CN110305070B - 一种水合肼法合成四氮唑乙酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种水合肼法制备四氮唑乙酸的方法，通过采用原甲酸三乙酯、甘氨酸、水合肼、亚硝酸钠等为原料制备四氮唑乙酸。本发明摒弃传统叠氮酯法采用叠氮化钠为原料制备四氮唑乙酸的工艺路线，提高了生产工艺的安全性，生产成本低，整个工艺无废水废气产生，符合绿色化工生产要求，联产的盐硫酸钠可直接外售，进一步降低了生产成本。且本发明合成路线简单，产品纯度高，可操作性和可重复性强，便于进行工业化生产。

Description

一种水合肼法合成四氮唑乙酸的方法

技术领域

本发明涉及化工有机合成领域，具体涉及一种水合肼法合成四氮唑乙酸的方法。

背景技术

四氮唑乙酸是一种重要的精细化工产品，具有抗菌、消炎以及植物生长调节等作用，在医药和化工行业有广泛的应用。随着市场经济的快速发展，四氮唑乙酸在抗生素行业中占据的份额呈逐年上涨趋势，由于国内安全环保形势日益严峻，国内仅有的少数生产厂家，受技术瓶颈以及安全环保压力的制约，产能无法扩大。因此，四氮唑乙酸的供应趋紧，只能依赖进口。

四氮唑乙酸合成方法有三种：(1)在三乙胺催化下由四氮唑与溴乙酸乙酯缩合再水解得到；(2)将叠氮化钠与异氰基乙酸乙酯环合、水解制备；(3)将叠氮乙酸乙酯与氰甲基乙酸乙酯环合、水解、脱羧制得。在上述合成方法中，(1)中的原料四氮唑不易得到；(2)中的原料异氰基乙酸乙酯较难得到且不稳定；(3)中的原料叠氮乙酸乙酯与异氰基乙酸乙酯不容易得到。因此目前国内外四氮唑乙酸的工业生产采用叠氮酯法，但是该方法仍存在收率低，生产周期长，操作条件苛刻，安全系数低，废液量大，产品纯度低等关键技术难题，由于四氮唑乙酸的传统生产工艺存在环保、安全等方面的问题，目前生产该产品的厂家大多都处于停产或半停产状态，致使该产品在市场上千金难求，而且抗生素头孢唑啉生产企业也因紧缺该种必需原材料都随之停产，严重制约了我国医药产业的发展。因此，迫切需要开发一种成本较低，操作简单、环境友好、安全系数高的四氮唑乙酸合成方法。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术存在的生产成本高、安全系数低、环境污染重等难题，提供一种水合肼法制备四氮唑乙酸方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种水合肼法制备四氮唑乙酸的方法，具体步骤如下：

1)将原甲酸三乙酯、甘氨酸加入到溶剂中，设定温度反应1～3h；

2)将水合肼加入到步骤1)所得的反应体系中，设定温度反应3～5h；

3)向步骤2)所得的体系中，加入亚硝酸钠固体，设定温度反应2h后，向其中滴加98％的浓硫酸溶液，滴加完毕继续保温反应2-4h后，抽滤，滤液旋蒸，有晶体析出，干燥，即得四氮唑乙酸。

优选的，步骤1)中所述的甘氨酸与原甲酸三乙酯的摩尔比为1：0.3-0.5；

优选的，步骤1)所述的溶剂为冰醋酸，且甘氨酸与冰醋酸的摩尔比为1:5-8；

优选的，步骤1)所述的温度为25-45℃；

优选的，步骤2)中所述的水合肼与甘氨酸的摩尔比为0.5-0.8：1；

优选的，步骤2)中所述的水合肼的浓度为85％；

优选的，步骤2)中所述的反应温度为55-75℃；

优选的，步骤3)中亚硝酸钠与甘氨酸的摩尔比为0.6-0.8：1。

优选的，步骤3)中98％的浓硫酸与甘氨酸的物质的量比为0.25-0.5：1。

步骤1)中保温反应1～3h，反应时间过短，甘氨酸与原甲酸三乙酯反应不完全，反应时间过长，容易使原甲酸三乙酯水解损失量大，影响产品收率。

步骤3)中反应时间过短，反应不完全，反应时间过长，容易导致一系列副反应的发生，降低产品收率。

步骤3)中浓硫酸在此处主要是作催化剂，同时在酸性条件下催化促进化合物2与亚硝酸钠成环反应的进行

本申请所述的水合肼法制备四氮唑乙酸反应路线如下：

在上述路线中，化合物1作为过渡态存在，无需进行提纯分离，添加水合肼后，直接进行下一步反应。

本发明的有益效果：

本发明通过采用甘氨酸、水合肼等为原料合成四氮唑乙酸。摒弃了传统叠氮酯法采用叠氮化钠为原料制备四氮唑乙酸的工艺路线，提高了生产工艺的安全性。工艺过程中甘氨酸过量，与传统四氮唑乙酸制备方法中原甲酸三乙酯过量相比，生产成本低。整个工艺无废水废气产生，符合绿色化工生产要求，联产的盐硫酸钠可直接外售，进一步降低了生产成本。且本发明合成路线简单，可操作性和可重复性强，便于进行工业化生产。制备得到的四氮唑乙酸产品纯度高，达99％以上。

附图说明

图1为实施例1制备的产品的高效液相色谱图，从图中可知本品纯度较高。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

实施例1：

在1000mL反应瓶中加入原甲酸三乙酯44.46g(0.3mol)、甘氨酸75.07g(1mol)和冰醋酸300.25g(5mol)在25℃下回流反应1h。向上述体系中加入85％的水合肼29.5g(0.5mol)，在55℃下加热回流反应3h。然后加入亚硝酸钠固体41.40g(0.6mol)，60℃反应2h后，向其中滴加98％的浓硫酸溶液25g(0.25mol)，滴加完毕继续保温反应2h后，抽滤，滤液旋蒸，有晶体析出，干燥，即得四氮唑乙酸30.2g。产率：78.62％，含量99.6％(HPLC)，熔点：127-129℃。

实施例2：

在1000mL反应瓶中加入原甲酸三乙酯74.1g(0.5mol)、甘氨酸75.07g(1mol)和冰醋酸480.4g(8mol)在45℃下回流反应3h。向上述体系中加入85％的水合肼47.12g(0.8mol)，在75℃下加热回流反应1h。然后加入亚硝酸钠固体41.40g(0.6mol)，60℃反应2h后，向其中滴加98％的浓硫酸溶液25g(0.25mol)，滴加完毕继续保温反应4h后，抽滤，滤液旋蒸，有晶体析出，干燥，即得四氮唑乙酸50.62g。产率：79.07％，含量99.6％(HPLC)，熔点：128-129℃。

实施例3：

在1000mL反应瓶中加入原甲酸三乙酯74.1g(0.5mol)、甘氨酸75.07g(1mol)和冰醋酸480.4g(8mol)在25℃下回流反应1h。向上述体系中加入85％的水合肼47.12g(0.8mol)，在75℃下加热回流反应3h。然后加入亚硝酸钠固体55.20g(0.8mol)，60℃反应2h后，向其中滴加98％的浓硫酸溶液50g(0.5mol)，滴加完毕继续保温反应2h后，抽滤，滤液旋蒸，有晶体析出，干燥，即得四氮唑乙酸50.9g。产率：79.5％，含量99.6％(HPLC)，熔点：128-129℃。

实施例4：

在1000mL反应瓶中加入原甲酸三乙酯59.28g(0.4mol)、甘氨酸75.07g(1mol)和冰醋酸420.35g(7mol)在35℃下回流反应2h。向上述体系中加入85％的水合肼35.34g(0.6mol)，在65℃下加热回流反应4h。然后加入亚硝酸钠固体48.30g(0.7mol)，60℃反应2h后，向其中滴加98％的浓硫酸溶液40g(0.4mol)，滴加完毕继续保温反应3h后，抽滤，滤液旋蒸，有晶体析出，干燥，即得四氮唑乙酸41.05g。产率：80.15％，含量99.6％(HPLC)，熔点：128-129℃。

实施例5：

在1000mL反应瓶中加入原甲酸三乙酯59.28g(0.4mol)、甘氨酸75.07g(1mol)和冰醋酸360.30g(6mol)在45℃下回流反应2h。向上述体系中加入85％的水合肼41.22g(0.7mol)，在70℃下加热回流反应4h。然后加入亚硝酸钠固体48.30g(0.7mol)，60℃反应2h后，向其中滴加98％的浓硫酸溶液30g(0.3mol)，滴加完毕继续保温反应3h后，抽滤，滤液旋蒸，有晶体析出，干燥，即得四氮唑乙酸40.96g。产率：79.98％，含量99.6％(HPLC)，熔点：128-129℃。

上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (6)

1.一种水合肼法制备四氮唑乙酸的方法，其特征在于，具体步骤如下：

1)将原甲酸三乙酯、甘氨酸加入到溶剂中，设定温度反应1～3h；

2)将水合肼加入到步骤1)所得的反应体系中，设定温度反应3～5h；

3)向步骤2)所得的体系中，加入亚硝酸钠固体，设定温度反应2h后，向其中滴加98％的浓硫酸溶液，滴加完毕继续保温反应2-4h后，抽滤，滤液旋蒸，有晶体析出，干燥，即得四氮唑乙酸；

步骤1)中所述的甘氨酸与原甲酸三乙酯的摩尔比为1：0.3-0.5；

步骤1)所述的溶剂为冰醋酸，且甘氨酸与冰醋酸的摩尔比为1:5-8；

步骤2)中所述的水合肼与甘氨酸的摩尔比为0.5-0.8：1。

2.如权利要求1所述的水合肼法制备四氮唑乙酸的方法，其特征在于，步骤1)所述的温度为25-45℃。

3.如权利要求1所述的水合肼法制备四氮唑乙酸的方法，其特征在于，步骤2)中所述的水合肼的浓度为85％。

4.如权利要求1所述的水合肼法制备四氮唑乙酸的方法，其特征在于，步骤2)中所述的反应温度为55-75℃。

5.如权利要求1所述的水合肼法制备四氮唑乙酸的方法，其特征在于，步骤3)中亚硝酸钠与甘氨酸的摩尔比为0.6-0.8：1。

6.如权利要求1所述的水合肼法制备四氮唑乙酸的方法，其特征在于，步骤3)中98％的浓硫酸与甘氨酸的物质的量比为0.25-0.5：1。

Images