CN114213285A - 福莫特罗有关物质及其制备方法和应用 - Google Patents

福莫特罗有关物质及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114213285A
CN114213285A CN202111637351.XA CN202111637351A CN114213285A CN 114213285 A CN114213285 A CN 114213285A CN 202111637351 A CN202111637351 A CN 202111637351A CN 114213285 A CN114213285 A CN 114213285A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formoterol
compound
reaction
related substance
intermediate iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111637351.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN114213285B (zh
Inventor
程斌斌
崔丙存
刘志平
宋学攀
董海莉
张珊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Standard Pharmacopoeia Reference Material Development Hubei Co Ltd
Yangxin Pharmacy Tech Ltd
Hubei Polytechnic University
Original Assignee
Yangxin Pharmacy Tech Ltd
Stande Standard Technology Research Hubei Co ltd
Hubei Polytechnic University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yangxin Pharmacy Tech Ltd, Stande Standard Technology Research Hubei Co ltd, Hubei Polytechnic University filed Critical Yangxin Pharmacy Tech Ltd
Priority to CN202111637351.XA priority Critical patent/CN114213285B/zh
Publication of CN114213285A publication Critical patent/CN114213285A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114213285B publication Critical patent/CN114213285B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/02—Carbamic acids; Salts of carbamic acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N30/30—Control of physical parameters of the fluid carrier of temperature
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N30/32—Control of physical parameters of the fluid carrier of pressure or speed
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N30/34—Control of physical parameters of the fluid carrier of fluid composition, e.g. gradient
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
    • G01N30/74—Optical detectors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N30/32—Control of physical parameters of the fluid carrier of pressure or speed
    • G01N2030/324—Control of physical parameters of the fluid carrier of pressure or speed speed, flow rate

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种福莫特罗有关物质及其制备方法和应用。该福莫特罗有关物质可作为标准品使用，对福莫特罗的药品质量进行控制研究。本发明还提供福莫特罗有关物质的制备方法，具有反应路线简短、条件温和、产率和纯度高的优点。

