CN112375045B - 一种哌嗪的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种哌嗪的合成方法,将碱性催化剂加入到无水乙二胺中，缓慢滴加乙醇酸甲酯,将得到的产物在真空条件下回收有机溶剂，回收完后对料液进行加氢反应；在加氢催化剂作用下加氢后将得到的料液进行过滤，过滤掉加氢催化剂，精馏，收集馏分即得到成品哌嗪。本发明工艺操作简单，转化率高，选择性好，总收率高，环境友好，三废产生少，具有很好的工业化前景。

Description

一种哌嗪的合成方法
技术领域
本发明属于有机化工技术领域，也属于兽药和医药原料药合成技术领域，特别是涉及一种哌嗪的合成方法。
背景技术
哌嗪是一种重要的化工原料和医药中间体，主要用于生产驱肠虫药磷酸哌嗪、枸橼酸哌嗪，以及氟奋乃静、强痛定、利福平。其中六水哌嗪还合成激素类药物氢化泼尼松磷酸钠、乙酰哌嗪、橡胶硫化剂、抗氧剂、防腐剂、表面活性剂、合成树脂、合成纤维、合成皮革等,用途极为广泛。
目前，工业上合成哌嗪的路线主要有3条：氯乙醇法、乙醇胺法及环氧乙烷法。
氯乙醇法是由氯乙醇经氨化、环化合成哌嗪盐酸盐,再用氢氧化钠中和制得六水哌嗪。将氯乙醇和氨水投入反应罐,升温到氨压达0.4413MPa进行反应,得乙醇胺盐酸盐,再加入氯化铵,升温环化,得盐酸哌嗪,以碱中和,游离出产品。该方法虽然可以在较低反应条件进行反应得到哌嗪，但反应过程中产生了腐蚀性气体氯化氢，后续需要脱除，环保压力大，路线已基本被淘汰。
乙醇胺法是利用一乙醇胺、液氨及由合成塔引出的合成气合成哌嗪，其主反应是脱水缩合反应,副反应是脱氢类反应。乙醇胺法为目前国内外哌嗪的主要来源，但其一：在催化剂作用下分子间脱水缩合，反应条件苛刻，选择性及转化率都较低；其二，哌嗪中的所有元素都来自于成本较高的乙醇胺，导致该路线生产的哌嗪成本较高。
环氧乙烷法是环氧乙烷与乙二胺反应生成羟乙基乙二胺，在氢气氛围中催化剂脱氢成环加氢生成哌嗪。环氧乙烷法是目前工业上研究较为多的一条路线，但环氧乙烷安全风险大，且乙二胺与环氧乙烷反应过程为串联反应，极易生成二羟乙基乙二胺、三羟乙基乙二胺甚至四羟乙基乙二胺等副产，造成大量浪费及后续处理困难，虽然有文献提及用气液反应装置来降低副产的产生，但同时会带来动力的大量损耗。
我国是煤炭大国，煤炭资源丰富，价格低廉，随着乙二醇市场的兴起，煤炭法合成乙二醇已经成为热点，而草酸酯路线又是当前我国煤制乙二醇的主流技术路线，因为煤炭的价格优势，作为该路线中间体的草酸二甲酯价格极低，远低于乙醇胺的价格，只有乙醇胺价格的40％左右，而由草酸二甲酯加氢制备乙醇酸甲酯的工艺已经成熟，煤炭路线制得的乙醇酸甲酯在价格上有明显优势。因此，探索一条由乙醇酸甲酯生产哌嗪的方法就势在必行。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种哌嗪的合成方法，克服了现有技术中的缺陷，工艺操作简单，原料来源广泛价格低廉，转化率高，避免了危化品环氧乙烷的使用，且因其活性不如环氧乙烷，大大提高了中间体选择性，后处理简单，产物只有哌嗪和水，环境友好。
本发明以乙醇酸甲酯与乙二胺反应，生成中间产物羰基羟乙基乙二胺，然后在加氢催化剂存在下，在一定压力及温度条件下进行加氢还原脱水得到哌嗪。反应式如下：
Figure GDA0003892991590000021
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种哌嗪的合成方法，包括以下步骤：
a.将碱性催化剂加入到无水乙二胺中，碱性催化剂与无水乙二胺的摩尔比为0.01～0.1:1，以搅拌速度为200～800rpm搅拌并控制温度在0～50℃，缓慢滴加乙醇酸甲酯，乙醇酸甲酯与无水乙二胺的摩尔比为0.9～1.0:1，滴加时间控制在2～10h，滴加完后继续搅拌1～3h；
b.将步骤a得到的产物在真空条件下回收有机溶剂，回收完后对料液进行加氢反应；
c.将步骤b得到的产物中加入料液重量1～2倍的加氢溶剂，并加入加氢催化剂，加氢催化剂与乙二胺的重量比为0.01～0.2:1，经过氮气置换空气后，充入氢气进行加氢反应；
d.在充入氢气时，开启搅拌并升温，保持温度和氢气压力恒定进行反应，其中温度控制在100～250℃、氢气压力控制在2～10MPa，反应至氢气压力不再下降时反应结束，然后将反应体系降至室温；
e.经步骤d得到的料液进行过滤，过滤掉加氢催化剂，精馏，收集147～149℃馏分为无水哌嗪，得到成品哌嗪。
