CN112574055A - 福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用 - Google Patents
福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112574055A CN112574055A CN201910941534.7A CN201910941534A CN112574055A CN 112574055 A CN112574055 A CN 112574055A CN 201910941534 A CN201910941534 A CN 201910941534A CN 112574055 A CN112574055 A CN 112574055A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- formoterol
- preparation
- formic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 47
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims abstract description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 abstract description 7
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011112 process operation Methods 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 3
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019838 diammonium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 2
- DMJDEZUEYXVYNO-DHZHZOJOSA-N (e)-3-(4-phenylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMJDEZUEYXVYNO-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000005696 Diammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- -1 methoxyl groups Chemical group 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/15—Fumaric acid
Abstract
本发明提供了一种福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用,涉及化学合成技术领域。福莫特罗的制备方法包括如下步骤:式I化合物在含钯催化剂、氢供体和碱试剂的作用下反应,得到式II化合物;其中,所述氢供体为甲酸和甲酸铵的组合。本发明式I化合物含有O‑苄基和N‑苄基,且同时含有甲酰基和甲氧基,本发明采用氢供体和碱试剂的组合,在含钯催化剂的作用下,可以缓慢持续地产生氢气,替代了常规技术中直接通入氢气的方法,可将式I化合物上的O‑苄基和N‑苄基的苄基脱去,而甲酰基和甲氧基不受影响,保证了产物的收率和纯度,且反应条件温和,工艺操作安全易控、简便易行,适宜规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域,尤其是涉及一种福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用。
背景技术
福莫特罗的可药用盐的化学名称为:N-[2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(E)-富马酸盐二水合物,是β2拟交感神经药,具有长效、高选择性、较强的抗炎作用、起效快和轻微的副作用等特点;具有所有拟交感神经药的典型基本结构,氨基型氮上的取代基使其对β2受体具有高度选择性。药理研究表明,福莫特罗富马酸盐二水合物通过抑制哮喘病理过程中的多个环节和炎性介质的释放,从而发挥抗炎作用和抑制水肿的作用。临床表明,口服或吸入福莫特罗可有效控制哮喘(尤其是夜间哮喘)发作,作用可持续12小时以上。
目前,一些文献,如:WO9205147A1、WO2008/035380A2、CN103864627A等,在制备过程中,直接使用易燃易爆的氢气将福莫特罗中间体上的O-苄基和N-苄基的苄基脱去,使生产过程危险系数增高,反应条件苛刻,不易实现工业化。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用,以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
作为本发明的第一个方面,本发明提供了一种福莫特罗的制备方法,包括如下步骤:式I化合物在含钯催化剂、氢供体和碱试剂的作用下反应,得到式II化合物,反应式如下:
其中,所述氢供体为甲酸和甲酸铵的组合。
本发明采用氢供体和碱试剂的组合,在含钯催化剂的作用下,可以缓慢持续地产生氢气,替代了常规技术中直接通入氢气的方法,工艺操作安全易控、简便易行,适宜规模化生产。
本发明中碱试剂用于提供弱碱性环境,防止甲酰基和甲氧基脱去,减少产物中杂质的含量。
