CN109824520A - 一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法 - Google Patents

一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109824520A
CN109824520A CN201910195427.4A CN201910195427A CN109824520A CN 109824520 A CN109824520 A CN 109824520A CN 201910195427 A CN201910195427 A CN 201910195427A CN 109824520 A CN109824520 A CN 109824520A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cis
ester
methyl
preparation
ring amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910195427.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109824520B (zh
Inventor
李国伟
孙桂淦
杨霞
徐清雨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Haizhen Pharmaceutical Co.,Ltd.
Original Assignee
Taizhou Elitechemie Medical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taizhou Elitechemie Medical Technology Co Ltd filed Critical Taizhou Elitechemie Medical Technology Co Ltd
Priority to CN201910195427.4A priority Critical patent/CN109824520B/zh
Publication of CN109824520A publication Critical patent/CN109824520A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109824520B publication Critical patent/CN109824520B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种顺式‑4‑甲基环已胺的制备方法，属于有机合成技术领域。以4‑甲基苯硼酸/酯为原料，通过铑碳催化剂下氢化得到顺反混合物，随后重结晶得到顺式‑4‑甲基环已基硼酸/酯，接着采用氨基磺酸和碱水溶液进行胺取代反应得到顺式‑4‑甲基环已胺。该方法操作简便，催化剂可套用7次，反应收率高，得到的顺式产品纯度可达99.5％以上，具备潜在的工艺放大前景。