优选的，所述的步骤a中碱性催化剂与无水乙二胺的摩尔比为0.03:1,控制温度在20～30℃,搅拌速度400～600rpm，乙醇酸甲酯与无水乙二胺的摩尔比为0.96:1，滴加时间控制在5～7h，滴加完后继续搅拌2h。
优选的，所述的步骤a中碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化钾。
进一步的，所述的步骤a中碱性催化剂为碳酸钠，碳酸钠为无水碳酸钠。
优选的，所述的步骤c中加氢溶剂的添加量为料液重量的1～2倍，加氢催化剂的添加量为乙二胺投料量的0.01～0.2。
优选的，所述的步骤c中加氢溶剂为水、环己烷、二恶烷、甲苯或四氢呋喃，加氢催化剂为雷尼铜、雷尼镍、钯炭或钌炭。
进一步的，所述的步骤c中加氢溶剂为二恶烷，加氢催化剂为雷尼铜。
优选的，所述的步骤c中先用氮气试验密封性，再用氮气置换空气三次，再充入氢气置换两次后，保持氢气处于一定的压力，进行加氢反应。
优选的，所述的步骤d中反应温度170℃，搅拌速度为400～600rpm，氢气压力维持在5±0.5MPa，中间过程观察氢气压力变化，直至氢气压力不再下降为止。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明在以乙二胺及乙醇酸甲酯为原料合成哌嗪的路线中，以价格更低更安全的乙醇酸甲酯代替高价格高危险的环氧乙烷作为羟乙基化试剂，在碱性催化剂存在下与乙二胺发生氨解反应生成羰基羟乙基乙二胺，然后在加氢催化剂存在下进行分子间脱水缩合，同时在同一催化剂下加氢脱水生成哌嗪，再经过后续分离得到成品哌嗪。
该方法所用原料更便宜易得，相较环氧乙烷，相同单耗下，原辅料成本会有大幅度下降，使得总原辅料价格的降低10～15％；且摒弃掉环氧乙烷的使用，安全性更高；
本发明工艺操作简单，转化率高，选择性好，总收率最高可达到94％，高于现有技术中以乙二胺、环氧丙烷生产哌嗪的收率约10个百分点；且后处理简单，产物只有哌嗪和水，环境友好，三废产生少，具有很好的工业化前景。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
取无水乙二胺300g(5mol)加入至带机械搅拌的四口瓶中，加入碱性催化剂15.9g(0.15mol)无水碳酸钠，搅拌速度为400～600rpm搅拌下，缓慢往里滴加432g(4.8mol)乙醇酸甲酯，控制滴加时间6小时，滴加过程控制温度为25℃；滴加完毕，搅拌2小时，开启真空系统，回收甲醇，中间取样检测直至甲醇回收干净，将物料转移入高压釜中；
加入600g二恶烷，投入30g雷尼铜做加氢催化剂，上紧釜盖，氮气试漏后置换空气三次，充入氢气置换2次；
开启搅拌400～600rpm，同时升温，升温到170℃，充入氢气使压力维持在5±0.5MPa，中间过程观察氢气压力变化，直至氢气压力不再下降为止；
将反应体系降至室温，过滤掉催化剂，精馏，收集147～149℃温度区间的馏分无水哌嗪，得到成品哌嗪404.63g，摩尔收率94.1％，气相纯度99.5％。
实施例2
本实施方法和实施例1不同的是碱性催化剂无水碳酸钠添加量为2.65g(0.025mol)，其它步骤相同，得到393.45g产品，摩尔收率91.5％，气相检测纯度为99.1％。
实施例3
本实施方法和实施例1不同的是碱性催化剂无水碳酸钠添加量为5.3g(0.05mol)，其它步骤相同，得到396.89g产品，摩尔收率92.3％，气相检测纯度为99.4％。
实施例4
本实施方法和实施例1不同的是碱性催化剂无水碳酸钠添加量为26.5g(0.25mol)，其它步骤相同，得到402.05g产品，摩尔收率93.5％，气相检测纯度为99.3％。
实施例5
本实施方法和实施例1不同的是碱性催化剂为20.7g(0.15mol)碳酸钾，其它步骤相同，得到403.77g产品，摩尔收率93.9％，气相检测纯度为99.4％。
实施例6
本实施方法和实施例1不同的是碱性催化剂为12.6g(0.15mol)碳酸氢钠，其它步骤相同，得到400.33g产品，摩尔收率93.1％，气相检测纯度为99.3％。
实施例7
本实施方法和实施例1不同的是碱性催化剂为8.1g(0.15mol)甲醇钠，其它步骤相同，得到396.03g产品，摩尔收率92.1％，气相检测纯度为99.2％。
实施例8
本实施方法和实施例1不同的是乙醇酸甲酯滴加时间2小时，其它步骤相同，得到388.72g产品，摩尔收率90.4％，气相检测纯度为99.3％。
实施例9
本实施方法和实施例1不同的是乙醇酸甲酯滴加时间8小时，其它步骤相同，得到405.06g产品，摩尔收率94.2％，气相检测纯度为99.3％。
实施例10
本实施方法和实施例1不同的是乙醇酸甲酯滴加时间10小时，其它步骤相同，得到405.49g产品，摩尔收率94.23％，气相检测纯度为99.2％。
实施例11
本实施方法和实施例1不同的是乙醇酸甲酯用量为405g(4.5mol)，其它步骤相同，得到382.7g产品，摩尔收率89.0％，气相检测纯度为99.3％。
实施例12
本实施方法和实施例1不同的是乙醇酸甲酯用量为450g(5.0mol)，其它步骤相同，得到399.04g产品，摩尔收率92.8％，气相检测纯度为99.4％。
实施例13
本实施方法和实施例1不同的是氨解反应温度为0℃，其它步骤相同，得到385.71g产品，摩尔收率89.7％，气相检测纯度为99.3％。
实施例14
本实施方法和实施例1不同的是氨解反应温度为30℃，其它步骤相同，得到405.06g产品，摩尔收率94.2％，气相检测纯度为99.3％。
实施例15
本实施方法和实施例1不同的是氨解反应温度为40℃，其它步骤相同，得到399.9g产品，摩尔收率93.0％，气相检测纯度为99.2％。
实施例16
本实施方法和实施例1不同的是加氢溶剂为水，添加量同为600g，其它步骤相同，得到394.31g产品，摩尔收率91.7％，气相检测纯度为99.3％。
实施例17
本实施方法和实施例1不同的是加氢溶剂为甲苯，添加量同为600g，其它步骤相同，得到400.76g产品，摩尔收率93.2％，气相检测纯度为99.2％。
实施例18
本实施方法和实施例1不同的是加氢溶剂为环己烷，添加量同为600g，其它步骤相同，得到398.18g产品，摩尔收率92.6％，气相检测纯度为99.3％。
实施例19
本实施方法和实施例1不同的是加氢催化剂雷尼铜3g，其它步骤相同，得到378.4g产品，摩尔收率88.0％，气相检测纯度为99.4％。
实施例20
本实施方法和实施例1不同的是加氢催化剂雷尼铜15g，其它步骤相同，得到389.58g产品，摩尔收率90.6％，气相检测纯度为99.3％。
实施例21
本实施方法和实施例1不同的是加氢催化剂雷尼铜60g，其它步骤相同，得到401.62g产品，摩尔收率93.4％，气相检测纯度为99.3％。
实施例22
本实施方法和实施例1不同的是加氢催化剂为雷尼镍，添加量同为30g，其它步骤相同，得到387.0g产品，摩尔收率90.0％，气相检测纯度为99.3％。
实施例23
本实施方法和实施例1不同的是加氢催化剂为钯炭，添加量同为30g，其它步骤相同，得到378.83g产品，摩尔收率88.1％，气相检测纯度为99.2％。
实施例24
本实施方法和实施例1不同的是加氢催化剂为钌炭，添加量同为30g，其它步骤相同，得到382.7g产品，摩尔收率89.0％，气相检测纯度为99.3％。
实施例25
本实施方法和实施例1不同的是加氢催化剂为钌氧化铝，添加量同为30g，其它步骤相同，得到374.1g产品，摩尔收率87.0％，气相检测纯度为99.4％。
实施例26
本实施方法和实施例1不同的是加氢温度为100℃，其它步骤相同，得到382.27g产品，摩尔收率88.9％，气相检测纯度为99.4％。
实施例27
本实施方法和实施例1不同的是加氢温度为200℃，其它步骤相同，得到398.18g产品，摩尔收率92.6％，气相检测纯度为99.3％。
实施例28
本实施方法和实施例1不同的是加氢温度为250℃，其它步骤相同，得到394.74g产品，摩尔收率91.8％，气相检测纯度为99.4％。
实施例29
本实施方法和实施例1不同的是加氢压力为2±0.5MPa，其它步骤相同，得到391.3g产品，摩尔收率91.0％，气相检测纯度为99.4％。
实施例30
本实施方法和实施例1不同的是加氢压力为8±0.5MPa，其它步骤相同，得到405.49g产品，摩尔收率94.3％，气相检测纯度为99.4％。
实施例31
本实施方法和实施例1不同的是加氢压力为10±0.5MPa，其它步骤相同，得到406.35g产品，摩尔收率94.5％，气相检测纯度为99.4％。
总结：
从实施例1/2/3/4可知：随氨解用碱性催化剂用量的提高，产品收率逐渐提高，0.03摩尔当量时达到最高，继续提高，收率反而有所下降，可能与活性过高生成其他杂质有关，氨解用碱性催化剂的用量在0.03当量左右为最佳；
