CN103896795A - 甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途 - Google Patents

甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途。本发明提供了一种甲酰胺化合物6的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：在溶剂中，将化合物4与甲酰化试剂进行氨基甲酰化反应，得到化合物5，即可；步骤2：在溶剂中，将步骤1中制得的化合物5与氢气在钯碳催化剂的作用下进行脱除羟基保护基的反应，得到化合物6即可。本发明的合成方法反应条件温和，转化率高，产品收率高，纯度好。本发明合成的化合物6可以作为杂质标样在药品福莫特罗的检验中应用。

Description

甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途。
背景技术
如式6所示的甲酰胺化合物为如式7所示的平喘药物福莫特罗在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质之一，也是药典规定的必须检查的有关物质之一，欧洲药典（EP7.0版）和美国药典（USP2010版）对该杂质的限量为0.1%。
Figure BDA00002659550400011
福莫特罗，化学名为N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺是一种长效β2-肾上腺素能受体激动剂，用于治疗慢性支气管哮喘、夜间哮喘、运动性哮喘、慢性栓塞性肺炎以及儿童非哮喘性呼吸道疾病。福莫特罗分子有两个手性中心，在临床上使用富马酸盐水合物的一对构型为（R,R）和（S,S）的外消旋体。
目前已有多篇专利公开了福莫特罗的制备方法，但未见对其检测过程中有关杂质之一的甲酰胺化合物6的合成报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的如式6所示的甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途。本发明的合成方法反应条件温和，转化率高，产品收率高，纯度好。本发明合成的化合物6可以作为杂质标样在药品福莫特罗的检验中应用。
本发明提供了一种甲酰胺化合物6的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：在溶剂中，将化合物4与甲酰化试剂进行氨基甲酰化反应，得到化合物5，即可；
步骤2：在溶剂中，将步骤1中制得的化合物5与氢气在钯碳催化剂的作用下，进行脱除羟基保护基的反应，得到化合物6，即可；
Figure BDA00002659550400021
步骤1中，所述的溶剂可以为本领域中发生该类氨基甲酰化反应的常规溶剂，本发明中特别优选二氯甲烷、甲苯和吡啶中的一种或多种。
步骤1中，所述的溶剂与所述的化合物4的体积质量比优选2mL/g～12mL/g。
步骤1中，所述的甲酰化试剂可以为本领域中发生该类氨基甲酰化反应的常规甲酰化试剂，本发明中特别优选无水甲酸、质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液、或乙酸酐与质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液的混合物，所述的质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液进一步优选质量百分比为80%～90%的甲酸水溶液，再进一步优选质量百分比为85%的甲酸水溶液。所述的乙酸酐与质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液的混合物中质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液与乙酸酐的体积比优选为1：5～4：5，进一步优选3：5。
步骤1中，所述的甲酰化试剂与所述的化合物4的体积质量比优选0.1mL/g～0.8mL/g，进一步优选0.5mL/g～0.6mL/g。
步骤1中，所述的氨基甲酰化反应的温度可以为本领域中发生该类氨基甲酰化反应的常规温度，本发明中特别优选20℃～120℃，进一步优选70℃。
步骤1中，所述的氨基甲酰化反应的时间可以按照本领域中的常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选1h～24h，进一步优选24h。
步骤2中，所述的溶剂可以为本领域中发生该类还原反应的常规溶剂，本发明中特别优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选乙醇。
步骤2中，所述的溶剂与所述的化合物5的体积质量比优选15mL/g～20mL/g。
步骤2中，所述的钯炭催化剂优选市售的钯碳质量百分比为98%～100%，钯质量百分比为2%～25%的钯碳试剂，所述的市售的钯碳质量百分比为98%～100%，钯质量百分比为2%～25%的钯碳试剂，优选市售的钯碳质量百分比为98%～100%，钯质量百分比为5%～15%的钯碳试剂，进一步优选市售的钯碳质量百分比为98%～100%，钯质量百分比为10%的钯碳试剂。
步骤2中，所述的钯炭催化剂与所述的化合物5的质量比优选1:0.02～1:0.3，进一步优选1:0.05～1:0.15，再进一步优选1：0.1。
步骤2中，所述的还原反应的温度可以为本领域中发生该类还原反应的常规温度，本发明中特别优选10℃～50℃，进一步优选20～40℃。
步骤2中，所述的还原反应的压力可以为本领域中发生该类还原反应的常规压力，本发明中特别优选0.5MPa～1MPa，进一步优选0.5MPa。
步骤2中，所述的还原反应的时间可以按照本领域中的常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选6h～12h，进一步优选8h。
步骤2中，所述的化合物4可以通过下述方法制得：在溶剂中，将化合物3与铁粉和盐酸进行硝基还原反应，得到化合物4，即可；
Figure BDA00002659550400041
然后按照所述的甲酰胺化合物6的制备方法制备化合物6。
制备化合物4的方法中，所述的溶剂可以为本领域中发生该类硝基还原反应的常规溶剂，本发明中特别优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选乙醇。