Description

一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法
技术领域
本发明涉及一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
顺式-4-甲基环已胺，英文名cis-4-Methylcyclohexylamine，CAS：2523-26-0。顺式-4-甲基环已胺具有良好的生物活性和药物活性，是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于各种精细化工品及药物的合成。顺式-4-甲基环已胺生产抗结核药物中间体(Journal of the American Chemical Society,2018,vol.140,#30,p.9678-9684)。本产品市场需求量在增大，前景很好。
目前该化合物呈现出越来越多的应用价值，然而该化合物的合成文献报道很少，文献ChemCatChem,2018,vol.10#17,p.3689-3693报道了采用4-甲基苯酚和氨甲醇为原料，铑钯催化剂高温加氢选择性的得到顺式比反式的4-甲基环已胺为73：27，收率54％，反应方程式如下：
在该反应中，用到氨气和氢气两种气体，反应不易操作，温度较高，危险较大，并且合成顺反异构体不易纯化。
因此有必要开发合适的合成方法,以解决上述产品的顺反异构体易纯化及操作安全并且适合工业放大生产的制备方法。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法，以4-甲基苯硼酸或4-甲基苯硼酸酯为原料，经过两步反应得到产品。第一步采用4-甲基苯硼酸/酯在铑碳催化剂氢化，得到以顺式为主4-甲基环已基硼酸/酯，重结晶纯化后得到顺式-4-甲基环已基硼酸/酯；第二步顺式-4-甲基环已基硼酸/酯与氨基磺酸和碱水溶液反应得到顺式-4-甲基环已胺。
一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：
包括选择性加氢反应和胺取代反应，其具体步骤如下：
第一步：氢化反应
将4-甲基苯硼酸或4-甲基苯硼酸酯溶于加氢溶剂中，在铑碳催化剂下加氢，得到以顺式为主的4-甲基环已基硼酸/酯，溶剂重结晶后得到顺式-4-甲基环已基硼酸或硼酸酯。
第二步：胺取代反应
将顺式-4-甲基环已基硼酸/酯溶于溶剂中，先滴加氨基磺酸再滴加无机碱的水溶液得到顺式-4-甲基环已胺。
进一步地，在上述技术方案中，所述4-甲基苯硼酸/酯选自4-甲基苯硼酸、4-甲基苯硼酸频哪醇酯、4-甲基苯硼酸新戊二醇酯或4-甲基苯硼酸邻苯二酚酯。从成本角度考虑，优选4-甲基苯硼酸。
进一步地，在上述技术方案中，所述加氢溶剂选自四氢呋喃或乙酸乙酯。
进一步地，在上述技术方案中，所述铑碳加入量与原料重量比为比为1:0.03-0.05。
进一步地，在上述技术方案中，所述加氢溶剂反应温度为60-90℃，压力为1-3MPa。
进一步地，在上述技术方案中，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇等醇类溶剂与水的混合物，两者重量比在1:1-1:10之间，优选1:3-1:6。
进一步地，在上述技术方案中，所述胺取代溶剂选自四氢呋喃或乙腈。
进一步地，在上述技术方案中，所述氨基磺酸为顺式-4-甲基环已基硼酸或硼酸酯用量1.3-2.5当量，优选1.5-1.6当量。
进一步地，在上述技术方案中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选氢氧化钠水溶液。
发明有益效果
本发明以4-甲基苯硼酸或4-甲基苯硼酸酯为原料，首先通过铑碳催化剂下加氢，随后重结晶得到顺式-4-甲基环已基硼酸或硼酸，最后采用氨基磺酸和氢氧化钠水溶液进行胺取代反应得到顺式-4-甲基环已胺。该方法操作简便，催化剂可套用7次，反应收率高，得到的顺式产品纯度可达99.5％以上，具备潜在的工艺放大前景。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。
这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
本发明以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
本发明以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明以下实施例中所述的室温均值20-25℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,并且不经处理就可使用。反应通过TLC、GC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。
第一步：顺式-4-甲基环已基硼酸或硼酸酯的合成及纯化。
实施例1
在耐压反应瓶内投入4-甲基苯硼酸13.6g(0.1mol)、铑碳0.68g(5％)和四氢呋喃130g。搅拌下，真空抽气至负压，再通入氮气调节到正压，反复两次，将体系内氧气除去，再通入氢气置换两次，通入1.5MPa压力的氢气，80℃反应10小时，待压力不变后取样检测无原料剩余，反式产物：顺式产物＝13：87。通过硅澡土过滤掉铑碳催化剂，浓缩滤液，加入甲醇7g和水24g对粗品进行重结晶，得到10.5g顺式-4-甲基环已基硼酸，纯度99.2％，收率74％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.44(s,2H),1.96-1.86(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.54-1.4(m,8H),0.91(s,3H).
实施例2
在耐压反应瓶内投入4-甲基苯硼酸频哪醇酯21.8g(0.1mol)、铑碳0.65g(3％)和乙酸乙酯200g。搅拌下，真空抽气至负压，再通入氮气调节到正压，反复两次，将体系内氧气除去，再通入氢气置换两次，通入2MPa压力的氢气，60℃反应8小时，待压力不变后取样检测无原料剩余，反式产物：顺式产物＝18：82。通过硅澡土过滤掉铑碳催化剂，浓缩滤液，加入庚烷80g和乙醇20g对粗品进行重结晶(降温至-20℃过滤),得到14.1g顺式-4-甲基环已基硼酸频哪醇酯，纯度98.4％，收率63％。1HNMR(400MHz,CDCl3):2.02-1.92(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.54-1.4(m,8H),1.23(s,12H),1.02(s,3H).
实施例3：
在耐压反应瓶内投入4-甲基苯硼酸邻苯二酚酯21.0g(0.1mol)、铑碳1.0g(5％)和乙酸乙酯200g。搅拌下，真空抽气至负压，再通入氮气调节到正压，反复两次，将体系内氧气除去，再通入氢气置换两次，通入1.5MPa压力的氢气，70℃反应12小时，待压力不变后取样检测无原料剩余，反式产物：顺式产物＝8：92。通过硅澡土过滤掉铑碳催化剂，浓缩滤液，加入乙醇20g对粗品进行重结晶(降温至-5℃过滤)，得到17.5g顺式-4-甲基环已基硼酸邻苯二酚酯，纯度99.1％，收率81％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.31(m,2H),7.22(m,2H),2.61-2.72(m,1H),1.56-1.61(m,1H),1.54-1.4(m,8H),1.01(s,3H).
实施例4：
在耐压反应瓶内投入4-甲基苯硼酸新戊二醇酯20.4g(0.1mol)、铑碳1.0g(5％)和乙酸乙酯200g。搅拌下，真空抽气至负压，再通入氮气调节到正压，反复三次，将体系内氧气除去，再通入氢气置换两次，通入3MPa压力的氢气，80℃下反应6小时，待压力不变后取样检测无原料剩余，反式产物：顺式产物＝22：78。通过硅澡土过滤掉铑碳催化剂，浓缩滤液，加入庚烷/乙醇(重量比为5:1)对粗品进行重结晶(降温至-20℃过滤)，得到11.6g顺式-4-甲基环已基硼酸新戊二醇酯，纯度99.5％，收率55％。1HNMR(400MHz,CDCl3):3.78(s,4H),2.02-1.92(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.54-1.4(m,8H),1.11(s,6H),1.02(s,3H).
第二步：顺式-4-甲基环已胺的合成。
实施例5：
氮气保护下，在反应瓶内投入顺式-4-甲基环已基硼酸10.5g(74mmol)和四氢呋喃42g，控制在室温下滴加氨基磺酸10.8g(111mmol)，接下来滴加1M/L氢氧化钠40mL，滴加结束后，室温反应16小时，GC衍生检测无原料剩余，滴加盐酸淬灭，调节pH＝1-2，分出上层有机层，水层用MTBE萃取一次，水相再调节pH＝12-13，二氯甲烷：异丙醇质量比为8：1进行萃取产品，萃取液浓缩，蒸馏得到7.2g顺式-4-甲基环已胺，GC：98.7％，收率85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):4.42(s,2H),2.61-2.57(m,1H),1.72-1.68(m,4H),1.65-1.6(m,1H),1.43-1.38(m,4H),1.09(s,3H).
实施例6：
氮气保护下，在反应瓶内投入顺式-4-甲基环已基硼酸频哪醇酯14.1g(63mmol)和乙腈48g，控制在室温下滴加氨基磺9.2g(95mmol)，接下来滴加1M/L氢氧化钠30mL，滴加结束后，室温反应16小时，GC检测无原料剩余，浓缩除去乙腈，滴加盐酸淬灭，调节pH＝1-2，分出上层有机层，水层用MTBE萃取一次，水相再调节pH＝12-13，二氯甲烷：异丙醇质量比为8:1进行萃取产品，萃取液浓缩，蒸馏得到6.4g顺式-4-甲基环已胺，GC：98.3％，收率90％。
实施例7：
氮气保护下，在反应瓶内投入顺式-4-甲基环已基硼酸邻苯二酚酯17.5g(81mmol)和乙腈50g，控制在室温下滴加氨基磺酸11.8g(122mmol)，接下来滴加1M/L氢氧化钾40mL，滴加结束后，室温反应16小时，GC检测无原料剩余，浓缩除去乙腈，滴加盐酸淬灭，调节pH＝1-2，分出上层有机层，水层用MTBE萃取一次，水相再调节pH＝12-13，二氯甲烷：异丙醇质量比为8：1进行萃取产品，萃取液浓缩，蒸馏得到7.9g顺式-4-甲基环已胺，GC：98.1％，收率86.5％。
实施例8：
氮气保护下，在反应瓶内投入顺式-4-甲基环已基硼酸新戊二醇酯11.6g(55mmol)和四氢呋喃44g，控制在室温下滴加氨基磺酸8.1g(83mmol)，接下来滴加1M/L氢氧化锂22mL，滴加结束后，室温反应16小时，GC检测无原料剩余，滴加盐酸淬灭，调节pH＝1-2，分出上层有机层，水层用MTBE萃取一次，水相再调pH＝12-13，二氯甲烷：异丙醇质量比为8：1进行萃取产品，萃取液浓缩，蒸馏得到5.1g顺式-4-甲基环已胺，GC：98.8％，收率81％。
公斤级规模试验：
实施例9：
第一步：顺式-4-甲基环已基硼酸的合成：
在50L高压反应釜内投入4-甲基苯硼酸5Kg(36.8mol)、铑碳0.2Kg(4％)和四氢呋喃25Kg。搅拌下，真空抽气至负压，再通入氮气调节到正压，反复置换三次，将体系内氧气除去，再通入氢气置换两次，通入2.0MPa压力的氢气，升温至80℃搅拌反应过夜，反应期间补充压力一次，待压力不变后取样GC衍生检测无原料剩余，反式产物：顺式产物＝13：87。通过精密过滤器将铑碳催化剂滤掉(可套用7次)，浓缩滤液，加入甲醇5Kg将物料溶解，升温至回流，滴加去离子水11Kg，降温至10℃，对粗品采用乙醇和水混合溶剂1:5(重量比)进行重结晶得到3.97Kg顺式-4-甲基环已基硼酸，纯度99.3％，收率76％。
第二步：顺式-4-甲基环已胺的合成。
氮气保护下，在100L搪瓷反应釜内投入顺式-4-甲基环已基硼酸3.97Kg(28mol)和四氢呋喃16Kg，控制在室温下滴加氨基磺酸4.1Kg(42mol)，接下来滴加4M/L氢氧化钠35Kg，滴加结束后，室温反应16小时，GC衍生检测无原料剩余，滴加浓盐酸淬灭并调节pH＝1-2，分出上层有机层，水层用MTBE萃取一次，水相用氢氧化钠固体再调节pH＝12-13，二氯甲烷：异丙醇质量比为8：1进行萃取产品，萃取液浓缩，蒸馏得到2.69Kg顺式-4-甲基环已胺，GC：99.6％，收率85％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：氢化反应
将4-甲基苯硼酸/酯溶于加氢溶剂中，在铑碳催化剂下加氢，得到以顺式为主的4-甲基环已基硼酸/酯，溶剂重结晶后得到顺式-4-甲基环已基硼酸/酯；
第二步：胺取代反应
将顺式-4-甲基环已基硼酸/酯溶于溶剂中，在氨基磺酸和碱水溶液中反应得到顺式-4-甲基环已胺。
2.根据权利要求1所述顺式-4-甲基环已胺的制备方法，其特征在于：所述4-甲基苯硼酸/酯选自4-甲基苯硼酸、4-甲基苯硼酸频哪醇酯、4-甲基苯硼酸新戊二醇酯或4-甲基苯硼酸邻苯二酚酯。
3.根据权利要求1所述顺式-4-甲基环已胺的制备方法，其特征在于：第一步中，所述铑碳加入量与原料重量比为比为1:0.03-0.05。
4.根据权利要求1所述顺式-4-甲基环已胺的制备方法，其特征在于：第一步中，所述加氢溶剂选自四氢呋喃或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述顺式-4-甲基环已胺的制备方法，其特征在于：所述加氢溶剂反应温度为60-90℃，压力为1-3MPa。
6.根据权利要求1所述顺式-4-甲基环已胺的制备方法，其特征在于：第一步中，所述重结晶溶剂选自醇溶剂与水的混合物。
7.根据权利要求6所述顺式-4-甲基环已胺的制备方法，其特征在于：第一步中，醇溶剂与水两者重量比在1:1-1:10；醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
8.根据权利要求1所述顺式-4-甲基环已胺的制备方法，其特征在于：第二步中，所述胺取代溶剂选自四氢呋喃或乙腈。
9.根据权利要求1所述顺式-4-甲基环已胺的制备方法，其特征在于：第二步中，所述氨基磺酸为顺式-4-甲基环已基硼酸/酯用量1.3-2.5当量。
10.根据权利要求1所述顺式-4-甲基环已胺的制备方法，其特征在于：第二步中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
CN201910195427.4A 2019-03-14 2019-03-14 一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法 Active CN109824520B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910195427.4A CN109824520B (zh) 2019-03-14 2019-03-14 一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910195427.4A CN109824520B (zh) 2019-03-14 2019-03-14 一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109824520A true CN109824520A (zh) 2019-05-31
CN109824520B CN109824520B (zh) 2021-07-23

Family

ID=66870218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910195427.4A Active CN109824520B (zh) 2019-03-14 2019-03-14 一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109824520B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114558530A (zh) * 2022-01-28 2022-05-31 杭州三隆新材料有限公司 一种四氢呋喃与新戊二醇共聚物分解及分解产物中的四氢呋喃和新戊二醇分离回收方法及其装置

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2990409A1 (en) * 2013-04-23 2016-03-02 Kanto Kagaku Kabushiki Kaisha Method for producing novel organometallic complex and amine compound

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2990409A1 (en) * 2013-04-23 2016-03-02 Kanto Kagaku Kabushiki Kaisha Method for producing novel organometallic complex and amine compound

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EWA GEBAUER-HENKE等: "Nitro Promoters for Selectivity Control in the Core Hydrogenation of Toluidines: Controlling Adsorption on Catalyst Surfaces", 《CHEMCATCHEM》 *
PATRICK TOMKINS等: "The Rhodium Catalysed Direct Conversion of Phenols to Primary Cyclohexylamines", 《CHEMCATCHEM》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114558530A (zh) * 2022-01-28 2022-05-31 杭州三隆新材料有限公司 一种四氢呋喃与新戊二醇共聚物分解及分解产物中的四氢呋喃和新戊二醇分离回收方法及其装置
CN114558530B (zh) * 2022-01-28 2023-09-26 杭州三隆新材料有限公司 一种四氢呋喃与新戊二醇共聚物分解及分解产物中的四氢呋喃和新戊二醇分离回收方法及其装置

Also Published As

Publication number Publication date
CN109824520B (zh) 2021-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106748950B (zh) 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
CN111646922B (zh) 一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法
CN113999142B (zh) 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法
CN112979498A (zh) 一种3-氟-4-三氟甲基苯氰的制备方法
CN109824545B (zh) 一种反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法
CN109824520A (zh) 一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法
CN114478273A (zh) 一种重酒石酸间羟胺的制备方法
CN106831441A (zh) 一种盐酸西那卡塞的制备方法
CN107698538B (zh) 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的制备方法
CN114105872B (zh) 一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法
CN103896795A (zh) 甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途
CN109956884A (zh) 一种苄氧胺盐酸盐的制备方法
CN102898356A (zh) 1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺及其盐的制备方法
JP4162274B2 (ja) ビス（２−ヒドロキシフェニル−３−ベンゾトリアゾール）メタン類の製造方法
CN109824539B (zh) 一种由去甲基金霉素合成替加环素的新方法
CN113651772A (zh) 一种盐酸氯哌丁的制备方法
CN108047257B (zh) 一种手性n-boc-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺
CN113121492A (zh) 维兰特罗中间体及其制备方法和应用
CN111592553A (zh) 一种制备莫西克汀的方法
CN109824661A (zh) 一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法
CN114213323B (zh) 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺
KR20020018560A (ko) 3-아미노메틸-4-ｚ-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법
Jiang et al. A highly enantioselective synthesis of (R)-salmeterol using a chiral auxiliary
CN112375045B (zh) 一种哌嗪的合成方法
CN106397226A (zh) 一种他莫昔芬的新制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20210630

Address after: 215000 8 Shengyu Avenue, Haiyu Town, Suzhou City, Jiangsu Province

Applicant after: Suzhou Haizhen Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 225309 south side of 4th floor, building F, Fuye village and shuaiyu village, Sixiang Town, Taizhou Development Zone, Jiangsu Province

Applicant before: TAIZHOU ELITECHEMIE MEDIPHARMA TECHNOLOGY Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant