CN113480455B - 一种米拉贝隆有关物质及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，提供了一种米拉贝隆有关物质及其中间体的制备方法。本发明先将苯乙醇和磺酰氯化合物进行酯化反应，再将所得苯乙醇磺酸酯和4‑硝基苯乙胺进行缩合，得到米拉贝隆有关物质中间体。本发明以苯乙醇为起始原料，对人体和环境无害，安全性好，来源广泛，成本低，产物的收率和纯度高。得到米拉贝隆有关物质中间体后，通过还原和缩合得到米拉贝隆有关物质，步骤简单，产物的收率和纯度高。采用本发明的方法能够制备得到高纯度的米拉贝隆有关物质及其中间体，将其用作米拉贝隆质量控制的杂质对照品，能够有效鉴定米拉贝隆合成中产生的杂质，并对有关物质进行定量控制，降低企业的检测成本，为保障药品质量提供技术保障。

Description

一种米拉贝隆有关物质及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种米拉贝隆有关物质及其中间体的制备方法。
背景技术
米拉贝隆(Mirabegron)，化学名称为(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(4-{2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基}苯基)乙酰胺，结构式如式A所示。米拉贝隆是由日本安斯泰来(Astellas)制药公司研发的一种选择性β3肾上腺素受体激动剂，用于治疗包括尿失禁、尿急和尿频在内的膀胱过度活动症。于2011年9月在日本上市，商品名为Betanis，2012年6月经美国FDA批准上市用于治疗成年人膀胱过度活动症，2012年12月获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，并于2017年12月进入中国，截止到2020年，全球销售额超过14亿美元，市场前景广阔。
Figure BDA0003168208890000011
专利WO2004041276、CN1711085A等报道了米拉贝隆的合成方法，具体为：以D-扁桃酸和4-硝基苯乙胺为起始原料，经缩合反应、酰胺还原、硝基还原、最后与2-氨基噻唑-4-乙酸缩合得到米拉贝隆，具体合成路线如Scheme 1所示：
Figure BDA0003168208890000021
上述工艺路线合成米拉贝隆的过程中，在制备化合物2(酰胺还原)和化合物3(硝基还原)过程中，均会产生脱手性羟基杂质，并在最终米拉贝隆制备过程中产生一种性质与米拉贝隆非常相似的脱羟基杂质，即2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺，该杂质很难通过重结晶等常规纯化方法除尽，故有效地控制和除去该杂质是米拉贝隆质量控制的关键。因此，在合成米拉贝隆过程中，出于优化生产工艺和提高目标产物纯度的目的，必须使用该脱羟基杂质作为对照品进行定位，因而需要制备高纯度的该脱羟基杂质。
专利CN103641792报道了该脱羟基杂质的合成方法，该方法类似于合成米拉贝隆的方法，以苯乙酸与4-硝基苯乙胺为起始原料，通过缩合反应，酰胺还原，硝基还原，最后与2-氨基噻唑-4-乙酸进行缩合得到脱羟基杂质，具体合成路线如Scheme 2所示：
Figure BDA0003168208890000031
该方法以苯乙酸为原料，苯乙酸属于易制毒化学品中的第二类管制品，其购买、使用、存放均有严格要求且难以获得；第二步酰胺还原反应中使用的硼烷-四氢呋喃溶液溶剂量太大，有恶臭，对湿敏感，遇水反应剧烈并放出易燃气体，能形成爆炸性过氧化物，且对眼睛、呼吸系统、皮肤有刺激，对操作人员和生态环境都不利；且该方法存在合成路线较长，收率低、成本高等缺点。
此外，一些文献报道中使用卤代乙基苯为起始原料合成该脱羟基杂质，合成路线和Scheme 2类似，卤代乙基苯对眼睛、呼吸系统和皮肤均有一定的刺激性，同样存在对操作人员和生态环境不利的问题，且使用卤代乙基苯为起始原料时，卤代乙基苯和4-硝基苯乙胺进行缩合反应的步骤收率较低，仅为75％左右，且缩合反应完成后需要进行复杂的后处理，存在操作繁琐的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种米拉贝隆有关物质及其中间体的制备方法。本发明以苯乙醇为起始原料制备米拉贝隆有关物质及其中间体，原料廉价易得，安全性好，操作步骤简单，且产物收率高，纯度高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种米拉贝隆有关物质中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)在第一碱性催化剂作用下，将苯乙醇和磺酰氯化合物进行酯化反应，得到苯乙醇磺酸酯；所述第一碱性催化剂为有机碱；
(2)在第二碱性催化剂作用下，将所述苯乙醇磺酸酯和4-硝基苯乙胺进行缩合反应，将所得缩合产物和盐酸进行成盐反应，得到米拉贝隆有关物质中间体；所述米拉贝隆有关物质中间体为N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐；所述第二碱性催化剂为有机碱或无机碱。
优选的，所述磺酰氯化合物包括甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述苯乙醇和磺酰氯化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5)。