制备化合物4的方法中，所述的溶剂与所述的化合物3的体积质量比优选10mL/g～20mL/g，进一步优选20mL/g。
制备化合物4的方法中，所述的盐酸优选盐酸的水溶液，所述的盐酸的水溶液的浓度优选1mol/L～12mol/L，进一步优选1mol/L～5mol/L，再进一步优选3mol/L。
制备化合物4的方法中，所述的盐酸与所述的化合物3的摩尔比优选2：1～1：1，进一步优选2：1。
制备化合物4的方法中，所述的铁粉与所述的化合物3的摩尔比优选4：1～1：1，进一步优选4：1。
制备化合物4的方法中，所述的硝基还原反应的温度可以为本领域中发生该类还原反应的常规温度，本发明中特别优选60℃～100℃，进一步优选80℃。
制备化合物4的方法中，所述的硝基还原反应的时间可以按照本领域中的常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选1h～2h。
在制备化合物4的方法中，所述的化合物3可以通过下述方法制得：在溶剂中，将化合物2与还原剂进行还原反应，得到化合物3，即可；
Figure BDA00002659550400042
然后按照所述的化合物4的制备方法制得化合物4，再按照所述的甲酰胺化合物6的制备方法制备化合物6。
制备化合物3的方法中，所述的溶剂可以为本领域中发生该类还原反应的常规溶剂，本发明中特别优选二甲亚砜、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，进一步优选二甲基亚砜。
制备化合物3的方法中，所述的溶剂与所述的化合物2的体积质量比优选5mL/g～20mL/g。
制备化合物3的方法中，所述的还原剂可以为本领域中发生该类还原反应的常规还原剂，本发明中特别优选硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂，进一步优选硼氢化钠。
制备化合物3的方法中，所述的还原剂与所述的化合物2的摩尔比优选5：1～16：1，进一步优选10：1～16：1。
制备化合物3的方法中，所述的还原反应的温度可以为本领域中发生该类还原应的常规温度，本发明中特别优选20℃～40℃，进一步优选25℃。
制备化合物3的方法中，所述的还原反应的时间可以按照本领域中的常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选1h。
在制备化合物3的方法中，所述的化合物2可以通过下述方法制得：在溶剂中，催化剂的作用下，将化合物1与甲醛和浓盐酸进行氯甲基化反应，得到化合物2，即可；
Figure BDA00002659550400051
然后按照所述的化合物3的制备方法制得化合物3，再按照所述的化合物4的制备方法制得化合物4，再按照所述的甲酰胺化合物6的制备方法制备化合物6。
制备化合物2的方法中，所述的溶剂可以为本领域中发生该类氯甲基化反应的常规溶剂，本发明中特别优选有机酸，进一步优选冰醋酸。
制备化合物2的方法中，所述的溶剂与所述的化合物1的体积质量比优选8mL/g～12mL/g，进一步优选10mL/g。
制备化合物2的方法中，所述的催化剂可以为本领域中发生该类氯甲基化反应的常规催化剂，本发明中特别优选氯化锌。
制备化合物2的方法中，所述的催化剂与所述的化合物1的质量百分比优选5%～20%，进一步优选10%。
制备化合物2的方法中，所述的甲醛优选以甲醛水溶液的形式参与反应，所述的甲醛水溶液优选质量百分比为35%的甲醛水溶液。
制备化合物2的方法中，所述的甲醛与化合物1的体积质量比优选1mL/g～3mL/g，进一步优选2mL/g。
制备化合物2的方法中，所述的浓盐酸与化合物1的体积质量比优选3mL/g～5mL/g，进一步优选4mL/g。
制备化合物2的方法中，所述的氯甲基化反应的温度可以为本领域中发生该类氯甲基化反应的常规温度，本发明中特别优选60℃～90℃。
制备化合物2的方法中，所述的氯甲基化反应的时间可以按照本领域中的常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选0.5h～2h，进一步优选1h。
制备化合物2的方法中，所述的氯甲基化反应较佳的包括以下后处理步骤：反应结束后，调节pH9～11，萃取，浓缩得到粗品，再重结晶，得到化合物2。
制备化合物2较佳的后处理步骤中所述的重结晶所用的溶剂为本领域中能溶解化合物1的常规溶剂，本发明中特别优选有机溶剂，所述的有机溶剂优选醇类溶剂、酮类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述的醇类溶剂优选乙醇；所述的酮类溶剂优选丙酮；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；进一步优选乙醇-乙酸乙酯或乙醇-丙酮，再进一步优选乙醇-乙酸乙酯。
制备化合物2的方法中，所述的化合物1可以按照US3994974或Chem.Pharm.Bull.,1977,25(6),1368-1377报道的方法制备得到。
本发明还提供了甲酰胺化合物6的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1’：在溶剂中，将化合物3与铁粉和盐酸进行硝基还原反应，得到化合物4，即可；
步骤2’：在溶剂中，将步骤1’中制得的化合物4与甲酰化试剂进行氨基甲酰化反应，得到化合物5，即可；
步骤3’：在溶剂中，将步骤2’中制得的化合物5与氢气在钯碳催化剂的作用下进行脱除羟基保护基的反应，得到化合物6，即可；
Figure BDA00002659550400071
步骤1’中，所述的溶剂可以为本领域中发生该类硝基还原反应的常规溶剂，本发明中特别优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选乙醇。
步骤1’中，所述的溶剂与所述的化合物3的体积质量比优选10mL/g～20mL/g，进一步优选20mL/g。
步骤1’中，所述的盐酸优选盐酸的水溶液，所述的盐酸的水溶液的浓度优选1mol/L～12mol/L，进一步优选1mol/L～5mol/L，再进一步优选3mol/L。
步骤1’中，所述的盐酸与所述的化合物3的摩尔比优选2：1～1：1，进一步优选2：1。
步骤1’中，所述的铁粉与所述的化合物3的摩尔比优选4：1～1：1，进一步优选4：1。
步骤1’中，所述的硝基还原反应的温度可以为本领域中发生该类还原反应的常规温度，本发明中特别优选60℃～100℃，进一步优选80℃。
