CN112079724A - 一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法 - Google Patents
一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112079724A CN112079724A CN202010978142.0A CN202010978142A CN112079724A CN 112079724 A CN112079724 A CN 112079724A CN 202010978142 A CN202010978142 A CN 202010978142A CN 112079724 A CN112079724 A CN 112079724A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mirabegron
- dehydroxy
- preparation
- preferred
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
- C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法。本发明中,通过(2‑卤代乙基)苯与4‑硝基苯乙胺反应制得去羟基米拉贝隆的关键中间体N‑(4‑硝基苯基乙基)‑2‑苯乙胺。另外,本发明中提供了一种去羟基米拉贝隆的制备方法,包括下属步骤:(1)(2‑卤代乙基)苯与4‑硝基苯乙胺反应制得N‑(4‑硝基苯基乙基)‑2‑苯乙胺,进而还原制得4‑[2‑(苯基乙基氨基)乙基]苯胺,最后与2‑氨基噻唑‑4‑乙酸反应制得去羟基米拉贝隆。最后,本发明提供了一种高纯度去羟基米拉贝隆的制备方法,满足了日益增多的杂质对照品需求。本发明技术方案解决了起始物料难以获得的难题,采用了价格低廉的起始物料,另外,路线短、无需使用氢气、操作简单、反应条件温和,适宜生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法。
背景技术
膀胱过度活动症(overactive bladder syndrome,OAB)的临床表现为尿频、夜尿、尿失禁等,由国际尿控协会(international continence society,ICS)于2002年正式提出。
米拉贝隆(Mirabegron)为选择性β3-肾上腺素能受体激动剂,通过激活膀胱逼尿肌中介导膀胱松驰的β3肾上腺素能受体,改善膀胱储尿容量并缓解膀胱过度活动症的症状,且不影响膀胱排尿功能,临床用于治疗膀胱过度活动症。该药物包括25mg及50mg两个缓释片剂,2011年9月于日本上市,2012年6月美国上市,并于2017年 12月进入中国,截止到2019年,全球销售额超过10亿美元,市场前景广阔。
CN1218045A公开了米拉贝隆的合成方法。该方法采用D-扁桃酸或D-扁桃酸酰氯和4-硝基苯乙胺盐酸盐为起始物料,缩合得到化合物4,再将酰胺键羰基还原成亚甲基得到化合物5,再将硝基还原为氨基得到化合物6,化合物6与2-氨基噻唑-4-乙酸发生缩合反应,制得米拉贝隆。将化合物5还原至化合物6的过程中容易产生去羟基杂质,包括生成难以去除的去羟基米拉贝隆。为此,各国药品质量标准中均采用去羟基米拉贝隆为对照品控制药品质量。
CN103641792A公开了去羟基米拉贝隆的合成方法。该方法以苯乙酸与4-硝基苯乙胺盐酸盐为原料,通过缩合反应、酰胺还原、硝基还原,再与2-氨基噻唑-4-乙酸进行缩合,制得去羟基米拉贝隆。但苯乙酸属于易制毒化学品中的第二类管制品,其购买、使用、物流、存放均有严格要求且难以获得,并存在制备路线较长、制备周期长等缺陷。
CN105541750A公开了去羟基米拉贝隆的制备方法,该方法以米拉贝隆中间体在冰乙酸和硫酸的混合溶剂中,用钯碳催化氢化去羟基中间体,再和2-氨基噻唑-4-乙酸进行缩合,即得。该方法使用了腐蚀性强酸,操作危险性大,且关键步骤制得产品需要过柱纯化,操作繁琐,不适宜工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式Ⅲ所示结构的去羟基米拉贝隆中间体的制备方法,包括下述步骤:(2-卤代乙基)苯与4-硝基苯乙胺或其盐在碱性条件下、在反应溶剂中发生反应,制得化合物Ⅲ,
其中,X选自氯、溴、碘的任一种。
本发明的优选技术方案中,所述碱选自有机碱或无机碱的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、丙胺、异丙胺、吡啶、偶氮二甲酸二乙酯、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化锂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,反应温度选自20-60℃,优选为 35-45℃。
本发明的优选技术方案中,所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,反应体系中还可添加碘化钠、四丁基碘化胺的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供一种去羟基米拉贝隆的制备方法,包括下述步骤:
其中,X选自氯、溴、碘的任一种。
本发明的优选技术方案中,步骤1中,(2-卤代乙基)苯与4-硝基苯乙胺或其盐在碱性条件下、在反应溶剂中发生反应,制得化合物Ⅲ。
本发明的优选技术方案中,所述碱选自有机碱或无机碱的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、丙胺、异丙胺、吡啶、偶氮二甲酸二乙酯、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化锂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤1中的反应温度为20-60℃,优选为35-45℃。
本发明的优选技术方案中,步骤1中的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤1的反应体系中还可添加碘化钠、四丁基碘化胺的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤2中,化合物Ⅲ在催化剂、还原剂存在条件下发生还原反应,制得化合物Ⅳ。