反应中单独使用甲酸时,式I化合物上的甲酰基或甲氧基易被脱去,导致产物杂质含量过高。且甲酸用量较大,反应时间较长。
反应中单独使用甲酸铵时,在室温条件下,式I化合物几乎不发生反应;在回流条件下,式I化合物上的甲酰基或甲氧基易被脱去,导致产物杂质含量过高。
反应中使用甲酸和甲酸铵的组合,不加入碱试剂时,式I化合物上的甲酰基或甲氧基易被脱去,导致产物杂质含量过高。
本发明式I化合物含有O-苄基和N-苄基,且同时含有甲酰基和甲氧基,本发明采用氢供体和碱试剂的组合,在含钯催化剂的作用下,可以缓慢持续地产生氢气,替代了常规技术中直接通入氢气的方法,可将式I化合物上的O-苄基和N-苄基的苄基脱去,而甲酰基和甲氧基不受影响,保证了产物的收率和纯度,且反应条件温和,工艺操作安全易控、简便易行,适宜规模化生产。
进一步的,所述碱试剂选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐中的一种或几种的组合。
进一步的,所述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铵中的一种或几种的组合。
进一步的,所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铵中的一种或几种的组合。
进一步的,所述磷酸氢盐选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或磷酸氢二铵中的一种或几种的组合。
进一步的,所述磷酸二氢盐选自磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢铵中的一种或几种的组合。
本发明中碱试剂包括但不限于上述试剂。
进一步的,所述含钯催化剂选自Pd-C、Pd(OH)2或PdCl2。
进一步的,所述Pd-C选自10%Pd-C和/或5%Pd-C。
本发明中含钯催化剂包括但不限于上述试剂。
进一步的,所述式I化合物、甲酸铵、甲酸和碱试剂的摩尔比为1:(2-8):(0.5-3):(0.5-3)。
其中,式I化合物、甲酸铵、甲酸和碱试剂的典型但非限制性的摩尔比例如可以为1:5:1.5:1.5、1:4:2.5:2.5、1:6:1:1、1:3:2:2、1:7:1.2:1.2、1:2:3:3、1:8:0.5:0.5、1:5:1.8:1.8、1:5.5:2.2:2.2、1:4.5:1.6:1.6、1:6.5:2.6:2.6或1:7.5:2.8:2.8。
进一步的,所述式I化合物、甲酸铵、甲酸和碱试剂的摩尔比为1:(4-6):(1-2.5):(1-2.5)。
本发明中式I化合物、甲酸铵、甲酸和碱试剂在摩尔比为1:(2-8):(0.5-3):(0.5-3),优选为1:(4-6):(1-2.5):(1-2.5)时,可以使式化合物I的转化率更高。
进一步的,所述式I化合物和含钯催化剂的质量比为1:(0.03-0.1)。
其中,式I化合物和含钯催化剂的典型但非限制性的质量比例如可以为1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09或1:0.1。
进一步的,包括如下步骤:将式I化合物、含钯催化剂、甲酸铵、甲酸和碱试剂加入溶剂中,在20-50℃反应,得到式II化合物。
其中,反应的典型但非限制性的温度例如可以为20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃、42℃、44℃、46℃、48℃或50℃。
进一步的,所述反应温度为20-30℃。
本发明在20-50℃,优选为20-30℃时,即可完成反应,反应条件温和,可操作性强,安全系数高,提高了生产适用性。
进一步的,所述溶剂选自C1-C6的醇类、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或几种的组合。
进一步的,所述溶剂选自C1-C6的醇类。
进一步的,所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种或几种的组合。
本发明中溶剂包括但不限于上述试剂。
作为本发明的第二个方面,本发明提供了一种上述制备方法制备得到的福莫特罗。
作为本发明的第二个方面,本发明提供了一种上述制备方法制备得到的福莫特罗或上述福莫特罗在制备福莫特罗药用盐中的应用。
进一步的,所述福莫特罗药用盐选自福莫特罗与盐酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、硝酸、醋酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、1-羟基-2-萘羧酸、4-苯基肉桂酸、5-(2,4-二氟苯基)水杨酸或马来酸的盐及其盐的水合物。
进一步的,所述福莫特罗药用盐选自福莫特罗富马酸盐二水合物。
进一步的,所述福莫特罗富马酸盐二水合物的制备方法,包括如下步骤:将福莫特罗和富马酸加入溶剂和水的混合物中反应,得到福莫特罗富马酸盐二水合物,反应式如下:
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明式I化合物含有O-苄基和N-苄基,且同时含有甲酰基和甲氧基,本发明采用氢供体和碱试剂的组合,在含钯催化剂的作用下,可以缓慢持续地产生氢气,替代了常规技术中直接通入氢气的方法,可将式I化合物上的O-苄基和N-苄基的苄基脱去,而甲酰基和甲氧基不受影响,保证了产物的收率和纯度,且反应条件温和,工艺操作安全易控、简便易行,适宜规模化生产。
将本发明制备的福莫特罗用于制备福莫特罗药用盐,得到的产品质量高,能够满足药用水平。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1福莫特罗的制备