Description

福莫特罗有关物质及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种福莫特罗有关物质及其制备方法和应用。
背景技术
福莫特罗(Fumarate)是由美国制药迈兰公司(Mylan)开发的一种长效的选择性肾上腺素β2受体激动药，分子式为C19H24N2O4，其化学名为N-(2-羟基-5-((S)-1-羟基-2-(((S)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺，结构式如I所示：
Figure BDA0003442776740000011
基于大量的临床实验研究结果，福莫特罗(Fumarate)已被多个国家和地区的医学指南推荐用于治疗支气管哮喘、慢性气管炎、喘息型支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所引起的呼吸困难，尤其适用于需要长期服用肾上腺素β2受体激动药的患者和夜间发作型的哮喘患者。但是，福莫特罗(Fumarate)药品也有一定的副作用，主要体现在震颤和心悸方面。
为了保证福莫特罗的药品纯度和质量，福莫特罗有关物质的研究未曾间断。例如，专利文献CN110376313A公开了一种检测富马酸福莫特罗或其相关制剂中非对映异构体杂质的方法；专利文献CN101531602B公开了一种HPLC法分析分离酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体的测定方法，用该方法可以快速的分离分析酒石酸福莫特罗中间体以及含酒石酸福莫特罗中间体制剂的对映异构体杂质的方法。
又如，专利文献CN 104655786 B公开了一种测定福莫特罗中间体及其有关物质的方法，并指明福莫特罗中间体、有关物质1、有关物质2、有关物质3、有关物质4、有关物质5：
Figure BDA0003442776740000021
专利文献CN103896795B公开了一种甲酰胺化合物及其中间体的制备方法和用途，公开了甲酰胺化合物6：
Figure BDA0003442776740000022
该专利文献同时指出，欧洲药典(EP7.0版)和美国药典(USP2010版)对杂质的限量要求为0.1％。
又如，还有已报到福莫特罗相关物质的结构如FMT-a～FMT-f所示：
Figure BDA0003442776740000023
关于福莫特罗及其可用盐的新合成工艺路线仍正在被持续研究中，福莫特罗及其可用盐的特定剂型产品的研究仍正在被持续研究中。在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中不可避免地还可能含有或产生并需要控制的杂质。
发明内容
基于此，有必要提供一种新的福莫特罗有关物质及其制备方法和应用。
本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种福莫特罗有关物质，其为结构如下式所示的化合物A：
Figure BDA0003442776740000031
发明人团队通过对福莫特罗的大量合成路线研究探索中发现杂质化合物A的存在以及化合物A的细胞毒性作用，因此有必要对其进行质量控制。
本发明提供福莫特罗有关物质在福莫特罗药品质量控制中的应用，优选采用TCL或HPLC监测化合物A的含量。
本发明还提供上述福莫特罗有关物质的制备方法，包括如下步骤：采用(1-(4-甲氧基苯基)丙基-2-酮)(化合物I)与硼氢化钠发生还原反应，制备得中间体II；将中间体II与甲烷磺酰氯(CH3ClO2S)发生亲核取代反应，得到中间体III；在碱的作用下，中间体III和2,5-噁唑烷二酮反应，即得化合物A。
在其中一些实施例中，所述还原反应的工艺条件为：0～25℃，无水甲醇为溶剂。
进一步地，所述制备中间体II的步骤中，在所述还原反应完成后，还包括向还原反应产物液中加水、乙酸乙酯萃取、浓缩、再利用石油醚纯化的步骤。
优选地，化合物I和硼氢化钠的摩尔比为1：1.5。每克化合物I中加入8～10mL无水甲醇。所述还原反应的温度为20～25℃。在该用量比内，能保证缩合反应更充分的进行，减少副产物的生成，并避免了原料的浪费。
在其中一些实施例中，所述亲核取代反应的工艺条件为：无水二氯甲烷为溶剂，在0℃下，向反应液中加入三乙胺，搅拌10min；随后加入甲烷磺酰氯，加毕后，将体系温度调至20～25℃，搅拌反应直至中间体II消失。
进一步地，所述制备中间体III的步骤中，在所述亲核取代反应完成后，还包括向反应产物液中加水、乙酸乙酯萃取形成有机层的步骤，再利用无水硫酸钠干燥有机层、减压除去溶剂纯化步骤。
优选的，每克中间体II加入10～12mL无水二氯甲烷。
优选的，所述中间体II、三乙胺和甲烷磺酰氯的摩尔比为1：5：1.5。在该用量比内，能使化合物II完全溶于有机溶剂中，并避免溶剂的浪费。
在其中一些实施例中，所述中间体III和2,5-噁唑烷二酮反应的工艺条件为：将2,5-噁唑烷二酮溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，在60℃条件下，加入碳酸铯，搅拌混匀，随后加入中间体III，加毕后，将温度调至80℃，搅拌反应直至中间体III消失，形成化合物A粗品。进一步地，还包括对化合物A粗品纯化的步骤：将去除溶剂的化合物A粗品用二氯甲烷溶解，0℃条件下调pH为2～3，析出合物A纯品。
优选的，每克中间体III加入10～12mL无水N,N-二甲基甲酰胺，所述中间体III、碳酸铯和2,5-噁唑烷二酮的摩尔比为1：1.5：2。
本发明的有益效果：
(1)与现有技术相比，本发明在重复现有福莫特罗合成工艺的过程中，首次发现新的相关物质化合物A，作为标准品使用，可以对进一步提高现有福莫特罗制备过程的质量控制提供结构基础，有望进一步完善和提高福莫特罗的质量标准。
(2)本发明还提供福莫特罗相关物质化合物A的制备方法，该方法具有路线简短、条件温和、产率较高和纯度高的优点。
附图说明
图1为试验例1重复现有工艺路线制备福莫特罗的高效液相检测谱图，方框显示为杂质1。
图2为试验例1中保留时间为4.838min的化合物的负离子质谱图。
图3为试验例4制备的化合物A的高效液相检测谱图。
图4为试验例5的细胞毒性测试试验结果统计图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，以使本领域的技术人员更加清楚地理解本发明。
以下各实施例，仅用于说明本发明，但不止用来限制本发明的范围。基于本发明中的具体实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的情况下，所获得的其他所有实施例，都属于本发明的保护范围。
在本发明实施例中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品；在本发明实施例中，若未具体指明，所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
本发明反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以每一步反应的反应底物消失时为反应终点。
下列实施例中，对制备化合物检测鉴定的液相条件为：Agilent1260高效液相色谱仪，G1322A脱气机，G1312二元高压泵，G1329A自动进样器，G1316A柱温箱，G4212B二极管阵列检测器。色谱柱为XbridgeC18(250mm×4.6mm，5μm)，以去离子水为流动相A，以含0.1％的三氟乙酸的乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
5 90 10
12 70 30
20 10 90
25 10 90
25.01 90 10
30 90 10
流速为1.0mL/min，柱温为35℃，检测波长为254nm。
试验例1
根据US3994974及中国药物化学杂志报道的方法【2000，10(4)：285-287】合成福莫特罗时，研究团队检测发现如下情况：
如图1所示，杂质1(出峰时间为4.838min)的含量大于0.1％，超出了福莫特罗的杂质限量要求。
如图2的负离子质谱所示，结果显示：该杂质1的分子离子峰为266.10。综合反应机理和质谱结果，推测该化合物结构极大可能为化合物A。
试验例2
本试验例提供一种中间体II，其合成路线如下反应式所示：
Figure BDA0003442776740000061
本试验例中间体II的具体合成方法，包括如下步骤：
S1，还原反应：
将化合物I(5.0g，30.45mmol)和无水甲醇(40mL)加入反应瓶中，搅拌至化合物I完全溶解。在0℃下，将硼氢化钠(1.73g,45.68mmol)缓慢加到化合物I中。加毕，将反应体系温度升至25℃，搅拌反应6h，TLC检测化合物I消失。
S2，纯化：
向将步骤S1的反应液中分别加入水50mL，采用乙酸乙酯(50mL*3次)萃取得有机层反应液，旋转蒸发除溶剂(旋干)，得含中间体II的浓缩粗品。
再向含中间体II的浓缩粗品中加入石油醚50mL打浆，得中间体II纯品。
采用本实施例方法制备得到中间体II浅黄色固体4.6g，收率90％，纯度为99％。
对本实施例制得的中间体II进行鉴定，结果如下：
ESI-MS(m/z):167.1；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.07(d，J＝8.6Hz，2H),6.82(d，J＝8.6Hz，2H),4.22(s,1H),3.98(s,3H),3.76-3.79(m,1H),2.51～2.61(m,2H),1.38(d,6.2Hz,3H)。
此外，值得说明的是，经过大量探究研究发现：中间体II的制备过程中，化合物I与硼氢化钠还原反应的温度需要在0～25℃，溶剂优选无水甲醇，萃取剂优选水和乙酸乙酯，纯化粗品的试剂优选石油醚，整体的收率大于或等于90％，纯度大于或等于99％。
试验例3
本实施例提供一种中间体III，其合成路线如下反应式所示：
Figure BDA0003442776740000071
本实施例中间体III的具体合成方法，包括如下步骤：
S1，亲核取代反应：
将实施例1制备的中间体II(4.5g，27.07mmol)和无水二氯甲烷(36mL)加入反应瓶中，搅拌至化合物II完全溶解。
在0℃下，向反应液中加入三乙胺(13.7g，135.37mmoL)，搅拌10min；随后加入甲烷磺酰氯CH3ClO2S(MsCl，4.65g，40.61mmol)，加毕后，将体系温度调至20～25℃，搅拌反应直至中间体II消失。
S2，纯化：
向将步骤S1的反应液中分别加入水50mL，采用乙酸乙酯(50mL*3次)萃取得有机层溶液，有机层溶液经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，得到中间体III。
采用本实施例方法制备得到中间体III黄色固体5.9g，收率89％，纯度为99％。
对本实施例制得的中间体III进行鉴定，结果如下：
ESI-MS(m/z):245.2；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.11(d,J＝8.2Hz，2H),6.86(d,J＝8.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.71-3.69(m,1H),3.16(m,3H),2.52～2.59(m,2H),1.35(d,6.1Hz,3H)。
此外，值得说明的是，经过大量探究研究发现：本实施例中间体III的制备过程中，化合物II与甲烷磺酰氯反应的温度需要在0～25℃，溶剂优选无水二氯甲烷，萃取剂优选乙酸乙酯，整体的收率大于或等于89％，纯度大于或等于99％。
试验例4
本实施例提供一种化合物A，其合成路线如下反应式所示：
Figure BDA0003442776740000081
本实施例化合物A的具体合成方法，包括如下步骤：
S1，制备化合物A粗品：
将2,5-噁唑烷二酮(4.14g，40.93mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在60℃下，加入碳酸铯(10.0g，30.70mmol)，搅拌10min；随后加入实施例2制备的中间体III(5g，20.47mmol)，加毕后，将体系温度调至80℃，搅拌反应直至中间体III消失；而后过滤反应液，减压除去溶剂，得到化合物A粗品4.5g。
S2，纯化：
将步骤S1获得的化合物A粗品用二氯甲烷(30mL)溶解，0℃缓慢加入4mol/mL盐酸调整体系pH为2～3，析出淡黄色化合物A纯品4.2g，收率76％，纯度为98％。
对本实施例中制得的化合物A进行鉴定，结果如下：
ESI-MS(m/z):268.2；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.96(s,2H),7.18(d,J＝8.2Hz，2H),6.89(d,J＝8.2Hz,2H),4.11-4.19(m,1H),3.96(s,2H)，3.90(s,3H),3.16(m,3H),2.92～2.99(m,2H),1.29(d,6.1Hz,3H)。
同时，采用与图1中高效液相相同的检测条件对该化合物进行液相检测定位，结果如图3所示：化合物A的出峰时间为4.838min，与图1中杂质1的出峰时间一致，该结果进一步确证了杂质1与化合物A为同一化合物。
此外，值得说明的是，经过大量探究研究发现：本实施例化合物A的制备过程中，化合物II与碳酸铯反应的温度需要在60～80℃，溶剂优选无水DMF，整体的收率大于或等于76％，纯度大于或等于98％。
试验例5毒性试验
采用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)进行细胞毒性研究，结果如图4所示。表明：化合物A对HUVEC有一定细胞毒性作用，其IC50为7.6μM。而福莫特罗没有显示出细胞毒性(IC50＞50μM)。同时采用福莫特罗+1μM化合物A导致福莫特罗的细胞毒性提升。
以上研究结果表明：福莫特罗中化合物A的存在对人体有潜在毒副作用，需要去除该杂质。
在此有必要指出的是，以上实施例仅限于对本发明的技术方案做进一步的阐述和说明，并不是对本发明的技术方案的进一步的限制，本发明的方法仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种福莫特罗有关物质，其为结构如下式所示的化合物A：
Figure FDA0003442776730000011
2.权利要求1所述福莫特罗有关物质在福莫特罗药品质量控制中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药品质量控制采用TCL或者HPLC监测福莫特罗有关物质的含量。
4.一种权利要求1所述的福莫特罗有关物质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
采用1-(4-甲氧基苯基)丙基-2-酮与硼氢化钠发生还原反应，制备得中间体II；
将中间体II与甲烷磺酰氯发生亲核取代反应，得到中间体III；
在碳酸铯的作用下，中间体III和2,5-噁唑烷二酮反应，即得化合物A。
5.根据权利要求4所述的福莫特罗有关物质的制备方法，其特征在于，所述还原反应的工艺条件为：0～25℃，无水甲醇为溶剂。
6.根据权利要求5所述的福莫特罗有关物质的制备方法，其特征在于，所述制备中间体II的步骤中，在所述还原反应完成后，还包括向还原反应产物液中加萃取剂萃取、浓缩、再利用石油醚纯化的步骤。
7.根据权利要求4至6任一项所述的福莫特罗有关物质的制备方法，其特征在于，所述亲核取代反应的工艺条件为：无水二氯甲烷为溶剂，在0℃下，向反应液中加入三乙胺，搅匀，随后加入甲烷磺酰氯，并将体系温度调至20～25℃，搅拌反应直至中间体II消失。
8.根据权利要求7所述的福莫特罗有关物质的制备方法，其特征在于，所述制备中间体III的步骤中，在所述亲核取代反应完成后，还包括向反应产物液中加萃取剂萃取形成有机层、利用无水硫酸钠干燥有机层、减压除去溶剂纯化步骤。
9.根据权利要求4～6任一项所述的福莫特罗有关物质的制备方法，其特征在于，所述中间体III和2,5-噁唑烷二酮反应的工艺条件为：将2,5-噁唑烷二酮溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，在60℃条件下，加入碳酸铯，搅拌混匀，随后加入中间体III，将温度调至80℃，搅拌反应直至中间体III消失，形成化合物A粗品。
10.根据权利要求9所述的福莫特罗有关物质的制备方法，其特征在于，还包括对化合物A粗品纯化的步骤：将去除溶剂的化合物A粗品用二氯甲烷溶解，0℃条件下调pH为2～3，析出化合物A纯品。
CN202111637351.XA 2021-12-29 2021-12-29 福莫特罗有关物质及其制备方法和应用 Active CN114213285B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111637351.XA CN114213285B (zh) 2021-12-29 2021-12-29 福莫特罗有关物质及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111637351.XA CN114213285B (zh) 2021-12-29 2021-12-29 福莫特罗有关物质及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114213285A true CN114213285A (zh) 2022-03-22
CN114213285B CN114213285B (zh) 2022-07-29

Family

ID=80706833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111637351.XA Active CN114213285B (zh) 2021-12-29 2021-12-29 福莫特罗有关物质及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114213285B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115015459A (zh) * 2022-05-30 2022-09-06 上海奥科达生物医药科技有限公司 富马酸福莫特罗吸入溶液中非对映异构体的检测方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994974A (en) * 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US5434304A (en) * 1990-09-26 1995-07-18 Aktiebolaget Astra Process for preparing formoterol and related compounds
CN101531602A (zh) * 2008-03-10 2009-09-16 北京德众万全医药科技有限公司 一种hplc法分析分离酒石酸福莫特罗中间体的方法
US20100288022A1 (en) * 2007-10-29 2010-11-18 Mylan India Private Limited Novel chromatography methods
CN103896795A (zh) * 2012-12-26 2014-07-02 上海医药工业研究院 甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途
CN104655786A (zh) * 2015-03-02 2015-05-27 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种液相色谱法分离测定福莫特罗中间体有关物质的方法
CN108003053A (zh) * 2017-12-30 2018-05-08 南京众慧网络科技有限公司 一种阿福特罗有关物质、制备方法和用途
CN109535027A (zh) * 2018-11-28 2019-03-29 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法
CN110376313A (zh) * 2019-08-20 2019-10-25 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 一种检测富马酸福莫特罗或其相关制剂中杂质的方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994974A (en) * 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US5434304A (en) * 1990-09-26 1995-07-18 Aktiebolaget Astra Process for preparing formoterol and related compounds
US20100288022A1 (en) * 2007-10-29 2010-11-18 Mylan India Private Limited Novel chromatography methods
CN101531602A (zh) * 2008-03-10 2009-09-16 北京德众万全医药科技有限公司 一种hplc法分析分离酒石酸福莫特罗中间体的方法
CN103896795A (zh) * 2012-12-26 2014-07-02 上海医药工业研究院 甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途
CN104655786A (zh) * 2015-03-02 2015-05-27 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种液相色谱法分离测定福莫特罗中间体有关物质的方法
CN108003053A (zh) * 2017-12-30 2018-05-08 南京众慧网络科技有限公司 一种阿福特罗有关物质、制备方法和用途
CN109535027A (zh) * 2018-11-28 2019-03-29 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法
CN110376313A (zh) * 2019-08-20 2019-10-25 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 一种检测富马酸福莫特罗或其相关制剂中杂质的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
赵丽琴等: "β_2-肾上腺素能受体激动剂福莫特罗的合成工艺研究", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115015459A (zh) * 2022-05-30 2022-09-06 上海奥科达生物医药科技有限公司 富马酸福莫特罗吸入溶液中非对映异构体的检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114213285B (zh) 2022-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2017128605A (ja) 抗ウイルス化合物の固体形態
US20160207904A1 (en) Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
JP6374436B2 (ja) 純粋なエルロチニブ
CN110511152B (zh) 一种伏格列波糖杂质i盐酸盐的制备方法
CN114213285B (zh) 福莫特罗有关物质及其制备方法和应用
CN111440145A (zh) 高纯度曲格列汀的新晶型及其制备
BR112019027323A2 (pt) método para preparar intermediário de derivado de 4-metoxipirrol
CZ284256B6 (cs) Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin
JP2016145212A (ja) Ｃｄｄｏエチルエステルの多形体及びその用途
JP2008511684A (ja) アナストロゾール中間体についての精製方法
JP2014534208A5 (zh)
JP2013508272A (ja) ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法
EP0709383A1 (fr) Dérivés de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CN105523957B (zh) 一锅法制备拉科酰胺的方法
US20090221857A1 (en) Process for the preparation of tamsulosin and related compounds
EP3954688A1 (en) Crystal forms of compound used as mineralocorticoid receptor antagonist and methods for their preparation
JP6947354B2 (ja) リナグリプチンの製造法
CN111909174B (zh) 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
CN110183446B (zh) 一种莫西沙星新杂质及其合成方法和用途
EP4161496A1 (en) Forms and compositions of a beta adrenergic agonist
CN102381997A (zh) 带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物及其制备方法和应用
FR2737494A1 (fr) Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2007277238A (ja) ボグリボースの製造方法
JPH0341459B2 (zh)
CN100390172C (zh) 一种甲磺酸多拉司琼晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address

Address after: 6th Floor, Building A2, Xiaopu New Economic Industrial Park, No. 333 Development Avenue, Xialu District, Huangshi City, Hubei Province 435000

Patentee after: STANDARD Pharmacopoeia Reference Material Development (Hubei) Co., Ltd.

Patentee after: HUBEI POLYTECHNIC University

Patentee after: YANGXIN PHARMACY TECH Ltd.

Address before: 435000 Huangshi Development Zone, Hubei Province Room 901, Kechuang building, science and Technology City, 149 Aoti Avenue, Tieshan District

Patentee before: Stande standard technology research (Hubei) Co.,Ltd.

Patentee before: HUBEI POLYTECHNIC University

Patentee before: YANGXIN PHARMACY TECH Ltd.

CP03 Change of name, title or address