本发明的优选技术方案中,所述催化剂选自Pd/C、镍催化剂的任一种或者其组合。
本发明的优选技术方案中,所述还原剂选自氢气、甲酸、甲酸铵、甲酸钾的任一种。
本发明的优选技术方案中,催化剂:化合物Ⅲ的质量百分比为 1%-10%,优选为2%-6%。
本发明的优选技术方案中,化合物Ⅲ:还原剂的摩尔比为1:1-1: 6,优选为1:1.2-1:5。
本发明的优选技术方案中,步骤2中的反应温度为0-70℃,优选为30-50℃。
本发明的优选技术方案中,步骤2中的反应溶剂为醇类溶剂。
本发明的优选技术方案中,所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤2中的反应体系还可加入酸。
本发明的优选技术方案中,所述酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述有机酸选自甲酸、乙酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤2中,化合物Ⅲ在金属还原剂、酸存在条件下发生还原反应,得到化合物Ⅳ。
本发明的优选技术方案中,步骤2中,化合物Ⅲ:金属还原剂的摩尔比为1:1-1:5。
本发明的优选技术方案中,所述金属还原剂选自铁粉、Zn粉的任一种。
本发明的优选技术方案中,所述酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述有机酸选自甲酸、乙酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤2中的反应温度为0-70℃,优选为30-50℃。
本发明的优选技术方案中,步骤2中的反应溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、醋酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤3中,化合物Ⅳ分散至反应溶剂中,在酸性条件下,加入缩合剂,与2-氨基噻唑-4-乙酸反应,制得去羟基米拉贝隆。
本发明的优选技术方案中,步骤3中的反应溶剂的体积:化合物Ⅳ的质量之比为15:1-35:1,优选为20:1-30:1。
本发明的优选技术方案中,所述反应溶剂为水。
本发明的优选技术方案中,步骤3中的化合物Ⅳ:酸的摩尔比为 1:0.8-1:2,优选为1:1-1:1.5,更优选为1:1-1:1.1。
本发明的优选技术方案中,所述酸选自浓盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤3中的化合物Ⅳ:缩合剂的摩尔比为1:0.8-1:2,优选为1:1-1:1.5,更优选为1:1.2-1:1.3。
本发明的优选技术方案中,所述缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
本发明的优选技术方案中,步骤3中的反应温度为0-40℃,优选为5-10℃。
本发明的另一目的在于提供一种高纯度去羟基米拉贝隆的制备方法,包括下述步骤:
其中,X选自氯、溴、碘的任一种。
本发明的优选技术方案中,步骤1中,(2-卤代乙基)苯与4-硝基苯乙胺或其盐在碱性条件下反应,制得N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺。
本发明的优选技术方案中,步骤1中的碱选自有机碱或无机碱的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、丙胺、异丙胺、吡啶、偶氮二甲酸二乙酯、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化锂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤1中的反应温度为20-60℃,优选为35-45℃。
本发明的优选技术方案中,步骤1中的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤1的反应体系中还可添加碘化钠或者四丁基碘化胺。
本发明的优选技术方案中,所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤1中制得的N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺进行纯化处理。
本发明的优选技术方案中,所述纯化处理包括下述步骤:将N-(4- 硝基苯基乙基)-2-苯乙胺溶解在醇类溶剂中,加入盐酸,析出固体,制得化合物Ⅲ-1。
本发明的优选技术方案中,所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤2中,化合物Ⅲ-1在催化剂、还原剂存在条件下发生还原反应,制得4-[2-(苯基乙基氨基)乙基] 苯胺。
本发明的优选技术方案中,所述催化剂为Pd/C、镍催化的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤2中,催化剂:化合物Ⅲ-1的质量百分比为1%-10%,优选为2%-6%。
本发明的优选技术方案中,所述还原剂选自氢气、甲酸、甲酸铵、甲酸钾的任一种。
本发明的优选技术方案中,步骤2中,化合物Ⅲ-1:还原剂的摩尔比为1:1-1:6,优选为1:1.2-1:5。
本发明的优选技术方案中,步骤2中的反应温度为0-70℃,优选为30-50℃。
本发明的优选技术方案中,步骤2中的反应溶剂为醇类溶剂。
本发明的优选技术方案中,所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤2中的反应体系还可加入酸。
本发明的优选技术方案中,所述酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述有机酸选自甲酸、乙酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤2中,化合物Ⅲ-1在金属还原剂、酸存在条件下还原得到4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺。