从实施例1/5/6/7可知：碱性催化剂碳酸钾的催化效果与碳酸钠类似，甲醇钠、碳酸氢钠等效果略差，优选碳酸钠及碳酸钾；
从实施例1/8/9/10可知：随着乙醇酸甲酯滴加时间延长，反应效果越好，应是与产生的杂质更少有关，但经整个生茶工艺综合考虑，滴加6～8小时最佳；
从实施例1/11/12可知：当乙醇酸甲酯用量少时，相对乙醇酸甲酯的选择性更高，但相对乙二胺收率较低；当乙醇酸甲酯当量过高时，生成的氨解产生容易继续与乙醇酸甲酯反应生成其他杂质，反而会导致最终产品收率降低，所以优选在0.96当量下的反应；
从实施例1/13/14/15可知：氨解反应低温下反应慢收率低，高温下容易生成其他杂质收率也低，优选25～30℃；
从实施例1/16/17/18可知：在不同加氢溶剂下进行加氢反应，以二恶烷效果最佳；
从实施例1/19/20/21可知：随加氢催化剂用量的提高，产品收率逐渐提高，0.1重量当量时达到最高，继续提高，收率反而有所下降，可能与活性过高生成其他杂质有关，优选0.1当量加氢催化剂；
从实施例1/22/23/24/25可知：不同的加氢催化剂，以雷尼铜为佳；
从实施例1/26/27/28可知：不同温度下加氢反应，低温下反应不完全，收率较低；高温下反应会有少量杂质产生，收率也低，170℃左右收率最高；
从实施例1/29/30/31可知：随加氢压力的提高，反应效果逐渐增加，但5MPa以上再增加压力，效果提高不明显，压力维持在5MPa左右为佳。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.一种哌嗪的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.将碱性催化剂加入到无水乙二胺中，碱性催化剂与无水乙二胺的摩尔比为0.01～0.1:1，以搅拌速度为200～800rpm搅拌并控制温度在0～50℃，缓慢滴加乙醇酸甲酯，乙醇酸甲酯与无水乙二胺的摩尔比为0.9～1.0:1，滴加时间控制在2～10h，滴加完后继续搅拌1～3h；
b.将步骤a得到的产物在真空条件下回收有机溶剂，回收完后对料液进行加氢反应；
c.将步骤b得到的产物中加入料液重量1～2倍的加氢溶剂，并加入加氢催化剂，加氢催化剂与乙二胺的重量比为0.01～0.2:1，经过氮气置换空气后，充入氢气进行加氢反应；所述加氢溶剂为水、环己烷、二恶烷、甲苯或四氢呋喃，加氢催化剂为雷尼铜、雷尼镍、钯炭或钌炭；
d.在充入氢气时，开启搅拌并升温，保持温度和氢气压力恒定进行反应，其中温度控制在170℃、搅拌速度为400～600rpm，氢气压力控制在5±0.5MPa，反应至氢气压力不再下降时反应结束，然后将反应体系降至室温；
e.经步骤d得到的料液进行过滤，过滤掉加氢催化剂，精馏，收集147～149℃馏分为无水哌嗪，得到成品哌嗪。
2.如权利要求1所述的哌嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤a中碱性催化剂与无水乙二胺的摩尔比为0.03:1,控制温度在20～30℃,搅拌速度400～600rpm，乙醇酸甲酯与无水乙二胺的摩尔比为0.96:1，滴加时间控制在5～7h，滴加完后继续搅拌2h。
3.如权利要求1所述的哌嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤a中碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化钾。
4.如权利要求3所述的哌嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤a中碱性催化剂为碳酸钠，碳酸钠为无水碳酸钠。
5.如权利要求1所述的哌嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤c中加氢溶剂为二恶烷，加氢催化剂为雷尼铜。
6.如权利要求1所述的哌嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤c中先用氮气试验密封性，再用氮气置换空气三次，再充入氢气置换两次后，保持氢气处于一定的压力，进行加氢反应。
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