CN115894245A - 一种亚硝基苯衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种亚硝基苯衍生物的制备方法，属于有机化学领域。本发明提供的一种亚硝基苯衍生物的制备方法，包括如下步骤：化合物1在亚硝化的条件下形成含有化合物2的反应液；将析晶液加入到反应液中；过滤，取固体，得化合物2，其中，析晶液为水。本发明提供的亚硝基苯衍生物的制备方法可以以高收率、高纯度得到目标化合物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种亚硝基苯衍生物的制备方法。
背景技术
亚硝基苯衍生物在有机化学领域有着广泛的应用，在通常的情况下可以替代相应的硝基化合物经还原反应制备相应的苯胺，此外，亚硝基苯衍生物还普遍具有良好的亲电能力和一定的配位能力等。
根据文献报道，近些年来，亚硝基苯衍生物还被广泛地应用在O-亚硝基羟醛缩合反应、α-羟胺化反应和D-A反应中，从而能够被用于制备诸多具有手性的医药中间体和天然化合物。
自1857年，Lallemand首次报道在醇类溶剂中使用亚硝酸盐以及质子酸制备亚硝基芳基化合物后，这类反应收集产品的方式均为将反应液倒入大量水中进行析晶。
然而，由于亚硝基苯衍生物通常在醇类溶剂中有着极其优异的溶解性，如果使用传统的析晶方法，产品损失率较高，往往还需要对产生的大量反应液回收再处理来提升产品收率，即使如此，反应收率大多也仅在50％上下，这会大大降低了亚硝基苯衍生物的生产效率。
如Synthesis and Antimalarial Effects of 4-[(7-Chloro-4-quinolinyl)amino]-2-[(diethy1amino)methyl]-6-alkylphenols and Their Nω-Oxides(J.Med.Chem.1987,30,906-911)报道，其也采用了将反应液倒入到大量冷水中进行析晶，然而即使对反应液中产品进行回收，目标产物的收率也仅有44.5％。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种收率更高、纯度更高且更适应于工业生产的亚硝基苯衍生物的制备方法。
本发明提供了一种亚硝基苯衍生物的制备方法，具有这样的特征，反应式如下：
在上式中，R1、R2、R3以及R4相互独立地选自H、烷基、烷氧基、羟基或
R5选自烷基或
R6选自烷基、芳基或芳基烷基，包括如下步骤：化合物1在亚硝化的条件下形成含有化合物2的反应液；将析晶液加入到反应液中；过滤，取固体，得化合物2，其中，析晶液为水。
在本发明提供的亚硝基苯衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，反应液与析晶液的体积比为1：(0.8-7)，优选为120：(200-400)。
在本发明提供的亚硝基苯衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，反应液的温度为0℃-30℃，优选地，反应液的温度可以为0℃、4℃、10℃、20℃或30℃。
在本发明提供的亚硝基苯衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，析晶液的温度为0℃-30℃，优选地，析晶液的温度可以为0℃、4℃、10℃、20℃或30℃。
在本发明提供的亚硝基苯衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，化合物1在亚硝化的条件下形成含有化合物2的反应液包括如下步骤：将化合物1加入到醇类溶剂中，控温在0℃-30℃下，依次滴加质子酸或其水溶液和亚硝酸盐水溶液，控温在0℃-30℃下反应1h-24h，即得反应液。
在本发明提供的亚硝基苯衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，醇类溶剂不包括甲醇，优选地，醇类溶剂为乙醇。
在本发明提供的亚硝基苯衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，质子酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、正丙酸、异丙酸、正丁酸、异丁酸或叔丁酸中的任意一种或多种，优选地，质子酸为盐酸或硫酸，更优选地，质子酸为36wt％-38wt％的盐酸水溶液(约12mol/L)。
在本发明提供的亚硝基苯衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，亚硝酸盐水溶液中亚硝酸盐的浓度为0.3g/mL-0.5g/mL。
在本发明提供的亚硝基苯衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，亚硝酸盐与化合物1的摩尔比为(1.0-1.5)：1。
在本发明提供的亚硝基苯衍生物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，化合物1的结构式为
本发明提供了一种亚硝基苯衍生物的制备方法，具有这样的特征，包括如下反应步骤：
