CN111675625B - 一种催化合成四氮唑乙酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种催化合成四氮唑乙酸及其衍生物的方法，该方法实现叠氮乙酸乙酯与氰基化合物的Click反应制备得到四氮唑乙酸及其衍生物。所述方法包括：以超顺磁纳米颗粒负载离子液体为催化剂，60‑100℃和常压下，在溶剂中，叠氮乙酸乙酯与氰基化合物通过Click反应，反应8‑14小时，然后水解脱羧得到相应的四氮唑乙酸及其衍生物。经验证，反应结束后，催化剂经外加磁场简单回收，可多次重复使用，活性未见明显下降。该催化体系操作简单、收率高、可重复使用性好，具有良好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种绿色、高效、以超顺磁纳米颗粒负载离子液体为催化剂制备四氮唑乙酸的方法。
背景技术
四氮唑乙酸是制备头孢唑啉钠等抗生素药物的重要中间体，年需求量较大，国内仅有两三个厂家生产，受技术路线的制约，其产能无法满足国内制药企业的需求。因此，四氮唑乙酸的合成研究备受关注。四氮唑化合物传统的合成方法采用氯化锌、溴化锌、三氯化铝、三氯化铁、三氟甲磺酸镧、硫酸氢铁等Lewis酸作为催化剂，由腈类和叠氮化钠制备而成。而四氮唑乙酸国内的生产厂家普遍采用是叠氮酯法，以氰甲酸乙酯、叠氮乙酸乙酯为主要原料，但是，此工艺反应时间长(50h以上)，工艺操作繁琐，收率不高，这些因素严重制约了生产企业的产能扩大；或者采用氯化铜、氯化亚铜等Lewis酸作为催化剂，重金属污染较重。近些年来，超顺磁纳米颗粒负载的催化剂催化技术已经作为一种绿色反应技术广泛用于有机合成生产中，我们设计了超顺磁纳米颗粒负载离子液体为催化剂，用于制备四氮唑乙酸及其衍生物。与传统的相工艺相比，收率高、反应温度低、反应时间短(8-14h)、操作简便等优点，且催化剂催化活性好(高比表面积)、回收简便(外加磁场回收)，催化剂可以重复使用。
发明内容
本发明的目的利用新型的超顺磁纳米颗粒负载离子液体催化剂，催化合成四氮唑乙酸的方法。
本发明的技术方案为：一种催化合成四氮唑乙酸的方法，所述方法包括以超顺磁纳米颗粒负载离子液体为催化剂，60-100℃和常压下，在溶剂中，叠氮乙酸乙酯与氰基甲酸乙酯、氰基甲酸甲酯通过Click反应，反应8-14小时，然后水解脱羧得到相应的四氮唑乙酸及其衍生物。其中，其中，所述催化剂为：
超顺磁纳米颗粒负载离子液体催化剂的制备：3-氯丙基三乙氧基硅烷、咪唑、干燥甲苯在N2保护下回流反应，通过柱层析法分离得到中间体化合物3；中间体化合物3体与Fe3O4/SiO2固体颗粒在无水甲苯搅拌反应，反应结束后用磁铁收集的固体颗粒化合物4与溴丙胺在无水甲苯中回流反应，反应结束后用磁铁收集得到负载咪唑胺型功能离子液体PA-IL@MNP，再与乙酰基吡啶在无水甲苯中回流反应；反应液冷却至室温，用磁体收集，得到化合物6，最后，取化合物6和醋酸铜在丙酮中搅拌回流，反应液冷却后用磁体收集，洗涤干燥，得到催化剂7；经元素分析，催化剂的有效负载量为0.72mmol/g。反应公式为：
其中：叠氮乙酸乙酯与氰基甲酸乙酯、氰基甲酸甲酯的摩尔比为1：1-2：1。
其中：所述催化剂的摩尔比为叠氮乙酸乙酯的0.001-0.02倍。
其中：所述溶剂为甲醇、乙醇、醋酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲醚、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜。
其中：所述溶剂的质量比为叠氮乙酸乙酯的1-10倍。
反应结束后，催化剂经外加磁场回收，乙醇洗涤后，经过60℃真空干燥5小时，可多次重复使用，活性未见明显下降。
本发明的优点在于：经验证，反应结束后，催化剂经外加磁场简单回收，可多次重复使用，活性未见明显下降。该催化体系操作简单、收率高、可重复使用性好，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
一种催化合成四氮唑乙酸的制备方法，本发明所使用的超顺磁纳米颗粒负载离子液体催化剂的制备过程：分别称取3-氯丙基三乙氧基硅烷1(12ml,50mmol)，咪唑2(3.4g,50mmol)于反应容器中，加入50ml干燥甲苯，N2保护下回流搅拌反应24h，通过柱层析法分离得到中间体化合物3(展开剂为EA)；取1g Fe3O4/SiO2固体颗粒于反应容器中，加入50ml无水甲苯，超声1h，超声结束后取0.5g中间体化合物3溶于20ml无水甲苯中然后滴加到该反应体系中，N2保护下回流搅拌反应48h，反应结束后用磁铁收集并用乙醇洗涤三次，真空烘干得到固体颗粒化合物4；取2g固体颗粒化合物4于反应容器中，加入100ml无水甲苯，超声1h，超声结束后取4mmol(0.55g)溴丙胺溶于20ml无水甲苯中然后滴加到该反应体系中，N2保护下回流反应48h，反应结束后用磁铁收集并用乙醇洗涤三次，真空烘干即得到负载咪唑胺型功能离子液体PA-IL@MNP(化合物5)，最终得到的灰色纳米颗粒质量为2.0g，取2g PA-IL@MNP(化合物5)的和0.5g乙酰基吡啶，加入30ml无水甲苯，超声1h，在氮气保护下110℃机械搅拌回流3h。反应液冷却至室温，得到的褐色固体用磁体收集，用乙醇冲洗，60℃真空干燥10h，得到化合物6，最后，取1g化合物6和0.75g醋酸铜，在20ml丙酮中，室温下机械搅拌回流4h，得到的褐色固体用磁体收集，用乙醇冲洗，60℃真空干燥10h，得到催化剂7。经元素分析，催化剂的有效负载量为0.72mmol/g。反应公式为：
四氮唑乙酸的制备过程是：在装有磁力搅拌装置的三口烧瓶中，依次加入叠氮乙酸乙酯8、氰基化合物9、溶剂和催化剂Cat.，其中叠氮乙酸乙酯与氰基化合物的摩尔比为1：1-2：1；催化剂的摩尔比为叠氮乙酸乙酯的0.001-0.02倍；60-100℃和常压下，在溶剂中，叠氮乙酸乙酯与氰基化合物通过Click反应，反应8-14小时，用外加磁场吸住催化剂，倾倒反应液，反应液中化合物10水解脱羧后得到四氮唑乙酸11；外加磁场回收的催化剂，用乙醇洗涤后，经过60℃真空干燥5小时，可多次重复使用，活性未见明显下降。
反应公式为：
实施例1
在装有磁力搅拌装置的100ml三口烧瓶中，依次加入叠氮乙酸乙酯(0.02mol，2.6g)、氰基甲酸乙酯(0.02mol，1.7g)、25ml无水甲醇和催化剂(28mg，0.02mmol)，升温回流8-14h，HPLC跟踪监测，待原料消失，用外加磁场吸住催化剂，倾出反应液到100ml的三口烧瓶中，加入30％盐酸溶液5ml，60℃搅拌1h后，冷却到室温，用二氯甲烷萃取(3*20ml)，合并有机层，减压去除有机溶剂，真空干燥得到四氮唑乙酸2.38g，收率93％，含量97％(HPLC检测)。
实施例2