实施例1-1
向反应瓶中加入四氢呋喃260mL、式I化合物52.5g、Pd(OH)23.2g、甲酸铵25.2g、甲酸11.5g和磷酸二氢钠30.0g,24℃搅拌反应,TLC监测至无式I化合物。过滤,减压浓缩至干,加入乙酸乙酯和水萃取,有机相用水洗,干燥,过滤,减压浓缩至干,得白色固体式II化合物29.6g,收率为86.0%,HPLC纯度为99.3%。
实施例1-2
向反应瓶中加入2-甲基四氢呋喃340mL、式I化合物52.5g、PdCl2 3.7g、甲酸铵38.0g、甲酸4.6g和磷酸二氢铵11.5g,30℃搅拌反应,TLC监测至无式I化合物。过滤,减压浓缩至干,加入乙酸乙酯和水萃取,有机相用水洗,干燥,过滤,减压浓缩至干,得白色固体式II化合物29.6g,收率为86.0%,HPLC纯度为99.1%。
实施例1-3
向反应瓶中加入无水乙醇300mL、式I化合物52.5g、10%Pd/C 2.6g、甲酸铵31.6g、甲酸7.0g和碳酸氢钠12.6g,25℃搅拌反应,TLC监测至无式I化合物。过滤,减压浓缩至干,加入乙酸乙酯和水萃取,有机相用水洗,干燥,过滤,减压浓缩至干,得白色固体式II化合物29.7g,收率为86.3%,HPLC纯度为99.5%。
实施例1-4
向反应瓶中加入正丁醇240mL、式I化合物52.5g、10%Pd/C 2.1g、甲酸铵19.0g、甲酸9.2g和磷酸二氢钾27.2g,22℃搅拌反应,TLC监测至无式I化合物。过滤,减压浓缩至干,加入乙酸乙酯和水萃取,有机相用水洗,干燥,过滤,减压浓缩至干,得白色固体式II化合物29.2g,收率为85.0%,HPLC纯度为99.0%。
实施例1-5
向反应瓶中加入异丙醇360mL、式I化合物52.5g、5%Pd/C 4.2g、甲酸铵44.2g、甲酸5.5g和磷酸氢二铵16.0g,40℃搅拌反应,TLC监测至无式I化合物。过滤,减压浓缩至干,加入乙酸乙酯和水萃取,有机相用水洗,干燥,过滤,减压浓缩至干,得白色固体式II化合物29.4g,收率为85.4%,HPLC纯度为99.2%。
实施例1-6
向反应瓶中加入无水甲醇200mL、式I化合物52.5g、Pd(OH)21.6g、甲酸铵12.6g、甲酸13.8g和碳酸氢钾30.0g,20℃搅拌反应,TLC监测至无式I化合物。过滤,减压浓缩至干,加入乙酸乙酯和水萃取,有机相用水洗,干燥,过滤,减压浓缩至干,得白色固体式II化合物29.1g,收率为84.6%,HPLC纯度为99.0%。
实施例1-7
向反应瓶中加入无水甲醇和无水乙醇(体积比1:1)400mL、式I化合物52.5g、PdCl25.3g、甲酸铵50.5g、甲酸2.3g和碳酸氢铵4.0g,50℃搅拌反应,TLC监测至无式I化合物。过滤,减压浓缩至干,加入乙酸乙酯和水萃取,有机相用水洗,干燥,过滤,减压浓缩至干,得白色固体式II化合物29.0g,收率为84.4%,HPLC纯度为98.9%。
实施例1-8
向反应瓶中加入甲醇220mL、式I化合物52.5g、Pd(OH)24.7g、甲酸铵31.6g、甲酸8.3g和磷酸氢二钠25.6g,25℃搅拌反应,TLC监测至无式I化合物。过滤,减压浓缩至干,加入乙酸乙酯和水萃取,有机相用水洗,干燥,过滤,减压浓缩至干,得白色固体式II化合物29.5g,收率为85.9%,HPLC纯度为99.4%。
实施例1-9
向反应瓶中加入乙醇280mL、式I化合物52.5g、PdCl22.6g、甲酸铵34.7g、甲酸10.0g和磷酸氢二钾38.3g,20℃搅拌反应,TLC监测至无式I化合物。过滤,减压浓缩至干,加入乙酸乙酯和水萃取,有机相用水洗,干燥,过滤,减压浓缩至干,得白色固体式II化合物29.6g,收率为86.0%,HPLC纯度为99.4%。
实施例1-10
向反应瓶中加入异丙醇320mL、式I化合物52.5g、10%Pd-C3.2g、甲酸铵28.4g、甲酸7.4g和碳酸钠17.0g,30℃搅拌反应,TLC监测至无式I化合物。过滤,减压浓缩至干,加入乙酸乙酯和水萃取,有机相用水洗,干燥,过滤,减压浓缩至干,得白色固体式II化合物29.5g,收率为85.8%,HPLC纯度为99.2%。
实施例1-11
向反应瓶中加入正丁醇350mL、式I化合物52.5g、5%Pd-C 3.7g、甲酸铵41.0g、甲酸12.0g和碳酸钾36.0g,40℃搅拌反应,TLC监测至无式I化合物。过滤,减压浓缩至干,加入乙酸乙酯和水萃取,有机相用水洗,干燥,过滤,减压浓缩至干,得白色固体式II化合物29.0g,收率为84.3%,HPLC纯度为98.7%。
实施例1-12
向反应瓶中加入四氢呋喃380mL、式I化合物52.5g、5%Pd-C 4.2g、甲酸铵47.3g、甲酸13.0g和碳酸铵27.0g,50℃搅拌反应,TLC监测至无式I化合物。过滤,减压浓缩至干,加入乙酸乙酯和水萃取,有机相用水洗,干燥,过滤,减压浓缩至干,得白色固体式II化合物28.9g,收率为84.2%,HPLC纯度为98.5%。
实施例1-13
本实施例与实施例1-3的区别在于,式I化合物52.5g、甲酸铵63.1g、甲酸1.0g和碳酸氢钠1.7g,其余条件均相同,经后处理得白色固体式II化合物26.4g,收率为76.6%,HPLC纯度为95.1%。
实施例1-14
本实施例与实施例1-3的区别在于,式I化合物52.5g、甲酸铵6.3g、甲酸18.4g和碳酸氢钠33.6g,其余条件均相同,经后处理得白色固体式II化合物27.0g,收率为78.5%,HPLC纯度为94.3%。
实施例1-15
本实施例与实施例1-3的区别在于,式I化合物52.5g、甲酸铵25.2g、甲酸11.5g和碳酸氢钠21.0g,其余条件均相同,经后处理得白色固体式II化合物29.6g,收率为86.2%,HPLC纯度为99.4%。
