CN1810768A - 以β－草酰胺基－α－氨基丙酸为母体的化合物 - Google Patents
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Abstract
以β－草酰胺基－α－氨基丙酸为母体的化合物，结构如式所示，式中的M为一价、二价或三价的金属离子，或者C1－C6的含氮碱性化合物中的一种。该化合物与其母体化合物相比水溶性大为提高，除可被用于注射制剂的植被外，还可以用于制备相应抗肿瘤、降血糖及血液病药物或医学中间体。
Description
技术领域
本发明涉及的是可以作为药物合成中间体使用的以β-草酰胺基-α-氨基丙酸为母体的化合物。
背景技术
如式(I)所示结构的β-草酰胺基-α-氨基丙酸，是中药三七中的一种促凝血成分，已有一些文献报道。研究发现，该化合物已在抗肿瘤、降血糖以及作为血液病用药等多方面都显示出具有积极意义。由于该化合物在中药三七中的含量极少，分离、提纯都很困难，目前通过化学合成方式已能制备得到高纯度的该化合物。但因该化合物的水溶性差，作为注射用制剂有困难，是限制其临床使用范围的一个重要原因。
发明内容
针对上述情况，本发明将提供一种能具有理想水溶性的以β-草酰胺基-α-氨基丙酸为母体的化合物，以解决该化合物制备成注射剂的困难，也便利了由该化合物进一步制备得到其他药用或医学化合物。
本发明所称的以β-草酰胺基-α-氨基丙酸为母体的化合物，结构如式(II)所示。
其中，式中的M可以为一价、二价或三价的金属离子，或者是C1-C6的含氮碱性化合物。
在上述的式(II)化合物中，金属离子M可以为Pt(II)、Fe(II)、Ni(II)、Cu(II)、Cr(III)、V(V)、Zn(II)、Pd(II)等金属离子中的一种，其与母体β-草酰胺基-α-氨基丙酸所成的该化合物(II)可以为络合物的形式。络合形式可以是M与母体β-草酰胺基-α-氨基丙酸以1∶1摩尔比形式的络合，结构如式(III)所示；也可以是M与母体β-草酰胺基-α-氨基丙酸以1∶2摩尔比形式的络合，其结构如式(IV)所示。
实验结果显示，在上述如式(II)或式(III)所示的不同摩尔比的络合物中，通常以形成五元环形式的配合物最为稳定。
上述络合物形式化合物的制备，一般可以采用的方法包括：将式(V)的母体化合物与新鲜制备的氢氧化铜、氢氧化锌、铁的氧化物(如FeO或Fe2O3等)、铝及镁的氧化物(如Al2O3、MgO)等相应金属的氧化物或氢氧化物作用生成络合物；也可以使该母体化合物与如常用的醋酸盐、碳酸盐等金属盐作用生成络合物；还可以在如硝酸银等沉淀剂的作用下通过取代作用而生成相应的络合物。
由于该母体化合物(V)本身为有机酸化合物，因此本发明的式(II)形式化合物除上述的络合物形式外，还可以是由M与母体β-草酰胺基-α-氨基丙酸所成的盐的形式，其中的金属离子M可以碱金属离子、碱土金属离子或是C1-C6的含氮碱性化合物。该盐化合物可以为由一价金属离子M与母体β-草酰胺基-α-氨基丙酸以1∶1或2∶1摩尔比形成的如式(V)或(VI)所示的结构形式。也可以是由二价金属离子M与母体β-草酰胺基-α-氨基丙酸1∶1摩尔比形成如式(VII)所示结构的盐。
在上述的盐形式化合物中，所说的碱金属离子一般可以选用常见的K+或Li+；碱土金属离子一般也可以选用常见的Mg++、Zn++或Ca++。除金属离子外，上述式中的M还可以选用C1-C6的含氮碱性化合物，如常见的甲胺、乙胺或二乙胺等脂肪胺，或是如乙醇胺或二乙醇胺等羟基胺，如赖氨酸或精氨酸等碱性氨基酸，以及如哌啶、哌嗪或吗啉等含氮杂环化合物。
上述的各类盐化合物一般均可以由母体β-草酰胺基-α-氨基丙酸与相应金属离子的碱性化合物或含氮碱性化合物，经常规的酸碱中和反应制备得到。
由不同形式的式(I)化合物与母体化合物(V)进行的水溶性对比试验结果可以看出，本发明上述式(I)化合物的水溶性是满意的，按中国药典(2000版)的溶解度测定方法试验，都属于是易溶解的范围，已完全能满足制备注射用制剂的需要。
以下再通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1
将β-草酰胺基-α-氨基丙酸二银盐1.85g(5mmol)于250ml烧杯中，加水约100ml，然后加入二碘二氨合铂2.4g(5mmol)，在60℃左右温度下强烈搅拌约4小时，使其充分反应。然后防止冷却至室温，过滤，水洗滤渣，合并滤液和洗液，减压下蒸除水分，得白色沉淀后停止蒸馏，冷却，过滤。沉淀用水20ml溶解后，在0℃下放置，将析出的晶体过滤，烘干，得白色晶体，含量＞98.5％(HPIC)。
元素分析结果：C5H6N2O5Pt，FW 369.2
| C(％) | H(％) | N(％) | Pt(％) | |
| 理论值 | 16.27 | 1.64 | 7.59 | 52.84 |
| 实测值 | 16.38 | 1.85 | 7.55 | 523.85 |
实施例2
