CN113979959A - 一种连续快速制备1h-四氮唑乙酸及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化工技术领域，公开了一种连续快速制备1H‑四氮唑乙酸及其衍生物的方法，采用的反应器为微通道反应器，微通道反应器包括依次首尾相通的预热区管路、混合区管路、反应区管路、淬灭区管路，具体步骤包括：1）制备原材料；2）预热区管路设置两组，分别通入液态叠氮乙酸乙酯和氰甲酸乙酯；3）两组预热区管路的溶液通入混合区管路混合；4）混合后的溶液从混合区管路进入反应区管路中进行反应；5）反应后的溶液进入30‑60℃的淬灭区管路，进行淬灭反应得1H‑四氮唑乙酸衍生物；6）所得1H‑四氮唑乙酸衍生物加酸经水解反应制备得1H‑四氮唑乙酸。本发明能够大幅度缩短反应时间，精简操作流程，且提高了目标产物的纯度和收率，适合工业产生使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种连续快速制备1H-四氮唑乙酸及其衍生物的方法，属于有机化工技术领域。
背景技术
1H-四氮唑乙酸，英文名：1H-Tetrazolyl-1-acetic acid，CAS号：21732-17-2。它及其衍生物是用来合成头孢类抗菌素的重要医药化工中间体，其下游产品为头孢唑林、头孢替唑等。随着市场经济的快速发展，1H-四氮唑年销量逐年上涨，但国内仅有少数生产厂家，由于受安全及工艺条件制约，产能无法扩大。
当前市场上制备1H-四氮唑乙酸的工艺路线是以氰甲酸乙酯、叠氮乙酸乙酯为原料，通过环合、水解制备1H-四氮唑乙酸，其工艺路线如下：
该方法为目前工业化成熟路线，所得产品质量好。但该路线存在工艺流程长（约50h以上），且环合过程反应温度高，带来了很大的安全操作风险大等问题。
因此，通过技术优化使该工艺路线即安全，又能加快反应速率具有实质性的意义。
发明内容
本发明的目的在于使氰甲酸乙酯、叠氮乙酸乙酯在微通道反应器中完全反应，制备1H-四氮唑乙酸衍生物，其再经水解得到1H-四氮唑乙酸。本发明能够大幅度缩短反应时间，精简操作流程，且提高了目标产物的纯度和收率，适合工业产生使用。
本发明采用的具体技术方案是：
一种连续快速制备1H-四氮唑乙酸及其衍生物的方法，采用的反应器为微通道反应器，微通道反应器包括依次首尾相通的预热区管路、混合区管路、反应区管路、淬灭区管路，本方法首次采用微通道反应器制备1H-四氮唑乙酸衍生物，在此基础上进一步制备1H-四氮唑乙酸，具体步骤包括：
1）制备原材料：制备液态的叠氮乙酸乙酯、氰甲酸乙酯；
2）预热区管路设置两组，都升温至50-60℃后，一组通入液态的叠氮乙酸乙酯，另一组通入液态的氰甲酸乙酯；
3）两组预热区管路的溶液都通入混合区管路混合；
4）反应区管路的温度升温至90-120℃，混合后的溶液从混合区管路进入反应区管路中进行反应；
5）反应后的溶液进入30-60℃的淬灭区管路，进行淬灭反应得到1H-四氮唑乙酸衍生物；
6）所得1H-四氮唑乙酸衍生物加酸经水解反应制备得1H-四氮唑乙酸。
进一步的，所述的步骤2）中：叠氮乙酸乙酯与氰甲酸乙酯的摩尔比为1:1-1:2。
进一步的，所述的步骤2）中：液态叠氮乙酸乙酯的质量流速为5-10g/min；液态氰甲酸乙酯的质量流量为6-12g/min。
进一步的，所述的步骤4）中：在反应区管路中反应，溶液流过反应区管路时所用停留时间为1-15min。
进一步的，所述的步骤6）中：1H-四氮唑乙酸衍生物与一定浓度的盐酸或硫酸混合至80-110℃反应3-24h，所得反应液减压回收乙醇，回收乙醇结束后，体系经降温至0-15℃析晶，过滤，滤饼烘干得1H-四氮唑乙酸。
进一步的，所述的步骤6）中：1H-四氮唑乙酸衍生物与所用酸的摩尔比为1:1-3。
