CN112079724B - 一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法。本发明中，通过(2‑卤代乙基)苯与4‑硝基苯乙胺反应制得去羟基米拉贝隆的关键中间体N‑(4‑硝基苯基乙基)‑2‑苯乙胺。另外，本发明中提供了一种去羟基米拉贝隆的制备方法，包括下属步骤：(1)(2‑卤代乙基)苯与4‑硝基苯乙胺反应制得N‑(4‑硝基苯基乙基)‑2‑苯乙胺，进而还原制得4‑[2‑(苯基乙基氨基)乙基]苯胺，最后与2‑氨基噻唑‑4‑乙酸反应制得去羟基米拉贝隆。最后，本发明提供了一种高纯度去羟基米拉贝隆的制备方法，满足了日益增多的杂质对照品需求。本发明技术方案解决了起始物料难以获得的难题，采用了价格低廉的起始物料，另外，路线短、无需使用氢气、操作简单、反应条件温和，适宜生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法。
背景技术
膀胱过度活动症（overactive bladder syndrome，OAB）的临床表现为尿频、夜尿、尿失禁等，由国际尿控协会（international continence society，ICS）于2002年正式提出。
米拉贝隆（Mirabegron）为选择性β3-肾上腺素能受体激动剂，通过激活膀胱逼尿肌中介导膀胱松弛的β3肾上腺素能受体，改善膀胱储尿容量并缓解膀胱过度活动症的症状，且不影响膀胱排尿功能，临床用于治疗膀胱过度活动症。该药物包括25mg及50mg两个缓释片剂，2011年9月于日本上市，2012年6月美国上市，并于2017年12月进入中国，截止到2019年，全球销售额超过10亿美元，市场前景广阔。
米拉贝隆 去羟基米拉贝隆
CN1218045A公开了米拉贝隆的合成方法。该方法采用D-扁桃酸或D-扁桃酸酰氯和4-硝基苯乙胺盐酸盐为起始物料，缩合得到化合物4，再将酰胺键羰基还原成亚甲基得到化合物5，再将硝基还原为氨基得到化合物6，化合物6与2-氨基噻唑-4-乙酸发生缩合反应，制得米拉贝隆。将化合物5还原至化合物6的过程中容易产生去羟基杂质，包括生成难以去除的去羟基米拉贝隆。为此，各国药品质量标准中均采用去羟基米拉贝隆为对照品控制药品质量。
CN103641792A公开了去羟基米拉贝隆的合成方法。该方法以苯乙酸与4-硝基苯乙胺盐酸盐为原料，通过缩合反应、酰胺还原、硝基还原，再与2-氨基噻唑-4-乙酸进行缩合，制得去羟基米拉贝隆。但苯乙酸属于易制毒化学品中的第二类管制品，其购买、使用、物流、存放均有严格要求且难以获得，并存在制备路线较长、制备周期长等缺陷。
CN105541750A公开了去羟基米拉贝隆的制备方法，该方法以米拉贝隆中间体在冰乙酸和硫酸的混合溶剂中，用钯碳催化氢化去羟基中间体，再和2-氨基噻唑-4-乙酸进行缩合，即得。该方法使用了腐蚀性强酸，操作危险性大，且关键步骤制得产品需要过柱纯化，操作繁琐，不适宜工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式Ⅲ所示结构的去羟基米拉贝隆中间体的制备方法，包括下述步骤：（2-卤代乙基）苯与4-硝基苯乙胺或其盐在碱性条件下、在反应溶剂中发生反应，制得化合物Ⅲ，
其中，X选自氯、溴、碘的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述碱选自有机碱或无机碱的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、丙胺、异丙胺、吡啶、偶氮二甲酸二乙酯、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化锂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，反应温度选自20-60℃，优选为35-45℃。
本发明的优选技术方案中，所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，反应体系中还可添加碘化钠、四丁基碘化胺的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供一种去羟基米拉贝隆的制备方法，包括下述步骤：
其中，X选自氯、溴、碘的任一种。
本发明的优选技术方案中，步骤1中，（2-卤代乙基）苯与4-硝基苯乙胺或其盐在碱性条件下、在反应溶剂中发生反应，制得化合物Ⅲ。
本发明的优选技术方案中，所述碱选自有机碱或无机碱的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、丙胺、异丙胺、吡啶、偶氮二甲酸二乙酯、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化锂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤1中的反应温度为20-60℃，优选为35-45℃。
本发明的优选技术方案中，步骤1中的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤1的反应体系中还可添加碘化钠、四丁基碘化胺的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2中，化合物Ⅲ在催化剂、还原剂存在条件下发生还原反应，制得化合物Ⅳ。
本发明的优选技术方案中，所述催化剂选自Pd/C、镍催化剂的任一种或者其组合。
本发明的优选技术方案中，所述还原剂选自氢气、甲酸、甲酸铵、甲酸钾的任一种。
本发明的优选技术方案中，催化剂：化合物Ⅲ的质量百分比为1%-10%，优选为2%-6%。
本发明的优选技术方案中，化合物Ⅲ：还原剂的摩尔比为1：1-1：6，优选为1:1.2-1:5。
本发明的优选技术方案中，步骤2中的反应温度为0-70℃，优选为30-50℃。
本发明的优选技术方案中，步骤2中的反应溶剂为醇类溶剂。
本发明的优选技术方案中，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2中的反应体系还可加入酸。
本发明的优选技术方案中，所述酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述有机酸选自甲酸、乙酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2中，化合物Ⅲ在金属还原剂、酸存在条件下发生还原反应，得到化合物Ⅳ。
本发明的优选技术方案中，步骤2中，化合物Ⅲ：金属还原剂的摩尔比为1：1-1：5。
本发明的优选技术方案中，所述金属还原剂选自铁粉、Zn粉的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述有机酸选自甲酸、乙酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2中的反应温度为0-70℃，优选为30-50℃。
本发明的优选技术方案中，步骤2中的反应溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、醋酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤3中，化合物Ⅳ分散至反应溶剂中，在酸性条件下，加入缩合剂，与2-氨基噻唑-4-乙酸反应，制得去羟基米拉贝隆。
本发明的优选技术方案中，步骤3中的反应溶剂的体积：化合物Ⅳ的质量之比为15: 1 -35: 1，优选为20: 1 -30: 1。
本发明的优选技术方案中，所述反应溶剂为水。
本发明的优选技术方案中，步骤3中的化合物Ⅳ：酸的摩尔比为1:0.8-1：2，优选为1:1-1:1.5，更优选为1:1-1:1.1。
本发明的优选技术方案中，所述酸选自浓盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤3中的化合物Ⅳ：缩合剂的摩尔比为1：0.8-1:2，优选为1：1-1:1.5，更优选为1:1.2-1:1.3。
本发明的优选技术方案中，所述缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI）。
本发明的优选技术方案中，步骤3中的反应温度为0-40℃，优选为5-10℃。
本发明的另一目的在于提供一种高纯度去羟基米拉贝隆的制备方法，包括下述步骤：
其中，X选自氯、溴、碘的任一种。
本发明的优选技术方案中，步骤1中，（2-卤代乙基）苯与4-硝基苯乙胺或其盐在碱性条件下反应，制得N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺。
本发明的优选技术方案中，步骤1中的碱选自有机碱或无机碱的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、丙胺、异丙胺、吡啶、偶氮二甲酸二乙酯、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化锂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤1中的反应温度为20-60℃，优选为35-45℃。
本发明的优选技术方案中，步骤1中的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤1的反应体系中还可添加碘化钠或者四丁基碘化胺。
本发明的优选技术方案中，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤1中制得的N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺进行纯化处理。
本发明的优选技术方案中，所述纯化处理包括下述步骤：将N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺溶解在醇类溶剂中，加入盐酸，析出固体，制得化合物Ⅲ-1。
本发明的优选技术方案中，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2中，化合物Ⅲ-1在催化剂、还原剂存在条件下发生还原反应，制得4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺。
本发明的优选技术方案中，所述催化剂为Pd/C、镍催化的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2中，催化剂：化合物Ⅲ-1的质量百分比为1%-10%，优选为2%-6%。
本发明的优选技术方案中，所述还原剂选自氢气、甲酸、甲酸铵、甲酸钾的任一种。
本发明的优选技术方案中，步骤2中，化合物Ⅲ-1：还原剂的摩尔比为1：1-1：6，优选为1:1.2-1:5。
本发明的优选技术方案中，步骤2中的反应温度为0-70℃，优选为30-50℃。
本发明的优选技术方案中，步骤2中的反应溶剂为醇类溶剂。
本发明的优选技术方案中，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2中的反应体系还可加入酸。
本发明的优选技术方案中，所述酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述有机酸选自甲酸、乙酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2中，化合物Ⅲ-1在金属还原剂、酸存在条件下还原得到4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺。
本发明的优选技术方案中，化合物Ⅲ-1：金属还原剂的摩尔比为1：1-1：5。
本发明的优选技术方案中，所述金属还原剂选自铁粉、锌粉的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述有机酸选自甲酸、乙酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2中的反应温度为0-70℃，优选为30-50℃。
本发明的优选技术方案中，步骤2中的反应溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、醋酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2中，4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺进行纯化。
本发明的优选技术方案中，所述纯化步骤包括：4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺溶解在醇类溶剂中，加盐酸析出固体，即得化合物Ⅳ-1。
本发明的优选技术方案中，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤3中，化合物Ⅳ分散至反应溶剂中，在酸性条件下，加入缩合剂，与2-氨基噻唑-4-乙酸反应，制得去羟基米拉贝隆。
本发明的优选技术方案中，步骤3中的反应溶剂的体积：化合物Ⅳ的质量之比为15: 1 -35: 1，优选为20: 1 -30: 1。
本发明的优选技术方案中，所述反应溶剂为水。
本发明的优选技术方案中，步骤3中的化合物Ⅳ：酸的摩尔比为1:0.8-1：2，优选为1:1-1:1.5，更优选为1:1-1:1.1。
本发明的优选技术方案中，所述酸选自浓盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤3中的化合物Ⅳ：缩合剂的摩尔比为1：0.8-1:2，优选为1：1-1:1.5，更优选为1:1.2-1:1.3。
本发明的优选技术方案中，所述缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI）。
本发明的优选技术方案中，步骤3中的反应温度为0-40℃，优选为5-10℃。
本发明的优选技术方案中，步骤3中，去羟基米拉贝隆进行纯化。
本发明的优选技术方案中，所述纯化步骤包括：去羟基米拉贝隆在醇类和酯类的混合溶剂中进行重结晶。
本发明的优选技术方案中，醇类溶剂和酯类溶剂的体积比为1:1-1:5，优选为1:2-1:4。
本发明的优选技术方案中，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯的任一种或其组合。
本发明制备产品纯度的检测方法为：
色谱柱：kromasil C18，150*4.6mm，5μm
流动相：A相为乙腈；B相为1‰三氟乙酸溶液
流速：1mL/min
进样量：10μL
检测波长：254nm
柱温：30℃
洗脱梯度：
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1、本发明的制备方法以（2-卤代乙基）苯为起始物料，经过亲核取代反应、硝基还原、酰胺化反应，制得了高纯度的去羟基米拉贝隆，显著提高了关键起始物料的可及性和制备安全性，且优化了工艺条件，后处理不需要过色谱柱即可得到高纯度产品，克服了原料缺少来源、路线长或操作安全性差、操作繁琐、收率低等缺陷，并具有操作简便、纯化高效、收率高，显著降低成本、适合工业化生产等优点。
2、本发明满足了日益增多的杂质对照品需求，降低企业的检测成本，为保障药品质量并实现药品质量控制提供了技术保障。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，具体的工艺条件包括但不限于实施例，实施例不构成对本发明的限制。
实施例1 化合物Ⅲ的合成
向三口烧瓶中依次投入32.81g（162mmol）4-硝基苯乙胺盐酸盐、200mL N，N-二甲基甲酰胺及68mL三乙胺，搅拌，将31.67g（162mmol）（2-溴乙基）苯溶于40mL DMF中，滴加至反应体系中，加热至40℃，保温反应2h。反应结束后，向反应体系中加入水和乙酸乙酯各250mL，搅拌，分层，收取有机层；有机层用饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次200mL。加入15.71g无水硫酸钠干燥1h。过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤一次，收集滤液，于50℃下，减压浓缩至干。向浓缩残余物中加入250mL异丙醇，搅拌至溶清，再缓慢加入6mL浓盐酸，搅拌，结晶。过滤，收集滤饼，于60℃下减压干燥至恒重。得到类白色固体40.51g，收率77%，纯度99.2%。
ESI-MS (m/z)：271.15[M+H]+。
1H NMR (500M，氘代DMSO)，δ3.04-3.08 (t，J＝7.15Hz， 2H)，δ3.17-3.27 (m，6H)，δ7.24-7.37 (q，J＝7.6Hz，3H)，δ7.32-7.36 (t，J＝7.4Hz，2H)，δ7.59-7.61 (d，J＝8.55Hz，2H)，δ8.19-8.21 (d，J＝8.55Hz，2H)，δ9.66 (s，2H)。
13C NMR (500M，氘代DMSO)，δ31.67 (1C)，δ31.94 (1C)，δ47.33 (1C)，δ49.18(1C)，δ124.11 (2C)，δ127.18 (1C)，δ129.08 (2C)，δ129.08 (2C)，δ130.61 (2C)，δ137.82(1C)，δ146.07 (1C)，146.95 (1C)。
实施例2 化合物Ⅳ的合成
向反应瓶中依次加入15.00g(49mmol)化合物Ⅲ，15.42g(244mmol)甲酸铵，300mL甲醇及0.45g 10%钯碳催化剂，加热至40℃，保温反应5h，至反应结束。过滤，母液于40℃下减压浓缩至干，加入250mL纯化水及250mL乙酸乙酯，再用15%氢氧化钠溶液调节体系pH至9；搅拌1h，分层，收取有机层，并用250mL 20%氢氧化钠溶液洗涤一次，再加入25g无水硫酸钠干燥；过滤，滤液于40℃下减压浓缩至干；向浓缩物中加入150mL异丙醇，搅拌至溶清，再滴加4.2mL浓盐酸，20℃下搅拌析晶6h，过滤，滤饼于60℃下减压干燥至恒重，得到白色固体10.33g，收率76%，纯度99.3%。
ESI-MS (m/z)：241.17 [M+H]+。
1H NMR (500M，氘代DMSO)，δ3.03-3.09 (m，4H)，δ3.18 (m，4H)，δ7.24-7.29 (m，3H)，δ7.32-7.35 (t，J＝7.3Hz，2H)，δ7.37-7.42 (dd，J1＝8.55Hz，J2=13.1Hz，4H)，δ9.57(s，2H)，δ10.59 (s，2H)。
13C NMR (500M，氘代DMSO)，δ31.38 (1C)，δ31.94 (1C)，δ47.91 (1C)，δ48.17(1C)，δ123.94 (2C)，δ127.19 (1C)，δ129.06 (2C)，δ129.10 (2C)，δ130.29 (2C)，δ131.14(1C)，δ137.64 (1C)，δ137.81 (1C)。
实施例3 去羟基米拉贝隆的合成
向反应瓶中依次加入2.30g(14.4mmol)2-氨基噻唑-4-乙酸、4.00g(14.4mmol)化合物Ⅳ，100mL水，1.2mL盐酸，搅拌至溶清，降温至5-10℃；加入3.30g(17.3mmol)EDCI，保温搅拌2h。用5%氢氧化钠溶液调节反应体系pH9，析出大量白色固体，过滤，滤饼用纯化水冲洗至中性。将湿滤饼用20mL乙醇和乙酸乙酯(体积比为1:3)混合物重结晶，减压干燥至恒重，制得去羟基米拉贝隆4.95g，收率：90%，纯度：99.6%。
ESI-MS(m/z)：381.18 [M+H]+。
1H NMR (500M，氘代DMSO)：δ2.94-3.01 (m，4H)，δ3.10-3.15 (m，4H)，δ3.48 (s，2H)，δ6.30 (s，1H)，δ6.90 (s，2H)，δ7.17-7.19 (d，J=8.2Hz，2H)，7.23-7.26 (m，3H)，7.31-7.34 (m，2H)，δ7.58-7.60 (d，J=8.2Hz，2H)，δ9.19 (s，1H），δ10.18 (s，1H)。
13C NMR (500M，氘代DMSO)：δ31.60 (1C)，δ32.17 (1C)，δ48.31 (1C)，δ48.37(1C)，δ103.10 (1C)，δ119.74 (1C)，δ127.16 (1C)，δ129.08 (6C) ，δ129.29 (2C)，δ132.42 (1C)，δ137.94 (1C)，δ138.47 (1C)，δ146.31 (1C)，δ168.46 (1C)，δ168.71 (1C)。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (102)
1.一种去羟基米拉贝隆的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
其中，X选自氯、溴、碘的任一种；
步骤1中，（2-卤代乙基）苯与4-硝基苯乙胺或其盐在碱性条件下、在反应溶剂中发生反应，制得化合物Ⅲ；
步骤1中的反应温度为20-60℃；
步骤1中的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷中的任一种或其组合。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自有机碱或无机碱的任一种或其组合。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、丙胺、异丙胺、吡啶、偶氮二甲酸二乙酯、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶的任一种或其组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化锂的任一种或其组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中的反应温度为35-45℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1的反应体系中还添加碘化钠、四丁基碘化胺的任一种或其组合。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，化合物Ⅲ在催化剂、还原剂存在条件下发生还原反应，制得化合物Ⅳ。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自Pd/C、镍催化剂的任一种或者其组合。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自氢气、甲酸、甲酸铵、甲酸钾的任一种。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，催化剂：化合物Ⅲ的质量百分比为1%-10%。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，催化剂：化合物Ⅲ的质量百分比为2%-6%。
13.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，化合物Ⅲ：还原剂的摩尔比为1：1-1：6。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，化合物Ⅲ：还原剂的摩尔比为1:1.2-1:5。
15.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的反应温度为0-70℃。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的反应温度为30-50℃。
17.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的反应溶剂为醇类溶剂。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。
19.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的反应体系还加入酸。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸选自甲酸、乙酸的任一种或其组合。
22.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸的任一种或其组合。
23.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，化合物Ⅲ在金属还原剂、酸存在条件下发生还原反应，得到化合物Ⅳ。
24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，化合物Ⅲ：金属还原剂的摩尔比为1：1-1：5。
25.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述金属还原剂选自铁粉、Zn粉的任一种。
26.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合。
27.根据权利要求26所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸选自甲酸、乙酸的任一种或其组合。
28.根据权利要求26所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸的任一种或其组合。
29.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的反应温度为0-70℃。
30.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的反应温度为30-50℃。
31.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的反应溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、醋酸的任一种或其组合。
32.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，化合物Ⅳ分散至反应溶剂中，在酸性条件下，加入缩合剂，与2-氨基噻唑-4-乙酸反应，制得去羟基米拉贝隆。
33.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的反应溶剂的体积：化合物Ⅳ的质量之比为15：1-35：1。
34.根据权利要求33所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的反应溶剂的体积：化合物Ⅳ的质量之比为20：1-30:1。
35.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为水。
36.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的化合物Ⅳ：酸的摩尔比为1:0.8-1：2。
37.根据权利要求36所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的化合物Ⅳ：酸的摩尔比为1:1-1:1.5。
38.根据权利要求37所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的化合物Ⅳ：酸的摩尔比为1:1-1:1.1。
39.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自浓盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸的任一种或其组合。
40.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的化合物Ⅳ：缩合剂的摩尔比为1：0.8-1:2。
41.根据权利要求40所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的化合物Ⅳ：缩合剂的摩尔比为1：1-1:1.5。
42.根据权利要求41所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的化合物Ⅳ：缩合剂的摩尔比为1:1.2-1:1.3。
43.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI）。
44.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的反应温度为0-40℃。
45.根据权利要求44所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的反应温度为5-10℃。
46.一种高纯度去羟基米拉贝隆的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
其中，X选自氯、溴、碘的任一种；
步骤1中，（2-卤代乙基）苯与4-硝基苯乙胺或其盐在碱性条件下反应，制得N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺；
步骤1中的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷中的任一种或其组合；
步骤1中的反应温度为20-60℃；
步骤1中制得的N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺进行纯化处理，所述纯化处理包括下述步骤：将N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺溶解在醇类溶剂中，加入盐酸，析出固体，制得化合物Ⅲ-1。
47.根据权利要求46所述的制备方法，其特征在于，步骤1中的碱选自有机碱或无机碱的任一种或其组合。
48.根据权利要求47所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、丙胺、异丙胺、吡啶、偶氮二甲酸二乙酯、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶的任一种或其组合。
49.根据权利要求47所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化锂的任一种或其组合。
50.根据权利要求46所述的制备方法，其特征在于，步骤1中的反应温度为35-45℃。
51.根据权利要求46所述的制备方法，其特征在于，步骤1的反应体系中还添加碘化钠或者四丁基碘化胺。
52.根据权利要求46所述的制备方法，其特征在于，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。
53.根据权利要求46所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。
54.根据权利要求46所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，化合物Ⅲ-1在催化剂、还原剂存在条件下发生还原反应，制得4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺。
55.根据权利要求54所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为Pd/C、镍催化的任一种或其组合。
56.根据权利要求54所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，催化剂：化合物Ⅲ-1的质量百分比为1%-10%。
57.根据权利要求56所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，催化剂：化合物Ⅲ-1的质量百分比为2%-6%。
58.根据权利要求54所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自氢气、甲酸、甲酸铵、甲酸钾的任一种。
59.根据权利要求54所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，化合物Ⅲ-1：还原剂的摩尔比为1：1-1：6。
60.根据权利要求59所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，化合物Ⅲ-1：还原剂的摩尔比为1:1.2-1:5。
61.根据权利要求54所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的反应温度为0-70℃。
62.根据权利要求61所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的反应温度为30-50℃。
63.根据权利要求54所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的反应溶剂为醇类溶剂。
64.根据权利要求63所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。
65.根据权利要求54所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的反应体系还加入酸。
66.根据权利要求65所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合。
67.根据权利要求66所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸选自甲酸、乙酸的任一种或其组合。
68.根据权利要求66所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸的任一种或其组合。
69.根据权利要求46所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，化合物Ⅲ-1在金属还原剂、酸存在条件下还原得到4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺。
70.根据权利要求69所述的制备方法，其特征在于，化合物Ⅲ-1：金属还原剂的摩尔比为1：1-1：5。
71.根据权利要求69所述的制备方法，其特征在于，所述金属还原剂选自铁粉、锌粉任一种。
72.根据权利要求69所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合。
73.根据权利要求72所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸选自甲酸、乙酸的任一种或其组合。
74.根据权利要求72所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸的任一种或其组合。
75.根据权利要求69所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的反应温度为0-70℃。
76.根据权利要求75所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的反应温度为30-50℃。
77.根据权利要求69所述的制备方法，其特征在于，步骤2中的反应溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、醋酸的任一种或其组合。
78.根据权利要求69所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺进行纯化。
79.根据权利要求78所述的制备方法，其特征在于，所述纯化步骤包括：4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺溶解在醇类溶剂中，加盐酸析出固体，即得化合物Ⅳ-1。
80.根据权利要求79所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。
81.根据权利要求46所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，化合物Ⅳ分散至反应溶剂中，在酸性条件下，加入缩合剂，与2-氨基噻唑-4-乙酸反应，制得去羟基米拉贝隆。
82.根据权利要求81所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的反应溶剂的体积：化合物Ⅳ的质量之比为15：1-35：1。
83.根据权利要求82所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的反应溶剂的体积：化合物Ⅳ的质量之比为20：1-30：1。
84.根据权利要求81所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为水。
85.根据权利要求81所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的化合物Ⅳ：酸的摩尔比为1:0.8-1：2。
86.根据权利要求85所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的化合物Ⅳ：酸的摩尔比为1:1-1:1.5。
87.根据权利要求86所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的化合物Ⅳ：酸的摩尔比为1:1-1:1.1。
88.根据权利要求81所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自浓盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸的任一种或其组合。
89.根据权利要求81所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的化合物Ⅳ：缩合剂的摩尔比为1：0.8-1:2。
90.根据权利要求81所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的化合物Ⅳ：缩合剂的摩尔比为1：1-1:1.5。
91.根据权利要求81所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的化合物Ⅳ：缩合剂的摩尔比为1:1.2-1:1.3。
92.根据权利要求81所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI）。
93.根据权利要求81所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的反应温度为0-40℃。
94.根据权利要求93所述的制备方法，其特征在于，步骤3中的反应温度为5-10℃。
95.根据权利要求81所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，去羟基米拉贝隆进行纯化。
96.根据权利要求95所述的制备方法，其特征在于，所述纯化步骤包括：去羟基米拉贝隆在醇类和酯类的混合溶剂中进行重结晶。
97.根据权利要求96所述的制备方法，其特征在于，醇类溶剂和酯类溶剂的体积比为1:1-1:5。
98.根据权利要求97所述的制备方法，其特征在于，醇类溶剂和酯类溶剂的体积比为1:2-1:4。
99.根据权利要求96所述的制备方法，其特征在于，醇类溶剂和酯类溶剂的体积比为1:1-1:5。
100.根据权利要求99所述的制备方法，其特征在于，醇类溶剂和酯类溶剂的体积比为1:2-1:4。
101.根据权利要求96所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。
102.根据权利要求96所述的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯的任一种或其组合。
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