在装有磁力搅拌装置的100ml三口烧瓶中，依次加入叠氮乙酸乙酯(0.02mol，2.6g)、氰基甲酸乙酯(0.02mol，1.7g)、25ml无水乙醇和催化剂(28mg，0.02mmol)，升温回流8-14h，HPLC跟踪监测，待原料消失，用外加磁场吸住催化剂，倾出反应液到100ml的三口烧瓶中，加入30％盐酸溶液5ml，60℃搅拌1h后，冷却到室温，用二氯甲烷萃取(3*20ml)，合并有机层，减压去除有机溶剂，真空干燥得到四氮唑乙酸2.33g，收率91％，含量96.5％(HPLC检测)。
实施例3
在装有磁力搅拌装置的100ml三口烧瓶中，依次加入叠氮乙酸乙酯(0.02mol，2.6g)、氰基甲酸乙酯(0.02mol，1.7g)、25ml无水甲苯和催化剂(28mg，0.02mmol)，升温回流8-14h，HPLC跟踪监测，待原料消失，用外加磁场吸住催化剂，倾出反应液到100ml的三口烧瓶中，加入30％盐酸溶液5ml，60℃搅拌1h后，冷却到室温，用二氯甲烷萃取(3*20ml)，合并有机层，减压去除有机溶剂，真空干燥得到四氮唑乙酸2.28g，收率89％，含量96％(HPLC检测)。
实施例4
在装有磁力搅拌装置的100ml三口烧瓶中，依次加入叠氮乙酸乙酯(0.02mol，2.6g)、氰基甲酸甲酯(0.02mol，1.7g)、25ml无水甲醇和催化剂(28mg，0.02mmol)，升温回流8-14h，HPLC跟踪监测，待原料消失，用外加磁场吸住催化剂，倾出反应液到100ml的三口烧瓶中，加入30％盐酸溶液5ml，60℃搅拌1h后，冷却到室温，用二氯甲烷萃取(3*20ml)，合并有机层，减压去除有机溶剂，真空干燥得到四氮唑乙酸2.25g，收率88％，含量96.5％(HPLC检测)。
实施例5
在装有磁力搅拌装置的100ml三口烧瓶中，依次加入叠氮乙酸乙酯(0.02mol，2.6g)、氰基甲酸乙酯(0.02mol，1.7g)、25ml无水甲醇和催化剂(56mg，0.04mmol)，升温回流8-14h，HPLC跟踪监测，待原料消失，用外加磁场吸住催化剂，倾出反应液到100ml的三口烧瓶中，加入30％盐酸溶液5ml，60℃搅拌1h后，冷却到室温，用二氯甲烷萃取(3*20ml)，合并有机层，减压去除有机溶剂，真空干燥得到四氮唑乙酸2.40g，收率94％，含量97.5％(HPLC检测)。
实施例6
在装有磁力搅拌装置的100ml三口烧瓶中，依次加入叠氮乙酸乙酯(0.022mol，2.86g)、氰基甲酸乙酯(0.02mol，1.7g)、25ml无水甲醇和催化剂(28mg，0.02mmol)，升温回流8-14h，HPLC跟踪监测，待原料消失，用外加磁场吸住催化剂，倾出反应液到100ml的三口烧瓶中，加入30％盐酸溶液5ml，60℃搅拌1h后，冷却到室温，用二氯甲烷萃取(3*20ml)，合并有机层，减压去除有机溶剂，真空干燥得到四氮唑乙酸2.40g，收率94％，含量98％(HPLC检测)。
实施例7
在装有磁力搅拌装置的100ml三口烧瓶中，依次加入叠氮乙酸乙酯(0.022mol，2.86g)、氰基甲酸乙酯(0.02mol，1.7g)、25ml无水甲醇和催化剂(28mg，0.02mmol)，升温回流8-14h，HPLC跟踪监测，待原料消失，用外加磁场吸住催化剂，倾出反应液到100ml的三口烧瓶中，加入30％盐酸溶液5ml，60℃搅拌1h后，冷却到室温，用二氯甲烷萃取(3*20ml)，合并有机层，减压去除有机溶剂，真空干燥得到四氮唑乙酸2.41g，收率94.5％，含量98％(HPLC检测)。
实施例8
在装有磁力搅拌装置的100ml三口烧瓶中，依次加入叠氮乙酸乙酯(0.02mol，2.6g)、氰基甲酸乙酯(0.02mol，1.87g)、25ml无水甲醇和催化剂(28mg，0.02mmol)，升温回流8-14h，HPLC跟踪监测，待原料消失，用外加磁场吸住催化剂，倾出反应液到100ml的三口烧瓶中，加入30％盐酸溶液5ml，60℃搅拌1h后，冷却到室温，用二氯甲烷萃取(3*20ml)，合并有机层，减压去除有机溶剂，真空干燥得到四氮唑乙酸2.38g，收率93％，含量97.5％(HPLC检测)。
实施例9
在装有磁力搅拌装置的100ml三口烧瓶中，依次加入叠氮乙酸乙酯(0.02mol，2.6g)、氰基甲酸乙酯(0.02mol，1.87g)、25ml无水甲醇和催化剂(28mg，0.02mmol)，升温回流8-14h，HPLC跟踪监测，待原料消失，用外加磁场吸住催化剂，倾出反应液到100ml的三口烧瓶中，加入30％氢氧化钠溶液5ml，50℃搅拌1h后，冷却到室温，用二氯甲烷萃取(3*20ml)，合并有机层，减压去除有机溶剂，真空干燥得到四氮唑乙酸2.38g，收率93％，含量97.5％(HPLC检测)。催化剂重复使用5次，收率未见明显下降，具体结果见表1。
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理中，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。
Claims (6)
1.一种催化合成四氮唑乙酸的方法，其特征在于：所述方法包括以超顺磁纳米颗粒负载离子液体为催化剂，60-100℃和常压下，在溶剂中，叠氮乙酸乙酯与氰基甲酸乙酯或氰基甲酸甲酯通过Click反应，反应8-14小时，然后水解脱羧得到相应的四氮唑乙酸；其中，所述催化剂为：
超顺磁纳米颗粒负载离子液体催化剂的制备：3-氯丙基三乙氧基硅烷、咪唑、干燥甲苯在N2保护下回流反应，通过柱层析法分离得到中间体化合物3；中间体化合物3与Fe3O4/SiO2固体颗粒在无水甲苯搅拌反应，反应结束后用磁铁收集的固体颗粒化合物4与溴丙胺在无水甲苯中回流反应，反应结束后用磁铁收集得到负载咪唑胺型功能离子液体PA-IL@MNP，再与乙酰基吡啶在无水甲苯中回流反应；反应液冷却至室温，用磁体收集，得到化合物6，最后，取化合物6和醋酸铜在丙酮中搅拌回流，反应液冷却后用磁体收集，洗涤干燥，得到催化剂7；反应公式为：
2.根据权利要求1所述催化合成四氮唑乙酸的方法，其特征在于：叠氮乙酸乙酯与氰基甲酸乙酯或氰基甲酸甲酯的摩尔比为1：1或2：1。
3.根据权利要求1所述催化合成四氮唑乙酸的方法，其特征在于：所述催化剂的摩尔比为叠氮乙酸乙酯的0.001-0.02倍。
4.根据权利要求1所述催化合成四氮唑乙酸的方法，其特征在于：所述溶剂为甲醇、乙醇、醋酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲醚、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜。
5.根据权利要求1所述催化合成四氮唑乙酸的方法，其特征在于：所述溶剂的质量比为叠氮乙酸乙酯的1-10倍。
6.根据权利要求1所述催化合成四氮唑乙酸的方法，其特征在于：反应结束后，催化剂经外加磁场回收，乙醇洗涤后，经过60℃真空干燥5小时，可多次重复使用，活性未见明显下降。
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