KR20100019674A

KR20100019674A - 고순도 레바미피드의 제조방법

Info

Publication number: KR20100019674A
Application number: KR1020080078358A
Authority: KR
Inventors: 김영덕; 신재연
Original assignee: 동우신테크 주식회사
Priority date: 2008-08-11
Filing date: 2008-08-11
Publication date: 2010-02-19
Also published as: JP2010043053A; KR101032600B1

Abstract

본 발명은 의약으로서 유용한 레바미피드를 고순도로 제조할 수 있는 개선된 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 염기성 수용액 중에서 화학식 (5)와 화학식 (6)을 반응시킨 후 조 레바미피드를 얻고 무기염기를 가하여 정제된 레바미피드염을 제조한 후 산처리 하여 화학식 (1)의 고순도의 레바미피드를 제조하는 방법을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 5]

[화학식 6]

레바미피드

Description

고순도 레바미피드의 제조방법 {Process for preparing highly pure Rebamipide}

레바미피드는 소화성궤양 치료제로 사용되고 있고 그의 화학명은 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀론-4-일]프로피온산이다. 레바미피드는 위궤양, 급성위염, 또는 만성 위염의 급성 악화로 인한 위 점막 손상의 치료에 탁월한 효과를 가지는 의약이다. 이 약제는 PGE₂ 생합성을 촉진시켜 점액을 증가시킴으로써 위점막을 보호하고, 세포증식을 촉진시키며, 특히 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)균에 감염된 환자에 있어서 위점막 세포에 대한 균의 점착 및 침윤을 억제시킴으로써 위염증을 억제하는 특징을 갖는다.

레바미피드의 제조 방법의 한 예로서, 하기 반응식 [1]에 도시한 방법이 공지되어 있다.(등록특허 10-38562호)

상기 반응식 [1]에 의하면, 먼저 상기 화학식 (2)로 표시되는 브로모화합물과 화학식 (3)의 디에틸 아세트아미도말로네이트를 반응시킨 후 얻어진 화학식 (4)의 화합물을 염산 수용액에서 환류시킨 다음, 얻어진 화학식 (5)의 이염산염 화합물을 화학식 (6)의 4-클로로벤조일 클로라이드로 아실화하여 원하는 화학식 (1)의 레바미피드를 제조한다.

상기 특허는 여러 단계를 거쳐 최종적으로 레바미피드를 제조하는 것에 초점을 맞추고 있으며 레바미피드를 제조한 후 정제과정을 이용한 고순도의 레바미피드를 제조하는 방법은 기술되어 있지 않다.

위궤양 치료제는 통상적으로 다량으로 장기간 복용을 필요로 하기 때문에 고순도의 약제로 제조되어야 한다. 그러나 상기 특허와 같이 제조하는 경우 최종물질 의 순도는 99.0~99.6%의 수준이어서 고순도 제품의 제조 필요성이 있다.

그리고 레바미피드의 또다른 제조 방법의 예로서 등록특허 10-0669823호 에서처럼 하기 반응식 [2]에 도시한 방법이 공지되어 있다.

상기 반응식 [2]에 의하면 반응식 [1]의 화학식 (4) 대신 아미노기가 아세틸이 아닌 4-클로로벤조일로 먼저 아실화된 화학식 (9)의 화합물을 제조하여 강염기를 사용한 탈탄산 반응으로 레바미피드를 제조하고 있다. 그러나 상기 방법도 레바미피드를 제조한 후 정제과정을 이용한 고순도의 레바미피드를 제조하는 방법은 기술되어 있지 않아서 고순도의 순수한 레바미피드를 제조하기에는 부족하다.

본 발명은 의약으로서 유용한 고순도의 레바미피드를 제조할 수 있는 개선된 제조방법에 관한 것이다.

종래의 기술에서 보듯이 대부분의 레바미피드 제조방법은 단순히 레바미피드를 합성하는 것에 초점을 맞추고 정제 등을 이용한 고순도의 레바미피드 제조법은 기술되어 있지 않아서 상기 특허들과 같이 제조하는 경우 최종물질의 순도는 99.0~99.6%의 수준이어서 고순도 제품의 제조 필요성이 있다. 그리고 반응식 [1]에서 보듯이 화학식 (5)의 화합물과 화학식 (6)의 화합물을 반응시킬 때 아세톤류와 같은 용매 중에서는 화학식 (5)의 화합물의 불용성 때문에 반응이 완결되지 않는 단점이 있다.

종래의 발명은 화학식 (5)가 대부분의 용매 중에서 난용성물질이어서 화학식 (6)과의 아실화반응이 완전히 진행하지 않는 단점을 해결하고자 용매로써 정제수를 사용하여 염기성 조건하에 화학식 (5)를 수용액중 용해시킨 후 반응시킴으로써 화학식 (6)과의 반응을 원활히 진행할 수 있게 하였다.

본 발명은 반응식 [3]에서 보듯이 염기성 수용액 중에서 화학식 (5)의 화합물과 적당한 유기용매 중의 화학식 (6)의 화합물을 반응시킨 후 화학식 (1)의 조 레바미피드를 얻고 무기염기를 가하여 염 형태로 단리시킨 후 산처리 하여 화학식 (1)의 레바미피드를 고순도로 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 특징으로 화학식 (5)의 화합물과 화학식 (6)의 화합물을 염기성 수용액 중에서 반응 시킬 때 저온에서 정제수와 함께 혼합용매로 톨루엔을 사용하는데 이는 화학식 (6)의 화합물이 실온 이상의 수용액이나 혹은 알콜류의 용매에서 는 불안정하여 분해 반응을 일으키므로 분해를 최소화 하고, 온화한 조건에서 반응을 수행함으로써 반응성을 높이는데 목적이 있다. 즉, 수용액-톨루엔의 혼합용매 중에서 두가지 용매가 상호 혼합되지 않는 두가지 상(two phase)을 유지하며 화학식 (5)는 수용액상, 화학식 (6)은 톨루엔층에 존재하면서 층간 접촉에 의해 온화하게 반응이 진행함으로써 화학식 (6)의 분해반응을 방지하여 부반응이 거의 없는 고수율의 레바미피드를 제조할 수 있다.

또 다른 본 발명의 특징으로는 정제방법으로 상기 반응식 [3]에서 얻어진 조 레바미피드를 무기 염기로 처리하여 순도가 향상된 화학식 (7)의 레바미피드 염을 제조하는 것이며 이를 아세트산으로 산처리 함으로써 고순도의 레바미피드를 제조하는 것이며 다음 반응식 [3]으로 나타낼 수 있다.

본 발명에 의한 고순도의 레바미피드를 만드는 공정은 다음과 같다.

a) 화학식 (5)의 화합물에 정제수와 수산화나트륨을 가하여 용해하고;

b) 화학식 (6)의 화합물과 유기용매의 혼합액을 적가하여 반응 후 산처리 하여 조 레바미피드를 단리시켜 얻고;

c) 조 레바미피드에 용매와 수산화나트륨, 수산화칼륨 등 무기염기를 가하여 반응시킨 후 화학식 (7)의 레바미피드 염을 단리시켜 얻고;

d) 화학식 (7)의 화합물에 정제수와 용매 중에서 산처리 하여 얻은 화학식 (1)의 레바미피드를 건조하여 고순도로 제조한다.

단계 a)에서 사용되는 화학식 (5)는 일반적으로 이 염산염 혹은 일 염산염의 형태로 사용되고 있으나 이 염산염은 불안정하며 경시변화를 나타내는 데 비해 일 염산염은 안정하며 장기간 보관해도 품질의 변화가 없어 바람직하다. 이 염산염은 수용액 중 가열, 환류하면 쉽게 일 염산염으로 전환되며 순도가 향상된다. 사용되는 수산화나트륨은 화학식 (5)에 대해 3~4배의 몰비를 사용한다.

단계 b)에서 사용되는 유기용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 초산에칠과 톨루엔 등 물과 혼합되지 않는 용매를 사용할 수 있으며, 톨루엔이 가장 바람직하다. 사용되는 정제수와 톨루엔의 조성비는 정제수에 대해 톨루엔 15~25%의 용적비를 사용한다.

화학식 (6)의 4-클로로벤조일클로라이드는 수용액 중에서는 실온 이상에서 분해반응이 발생하므로 톨루엔과 같은 물과 비용해성 용매와 혼합하여 사용하면 4-클로로벤조일클로라이드가 톨루엔층으로 용해되어 들어가서 물과 접촉하면서 서서히 반응이 진행함으로써 반응이 분해 없이 온화하게 진행되어 최종적으로 순도가 높은 제품을 얻을 수 있도록 도와준다. 반응 온도는 0~15℃이며, 0~5℃가 바람직하다.

단계 b)에서 산처리에 사용되는 산은 각종 유,무기산이 사용될 수 있으나 이 중 아세트산이 가장 바람직하다.

단리시켜 얻은 조 레바미피드는 건조물 혹은 습체로 다음 단계에서 사용될 수 있다. 일반적으로 조 레바미피드를 단리함이 없이 in situ 반응으로 다음 단계 반응을 진행할 수 있으나 단리함으로써 불순물을 최소화할 수 있는 장점이 있다.

단계 c)에서 용매로써 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류를 사용할 수 있으며 이 중 메탄올이 가장 바람직하다. 반응 온도는 0~50℃이며 반응 시간은 3~8시간이 바람직하다. 사용되는 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 이들의 탄산염을 사용할 수 있으나 메탄올 중에서 좋은 용해성을 나타내는 수산화나트륨이 바람직하다. 알콜류 용매 중에서 조레바미피드는 염기와 반응하여 용이하게 화학식 (7)의 무기염형태로 결정화되며 용액 중에서 단리시킴으로써 고순도의 레바미피드를 제조할 수 있는 장점이 있다.

단계 d)에서 산으로는 아세트산과 염산 등을 사용할 수 있으나 염산은 강산으로써 부반응물이 형성될 염려가 있어 아세트산이 바람직하며, 산처리 온도는 50~70℃가 바람직하다.

산처리에 적합한 용매는 정제수이며, 메탄올을 혼합 사용함으로써 생성물의 결정성을 향상시켜 제품의 순도를 증대시킬 수 있다.

본 발명에 적합한 건조방법은 진공건조이며 50℃~60℃에서 12~24 시간 수행한다.

이렇게 하여 제조된 레바미피드는 고순도의 제품으로써 순도가 99.95% 수준으로 우수한 품질을 나타낸다.

본 발명은 염기성 수용액과 유기용매 중에서 화학식 (5)의 화합물과 화학식 (6)의 4-클로로벤조일클로라이드를 반응시켜 조 레바미피드를 얻고, 무기염기를 가하여 순도가 높은 염 형태로 단리시켜 정제를 수행한 후, 산처리 하여 화학식 (1)의 고순도의 레바미피드를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 수득율이 높고 저렴한 제조원가로 반응 및 정제를 동시에 수행하여 순도 99.95% 수준의 고품질의 레바미피드를 제조할 수 있으며 산업상 대량 생산시 유리한 장점이 있다.

하기 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예

실시예 1

정제수 1.4L와 수산화나트륨 45.9g중에 3-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)알라닌 염산 86.0g을 가하고 0~3℃로 냉각한다. 4-클로로벤조일클로라이드 61.6g과 톨루엔 228g의 혼합용액을 5℃이하를 유지하면서 2시간 동안 적가한다. 용액을 0~5℃에서 5시간동안 교반 후 메탄올 1.1L를 투입하고 70℃로 가온한다. 동 온도에서 초산 53.1g을 투입하고 20~25℃로 서서히 냉각한다. 생성된 결정을 여과하고 정제수와 메탄올로 순차적으로 세척한 후 12시간 이상 60℃에서 진공건조하면 조 레바미피드 108.2g(이론치의 95.0%)을 얻는다.

실시예 2

메탄올 930mL 중에 실시예 1에서 얻은 조 레바미피드 108.2g을 가하고 수산화나트륨 14.4g을 가한 후 20~25℃에서 4시간 교반하고 여과한다. 메탄올로 세척한 후 50℃에서 12시간 이상 건조하여 레바미피드 나트륨염 116.0g(이론치의 97.8%, LOD 5.7%)을 얻는다.

실시예 3

정제수 600mL와 메탄올 600mL 중에 실시예 2에서 얻은 레바미피드 나트륨염 116.0g을 가하고 70℃로 가온한다. 동 온도에서 아세트산 58g을 가하고 20~25℃로 냉각한다. 생성된 결정을 여과하고 정제수, 메탄올로 세척한 후 55℃에서 12~24 시간 진공건조하면 레바미피드 100g(이론치의 94.5%, 0.5수화물)을 얻는다.

HPLC purity : 99.95%

도 1은 본 발명에 의한 고순도의 레바미피드 HPLC chart를 보여주는 것이다.

Claims

하기의 단계를 포함하는 화학식 (1)로 표시되는 레바미피드의 제조방법.

[화학식 1]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

a) 정제수에 수산화나트륨을 가한 후 화학식 (5)의 3-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)알라닌 일 염산염을 가하고;

b) 디클로로메탄, 디클로로에탄, 초산에칠, 톨루엔 중에서 선택되는 유기용매와 화학식 (6)의 4-클로로벤조일클로라이드의 혼합용액을 가하여 반응시킨 후 산처리 하여 화학식 (1)의 조 레바미피드를 단리시켜 얻고;

c) 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 중에서 선택되는 용매 중에서 조 레바미피드와 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 탄산염 중에서 선택되는 무기염기와 반응시켜 화학식 (7)의 레바미피드 염을 단리시켜 얻고;

d) 정제수와 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 중에서 선택되는 용매 중에서 화학식 (7)의 레바미피드 염을 가한 후 산처리 하고 건조하여 화학식 (1)의 고순도 레바미피드를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (b)에서 사용되는 유기용매는 톨루엔이고, 반응 온도는 0~15℃임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (c)에서 사용되는 무기염기가 수산화나트륨 임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (c)에서 사용되는 용매가 메탄올 임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (d)에서 사용되는 용매가 정제수와 메탄올의 혼합용매 임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 (b)와 단계 (d)에서 산처리시 사용하는 산은 아세트산 임을 특징으로 하는 방법.