步骤1’中，所述的硝基还原反应的时间可以按照本领域中的常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选1h～2h。
步骤2’中，所述的溶剂可以为本领域中发生该类氨基甲酰化反应的常规溶剂，本发明中特别优选二氯甲烷、甲苯和吡啶中的一种或多种。
步骤2’中，所述的溶剂与所述的化合物4的体积质量比优选2mL/g～12mL/g。
步骤2’中，所述的甲酰化试剂可以为本领域中发生该类氨基甲酰化反应的常规甲酰化试剂，本发明中特别优选无水甲酸、质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液、或乙酸酐与质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液的混合物，所述的质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液进一步优选质量百分比为80%～90%的甲酸水溶液，再进一步优选质量百分比为85%的甲酸水溶液。所述的乙酸酐与质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液的混合物中质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液与乙酸酐的体积比优选为1：5～4：5，进一步优选3：5。
步骤2’中，所述的甲酰化试剂与所述的化合物4的体积质量比优选0.1mL/g～0.8mL/g，进一步优选0.5mL/g～0.6mL/g。
步骤2’中，所述的氨基甲酰化反应的温度可以为本领域中发生该类氨基甲酰化反应的常规温度，本发明中特别优选20℃～120℃，进一步优选70℃。
步骤2’中，所述的氨基甲酰化反应的时间可以按照本领域中的常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选1h～24h，进一步优选24h。
步骤3’中，所述的溶剂可以为本领域中发生该类还原反应的常规溶剂，本发明中特别优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选乙醇。
步骤3’中，所述的溶剂与所述的化合物5的体积质量比优选15mL/g～20mL/g。
步骤3’中，所述的钯炭催化剂优选市售的钯碳质量百分比为98%～100%，钯质量百分比为2%～25%的钯碳试剂，所述的市售的钯碳质量百分比为98%～100%，钯质量百分比为2%～25%的钯碳试剂，优选市售的钯碳质量百分比为98%～100%，钯质量百分比为5%～15%的钯碳试剂，进一步优选市售的钯碳质量百分比为98%～100%，钯质量百分比为10%的钯碳试剂。
步骤3’中，所述的钯炭催化剂与所述的化合物5的质量比优选1:0.02～1:0.3，进一步优选1:0.05～1:0.15，再进一步优选1：0.1。
步骤3’中，所述的还原反应的温度可以为本领域中发生该类还原反应的常规温度，本发明中特别优选10℃～50℃，进一步优选20～40℃。
步骤3’中，所述的还原反应的压力可以为本领域中发生该类还原反应的常规压力，本发明中特别优选0.5MPa～1MPa，进一步优选0.5MPa。
步骤3’中，所述的还原反应的时间可以按照本领域中的常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选6h～12h，进一步优选8h。
本发明还提供了甲酰胺化合物6的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1”：在溶剂中，催化剂的作用下，将化合物1与甲醛和浓盐酸进行氯甲基化反应，得到化合物2，即可；
步骤2”：在溶剂中，将步骤1”中制得的化合物2与还原剂进行还原反应，得到化合物3，即可；
步骤3”：在溶剂中，将步骤2”中制得的化合物2与铁粉和盐酸进行硝基还原反应，得到化合物4，即可；
步骤4”：在溶剂中，将步骤3”中制得的化合物4与甲酰化试剂进行氨基甲酰化反应，得到化合物5，即可；
步骤5”：在溶剂中，将步骤4”中制得的化合物5与氢气在钯碳催化剂的作用下进行脱除羟基保护基的反应，得到化合物6，即可；
Figure BDA00002659550400101
步骤1”中，所述的溶剂可以为本领域中发生该类氯甲基化反应的常规溶剂，本发明中特别优选有机酸，进一步优选冰醋酸。
步骤1”中，所述的溶剂与所述的化合物1的体积质量比优选8mL/g～12mL/g，进一步优选10mL/g。
步骤1”中，所述的催化剂可以为本领域中发生该类氯甲基化反应的常规催化剂，本发明中特别优选氯化锌。
步骤1”中，所述的催化剂与所述的化合物1的质量百分比优选5%～20%，进一步优选10%。
步骤1”中，所述的甲醛优选以甲醛水溶液的形式参与反应，所述的甲醛水溶液优选质量百分比为35%的甲醛水溶液。
步骤1”中，所述的甲醛与化合物1的体积质量比优选1mL/g～3mL/g，进一步优选2mL/g。
步骤1”中，所述的浓盐酸与化合物1的体积质量比优选3mL/g～5mL/g，进一步优选4mL/g。
步骤1”中，所述的氯甲基化反应的温度可以为本领域中发生该类氯甲基化反应的常规温度，本发明中特别优选60℃～90℃。
步骤1”中，所述的氯甲基化反应的时间可以按照本领域中的常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选0.5h～2h，进一步优选1h。
步骤1”中，所述的氯甲基化反应较佳的包括以下后处理步骤：反应结束后，调节pH9～11，萃取，浓缩得到粗品，再重结晶，得到化合物2。
步骤1”中，制备化合物2较佳的后处理步骤中所述的重结晶所用的溶剂为本领域中能溶解化合物1的常规溶剂，本发明中特别优选有机溶剂，所述的有机溶剂优选醇类溶剂、酮类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述的醇类溶剂优选乙醇；所述的酮类溶剂优选丙酮；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；进一步优选乙醇-乙酸乙酯或乙醇-丙酮，再进一步优选乙醇-乙酸乙酯。
步骤1”中，所述的化合物1可以按照US3994974或Chem.Pharm.Bull.,1977,25(6),1368-1377报道的方法制备得到。
步骤2”中，所述的溶剂可以为本领域中发生该类还原反应的常规溶剂，本发明中特别优选二甲亚砜、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，进一步优选二甲基亚砜。