本发明的优选技术方案中,化合物Ⅲ-1:金属还原剂的摩尔比为 1:1-1:5。
本发明的优选技术方案中,所述金属还原剂选自铁粉、锌粉的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述有机酸选自甲酸、乙酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤2中的反应温度为0-70℃,优选为30-50℃。
本发明的优选技术方案中,步骤2中的反应溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、醋酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤2中,4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺进行纯化。
本发明的优选技术方案中,所述纯化步骤包括:4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺溶解在醇类溶剂中,加盐酸析出固体,即得化合物Ⅳ -1。
本发明的优选技术方案中,所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤3中,化合物Ⅳ分散至反应溶剂中,在酸性条件下,加入缩合剂,与2-氨基噻唑-4-乙酸反应,制得去羟基米拉贝隆。
本发明的优选技术方案中,步骤3中的反应溶剂的体积:化合物Ⅳ的质量之比为15:1-35:1,优选为20:1-30:1。
本发明的优选技术方案中,所述反应溶剂为水。
本发明的优选技术方案中,步骤3中的化合物Ⅳ:酸的摩尔比为 1:0.8-1:2,优选为1:1-1:1.5,更优选为1:1-1:1.1。
本发明的优选技术方案中,所述酸选自浓盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤3中的化合物Ⅳ:缩合剂的摩尔比为1:0.8-1:2,优选为1:1-1:1.5,更优选为1:1.2-1:1.3。
本发明的优选技术方案中,所述缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
本发明的优选技术方案中,步骤3中的反应温度为0-40℃,优选为5-10℃。
本发明的优选技术方案中,步骤3中,去羟基米拉贝隆进行纯化。
本发明的优选技术方案中,所述纯化步骤包括:去羟基米拉贝隆在醇类和酯类的混合溶剂中进行重结晶。
本发明的优选技术方案中,醇类溶剂和酯类溶剂的体积比为 1:1-1:5,优选为1:2-1:4。
本发明的优选技术方案中,所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯的任一种或其组合。
本发明制备产品纯度的检测方法为:
色谱柱:kromasil C18,150*4.6mm,5μm
流动相:A相为乙腈;B相为1‰三氟乙酸溶液
流速:1mL/min
进样量:10μL
检测波长:254nm
柱温:30℃
洗脱梯度:
除非另有说明,本发明涉及液体与液体之间的百分比时,所述的百分比为体积/体积百分比;本发明涉及液体与固体之间的百分比时,所述百分比为体积/重量百分比;本发明涉及固体与液体之间的百分比时,所述百分比为重量/体积百分比;其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比,本发明具有下述有益技术效果:
1、本发明的制备方法以(2-卤代乙基)苯为起始物料,经过亲核取代反应、硝基还原、酰胺化反应,制得了高纯度的去羟基米拉贝隆,显著提高了关键起始物料的可及性和制备安全性,且优化了工艺条件,后处理不需要过色谱柱即可得到高纯度产品,克服了原料缺少来源、路线长或操作安全性差、操作繁琐、收率低等缺陷,并具有操作简便、纯化高效、收率高,显著降低成本、适合工业化生产等优点。
2、本发明满足了日益增多的杂质对照品需求,降低企业的检测成本,为保障药品质量并实现药品质量控制提供了技术保障。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明,具体的工艺条件包括但不限于实施例,实施例不构成对本发明的限制。
实施例1化合物Ⅲ的合成
向三口烧瓶中依次投入32.81g(162mmol)4-硝基苯乙胺盐酸盐、 200mL N,N-二甲基甲酰胺及68mL三乙胺,搅拌,将31.67g(162mmol) (2-溴乙基)苯溶于40mL DMF中,滴加至反应体系中,加热至40℃,保温反应2h。反应结束后,向反应体系中加入水和乙酸乙酯各250mL,搅拌,分层,收取有机层;有机层用饱和氯化钠溶液洗涤两次,每次 200mL。加入15.71g无水硫酸钠干燥1h。过滤,滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤一次,收集滤液,于50℃下,减压浓缩至干。向浓缩残余物中加入250mL异丙醇,搅拌至溶清,再缓慢加入6mL浓盐酸,搅拌,结晶。过滤,收集滤饼,于60℃下减压干燥至恒重。得到类白色固体40.51g,收率77%,纯度99.2%。
ESI-MS(m/z):271.15[M+H]+。
1H NMR(500M,氘代DMSO),δ3.04-3.08(t,J=7.15Hz,2H),δ3.17-3.27(m,6H),δ7.24-7.37(q,J=7.6Hz,3H),δ7.32-7.36 (t,J=7.4Hz,2H),δ7.59-7.61(d,J=8.55Hz,2H),δ8.19-8.21 (d,J=8.55Hz,2H),δ9.66(s,2H)。
13C NMR(500M,氘代DMSO),δ31.67(1C),δ31.94(1C),δ47.33 (1C),δ49.18(1C),δ124.11(2C),δ127.18(1C),δ129.08(2C),δ129.08(2C),δ130.61(2C),δ137.82(1C),δ146.07(1C), 146.95(1C)。
实施例2化合物Ⅳ的合成