将化合物1加入到醇类溶剂中，控温在0℃-20℃下，依次滴加质子酸或其水溶液和亚硝酸盐水溶液，控温在15℃-30℃下反应1h-24h，即得反应液；
将析晶液加入到反应液中；过滤，取固体，得化合物2，
其中，化合物1与醇类溶剂的质量体积比为1g：(3-8)mL，质子酸与化合物1的摩尔比为1：(0.1-0.3)，化合物1与亚硝酸盐水溶液的质量体积比为1g：(3-8)mL。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的亚硝基苯衍生物的制备方法，因为制备过程中将水作为析晶液倒入到反应液中进行析晶，所以，本发明提供的亚硝基苯衍生物的制备方法可以以高收率、高纯度得到目标化合物。
附图说明
图1是本发明的实施例1中制得的4-亚硝基-2-甲基苯酚的氢谱图；
图2是本发明的实施例1中制得的4-亚硝基-2-甲基苯酚的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
在下述实施例中，除另有说明外，各反应原料均为市售产品。
在下述实施例中，所使用的36wt％-38wt％的盐酸水溶液为市售产品，使用前未经滴定，其摩尔浓度约为12mol/L。
<实施例1>
4-亚硝基-2-甲基苯酚的制备
本实施例提供了一种4-亚硝基-2-甲基苯酚的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
取10g 2-甲基苯酚(化合物1a，92.5mmol，1.0eq)溶解在50mL乙醇中，将反应体系控温在5℃-10℃之间，依次滴加50mL36wt％-38wt％的盐酸水溶液以及20mL0.38 g/mL亚硝酸钠水溶液(110mmol，1.2eq)，在5℃-10℃下保温反应7h，得反应液(此时反应液体积约为120mL)；
将400mL20℃的水倒入反应液中，保温搅拌1h，过滤，取固体，烘干，得10.28g 4-亚硝基-2-甲基苯酚，收率81.0％，纯度98.7％。
本实施例制得的化合物2a的氢谱图如图1所示。本实施例制得的化合物2a的高效液相色谱图如图2所示。
<实施例2>
4-亚硝基-2-甲基苯酚的制备
本实施例提供了一种4-亚硝基-2-甲基苯酚的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
取10g 2-甲基苯酚(化合物1a，92.5mmol，1.0eq)溶解在50mL乙醇中，将反应体系控温在5℃-10℃之间，依次滴加50mL36wt％-38wt％的盐酸水溶液以及20mL0.45 g/mL亚硝酸钠水溶液(130mmol，1.4eq)，在15℃-20℃下保温反应7h，得反应液(此时反应液体积约为120mL)；
将400mL 20℃的水倒入反应液中，保温搅拌1h，过滤，取固体，烘干，得10.16g 4-亚硝基-2-甲基苯酚，收率80.1％，纯度98.2％。
<实施例3>
4-亚硝基-2-甲基苯酚的制备
本实施例提供了一种4-亚硝基-2-甲基苯酚的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
取10g 2-甲基苯酚(化合物1a，92.5mmol，1.0eq)溶解在50mL乙醇中，将反应体系控温在5℃-10℃之间，依次滴加50mL36wt％-38wt％的盐酸水溶液以及20mL0.38 g/mL亚硝酸钠水溶液(110mmol，1.2eq)，在15℃-20℃下保温反应7h，得反应液(此时反应液体积约为120mL)；
将800mL 20℃的水倒入反应液中，保温搅拌1h，过滤，取固体，烘干，得9.13g 4-亚硝基-2-甲基苯酚，收率72.0％，纯度99.3％。
<实施例4>
4-亚硝基-2-甲基苯酚的制备
本实施例提供了一种4-亚硝基-2-甲基苯酚的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
取10g 2-甲基苯酚(化合物1a，92.5mmol，1.0eq)溶解在50mL乙醇中，将反应体系控温在5℃-10℃之间，依次滴加50mL36wt％-38wt％的盐酸水溶液以及20mL0.38 g/mL亚硝酸钠水溶液(110mmol，1.2eq)，在15℃-20℃下保温反应7h，得反应液(此时反应液体积约为120mL)；
将200mL 20℃的水倒入反应液中，保温搅拌1h，过滤，取固体，烘干，得10.08g 4-亚硝基-2-甲基苯酚，收率79.5％，纯度97.7％。
<实施例5>
4-亚硝基-2-甲基苯酚的制备
本实施例提供了一种4-亚硝基-2-甲基苯酚的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
取10g 2-甲基苯酚(化合物1a，92.5mmol，1.0eq)溶解在50mL甲醇中，将反应体系控温在5℃-10℃之间，依次滴加50mL36wt％-38wt％的盐酸水溶液以及20mL0.38 g/mL亚硝酸钠水溶液(110mmol，1.2eq)，在15℃-20℃下保温反应7h，得反应液(此时反应液体积约为120mL)；
将400mL 20℃的水倒入反应液中，保温搅拌1h，过滤，取固体，烘干，得化合物2a及化合物3的混合物，经高效液相色谱分析，产物中化合物2a占78％，化合物3占22％。
<实施例6>
放大实验
本实施例提供了一种4-亚硝基-2-甲基苯酚的放大制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
取100g 2-甲基苯酚(化合物1a，0.92mol，1.0eq)溶解在500mL乙醇中，将反应体系控温在5℃-10℃之间，依次滴加500mL36wt％-38wt％的盐酸水溶液以及200mL0.38 g/mL亚硝酸钠水溶液(1.1mol，1.2eq)，在15℃-20℃下保温反应7h，得反应液(此时反应液体积约为1.2L)；
将4L 20℃的水倒入反应液中，保温搅拌1h，过滤，取固体，烘干，得106.1g 4-亚硝基-2-甲基苯酚，收率84.1％，纯度99.1％。
<对比例1>
4-亚硝基-2-甲基苯酚的制备
本实施例提供了一种4-亚硝基-2-甲基苯酚的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
取10g 2-甲基苯酚(化合物1a，92.5mmol，1.0eq)溶解在50mL乙醇中，将反应体系控温在5℃-10℃之间，依次滴加50mL36wt％-38wt％的盐酸水溶液以及20mL0.38 g/mL亚硝酸钠水溶液(110mmol，1.2eq)，在15℃-20℃下保温反应7h，得反应液(此时反应液体积约为120mL)；
将反应液倒入800mL 20℃的水中，保温搅拌1h，过滤，取固体，烘干，得6.15g 4-亚硝基-2-甲基苯酚，收率48.4％，纯度98.2％。
<对比例2>
4-亚硝基-2-甲基苯酚的制备
本实施例提供了一种4-亚硝基-2-甲基苯酚的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
取10g 2-甲基苯酚(化合物1a，92.5mmol，1.0eq)溶解在50mL乙醇中，将反应体系控温在5℃-10℃之间，依次滴加50mL36wt％-38wt％的盐酸水溶液以及20mL0.38 g/mL亚硝酸钠水溶液(110mmol，1.2eq)，在15℃-20℃下保温反应7h，得反应液(此时反应液体积约为120mL)；
将反应液倒入400mL 20℃的水中，保温搅拌1h，过滤，取固体，烘干，得6.53g 4-亚硝基-2-甲基苯酚，收率51.5％，纯度99.3％。
实施例的作用与效果
根据上述实施例所涉及的亚硝基苯衍生物的制备方法，由于在制备过程中将水作为析晶液倒入到反应液中进行析晶，申请人意外地发现较将反应液倒入水中进行析晶的制备方法，析晶液倒入到反应液的制备方法的析晶效率得到了显著提升。
进一步地，本申请还意外地发现，即使使用10℃-20℃左右的常温水也能够使产物顺利析晶，并且能够取得较为理想的收率，无需额外使用更低温的水。
根据上述实施例所涉及的亚硝基苯衍生物的制备方法，由于在制备过程中选用了乙醇作为反应溶剂，因此反应中不会出现羟基被甲基化的杂质。
根据上述实施例所涉及的亚硝基苯衍生物的制备方法，由于采用了将水加入到反应液中的析晶方法，即使是放大反应也仅需要在一个反应容器内即可完成，不需要使用多个反应容器，因此不仅可以提高生产效率，而且还会减少更换反应容器中产生的产物损失。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种亚硝基苯衍生物的制备方法，其特征在于，反应式如下：
在上式中，R1、R2、R3以及R4相互独立地选自H、烷基、烷氧基、羟基或
R5选自烷基或
R6选自烷基、芳基或芳基烷基，
包括如下步骤：
化合物1在亚硝化的条件下形成含有化合物2的反应液；
将析晶液加入到所述反应液中；
过滤，取固体，得化合物2，
其中，所述析晶液为水。
2.根据权利要求1所述的亚硝基苯衍生物的制备方法，其特征在于：
其中，所述反应液与所述析晶液的体积比为1：(0.8-7)。
3.根据权利要求1所述的亚硝基苯衍生物的制备方法，其特征在于：
其中，所述反应液的温度为0℃-30℃。
4.根据权利要求1所述的亚硝基苯衍生物的制备方法，其特征在于：
其中，所述析晶液的温度为0℃-30℃。
5.根据权利要求1所述的亚硝基苯衍生物的制备方法，其特征在于：
其中，化合物1在亚硝化的条件下形成含有化合物2的反应液包括如下步骤：
将化合物1加入到醇类溶剂中，控温在0℃-30℃下，依次滴加质子酸或其水溶液和亚硝酸盐水溶液，控温在0℃-30℃下反应1h-24h，即得反应液。
6.根据权利要求5所述的亚硝基苯衍生物的制备方法，其特征在于，
其中，所述醇类溶剂不包括甲醇。
7.根据权利要求5所述的亚硝基苯衍生物的制备方法，其特征在于，
其中，所述质子酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、正丙酸、异丙酸、正丁酸、异丁酸或叔丁酸中的任意一种或多种。
8.根据权利要求5所述的亚硝基苯衍生物的制备方法，其特征在于，
其中，所述亚硝酸盐水溶液中亚硝酸盐的浓度为0.3g/mL-0.5g/mL。
9.根据权利要求5所述的亚硝基苯衍生物的制备方法，其特征在于，
其中，所述亚硝酸盐与所述化合物1的摩尔比为(1.0-1.5)：1。
10.根据权利要求1所述的亚硝基苯衍生物的制备方法，其特征在于，
其中，所述化合物1的结构式为
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