优选的，所述第一碱性催化剂为吡啶、哌啶、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或几种；所述苯乙醇和第一碱性催化剂的摩尔比为1:(1.1～2.0)。
优选的，所述酯化反应的温度为20～30℃，时间为1～2h。
优选的，所述苯乙醇磺酸酯和4-硝基苯乙胺的摩尔比为(1.0～1.5):1。
优选的，所述第二碱性催化剂为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种；所述苯乙醇磺酸酯和第二碱性催化剂的摩尔比为1:(1.5～3)。
优选的，所述缩合反应的温度为100～110℃，时间为2～3h。
优选的，缩合反应完成后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将所得产物料液降温后依次进行水洗和浓缩，得到缩合产物。
本发明还提供了一种米拉贝隆有关物质的制备方法，包括以下步骤：
(i)按照上述方案所述的制备方法制备N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐；
(ii)所述N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐经碱游离后在催化剂和还原剂作用下进行还原反应，得到4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺；
(iii)在缩合剂和盐酸作用下，将所述4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺和2-氨基噻唑-4-乙酸进行缩合反应，得到米拉贝隆有关物质；所述米拉贝隆有关物质为2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺。
优选的，所述碱游离用碱为碳酸钠或碳酸氢钠。
本发明提供了一种米拉贝隆有关物质中间体的制备方法，首先在第一碱性催化剂作用下，将苯乙醇和磺酰氯化合物进行酯化反应，得到苯乙醇磺酸酯；之后在第二碱性催化剂作用下，将所述苯乙醇磺酸酯和4-硝基苯乙胺进行缩合反应，将所得缩合产物和盐酸进行成盐反应，得到米拉贝隆有关物质中间体(N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐)。本发明以苯乙醇为起始原料，苯乙醇可作为食用香料使用，对人体和环境无害，安全性好，且来源广泛，成本低；本发明先将苯乙醇和磺酰氯化合物进行酯化反应，再将所得苯乙醇磺酸酯和4-硝基苯乙胺进行缩合，磺酸酯是很好的离去基团，相较于卤素，磺酸酯的亲核性更强，更容易与4-硝基苯乙胺反应完全，副反应少，因而产物的收率和纯度更高。实施例结果表明，本发明制备的N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐纯度为99.8％以上，收率为95.7％以上。
进一步的，本发明提供的制备方法在苯乙醇磺酸酯和4-硝基苯乙胺缩合完成后，后处理方法简单，仅需进行简单的水洗和浓缩即可进行成盐反应，操作简单易行。
本发明还提供了一种米拉贝隆有关物质的制备方法，首先按照上述方案所述的方法制备得到N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐，之后通过还原和缩合得到米拉贝隆有关物质(2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺)。本发明提供的制备方法步骤简单，容易操作，所得产物纯度高；此外，本发明在还原之前，先将N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐进行碱游离，从而将4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺以碱的形式游离出来，使得后处理更加简单，仅需过滤浓缩即可得到高纯度的产物。
采用本发明的方法能够制备得到高纯度的米拉贝隆有关物质及其中间体，将其用作米拉贝隆质量控制的杂质对照品，能够有效鉴定米拉贝隆合成中产生的杂质，并对有关物质进行定量控制，降低企业的检测成本，为保障药品质量提供技术保障。
附图说明
图1为实施例6制备的米拉贝隆有关物质的1H NMR图谱；
图2为实施例6制备的米拉贝隆有关物质的13C NMR图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种米拉贝隆有关物质中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)在第一碱性催化剂作用下，将苯乙醇和磺酰氯化合物进行酯化反应，得到苯乙醇磺酸酯；所述第一碱性催化剂为有机碱；
(2)在第二碱性催化剂作用下，将所述苯乙醇磺酸酯和4-硝基苯乙胺进行缩合反应，将所得缩合产物和盐酸进行成盐反应，得到米拉贝隆有关物质中间体；所述米拉贝隆有关物质中间体为N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐；所述第二碱性催化剂为有机碱或无机碱。
在本发明中，所述米拉贝隆有关物质中间体的合成路线如Scheme 3所示：
Figure BDA0003168208890000061
Scheme 3中：Ms表示甲磺酰基，Ts表示对甲苯磺酰基。