向反应瓶中依次加入15.00g(49mmol)化合物Ⅲ,15.42g(244mmol) 甲酸铵,300mL甲醇及0.45g 10%钯碳催化剂,加热至40℃,保温反应5h,至反应结束。过滤,母液于40℃下减压浓缩至干,加入250mL 纯化水及250mL乙酸乙酯,再用15%氢氧化钠溶液调节体系pH至9;搅拌1h,分层,收取有机层,并用250mL 20%氢氧化钠溶液洗涤一次,再加入25g无水硫酸钠干燥;过滤,滤液于40℃下减压浓缩至干;向浓缩物中加入150mL异丙醇,搅拌至溶清,再滴加4.2mL浓盐酸,20℃下搅拌析晶6h,过滤,滤饼于60℃下减压干燥至恒重,得到白色固体10.33g,收率76%,纯度99.3%。
ESI-MS(m/z):241.17[M+H]+。
1H NMR(500M,氘代DMSO),δ3.03-3.09(m,4H),δ3.18(m, 4H),δ7.24-7.29(m,3H),δ7.32-7.35(t,J=7.3Hz,2H),δ7.37-7.42(dd,J1=8.55Hz,J2=13.1Hz,4H),δ9.57(s,2H),δ10.59(s,2H)。
13C NMR(500M,氘代DMSO),δ31.38(1C),δ31.94(1C),δ47.91 (1C),δ48.17(1C),δ123.94(2C),δ127.19(1C),δ129.06(2C),δ129.10(2C),δ130.29(2C),δ131.14(1C),δ137.64(1C),δ137.81(1C)。
实施例3去羟基米拉贝隆的合成
向反应瓶中依次加入2.30g(14.4mmol)2-氨基噻唑-4-乙酸、 4.00g(14.4mmol)化合物Ⅳ,100mL水,1.2mL盐酸,搅拌至溶清,降温至5-10℃;加入3.30g(17.3mmol)EDCI,保温搅拌2h。用5%氢氧化钠溶液调节反应体系pH9,析出大量白色固体,过滤,滤饼用纯化水冲洗至中性。将湿滤饼用20mL乙醇和乙酸乙酯(体积比为1:3)混合物重结晶,减压干燥至恒重,制得去羟基米拉贝隆4.95g,收率: 90%,纯度:99.6%。
ESI-MS(m/z):381.18[M+H]+。
1H NMR(500M,氘代DMSO):δ2.94-3.01(m,4H),δ3.10-3.15 (m,4H),δ3.48(s,2H),δ6.30(s,1H),δ6.90(s,2H),δ7.17-7.19 (d,J=8.2Hz,2H),7.23-7.26(m,3H),7.31-7.34(m,2H),δ7.58-7.60 (d,J=8.2Hz,2H),δ9.19(s,1H),δ10.18(s,1H)。
13C NMR(500M,氘代DMSO):δ31.60(1C),δ32.17(1C),δ48.31 (1C),δ48.37(1C),δ103.10(1C),δ119.74(1C),δ127.16(1C),δ129.08(6C),δ129.29(2C),δ132.42(1C),δ137.94(1C),δ138.47(1C),δ146.31(1C),δ168.46(1C),δ168.71(1C)。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明,本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形,只要不脱离本发明的精神,均应属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述碱选自有机碱或无机碱的任一种或其组合。
3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法,其特征在于,反应体系中还可添加碘化钠、四丁基碘化胺的任一种或其组合。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤2中,化合物Ⅲ在催化剂、还原剂存在条件下发生还原反应,制得化合物Ⅳ。
6.根据权利要求4-5任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤3中,化合物Ⅳ分散至反应溶剂中,在酸性条件下,加入缩合剂,与2-氨基噻唑-4-乙酸反应,制得去羟基米拉贝隆。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述纯化处理包括下述步骤:将N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺溶解在醇类溶剂中,加入盐酸,析出固体,制得化合物Ⅲ-1。
9.根据权利要求7-8任一项所述的制备方法,其特征在于,所述纯化步骤包括:4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺溶解在醇类溶剂中,加盐酸析出固体,即得化合物Ⅳ-1。
10.根据权利要求7-9任一项所述的制备方法,其特征在于,所述纯化步骤包括:去羟基米拉贝隆在醇类和酯类的混合溶剂中进行重结晶。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010978142.0A CN112079724B (zh) | 2020-09-17 | 2020-09-17 | 一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010978142.0A CN112079724B (zh) | 2020-09-17 | 2020-09-17 | 一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112079724A true CN112079724A (zh) | 2020-12-15 |
CN112079724B CN112079724B (zh) | 2023-01-13 |
Family
ID=73737227
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010978142.0A Active CN112079724B (zh) | 2020-09-17 | 2020-09-17 | 一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112079724B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113480455A (zh) * | 2021-07-19 | 2021-10-08 | 浙江恒康药业股份有限公司 | 一种米拉贝隆有关物质及其中间体的制备方法 |