本发明的关键是利用微通道反应器进行反应，通过控制物料的配比及流速等技术条件，使原料在几分钟内完成反应，大幅度减少反应时间及相关的副反应，即节约了生产工序，提高了生产能力，又提高了反应收率，节约了物料成本。同时由于微通道管径约2-10微米，相对了传统的釜式反应减少了物料的累计，大大降低了安全风险，实现反应的本质安全。
总之，本发明工艺路线简洁，反应速度快，不但可以提高工作效率和生产能力，还保证了工艺的生产操作安全性。通过本发明的工艺方法，1H-四氮唑乙酸的产品收率在95%以上。
具体实施方式
下面结合实例对本发明作进一步的描述。
以下实例采用Corning公司的微通道反应器，微通道反应器的型号为G1，内部模块包含一个进口、一个出口的G1R*F模块，一个进口、一个出口的G1R*H模块和两个进口、一个出口的G1SHH模块,其中预热区管路并联G1R*F模块及G1R*H模块、混合区为G1SHH模块、反应区为多个串联的G1R*F模块，淬灭区为G1R*F模块或封堵一个进口的G1SHH模块。
实施例1
a）1H-四氮唑乙酸衍生物的制备：
将叠氮乙酸乙酯经计量泵通入预热区管路的G1R*F模块中，控制流量为5.0g/min，G1R*F模块中预热温度为50℃。将氰甲酸乙酯经计量泵通入预热区管路的G1R*H模块中，控制流量为6.0g/min，G1R*H模块中预热温度为50℃。同时分别将预热好的原料泵入混合区管路进行混合，混合区管路的温度为100℃，叠氮乙酸乙酯与氰甲酸乙酯的摩尔比为1.0:1.3。
混合区所得混合物料继续通过包括10个串联的G1R*F模块组成的反应区管路，模块温度为110℃，控制停留时间为10min。
将反应区所得的料液导入淬灭区管路，温度为60℃，进行淬灭反应。淬灭后所得料液导出接料，接料时间为90min，共收集物料990.0g备用。
b） 1H-四氮唑乙酸的制备
取上述制备好的1H-四氮唑乙酸衍生物75.0g，加31%盐酸 40.0g，体系升温至90℃反应5h。反应结束后，体系于70℃减压回收乙醇。待乙醇回收结合后，体系降温至0℃析晶2h。过滤，滤饼经烘干得1H-四氮唑乙酸40.0g，收率95.2%。
实施例2
a）1H-四氮唑乙酸衍生物的制备：
将叠氮乙酸乙酯经计量泵通入预热区管路的G1R*F模块中，控制流量为6.0g/min，G1R*F模块中预热温度为50℃。将氰甲酸乙酯经计量泵通入预热区管路的G1R*H模块中，控制流量为9.0g/min，G1R*H模块中预热温度为60℃。同时分别将预热好的原料泵入混合区管路进行混合，混合区管路的温度为110℃，叠氮乙酸乙酯与氰甲酸乙酯的摩尔比为1.0:1.4。
混合区所得混合物料继续通过包括10个串联的G1R*F模块组成的反应区管路，模块温度为115℃，控制停留时间为10min。
将反应区所得的料液导入淬灭区管路，温度为60℃，进行淬灭反应。淬灭后所得料液导出接料，接料时间为90min，共收集物料1350.0g备用。
b） 1H-四氮唑乙酸的制备
取上述制备好的1H-四氮唑乙酸衍生物75.0g，加21%稀硫酸 80.0g，体系升温至90℃反应5h。反应结束后，体系于70℃减压回收乙醇。待乙醇回收结合后，体系降温至0℃析晶2h。过滤，滤饼经烘干得1H-四氮唑乙酸41.0g，收率97.6%。
实施例3
a）1H-四氮唑乙酸衍生物的制备：
将叠氮乙酸乙酯经计量泵通入预热区管路的G1R*F模块中，控制流量为7.0g/min，G1R*F模块中预热温度为50℃。将氰甲酸乙酯经计量泵通入预热区管路的G1R*H模块中，控制流量为10.0g/min，G1R*H模块中预热温度为60℃。同时分别将预热好的原料泵入混合区管路进行混合，混合区管路的温度为110℃，叠氮乙酸乙酯与氰甲酸乙酯的摩尔比为1.0:1.5。
混合区所得混合物料继续通过包括10个串联的G1R*F模块组成的反应区管路，模块温度为115℃，控制停留时间为10min。
将反应区所得的料液导入淬灭区管路，温度为60℃，进行淬灭反应。淬灭后所得料液导出接料，接料时间为90min，共收集物料1480.0g备用。
b） 1H-四氮唑乙酸的制备
取上述制备好的1H-四氮唑乙酸衍生物75.0g，加21%稀硫酸 80.0g，体系升温至90℃反应5h。反应结束后，体系于70℃减压回收乙醇。待乙醇回收结合后，体系降温至0℃析晶2h。过滤，滤饼经烘干得1H-四氮唑乙酸41.2g，收率98.2%。
实施例4
a）1H-四氮唑乙酸衍生物的制备：
将叠氮乙酸乙酯经计量泵通入预热区管路的G1R*F模块中，控制流量为8.0g/min，G1R*F模块中预热温度为50℃。将氰甲酸乙酯经计量泵通入预热区管路的G1R*H模块中，控制流量为11.0g/min，G1R*H模块中预热温度为60℃。同时分别将预热好的原料泵入混合区管路进行混合，混合区管路的温度为120℃，叠氮乙酸乙酯与氰甲酸乙酯的摩尔比为1.0:2.0。
混合区所得混合物料继续通过包括10个串联的G1R*F模块组成的反应区管路，模块温度为115℃，控制停留时间为10min。
将反应区所得的料液导入淬灭区管路，温度为60℃，进行淬灭反应。淬灭后所得料液导出接料，接料时间为90min，共收集物料1530.0g备用。
b） 1H-四氮唑乙酸的制备
取上述制备好的1H-四氮唑乙酸衍生物75.0g，加31%稀硫酸 60.0g，体系升温至90℃反应5h。反应结束后，体系于70℃减压回收乙醇。待乙醇回收结合后，体系降温至0℃析晶2h。过滤，滤饼经烘干得1H-四氮唑乙酸41.3g，收率98.4%。
Claims (6)
1.一种连续快速制备1H-四氮唑乙酸及其衍生物的方法，其特征在于，采用的反应器为微通道反应器，所述微通道反应器包括依次首尾相通的预热区管路、混合区管路、反应区管路、淬灭区管路，具体步骤包括：
1）制备原材料：制备液态的叠氮乙酸乙酯、氰甲酸乙酯；
2）预热区管路设置两组，都升温至50-60℃后，一组通入液态的叠氮乙酸乙酯，另一组通入液态的氰甲酸乙酯；
3）两组预热区管路的溶液都通入混合区管路混合；
4）反应区管路的温度升温至90-120℃，混合后的溶液从混合区管路进入反应区管路中进行反应；
5）反应后的溶液进入30-60℃的淬灭区管路，进行淬灭反应得到1H-四氮唑乙酸衍生物；
6）所得1H-四氮唑乙酸衍生物加酸经水解反应制备得1H-四氮唑乙酸。
2.根据权利要求1所述的一种连续快速制备1H-四氮唑乙酸及其衍生物的方法，其特征在于，所述的步骤2）中：叠氮乙酸乙酯与氰甲酸乙酯的摩尔比为1:1-1:2。
3.根据权利要求1所述的一种连续快速制备1H-四氮唑乙酸及其衍生物的方法，其特征在于，所述的步骤2）中：液态叠氮乙酸乙酯的质量流速为5-10g/min；液态氰甲酸乙酯的质量流量为6-12g/min。
4.根据权利要求1所述的一种连续快速制备1H-四氮唑乙酸及其衍生物的方法，其特征在于，所述的步骤4）中：在反应区管路中反应，溶液流过反应区管路时所用停留时间为1-15min。
5.根据权利要求1所述的一种连续快速制备1H-四氮唑乙酸及其衍生物的方法，其特征在于，所述的步骤6）中：1H-四氮唑乙酸衍生物与一定浓度的盐酸或硫酸混合至80-110℃反应3-24h，所得反应液减压回收乙醇，回收乙醇结束后，体系经降温至0-15℃析晶，过滤，滤饼烘干得1H-四氮唑乙酸。
6.根据权利要求1所述的一种连续快速制备1H-四氮唑乙酸及其衍生物的方法，其特征在于，所述的步骤6）中：1H-四氮唑乙酸衍生物与所用酸的摩尔比为1:1-3。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220128 |
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