实施例1-16
本实施例与实施例1-3的区别在于,式I化合物52.5g、甲酸铵38.0g、甲酸4.6g和碳酸氢钠8.4g,其余条件均相同,经后处理得白色固体式II化合物29.7g,收率为86.3%,HPLC纯度为99.5%。
实施例1-17
本实施例与实施例1-3的区别在于,式I化合物52.5g、甲酸铵12.6g、甲酸13.8g和碳酸氢钠25.2g,其余条件均相同,经后处理得白色固体式II化合物28.8g,收率为83.6%,HPLC纯度为98.8%。
实施例1-18
本实施例与实施例1-3的区别在于,式I化合物52.5g、甲酸铵50.5g、甲酸2.3g和碳酸氢钠4.2g,其余条件均相同,经后处理得白色固体式II化合物29.0g,收率为84.2%,HPLC纯度为98.7%。
实施例1-19
本实施例与实施例1-3的区别在于,反应温度为10℃,其余条件均相同,经后处理得白色固体式II化合物22.6g,收率为65.6%,HPLC纯度为92.2%。
实施例1-20
本实施例与实施例1-3的区别在于,反应温度为60℃,其余条件均相同,经后处理得白色固体式II化合物25.1g,收率为73.0%,HPLC纯度为90.5%。
实施例1-21
本实施例与实施例1-3的区别在于,反应温度为40℃,其余条件均相同,经后处理得白色固体式II化合物28.6g,收率为83.2%,HPLC纯度为99.0%。
实施例1-22
本实施例与实施例1-3的区别在于,反应温度为50℃,其余条件均相同,经后处理得白色固体式II化合物28.8g,收率为83.8%,HPLC纯度为99.1%。
实施例1-23
本实施例与实施例1-3的区别在于,反应温度为20℃,其余条件均相同,经后处理得白色固体式II化合物29.7g,收率为86.2%,HPLC纯度为99.5%。
实施例1-24
本实施例与实施例1-3的区别在于,反应温度为30℃,其余条件均相同,经后处理得白色固体式II化合物29.6g,收率为86.0%,HPLC纯度为99.4%。
实施例2福莫特罗富马酸盐二水合物的制备
向反应瓶中加入无水乙醇200mL、水50mL、福莫特罗34.4g和富马酸13.9g,25℃搅拌反应,TLC监测至无式II化合物,经后处理得福莫特罗富马酸盐二水合物40.2g,收率为95.6%,HPLC纯度为99.6%。
对照实施例1
本对照实施例与实施例1-3的区别在于,不加入甲酸铵和碳酸氢钠,其余条件均相同,经后处理得白色固体式II化合物17.9g,收率为52.1%,HPLC纯度为73.2%。
对照实施例2
本对照实施例与实施例1-3的区别在于,不加入甲酸和碳酸氢钠,其余条件均相同,经后处理几乎未得到式II化合物。
对照实施例3
本对照实施例与实施例1-3的区别在于,不加入甲酸和碳酸氢钠,且在回流条件下反应,其余条件均相同,经后处理得白色固体式II化合物14.5g,收率为42.1%,HPLC纯度为50.2%。
对照实施例4
本对照实施例与实施例1-3的区别在于,不加入碳酸氢钠,其余条件均相同,经后处理得白色固体式II化合物16.1g,收率为46.8%,HPLC纯度为66.7%。
最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的福莫特罗的制备方法,其特征在于,所述碱试剂选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐中的一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述的福莫特罗的制备方法,其特征在于,其中,所述含钯催化剂选自Pd-C、Pd(OH)2或PdCl2。
4.根据权利要求1所述的福莫特罗的制备方法,其特征在于,所述式I化合物、甲酸铵、甲酸和碱试剂的摩尔比为1:(2-8):(0.5-3):(0.5-3)。
5.根据权利要求4所述的福莫特罗的制备方法,其特征在于,所述式I化合物、甲酸铵、甲酸和碱试剂的摩尔比为1:(4-6):(1-2.5):(1-2.5)。
6.根据权利要求1-5任一项所述的福莫特罗的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:将式I化合物、含钯催化剂、甲酸铵、甲酸和碱试剂加入溶剂中,在20-50℃反应,得到式II化合物。
7.根据权利要求6所述的福莫特罗的制备方法,其特征在于,所述反应温度为20-30℃。
8.根据权利要求6所述的福莫特罗的制备方法,其特征在于,所述溶剂选自C1-C6的醇类、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或几种的组合。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到的福莫特罗。
10.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到的福莫特罗或权利要求9所述的福莫特罗在制备福莫特罗药用盐中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910941534.7A CN112574055A (zh) | 2019-09-30 | 2019-09-30 | 福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910941534.7A CN112574055A (zh) | 2019-09-30 | 2019-09-30 | 福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112574055A true CN112574055A (zh) | 2021-03-30 |
Family
ID=75116283
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910941534.7A Pending CN112574055A (zh) | 2019-09-30 | 2019-09-30 | 福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112574055A (zh) |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5180833A (en) * | 1974-12-27 | 1976-07-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Shinkina 33 chikanashiruamino 44 hidorokishi arufua * aminomechiru * benjiruarukoorujudotaino seizoho |
JPH1192365A (ja) * | 1997-09-26 | 1999-04-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 早産・流産治療剤 |
JPH11106334A (ja) * | 1997-09-30 | 1999-04-20 | Saitama Daiichi Seiyaku Kk | 尿失禁治療剤 |
US20110166237A1 (en) * | 2008-06-02 | 2011-07-07 | Cipla Limited | Process for the Synthesis of Arformoterol |
EP2348013A1 (en) * | 2010-01-25 | 2011-07-27 | Inke, S.A. | Process for preparation of intermediates of arformoterol |
US20110313199A1 (en) * | 2008-12-26 | 2011-12-22 | Actavis Group Ptc Ehf | processes for preparing substantially pure arformoterol and its intermediates |
US20120053246A1 (en) * | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Actavis Group Ptc Ehf | Purification process for preparing highly pure arformoterol tartrate substantially free of desformyl impurity |
CN102477008A (zh) * | 2010-11-22 | 2012-05-30 | 沈阳药科大学 | 依泽替米贝的合成方法 |
CN103896795A (zh) * | 2012-12-26 | 2014-07-02 | 上海医药工业研究院 | 甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途 |
CN107151219A (zh) * | 2017-05-23 | 2017-09-12 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 酒石酸阿福特罗的精制方法 |
CN109535027A (zh) * | 2018-11-28 | 2019-03-29 | 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 | 一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法 |
-
2019
- 2019-09-30 CN CN201910941534.7A patent/CN112574055A/zh active Pending
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5180833A (en) * | 1974-12-27 | 1976-07-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Shinkina 33 chikanashiruamino 44 hidorokishi arufua * aminomechiru * benjiruarukoorujudotaino seizoho |
JPH1192365A (ja) * | 1997-09-26 | 1999-04-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 早産・流産治療剤 |
JPH11106334A (ja) * | 1997-09-30 | 1999-04-20 | Saitama Daiichi Seiyaku Kk | 尿失禁治療剤 |
US20110166237A1 (en) * | 2008-06-02 | 2011-07-07 | Cipla Limited | Process for the Synthesis of Arformoterol |
US20110313199A1 (en) * | 2008-12-26 | 2011-12-22 | Actavis Group Ptc Ehf | processes for preparing substantially pure arformoterol and its intermediates |
EP2348013A1 (en) * | 2010-01-25 | 2011-07-27 | Inke, S.A. | Process for preparation of intermediates of arformoterol |
US20120053246A1 (en) * | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Actavis Group Ptc Ehf | Purification process for preparing highly pure arformoterol tartrate substantially free of desformyl impurity |
CN102477008A (zh) * | 2010-11-22 | 2012-05-30 | 沈阳药科大学 | 依泽替米贝的合成方法 |
CN103896795A (zh) * | 2012-12-26 | 2014-07-02 | 上海医药工业研究院 | 甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途 |
CN107151219A (zh) * | 2017-05-23 | 2017-09-12 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 酒石酸阿福特罗的精制方法 |
CN109535027A (zh) * | 2018-11-28 | 2019-03-29 | 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 | 一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
吕海军: "富马酸福莫特罗的合成工艺研究", 《化学通报》, pages 8 - 1 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10710961B2 (en) | Method for preparing intermediate of 4-methoxypyrrole derivative | |
EP3100735B1 (en) | Crystalline fosaprepitant dicyclohexylamine salt and its preparation | |
EP2054363B1 (en) | Asymmetric hydrogenation of 1,1,1-trifluoroacetone | |
CN109734656B (zh) | 一种尼群地平的制备方法 | |
CN112574055A (zh) | 福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用 | |
CN110305070B (zh) | 一种水合肼法合成四氮唑乙酸的方法 | |
JPS5929050B2 (ja) | シクロヘキサンジオン−(1,3)の製法 | |
US5986142A (en) | Process for preparing bicycloheptanamine compounds | |
CN111662263A (zh) | 一种吡喃酮化合物的制备方法 | |
CN105439837B (zh) | 6-溴异香草醛的合成方法 | |
KR20100019674A (ko) | 고순도 레바미피드의 제조방법 | |
CN112851730A (zh) | 一种nmn中间体nr氯化物合成方法 | |
CN112745327A (zh) | 一种曲贝替定中间体化合物的制备方法 | |
CN109060473B (zh) | 一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方法 | |
CN112250586A (zh) | 一种硫酸特布他林及其b晶型的制备方法 | |
CN112552345A (zh) | 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法 | |
CN111303035A (zh) | 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 | |
CN110551027B (zh) | 3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法 | |
CN114853692B (zh) | 一种2-氨基噻唑的制备方法 | |
CN114163309B (zh) | 一种多拉韦林中间体的制备方法 | |
CN105949127A (zh) | 一种咪唑苯脲的提纯方法 | |
US20030139606A1 (en) | Process for preparing 5-methylisoxazole-4-carboxylic- (4'-trifluoromethyl)-anilide | |
CN114349631A (zh) | 4-甲氧基巴豆酸的制备方法及其应用 | |
US862674A (en) | Process of making ortho-dioxyphenylethanolethylamin. | |
CN113372274A (zh) | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |