CN117510347A - 一种降低特布他林中杂质含量的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种降低特布他林中杂质化合物I的含量的方法，由化合物Ⅱ在反应溶剂中，经氢化还原反应得到高纯度特布他林，其中化合物Ⅱ中含有质量百分含量为0.2％～1.5％的化合物Ⅲ。该方法能够有效减少杂质化合物I的产生，从而降低杂质化合物I的含量，获得高纯度的特布他林。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备高纯度特布他林的方法，尤其涉及一种降低特布他林中杂质I的含量的方法。
背景技术
硫酸特布他林(Tebutaline sulfate)，化学名称：(±)-α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐(2:1)，由阿斯利康(AstraZeneca)公司研制开发，临床上用于缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及其它肺部疾病所合并的支气管痉挛。其结构式如下：
目前EP药典收载的硫酸特布他林的4个杂质分别为A、B、C、D，其主要来源为硫酸特布他林的工艺杂质、中间体及降解杂质，结构分别为：
硫酸特布他林的合成方法，主要采用以下路线：
路线一：
路线二(中国医药工业杂志1999,30(1)，4-6)：
由于硫酸特布他林分子中含有两个酚羟基，容易氧化变质，在合成路线前端均采用苄基进行保护，在最后一步合成工序再进行氢化脱苄基保护基，从而获得特布他林。研究发现，在最后一步氢化脱除苄基保护基的工序中，会产生杂质化合物I(结构如下)，其与特布他林结构式接近，后处理的方式很难将其清除，可能会对终产品的质量和安全存在隐患。
为了保证后续制剂和临床用药安全，需要将特布他林中的单个杂质含量控制在0.1％以下，更优选将其除去，而针对与特布他林结构非常接近的杂质I，现有的常规纯化工艺非常难以实现。因此有必要开发一种新的合成方法，在合成过程中避免产生杂质I，以获得高纯度的特布他林，从而满足药品开发质量要求。
发明内容
针对上述问题，本申请的目的在于提供一种特布他林的制备方法，在合成过程中，通过优化反应条件，能够有效减少杂质化合物I的产生，从而降低杂质化合物I的含量，获得高纯度的特布他林。
本申请第一方面，提供一种降低特布他林中化合物I的含量的方法，其特征在于，
由化合物Ⅱ在反应溶剂中，经氢化还原反应得到高纯度特布他林，其中化合物Ⅱ中含有质量百分比为0.2％～1.5％化合物Ⅲ；化合物I、化合物Ⅲ的结构式如下所示：
其中R为H或Bn。
在上述方法中，当化合物Ⅱ中的R为Bn时，化合物Ⅲ中的R也为Bn。
在上述氢化反应过程中，化合物Ⅲ除转化成特布他林外，还可能残留未转化完全的中间态杂质C和杂质D，如下所示。申请人通过研究发现，当将化合物Ⅲ的含量控制在一定范围内时，既能够有效避免杂质I的产生，也能够防止化合物Ⅲ反应不完全而产生杂质C、D。
在部分实施方案中，本申请提供的方法中，化合物Ⅱ中含有质量百分比为0.5％～1.4％化合物Ⅲ。
在部分实施方案中，本申请提供的方法中，所述氢化还原反应在催化剂的作用下进行，所述催化剂选自钯炭，氢氧化钯，醋酸钯，铂碳，铑和雷尼镍催化剂；优选地，催化剂为钯炭。
在部分实施方案中，本申请提供的方法中，所述金属催化剂与化合物Ⅱ的质量比为5-10:100之间。
在部分实施方案中，本申请提供的方法中，所述金属催化剂与化合物Ⅱ的质量比为10:100。
在部分实施方案中，本申请提供的方法中，所述氢化还原反应在氢气氛围下进行，氢气反应压力在0.2～0.5MPa之间；优选为0.4MPa。
在部分实施方案中，本申请提供的方法中，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、冰乙酸和水中的一种或多种；所述氢化还原反应的反应温度为10～40℃。
在部分实施方案中，本申请提供的方法中，所述反应溶剂为乙醇；所述氢化还原反应的反应温度为40℃。
本申请第二方面，提供上述方法制备得到的特布他林，所述特布他林中化合物I的含量在0％-0.03％之间。
本申请第三方面，提供一种特布他林的有关物质，具有式I所示结构
在部分实施方案中，化合物I包含烯醇互变异构形式，以双酮式(即化合物I)代表所有结构，
本申请第四方面，提供一种化合物I的制备方法，其特征在于，由化合物II在催化剂的作用下，经氢化还原反应得到化合物I，
其中R为H或Bn；
所述催化剂选自钯炭、氢氧化钯、醋酸钯、铂碳、铑和雷尼镍。
在部分实施方案中，本申请提供的制备方法中，所述金属催化剂和化合物II的质量比为12-30:100之间。
在部分实施方案中，本申请提供的制备方法中，所述氢化还原反应在氢气氛围下进行，氢气反应压力在0.6-2.0MPa之间；氢化还原反应温度为30～70℃。
在部分实施方案中，本申请提供的制备方法中，所述氢化还原反应温度为60～70℃。
本申请第五方面，提供化合物I作为杂质对照品的用途。
进一步的，化合物I作为特布他林有关物质杂质对照品的用途。
本申请提供的技术方案具有以下优势：
本申请在合成特布他林的过程中，通过在中间体化合物II中混合一定量的化合物Ⅲ，能够有效避免难除的杂质化合物I的产生，将该杂质I的含量控制在非常低的限度，从而确保了原料药的高纯度，有利于后续制剂和临床用药的安全。
附图说明
图1：实施例5-1硫酸特布他林的HPLC检测图谱；
图2：实施例4硫酸特布他林的HPLC检测图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本申请的发明内容做进一步的阐释，但不应理解为本申请的范围仅限于以下的实例，根据本申请的发明思路和全文内容，可以将以下实施例中的原料、溶剂、试剂、操作步骤、反应条件等做适当的组合/替换/调整/修改，这对于本领域技术人员而言是显而易见的，仍属于本申请保护的范畴。
在下面的实施例、以及本申请说明书和权利要求书的内容中，以下缩写具有下列含义，对未定义的缩写，它们具有一般公认的含义。
Bn代表苄基。
实验条件：
采用HPLC法测定硫酸特布他林的纯度，计算方法为：面积归一化法。
检测条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05M甲酸铵缓冲液(含己烷磺酸钠5.49g/L，pH为3.5)-甲醇为流动相，梯度洗脱，检测波长为276nm。
采用核磁共振测定杂质化合物I的结构，核磁共振波谱仪：BBBBBB ABanBBⅢHD400MHz，测试条件：溶剂DMSO-d6，温度25℃。
实施例1 5-(2-(叔丁胺基)-1-羟乙基)环己-1,3-二烯-1,3-二醇(化合物I)的合成
将2-(苄基(叔丁基)氨基)-1-(3,5-二(苄氧基)苯基)乙烷-1-醇(化合物Ⅱ-1，10.33g,20.84mmol)和200毫升甲醇加入到500mL氢化反应釜中，加入钯炭(1.24g)搅拌置换加氢至0.6MPa，升温至60℃反应18h。滤除钯炭，将滤液浓缩干得类白色固体4.27g，经结构确证为标题化合物，收率90.14％。1HNMR:δ3.64-3.79(m，2H),3.15-3.21(m，1H),2.91-2.99(m，1H),2.21-2.38(m，3H),1.83-2.00(m，1H),1.36(s，9H),1.35-1.58(m，1H),0.97-1.21(m，1H)。ESI-MS(m/z):226.1[M-H]-.
实施例2 5-(2-(叔丁胺基)-1-羟乙基)环己-1,3-二烯-1,3-二醇(化合物I)的合成
将2-(苄基(叔丁基)氨基)-1-(3,5-二(苄氧基)苯基)乙烷-1-醇(化合物Ⅱ-1，8.95g,18.06mmol)和150毫升95％乙醇加入到500mL氢化反应釜中，加入雷尼镍(2.33g)搅拌置换加氢至2.0MPa，升温至70℃反应24h。滤除雷尼镍，将滤液浓缩干得白色固体3.78g，经结构确证为标题化合物，收率92.10％。
实施例3 5-(2-(叔丁胺基)-1-羟乙基)环己-1,3-二烯-1,3-二醇(化合物I)的合成
将5-[2-(叔丁胺基)-1-羟乙基]苯-1,3-羟基二乙酸酯(5.42g，17.5mmol)和65毫升95％乙醇加入到250ml氢化反应釜，加入氢氧化钠(2.00g)和雷尼镍(1.63g)搅拌置换加氢至1.2Mpa，升温至50℃反应24h，滤除雷尼镍，滤液减压浓缩干，加入40ml水稀释，再缓慢加入5％盐酸调节pH＝5-7，析出固体，真空干燥得白色固体3.20g，经结构确证为标题化合物，收率83.56％。
实施例4高纯度硫酸特布他林的合成
将2-(苄基(叔丁基)氨基)-1-(3,5-二(苄氧基)苯基)乙烷-1-醇(化合物Ⅱ-1，20.18g,40.71mmol，含化合物Ⅲ-1质量百分含量为1.4％)和260毫升95％乙醇加入到500mL氢化反应釜中，加入钯炭(2.02g)搅拌置换加氢至0.4MPa，升温至40℃反应4h。滤除钯炭，向滤液中加入硫酸(2.00g)，搅拌析晶3h得白色固体硫酸特布他林11.0g，收率98.5％，将所制得的产品进行HPLC检测，其检测图谱如附图2所示，硫酸特布他林纯度为100.0％，杂质I、杂质C和杂质D均未检出。
实施例5考察化合物Ⅲ含量对特布他林质量的影响
采用实施例4的方法进行氢化反应，制备硫酸特布他林，其中化合物Ⅱ-1中含有如下表所示质量百分含量的化合物Ⅲ-1，检测制得的硫酸特布他林的纯度和杂质I、杂质C、杂质D的含量。杂质I含量计算方法为加校正因子的面积归一化法，杂质C和杂质D含量计算方法为外标法。其中，实施例5-1的检测图谱如附图1所示，数据结果如下表所示：
从以上结果可以看出，当化合物Ⅱ中不含化合物Ⅲ时，产品中有大量的杂质Ⅰ产生，硫酸特布他林的纯度也相对较低。当化合物Ⅱ中含有一定量的化合物Ⅲ时，杂质Ⅰ的含量显著降低，且产品中化合物Ⅲ-1、中间态杂质C和杂质D均未检出，硫酸特布他林的纯度均达到99.9％以上。
Claims (10)
1.一种降低特布他林中化合物I的含量的方法，其特征在于，
由化合物Ⅱ在反应溶剂中，经氢化还原反应得到高纯度特布他林，其中化合物Ⅱ中含有质量百分含量为0.2％～1.5％的化合物Ⅲ；化合物I、化合物Ⅲ的结构式如下所示：
其中R为H或Bn。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氢化还原反应在催化剂的作用下进行，所述催化剂选自钯炭，氢氧化钯，醋酸钯，铂碳，铑和雷尼镍。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述金属催化剂与化合物Ⅱ的质量比为5-10:100之间。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述氢化还原反应在氢气氛围下进行，氢气反应压力在0.2～0.5MPa之间。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、冰乙酸和水中的一种或多种；所述氢化还原反应的反应温度为10～40℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述方法制备得到的特布他林，其特征在于，所述特布他林中化合物I的含量在0％-0.03％之间。
7.一种特布他林的有关物质，具有式I所示结构
8.一种化合物I的制备方法，其特征在于，由化合物II在催化剂的作用下，经氢化还原反应得到化合物I，
其中R代表H或Bn；
所述催化剂选自钯炭、氢氧化钯、醋酸钯、铂碳、铑和雷尼镍催化剂。
9.权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂和化合物II的质量比为12-30:100之间；所述氢化还原反应在氢气氛围下进行，氢气反应压力在0.6-2.0MPa之间；氢化还原反应温度为30～70℃。
10.权利要求7所述的化合物I作为杂质对照品的用途。
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