步骤2”中，所述的溶剂与所述的化合物2的体积质量比优选5mL/g～20mL/g。
步骤2”中，所述的还原剂可以为本领域中发生该类还原反应的常规还原剂，本发明中特别优选硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂，进一步优选硼氢化钠。
步骤2”中，所述的还原剂与所述的化合物2的摩尔比优选5：1～16：1，进一步优选10：1～16：1。
步骤2”中，所述的还原反应的温度可以为本领域中发生该类还原应的常规温度，本发明中特别优选20℃～40℃，进一步优选25℃。
步骤2”中，所述的还原反应的时间可以按照本领域中的常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选1h。
步骤3”中，所述的溶剂可以为本领域中发生该类硝基还原反应的常规溶剂，本发明中特别优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选乙醇。
步骤3”中，所述的溶剂与所述的化合物3的体积质量比优选10mL/g～20mL/g，进一步优选20mL/g。
步骤3”中，所述的盐酸优选盐酸的水溶液，所述的盐酸的水溶液的浓度优选1mol/L～12mol/L，进一步优选1mol/L～5mol/L，再进一步优选3mol/L。
步骤3”中，所述的盐酸与所述的化合物3的摩尔比优选2：1～1：1，进一步优选2：1。
步骤3”中，所述的铁粉与所述的化合物3的摩尔比优选4：1～1：1，进一步优选4：1。
步骤3”中，所述的硝基还原反应的温度可以为本领域中发生该类还原反应的常规温度，本发明中特别优选60℃～100℃，进一步优选80℃。
步骤3”中，所述的硝基还原反应的时间可以按照本领域中的常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选1h～2h。
步骤4”中，所述的溶剂可以为本领域中发生该类氨基甲酰化反应的常规溶剂，本发明中特别优选二氯甲烷、甲苯和吡啶中的一种或多种。
步骤4”中，所述的溶剂与所述的化合物4的体积质量比优选2mL/g～12mL/g。
步骤4”中，所述的甲酰化试剂可以为本领域中发生该类氨基甲酰化反应的常规甲酰化试剂，本发明中特别优选无水甲酸、质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液、或乙酸酐与质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液的混合物，所述的质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液进一步优选质量百分比为80%～90%的甲酸水溶液，再进一步优选质量百分比为85%的甲酸水溶液。所述的乙酸酐与质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液的混合物中质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液与乙酸酐的体积比优选为1：5～4：5，进一步优选3：5。
步骤4”中，所述的甲酰化试剂与所述的化合物4的体积质量比优选0.1mL/g～0.8mL/g，进一步优选0.5mL/g～0.6mL/g。
步骤4”中，所述的氨基甲酰化反应的温度可以为本领域中发生该类氨基甲酰化反应的常规温度，本发明中特别优选20℃～120℃，进一步优选70℃。
步骤4”中，所述的氨基甲酰化反应的时间可以按照本领域中的常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选1h～24h，进一步优选24h。
步骤5”中，所述的溶剂可以为本领域中发生该类还原反应的常规溶剂，本发明中特别优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选乙醇。
步骤5”中，所述的溶剂与所述的化合物5的体积质量比优选15mL/g～20mL/g。
步骤5”中，所述的钯炭催化剂优选市售的钯碳质量百分比为98%～100%，钯质量百分比为2%～25%的钯碳试剂，所述的市售的钯碳质量百分比为98%～100%，钯质量百分比为2%～25%的钯碳试剂，优选市售的钯碳质量百分比为98%～100%，钯质量百分比为5%～15%的钯碳试剂，进一步优选市售的钯碳质量百分比为98%～100%，钯质量百分比为10%的钯碳试剂。
步骤5”中，所述的钯炭催化剂与所述的化合物5的质量比优选1:0.02～1:0.3，进一步优选1:0.05～1:0.15，再进一步优选1：0.1。
步骤5”中，所述的还原反应的温度可以为本领域中发生该类还原反应的常规温度，本发明中特别优选10℃～50℃，进一步优选20～40℃。
步骤5”中，所述的还原反应的压力可以为本领域中发生该类还原反应的常规压力，本发明中特别优选0.5MPa～1MPa，进一步优选0.5MPa。
步骤5”中，所述的还原反应的时间可以按照本领域中的常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选6h～12h，进一步优选8h。
本发明还提供了一种如式3所示的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，将化合物2与还原剂进行还原反应，得到化合物3，即可；
制备化合物3的方法中，所述的溶剂可以为本领域中发生该类还原反应的常规溶剂，本发明中特别优选二甲亚砜、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，进一步优选二甲基亚砜。
制备化合物3的方法中，所述的溶剂与所述的化合物2的体积质量比优选5mL/g～20mL/g。
制备化合物3的方法中，所述的还原剂可以为本领域中发生该类还原反应的常规还原剂，本发明中特别优选硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂，进一步优选硼氢化钠。
制备化合物3的方法中，所述的还原剂与所述的化合物2的摩尔比优选5：1～16：1，进一步优选10：1～16：1。
制备化合物3的方法中，所述的还原反应的温度可以为本领域中发生该类还原应的常规温度，本发明中特别优选20℃～40℃，进一步优选25℃。
制备化合物3的方法中，所述的还原反应的时间可以按照本领域中的常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选1h。
本发明还提供了一种如式2所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，催化剂的作用下，将化合物1与甲醛和浓盐酸进行氯甲基化反应，得到化合物2，即可；
Figure BDA00002659550400142
制备化合物2的方法中，所述的溶剂可以为本领域中发生该类氯甲基化反应的常规溶剂，本发明中特别优选有机酸，进一步优选冰醋酸。
制备化合物2的方法中，所述的溶剂与所述的化合物1的体积质量比优选8mL/g～12mL/g，进一步优选10mL/g。
制备化合物2的方法中，所述的催化剂可以为本领域中发生该类氯甲基化反应的常规催化剂，本发明中特别优选氯化锌。
制备化合物2的方法中，所述的催化剂与所述的化合物1的质量百分比优选5%～20%，进一步优选10%。
制备化合物2的方法中，所述的甲醛优选以甲醛水溶液的形式参与反应，所述的甲醛水溶液优选质量百分比为35%的甲醛水溶液。
制备化合物2的方法中，所述的甲醛与化合物1的体积质量比优选1mL/g～3mL/g，进一步优选2mL/g。
制备化合物2的方法中，所述的浓盐酸与化合物1的体积质量比优选3mL/g～5mL/g，进一步优选4mL/g。
制备化合物2的方法中，所述的氯甲基化反应的温度可以为本领域中发生该类氯甲基化反应的常规温度，本发明中特别优选60℃～90℃。
制备化合物2的方法中，所述的氯甲基化反应的时间可以按照本领域中的常规测试方法（如TLC）确定，本发明中特别优选0.5h～2h，进一步优选1h。
制备化合物2的方法中，所述的氯甲基化反应较佳的包括以下后处理步骤：反应结束后，调节pH9～11，萃取，浓缩得到粗品，再重结晶，得到化合物2。
制备化合物2较佳的后处理步骤中所述的重结晶所用的溶剂为本领域中能溶解化合物1的常规溶剂，本发明中特别优选有机溶剂，所述的有机溶剂优选醇类溶剂、酮类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述的醇类溶剂优选乙醇；所述的酮类溶剂优选丙酮；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；进一步优选乙醇-乙酸乙酯或乙醇-丙酮，再进一步优选乙醇-乙酸乙酯。
制备化合物2的方法中，所述的化合物1可以按照US3994974或Chem.Pharm.Bull.,1977,25(6),1368-1377报道的方法制备得到。
本发明提供了一种如式2所示的化合物；
Figure BDA00002659550400161
本发明提供了一种如式3所示的化合物；
Figure BDA00002659550400162
本发明提供了一种如式4所示的化合物；
Figure BDA00002659550400163
本发明提供了一种如式5所示的化合物；
Figure BDA00002659550400164
本发明提供了上述甲酰胺化合物6作为杂质标样在药品福莫特罗的检验中的应用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中＊表示手性中心碳原子或非手性中心碳原子。
本发明中所述的室温为10～30℃。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明提供了一种现有技术中没有报道的甲酰胺类化合物6的制备方法。
2、本发明的合成方法反应条件温和，反应转化率高，产品收率高，纯度好。
3、本发明合成的化合物6可以作为杂质标样在药品福莫特罗的检验中应用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
2-[N-苄基-N-[1-甲基-2-(4-甲氧基-3-氯甲基苯基)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙酮(化合物2，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物2为消旋体)的制备
25mL的四口瓶中，加入1g化合物1(化合物1，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物1为消旋体，CAS：43229-66-9)，10mL的无水乙酸，搅拌完全溶解后一次性加入35%的甲醛水溶液2mL，浓盐酸4mL和无水氯化锌0.05g，90℃下反应0.5h，TLC检测原料点消失。
冰水浴冷却下，用5mol/L的NaOH水溶液调反应液的pH到9～11，用20mL乙酸乙酯提取三次，分出有机层，用30mL清水洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得1g固体粗品。用乙醇/丙酮重结晶，得0.4g的化合物2，淡黄色粉末，mp：119～121℃收率：36.7%。
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.01(d,J＝6.4Hz,3H)，2.47-2.52(m,1H)，2.85-2.95(m,2H)，3.52-3.74(m,2H),3.78(s,3H)，3.82-3.91(m,2H)，4.6(d,J＝10.8Hz,2H)，5.39(s,2H)，6.82(d,J＝8.8Hz,1H)，7.00(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H)，7.08(d,J＝2.4Hz,1H)，7.18-7.26(m,5H)，7.35-7.49(m,6H)，7.95(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H)，8.23(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例2
2-[N-苄基-N-[1-甲基-2-(4-甲氧基-3-氯甲基苯基)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙酮(化合物2，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物2为消旋体)的制备
100mL的四口瓶中，加入4g化合物1，40mL的无水乙酸，搅拌完全溶解后一次性加入35%的甲醛水溶液8mL，浓盐酸16mL和无水氯化锌0.4g，85℃下反应1h，TLC检测原料点消失。
冰水浴冷却下，用5mol/L的NaOH水溶液调反应液的pH到9～11，用100mL乙酸乙酯提取三次，分出有机层，用100mL清水洗涤一次，200mL饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得4.3g固体粗品。用乙醇/丙酮重结晶，得1.7g的化合物2，淡黄色粉末，mp：120～122℃，收率：38.7%。
实施例3
2-[N-苄基-N-[1-甲基-2-(4-甲氧基-3-氯甲基苯基)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙酮(化合物2，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物2为消旋体)的制备
500mL的四口瓶中，加入18g化合物1，180mL的无水乙酸，搅拌完全溶解后一次加入35%的甲醛水溶液36mL，浓盐酸72mL和无水氯化锌3.6g，60℃下反应2h后，TLC检测原料点消失。
冰水浴冷却下，用5mol/L的NaOH水溶液调反应液的pH到9～11，用400mL乙酸乙酯提取三次，分出有机层，用400mL清水洗涤一次，300mL饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得20.1g固体粗品。用乙醇/乙酸乙酯=10/1重结晶，得10.3g的化合物2，淡黄色粉末，mp：118～120℃，收率：52.3%。
实施例4
2-[N-苄基-N-[1-甲基-2-(4-甲氧基-3-氯甲基苯基)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙酮(化合物2，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物2为消旋体)的制备
1000mL的四口烧瓶中，加入22g化合物1，220mL的无水乙酸，搅拌完全溶解后依次加入35%的甲醛水溶液44mL，浓盐酸88mL和的无水氯化锌2.2g,80℃下反应1小时后，TLC检测原料点消失。
冰水浴冷却下，用5mol/L的NaOH水溶液调反应液的pH到9～11，用400mL乙酸乙酯提取三次，分出有机层，用400mL清水洗涤一次，500mL饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得24.3g固体粗品。用乙醇/乙酸乙酯=10/1重结晶，得13g的化合物2，淡黄色粉末，mp：120～122℃，收率：54.2%。
实施例5
2-[N-苄基-N-[1-甲基-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇(化合物3，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物3为消旋体)的制备
10mL的圆底烧瓶中，加入1g化合物2，5mL四氢呋喃，搅拌完全溶解后，加入0.33g NaBH4，40℃下搅拌1h，TLC检测原料点消失。
冰水浴冷却下，将反应液慢慢倾倒入20mL水中，产生大量气泡；50mL乙醚分别提取三次，50mL的清水洗涤一次，50mL饱和食盐水分别洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.97g粗品。柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯=6/1做流动相，得0.20g化合物3，淡黄色澄清透亮油，收率21.2%。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.82(d,J＝6.4Hz,3H),2.07(s,3H),2.29-2.32(m,1H),2.57-2.82(m,4H),3.51-3.80(m,2H),3.72(s,3H),4.49-4.53(m,2H),5.23(s,2H),6.74-6.84(m,3H),7.12-7.46(m,11H),7.50(dd,J＝8.6Hz,2Hz,1H),7.71(d,J＝2Hz,1H)。MS(ESI+,m/z)541.2[M+H]+，563.2[M+Na]+，1081.4[2M+H]+,1103.4[2M+Na]+。
实施例6
2-[N-苄基-N-[1-甲基-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇(化合物3，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物3为消旋体)的制备
5mL的圆底烧瓶中，加入0.29g化合物2和3mL的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌完全溶解后，加入0.29g NaBH4，40℃下搅拌1h，TLC检测原料点消失。
冰水浴冷却下，将反应液慢慢倾倒入10mL水中，产生大量气泡；20mL乙醚分别提取三次,20mL的清水洗涤一次，20mL饱和食盐水分别洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.31g粗品。柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯=6/1做流动相，得0.19g化合物3，淡黄色澄清透亮油，收率69.3%。
实施例7
2-[N-苄基-N-[1-甲基-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇(化合物3，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物3为消旋体)的制备
500mL的圆底烧瓶中，加入13g化合物2，260mL二甲基亚砜，搅拌充分溶解后，分批慢慢加入8.6g的NaBH4，25℃室温搅拌反应1h，TLC检测原料点消失。
冰水浴冷却下，将反应液慢慢倾倒入500mL水中，产生大量气泡；300mL乙醚分别提取三次,200mL的清水洗涤一次，300mL饱和食盐水分别洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得13.5g粗品。柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯=6/1做流动相，得11.34g化合物3，淡黄色澄清透亮油，收率92.5%。
实施例8
2-[N-苄基-N-[1-甲基-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-氨基苯基)乙醇(化合物4，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物4为消旋体)的制备
500mL的四口瓶中，加入10.3g的化合物3，200mL的无水乙醇，搅拌使其充分溶解；之后依次加入铁粉4.3g，3mol/L的盐酸溶液12.7mL，加热至78℃回流反应1h后，TLC检测原料点消失。
冰水浴冷却下，用5mol/L的NaOH水溶液调反应液的pH至9～11，产生大量黑色絮状物，垫400目硅胶进行抽滤，乙酸乙酯充分洗涤滤饼，浓缩滤液至尽干，加入300mL的乙酸乙酯、200mL水洗涤，分出有机层，200mL饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得10.5g化合物4的粗品，红棕色澄清透亮油，无需纯化，可直接投入下一步反应。
实施例9
2-[N-苄基-N-[1-甲基-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-甲酰胺基苯基)乙醇(化合物5，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物5为消旋体)的制备
50mL的三口瓶中，加入5.36g化合物4的粗品，50mL的甲苯，搅拌充分溶解后，加入0.8mL，85%的甲酸，111℃回流反应24h，TLC检测原料点消失。
减压蒸馏除去溶剂后，得黄色油状粗品，柱层析分离纯化，用石油醚/乙酸乙酯=5/1做流动相，得2.42g化合物5，类白色泡沫状固体，步骤3和4的总收率为44.8%。
1H NMR(CDCl3):δ0.99(d,J=6.8Hz,3H),2.15(s,3H),2.26-2.35(m,1H),2.48-2.76(m,4H),3.48-3.90(m,2H),3.78(s,3H),4.53-4.55(m,1H),5.06(s,2H),6.71-6.93(m,6H),7.01-7.14(m,3H),7.24-7.39(m,5H),7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.73(s,1H),8.40(s,1H)。MS(ESI+,m/z)539.3[M+H]+,561.2[M+Na]+,577.2[M+K]+,1099.5[2M+Na]+。
实施例10
2-[N-苄基-N-[1-甲基-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-甲酰胺基苯基)乙醇(化合物5，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物5为消旋体)的制备
25mL的三口瓶中，加入4.26g化合物4的粗品，10mL的二氯甲烷，搅拌溶解后，慢慢滴加3.3mL，85%甲酸：乙酸酐=3:5的混合溶剂，室温下反应1h后，TLC检测原料点消失。
减压蒸馏至近干，用100mL乙酸乙酯溶解残留物，加饱和碳酸钾水溶液调pH至9～10，分出有机层，100mL饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得4.4g的油；柱层析分离纯化，用石油醚/乙酸乙酯=4/1做流动相，得1.75g化合物5，类白色泡沫状固体，步骤3和4的总收率为38.4%。
实施例11
2-[N-苄基-N-[1-甲基-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-甲酰胺基苯基)乙醇(化合物5，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物5为消旋体)的制备
200mL的三口瓶中，加入8.55g化合物4的粗品，94mL的无水吡啶，搅拌充分溶解后，慢慢滴加无水甲酸4.46mL，氮气保护下70℃反应24h，TLC检测原料点消失。
减压蒸馏除去大部分吡啶后，用3mol/L的HCl洗涤剩余溶液至pH4～6，200mL甲苯提取三次，200mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤甲苯层两次，100mL饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得8.1g粗品；柱层析分离纯化，用石油醚/乙酸乙酯=4/1做流动相，得5.3g化合物5，类白色泡沫状固体，步骤3和4的总收率为59.2%。
实施例12
2-[N-苄基-N-[1-甲基-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)]乙基]氨基-1-(4-苄氧基-3-甲酰胺基苯基)乙醇(化合物5，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物5为消旋体)的制备
200mL的四口烧瓶中，加入10.5g化合物4的粗品，114mL的无水吡啶，搅拌充分溶解后，慢慢滴加无水甲酸5.48mL，70℃下氮气保护反应24h，TLC检测原料点消失。
减压蒸馏除去大部分吡啶后，用3mol/L的HCl洗涤剩余溶液至pH4～6，200mL甲苯提取三次，200mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤甲苯层两次，100mL饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得9g粗品；柱层析分离纯化，用石油醚/乙酸乙酯=4/1做流动相，得6.18g化合物5，类白色泡沫状固体，步骤3和4的总收率为60.2%。
实施例13
N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(化合物6，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物6为消旋体)的制备
200mL氢化釜中，加入将4.3g化合物，80mL无水乙醇，0.4g钯质量百分含量为10%的钯碳催化剂，1.0MPa下室温加氢反应6h，TLC检测原料点消失。
垫硅藻土抽滤反应液，无水乙醇洗涤滤饼，浓缩反应液，得2.5g的粗品；柱层析分离纯化，用二氯甲烷/甲醇=10:1做流动相，得2.24g目标产物I，棕色泡沫状固体，收率78.3%。
1H NMR(CDCl3):δ1.21(d,J＝5.2Hz,3H),2.32(s,3H),2.65-2.70(m,1H),2.79-3.06(m,4H),3.88(s,3H),4.57-4.72(m,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.95-7.03(m,3H),7.57(s,1H),8.27(s,1H)。MS(ESI+,m/z)359.2[M+H]+,717.4[2M+H]+。
实施例14
N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(化合物6，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物6为消旋体)的制备
200mL氢化釜中，加入将7.7g化合物5，120mL异丙醇，0.8g钯质量百分含量为10%的钯碳催化剂，0.5MPa下室温加氢反应8h，TLC检测原料点消失。
垫硅藻土抽滤反应液，无水乙醇洗涤滤饼，浓缩反应液，得4.0g的粗品；柱层析分离纯化，用二氯甲烷/甲醇=10:1做流动相，得3.6g目标产物I，棕色泡沫状固体，收率70.3%。HPLC纯度：97%。
HPLC的测试方法按照欧洲药典（EP7.0版）药典第2067页报道的方法进行。
实施例15
N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(化合物6，结构式中＊表示非手性中心碳原子，即化合物6为消旋体)的制备
200mL氢化釜中，加入将5.7g化合物5，100mL无水乙醇，0.57g钯质量百分含量为10%的钯碳催化剂，0.5MPa下室温加氢反应8h，TLC检测原料点消失。
垫硅藻土抽滤反应液，无水乙醇洗涤滤饼，浓缩反应液，得3.9g的粗品；柱层析分离纯化，用二氯甲烷/甲醇=10:1做流动相，得3.01g目标产物I，棕色泡沫状固体，收率79.3%。

Claims (15)

1.一种甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1：在溶剂中，将化合物4与甲酰化试剂进行氨基甲酰化反应，得到化合物5，即可；
步骤2：在溶剂中，将步骤1中制得的化合物5与氢气在钯碳催化剂的作用下进行脱除羟基保护基的反应，得到化合物6，即可；
Figure FDA00002659550300011
2.如权利要求1所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述的甲酰化试剂为无水甲酸、质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液、或乙酸酐与质量百分比为60%～95%的甲酸水溶液的混合物。
3.如权利要求1所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于：所述的化合物4通过下述方法制得：在溶剂中，将化合物3与铁粉和盐酸进行硝基还原反应，得到化合物4，即可；
Figure FDA00002659550300012
然后按照权利要求1所述的方法制备化合物6。
4.如权利要求3所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于：所述的化合物3通过下述方法制得：在溶剂中，将化合物2与还原剂进行还原反应，得到化合物3，即可；
然后按照权利要求3所述的方法制备化合物4，再按照权利要求1所述的方法制备化合物6。
5.如权利要求4所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于：所述的将化合物2与还原剂进行还原反应中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂。
6.如权利要求4所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于：所述的将化合物2与还原剂进行还原反应中，所述的还原反应的溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
7.如权利要求4所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于：所述的化合物2通过下述方法制得：在溶剂中，催化剂的作用下，将化合物1与甲醛和浓盐酸进行氯甲基化反应，得到化合物2，即可；
Figure FDA00002659550300022
然后按照权利要求4所述的方法制备化合物3，再按照权利要求3所述的方法制备化合物4，再按照权利要求1所述的方法制备化合物6。
8.如权利要求7所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于：所述的催化剂与化合物1的质量百分比为5%～20%。
9.如权利要求7所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于：所述的甲醛与化合物1的体积质量比为1mL/g～3mL/g。
10.如权利要求7所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于：所述的浓盐酸与化合物1的体积质量比为3mL/g～5mL/g。
11.如权利要求7所述的甲酰胺化合物6的制备方法，其特征在于：所述的氯甲基化反应包括以下后处理步骤：反应结束后，调节pH9～11，萃取，浓缩得到粗品，再重结晶，得到化合物2；所述的重结晶的溶剂为乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的一种或多种。
12.一种甲酰胺化合物2的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，催化剂的作用下，将化合物1与甲醛和浓盐酸进行氯甲基化反应，得到化合物2，即可；
Figure FDA00002659550300031
所述的各反应条件均如权利要求7～11任一项所述。
13.一种甲酰胺化合物3的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，将化合物2与还原剂进行还原反应，得到化合物3，即可；
Figure FDA00002659550300032
所述的各反应条件均如权利要求4～11任一项所述。
14.一种如式2、3、4或5所示的化合物；
Figure FDA00002659550300041
15.如权利要求1所述的甲酰胺化合物6作为杂质标样在药品福莫特罗的检验中的应用。
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