β-草酰胺基-α-氨基丙酸二银盐1.85g(5mmol)溶于10ml DMF中，加入氯化锌20mmol，加热回流30分钟，过滤，滤液减压浓缩，得沉淀物，过滤，水洗沉淀，干燥。沉淀用二氯甲烷重结晶，得精制品。
元素分析结果：C5H6N2O5Zn，FW 239.51
| C(％) | H(％) | N(％) | Zn(％) | |
| 理论值 | 25.08 | 2.53 | 11.69 | 27.30 |
| 实测值 | 25.25 | 2.70 | 11.73 | 27.29 |
实施例3
β-草酰胺基-α-氨基丙酸30mmol、甲醇钠75mmol、DMF 15ml加入反应瓶中搅拌均匀后，加入氯化镍4mmol和10ml乙腈及少量Bu4NBr，继续于室温搅拌反应20小时以上，过滤，得深褐色滤液，放置后有深褐色晶体析出，过滤，干燥，得产物。
元素分析结果：C5H6N2O5Ni，FW 408.93
| C(％) | H(％) | N(％) | Ni(％) | |
| 理论值 | 29.37 | 3.45 | 13.70 | 14.45 |
| 实测值 | 29.50 | 3.56 | 13.68 | 14.37 |
实施例4
β-草酰胺基-α-氨基丙酸0.1mol，加入5％KOH溶液0.101mol溶解，搅拌反应1小时，水浴温度≤50℃下减压蒸水，得β-草酰胺基-α-氨基丙酸单钾盐白色晶体。真空干燥，得计算量收率，mp.192-194℃(dec)。
实施例5
β-草酰胺基-α-氨基丙酸0.1mol，加入5％KOH溶液0.202mol，室温搅拌溶解并继续反应1小时后，水浴温度≤50℃下减压蒸水至干，残留物真空干燥，得白色β-草酰胺基-α-氨基丙酸双钾盐白色晶体，为计算量收率，mp.198℃(dec)。
实施例6
β-草酰胺基-α-氨基丙酸0.1mol，加入5％哌啶水溶液0.101mol搅拌，固体溶解得澄清溶液。室温下搅拌反应2小时后，用旋转蒸发器减压蒸尽水，残留物真空干燥，得白色的β-草酰胺基-α-氨基丙酸哌啶盐，mp.199℃(dec)。
实施例7
β-草酰胺基-α-氨基丙酸0.1mol，加入5％哌嗪水溶液0.101mol，搅拌至固体溶解，得澄清溶液，继续搅拌反应2小时后，减压蒸尽水，残留物真空干燥，得白色粉末的β-草酰胺基-α-氨基丙酸哌嗪盐，为计算量收率。mp.184-185℃(dec)。
实施例8
β-草酰胺基-α-氨基丙酸0.1mol，加入0.66M/L的甲胺水溶液0.101mol，搅拌使固体溶解，得澄清溶液。搅拌反应2小时后，减压蒸尽水，得白色固体。真空干燥，得白色β-草酰胺基-α-氨基丙酸甲胺盐，为计算量收率。mp.192℃(dec)。
Claims (10)
1.以β-草酰胺基-α-氨基丙酸为母体的化合物，结构如式(II)所示，式中的M为一价、二价或三价的金属离子，或者C1-C6的含氮碱性化合物中的一种
2.如权利要求1所述的化合物，其特征是式中的M与母体β-草酰胺基-α-氨基丙酸为络合物结构，其中的金属离子M为Pt(II)、Fe(II)、Ni(II)、Cu(II)、Cr(III)、V(V)、Zn(II)、Pd(II)金属离子中的一种。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征是所说的络合物为M与母体β-草酰胺基-α-氨基丙酸为1∶1摩尔比的络合形式，结构如式(III)所示
4.如权利要求2所述的化合物，其特征是所说的络合物为M与母体β-草酰胺基-α-氨基丙酸为1∶2摩尔比的络合形式，结构如式(IV)所示
5.如权利要求1所述的化合物，其特征是式中的M与母体β-草酰胺基-α-氨基丙酸为盐结构，其中的金属离子M为所说的碱金属离子、碱土金属离子或C1-C6的含氮碱性化合物中的一种。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征是所说的盐为一价金属离子M与母体β-草酰胺基-α-氨基丙酸以1∶1或2∶1摩尔比形式的盐，结构如式(V)或式(VI)所示
7.如权利要求5所述的化合物，其特征是所说的盐为二价金属离子M与母体β-草酰胺基-α-氨基丙酸以1∶1摩尔比形式的盐，结构如式(VII)所示
8.如权利要求5或6所述的化合物，其特征是所说的碱金属离子为K+或Li+离子，所说的碱土金属离子为Mg++、Zn++或Ca++离子。
9.如权利要求5或7所述的化合物，其特征是所说的C1-C6的含氮碱性化合物为脂肪胺羟基胺、碱性氨基酸、含氮杂环中的一种
10.如权利要求9所述的化合物，其特征是所说的脂肪胺为甲胺、乙胺或二乙胺；羟基胺为乙醇胺或二乙醇胺；碱性氨基酸为赖氨酸或精氨酸；含氮杂环为哌啶、哌嗪或吗啉。
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| CN112375045A (zh) * | 2020-12-01 | 2021-02-19 | 山东国邦药业有限公司 | 一种羟乙基乙二胺的合成方法 |
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