本发明在第一碱性催化剂作用下，将苯乙醇和磺酰氯化合物进行酯化反应，得到苯乙醇磺酸酯(结构式如Scheme3中式II所示)。在本发明中，所述磺酰氯化合物优选包括甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述苯乙醇和磺酰氯化合物的摩尔比优选为1:(1.0～1.5)，更优选为1:(1.1～1.2)；当所述磺酰氯化合物为甲磺酰氯时，所得苯乙醇磺酸酯为苯乙醇甲磺酸酯，当所述磺酰氯化合物为对甲苯磺酰氯时，所得苯乙醇磺酸酯为苯乙醇对甲苯磺酸酯；所述酯化反应用溶剂优选为二氯甲烷；本发明对所述溶剂的用量没有特殊要求，能够使酯化反应顺利进行即可。
在本发明中，所述第一碱性催化剂为有机碱，优选为吡啶、哌啶、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或几种；所述苯乙醇和第一碱性催化剂的摩尔比优选为1:(1.1～2.0)，更优选为1:(1.2～1.5)。
在本发明中，所述酯化反应的温度优选为20～30℃，更优选为22～25℃，所述酯化反应的时间优选为1～2h；在本发明的具体实施例中，优选使用TLC监控原料反应完全。
在本发明的具体实施例中，优选先将苯乙醇和第一碱性催化剂加入溶剂中，得到苯乙醇和第一碱性催化剂的混合溶液，然后将磺酰氯化合物溶解于溶剂中，得到磺酰氯化合物溶液，并在0～5℃条件下将所述磺酰氯化合物溶液滴加到所述苯乙醇和第一碱性催化剂的混合溶液中，滴加完毕后升温至所述酯化反应的温度进行反应。
酯化反应完成后，本发明将所得产物料液进行后处理，得到苯乙醇磺酸酯。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液水洗并分出有机相，将所得有机相减压浓缩至干，得到苯乙醇磺酸酯。
得到苯乙醇磺酸酯后，本发明在第二碱性催化剂作用下，将所述苯乙醇磺酸酯和4-硝基苯乙胺进行缩合反应，将所得缩合产物和盐酸进行成盐反应，得到米拉贝隆有关物质中间体；所述米拉贝隆有关物质中间体为N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐(结构式如Scheme 3中式III所示)。在本发明中，所述苯乙醇磺酸酯和4-硝基苯乙胺的摩尔比优选为(1.0～1.5):1，更优选为(1.1～1.2):1；所述第二碱性催化剂为有机碱或无机碱，所述有机碱优选为吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或几种，所述无机碱优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种；所述苯乙醇磺酸酯和第二碱性催化剂的摩尔比优选为1:(1.5～3)，更优选为1:(2～2.5)。
在本发明中，所述缩合反应用溶剂优选为甲苯、二甲苯、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；本发明对所述溶剂的用量没有特殊要求，能够使缩合反应顺利进行即可。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为100～110℃，更优选为103～105℃，时间优选为2～3h；在本发明的具体实施例中，优选使用TLC监控原料反应完全。
在本发明的具体实施例中，优选将苯乙醇磺酸酯化合物、4-硝基苯乙胺和第二碱性催化剂加入溶剂中，然后升温至缩合反应的温度进行反应。
缩合反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到缩合反应产物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液降温后依次进行水洗和浓缩，得到缩合产物；本发明对所述水洗没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方法即可，水洗后将有机相分出并进行后续的浓缩；所述浓缩优选为减压浓缩至干；所得缩合产物具体为N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺。本发明采用苯乙醇磺酸酯化合物与4-硝基苯乙胺进行缩合，磺酸酯基团是很好的离去基团，缩合反应中发生的副反应少，因而后处理简单，仅需进行简单的水洗和浓缩即可得到高纯度的产物。
得到缩合产物后，本发明将所述缩合产物和盐酸进行成盐反应，得到米拉贝隆有关物质中间体。在本发明中，所述盐酸的质量分数优选为10～37％；所述缩合产物和盐酸的摩尔比优选为(0.9～1.0):1。
在本发明中，所述成盐反应具体为：将所述缩合产物溶解于溶剂中，然后加入盐酸进行搅拌结晶，之后将结晶体系过滤，将滤饼干燥，得到米拉贝隆有关物质中间体。在本发明中，所述溶剂优选为异丙醇、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或几种；所述搅拌结晶的温度优选为20～30℃，更优选为23～25℃；所述搅拌结晶的时间优选为2～3h；所述干燥优选为减压干燥，所述干燥的温度优选为50℃。
本发明还提供了一种米拉贝隆有关物质的制备方法，包括以下步骤：
(i)按照上述方案所述的制备方法制备N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐；
(ii)所述N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐经碱游离后在催化剂和还原剂作用下进行还原反应，得到4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺；
(iii)在缩合剂作用下，将所述4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺和2-氨基噻唑-4-乙酸进行缩合反应，得到米拉贝隆有关物质；所述米拉贝隆有关物质为2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺。
在本发明中，所述米拉贝隆有关物质的合成路线如Scheme 4所示：
Figure BDA0003168208890000091
Scheme 4中：Ms表示甲磺酰基，Ts表示对甲苯磺酰基。
本发明首先按照上述方案所述的制备方法制备N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐，具体条件不再赘述。
得到N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐后，本发明将所述N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐经碱游离后在催化剂和还原剂作用下进行还原反应，得到4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺(结构如Scheme 4中式IV所示)。在本发明中，所述碱游离用碱优选为碳酸钠或碳酸氢钠；所述N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐和碱的摩尔比优选为1:(1.0～1.2)；本发明使用碱将N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐中的盐酸中和，从而使后续过程中4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺容易以游离碱的形式分离出来，后处理操作更加简单。
在本发明中，所述催化剂优选包括Pd/C、Pt/C、RaneyNi和SnCl2中的一种或几种，更优选为Pd/C；所述催化剂的用量优选为N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐质量的2％～10％，更优选为3％～5％。
在本发明中，所述还原剂优选包括氢气、甲酸铵和水合肼中的一种或几种；本发明对所述还原剂的用量没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的用量，能够保证还原反应的顺利进行即可；具体的，当所述还原剂为水合肼时，所述水合肼的用量优选为N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐摩尔量的2～3倍，当所述还原剂为甲酸铵时，所述甲酸铵的用量优选为N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐摩尔量的4～5倍。
在本发明中，所述还原反应用溶剂优选为醇类溶剂，更优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，最优选为甲醇；所述醇类溶剂的体积和N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐的质量之比优选为(5～15)mL:1g，更优选为(6～8)mL:1g。
在本发明中，所述还原反应的温度优选为40～50℃，更优选为43～45℃，时间优选为4～6h，更优选为4.5～5.5h；在本发明的具体实施例中，优选使用TLC监控至反应完全。
在本发明的具体实施例中，优选将N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐和碱加入醇类溶剂中，搅拌至溶清后加入催化剂和还原剂，升温至还原反应温度进行反应。
还原反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液降温至室温后过滤，将所得滤液减压浓缩至干，得到4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺，在本发明的具体实施例中，所述4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺为淡黄色油状液体。
得到4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺后，本发明在缩合剂作用下，将所述4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺和2-氨基噻唑-4-乙酸进行缩合反应，得到米拉贝隆有关物质；所述米拉贝隆有关物质为2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺(结构式如Scheme 4中式I所示)。在本发明中，所述缩合剂优选包括包括二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、羰基二咪唑(CDI)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)中的一种或几种，更优选为EDCI；所述缩合剂和4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺的摩尔比优选为1.1：1。
在本发明中，所述盐酸的质量分数优选为37％；所述4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺和盐酸的摩尔比优选为1:(2.0～2.5)，更优选为1:(2.05～2.1)。
在本发明中，所述4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺和2-氨基噻唑-4-乙酸的摩尔比优选为1:(0.95～1.1)，更优选为1:(1.02～1.04)。
在本发明中，所述缩合反应用溶剂优选为水，所述水的体积和4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺的质量之比优选为(15～30)mL:1g，更优选为(15～20)mL:1g。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为20～30℃，更优选为23～25℃，所述缩合反应的时间优选为2～3h，更优选为2.2～2.5h；在本发明的具体实施例中，优选使用TLC监测原料反应完全。
在本发明的具体实施例中，优选将4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺、2-氨基噻唑-4-乙酸、盐酸和缩合剂加入水中，然后在缩合反应温度下进行反应。
缩合反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到米拉贝隆有关物质。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：使用氢氧化钠溶液将所得产物料液的pH值调节至9～10，然后过滤，将所得滤饼进行重结晶，将所得重结晶产物干燥，得到米拉贝隆有关物质。在本发明中，所述氢氧化钠溶液的质量分数优选为10％，所述重结晶用溶剂优选为乙醇水溶液，所述乙醇水溶液中乙醇的体积分数优选为40％；所述干燥优选为减压干燥，所述干燥的温度优选为50℃。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1苯乙醇对甲苯磺酸酯的制备
Figure BDA0003168208890000111
将(36.6g，0.3mol)苯乙醇和(45.5g，0.45mol)三乙胺加入200mL二氯甲烷中，控温0～5℃，缓慢滴加溶有(62.9g，0.33mol)对甲苯磺酰氯的63mL二氯甲烷溶液，滴完后升温至20℃反应1h，TLC监控原料反应完全后，水洗(80mL×2)，分出有机相，减压浓缩干得到苯乙醇对甲苯磺酸酯79.9g，收率96.4％，纯度99.8％。
实施例2苯乙醇甲磺酸酯的制备
Figure BDA0003168208890000121
/>
将(36.6g，0.3mol)苯乙醇和(45.5g，0.45mol)三乙胺加入183mL二氯甲烷中，控温0～5℃，缓慢滴加溶有(37.8g，0.33mol)甲磺酰氯的38mL二氯甲烷溶液，滴完后升温至30℃反应1h，TLC监控原料反应完全后，水洗(80mL×2)，分出有机相，减压浓缩干得苯乙醇甲磺酸酯57.5g，收率95.7％，纯度99.8％。
实施例3N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐的制备
Figure BDA0003168208890000122
将(60.8g，0.22mol)苯乙醇对甲苯磺酸酯、(33.2g，0.2mol)对硝基苯乙胺和(60.8g，0.44mol)碳酸钾加入330mL甲苯中，升温至100℃，保温反应8h，TLC监控原料反应完后，降温至室温，水洗，分出有机相，减压浓缩至干，将所得浓缩物溶于300ml异丙醇中，加入24.4g 30％的盐酸，20～30℃搅拌结晶，过滤，滤饼50℃减压干燥得淡黄色固体57.9g，收率94.3％，纯度99.6％。
ESI-MS(m/z)：271[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.02～3.27(m，8H，4CH2)，7.23～7.37(m，5H，Ph-H)，7.58～7.61(d，2H)，8.19～8.21(d，2H)，9.56(s，1H，NH)。
实施例4N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐的制备
Figure BDA0003168208890000123
将(44g，0.22mol)苯乙醇甲磺酸酯、(33.2g，0.2mol)对硝基苯乙胺和(60.8g，0.44mol)碳酸钾加入330ml甲苯中，升温至110℃，保温反应8～10h，TLC监控原料反应完后，降温至室温，水洗，分出有机相，减压浓缩至干。浓缩物溶于300ml异丙醇中，加入24.4g30％盐酸，20℃搅拌结晶，过滤，滤饼50℃减压干燥得淡黄色固体57.4g，收率93.5％，纯度99.5％。
实施例5 4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺的制备
Figure BDA0003168208890000131
将(46g，0.15mol)N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐、(12.6g，0.15mol)碳酸氢钠加入280ml甲醇中，搅拌至溶清后，加入2.3g 10％Pd/C，通入氢气，升温至40℃，保温反应4h至原料反应完全，降温至室温，过滤，滤液减压浓缩至干得淡黄色油状液体产物34.3g，收率95.2％，纯度99.7％。
ESI-MS(m/z)：241[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.82～3.18(m，8H，4CH2)，4.98(br s，2H，NH2)，6.52～6.55(d，2H)，6.90～6.92(d，2H)，7.23～7.37(m，5H)，9.23(s，1H，NH)。
实施例6 2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺的制备
Figure BDA0003168208890000132
将(48g，0.2mol)4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺、(32.3g，0.204mol)2-氨基噻唑-4-乙酸、(40.5g，0.41mol)37％盐酸和(42.2g，0.22mol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)依次加入960ml水中，20℃搅拌反应2h，然后向反应液中滴加入10％的氢氧化钠溶液，调节pH至9，过滤，滤饼用乙醇水溶液重结晶，50℃减压干燥得白色固体68.9g，收率90.5％，纯度99.8％。
ESI-MS(m/z)：381.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.95～3.14(m，8H，4CH2)，3.44(s，2H，COCH2)，6.71(s，1H，SCH)，7.20～7.60(m，9H，Ph-H)，9.26(br s，2H，NH2)，9.36(br s，1H，NH)，10.58(s，1H，NHCO)。
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：170.09，166.55，137.79，132.65，129.08，127.20，119.82，105.25，48.15，35.91，31.97，31.39。
所得2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺的1HNMR图谱如图1所示，13C NMR图谱如图2所示。
由以上实施例可以看出，本发明采用苯乙醇为起始原料制备米拉贝隆有关物质中间体，安全性好，廉价易得，且所得N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐的收率可以达到95％以上；采用本发明的方法制备米拉贝隆有关物质，各个步骤的收率均在90％以上，且产物的后处理简单，纯度高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种米拉贝隆有关物质中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将36.6g苯乙醇和45.5g三乙胺加入200mL二氯甲烷中，控温0～5℃，缓慢滴加溶有62.9g对甲苯磺酰氯的63mL二氯甲烷溶液，滴完后升温至20℃反应1h，TLC监控原料反应完全后，水洗分出有机相，减压浓缩干得到苯乙醇对甲苯磺酸酯；所述水洗的次数为2次，每次用水量为80mL；
将60.8g苯乙醇对甲苯磺酸酯、33.2g对硝基苯乙胺和60.8g碳酸钾加入330mL甲苯中，升温至100℃，保温反应8h，TLC监控原料反应完后，降温至室温，水洗，分出有机相，减压浓缩至干，将所得浓缩物溶于300ml异丙醇中，加入24.4g30％的盐酸，20～30℃搅拌结晶，过滤，滤饼50℃减压干燥得淡黄色固体。
2.一种米拉贝隆有关物质中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将36.6g苯乙醇和45.5g三乙胺加入183mL二氯甲烷中，控温0～5℃，缓慢滴加溶有37.8g甲磺酰氯的38mL二氯甲烷溶液，滴完后升温至30℃反应1h，TLC监控原料反应完全后，水洗，分出有机相，减压浓缩干得苯乙醇甲磺酸酯；所述水洗的次数为2次，每次用水量为80mL；
将44g苯乙醇甲磺酸酯、33.2g对硝基苯乙胺和60.8g碳酸钾加入330ml甲苯中，升温至110℃，保温反应8～10h，TLC监控原料反应完后，降温至室温，水洗，分出有机相，减压浓缩至干， 浓缩物溶于300ml异丙醇中，加入24.4g30％盐酸，20℃搅拌结晶，过滤，滤饼50℃减压干燥得淡黄色固体。
3.一种米拉贝隆有关物质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(i)按照权利要求1或2所述的制备方法制备N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐；
(ii)所述N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐经碱游离后在催化剂和还原剂作用下进行还原反应，得到4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺；
(iii)在缩合剂和盐酸作用下，将所述4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺和2-氨基噻唑-4-乙酸进行缩合反应，得到米拉贝隆有关物质；所述米拉贝隆有关物质为2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱游离用碱为碳酸钠或碳酸氢钠。
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