CN114560779A (zh) * | 2022-01-25 | 2022-05-31 | 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司 | 一种米拉贝隆关键中间体的合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103641792A (zh) * | 2013-12-27 | 2014-03-19 | 上海医药工业研究院 | 一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途 |
CN105541750A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-05-04 | 湖南方盛制药股份有限公司 | 一种米拉贝隆分析对照品的制备方法 |
-
2020
- 2020-09-17 CN CN202010978142.0A patent/CN112079724B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103641792A (zh) * | 2013-12-27 | 2014-03-19 | 上海医药工业研究院 | 一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途 |
CN105541750A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-05-04 | 湖南方盛制药股份有限公司 | 一种米拉贝隆分析对照品的制备方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113480455A (zh) * | 2021-07-19 | 2021-10-08 | 浙江恒康药业股份有限公司 | 一种米拉贝隆有关物质及其中间体的制备方法 |
CN114560779A (zh) * | 2022-01-25 | 2022-05-31 | 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司 | 一种米拉贝隆关键中间体的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112079724B (zh) | 2023-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10934257B2 (en) | Method for preparing pimavanserin and tartrate thereof by using triphosgene | |
CN112079724B (zh) | 一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法 | |
CN108383749B (zh) | 阿帕鲁胺的合成方法及其中间体 | |
PT2322511E (pt) | Processo para a preparação de telmisartan | |
CN106496187A (zh) | 一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法 | |
US10927095B2 (en) | Processes for the preparation of Niraparib and intermediates thereof | |
CN108467355A (zh) | (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
CN108947861A (zh) | 双氯芬酸钠的合成方法 | |
CN103601645B (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
CN109988077A (zh) | 一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体 | |
CN103896795B (zh) | 甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途 | |
CN106866434B (zh) | 一种盐酸文拉法辛中间体的制备方法 | |
CN102050748B (zh) | 一种制备祛痰药物氨溴索关键中间体反式-4-[(2-氨基苄基)氨基]-环己醇方法 | |
CN110818680A (zh) | 一种环己烷衍生物的制备方法 | |
CN102993116A (zh) | 一种苯并噁嗪类激动剂的制备方法 | |
CN114751836A (zh) | 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体 | |
CN108409648B (zh) | 一种甲苯磺酸索拉非尼相关中间体的制备方法 | |
CN113735798A (zh) | 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法 | |
CN107778224A (zh) | 一种贝曲西班中间体的制备方法 | |
CN102408353A (zh) | 一种坎地沙坦中间体的制备方法 | |
CN111100042A (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
CN111100110A (zh) | 7-哌嗪基苯并噻吩或其盐的制备方法 | |
CN106317060B (zh) | 一种盐酸考尼伐坦的制备方法 | |
CN109503499A (zh) | 一种凡得他尼中间体及其制备方法 | |
CN101088999A (zh) | 3-氨基奎宁二盐酸盐的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |