CN111410609A

CN111410609A - 一种在管式反应器中进行连续生产对硝基苄醇的方法

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Publication number: CN111410609A
Application number: CN201911372998.7A
Authority: CN
Inventors: 杨栽根; 蒲鹏; 曹子领; 于会武; 化成文
Original assignee: Xinxiang Juyuan Biotechnology Co ltd
Current assignee: Xinxiang Juyuan Biotechnology Co ltd
Priority date: 2019-12-26
Filing date: 2019-12-26
Publication date: 2020-07-14

Abstract

本发明公开了一种在管式反应器中连续生产对硝基苄醇的方法。在酸性脱水剂的存在下，浓硫酸和浓硝酸的混酸与卤苄按照一定的比例连续泵入第一管式反应器完成硝化反应后，硝化反应液立即连续进入第一级液‑液分离器进行液‑液分离，得到的卤代烷层用泵增压后、连续进入第二管式反应器，与碱性、中性、或酸性水溶液进行水解反应。反应完成后，水解反应液经在线pH调整，再经第二级液‑液分离器进行连续的液‑液分离，得到的卤代烷层进入薄膜蒸发器进行连续浓缩，浓缩液进入结晶釜，经冷冻结晶、过滤、干燥，得到对硝基苄醇成品。其中，副产物混酸、回收水实现了循环使用。

Description

一种在管式反应器中进行连续生产对硝基苄醇的方法

技术领域

本发明属于精细化工产品的绿色合成技术领域，具体涉及连续生产对硝基苄醇的方法。

背景技术

对硝基苄醇是重要的有机合成中间体，广泛应用于医药工业，可以用来生产对氨基苄醇、对硝基苯甲醛、培南类抗生素等产品。其中，对氨基苄醇既是合成抗肿瘤药物的中间体，也是制备光敏材料、醇氧化酶和标记蛋白质及DNA的分子探针的重要中间体，具有良好的应用前景。对硝基苯甲醛是制备医药、染料、农药等精细化学品的主要中间体。

对硝基苄醇的合成方法，主要分为二个类别：一个为对硝基卤苄法，另一个为对硝基苯酯法。其中，对硝基苯酯法又细分为以下两种：

1、对硝基苯甲酸酯还原法，如：CN110156549。该方法需要使用价格昂贵的还原剂，例如硼氢化钠等，同时在后处理的过程中会产生大量的高盐废水，收率也不高，不仅导致对硝基苄醇的制造成本较高，而且对环境不够友好，增加环保负担。

2、对硝基卤苄与醋酸盐生成醋酸酯、再水解的合成法，如：CN108892618。该方法同样会产生大量的高盐、高COD废水，不利于环境保护。

对硝基卤苄法可以细分为以下三种：

1、对硝基卤苄的直接水解法，如：CN108117490A、CN109748800A。该方法无论在酸性或碱性或中性条件下进行，都会产生大量的含盐或卤化氢废水，回收处理废水十分困难、

而且处理的成本也很高；并且，往往在反应过程中有醚类副产物产生，增加了最终产品纯化的难度。

尽管CN108117490A公开了可以用离子液体代替常规的溶剂，但离子液体的价格非常昂贵，不利于规模化生产。

2、对硝基甲苯先卤代反应、再水解法，如：CN108892618、CN109748800、CN102307844，梁大伟等在《化学与生物工程》(2014，V31 NO12,P51～52)报道的技术。该方法是目前国内工业间歇式生产对硝基苄醇普遍采用的方法。该方法的缺点在于卤代反应会产生过卤代物，例如二卤代和三卤代物，这些过卤代物在后续的水解过程中会转化为很难分离的醛和酸，这给产品的纯化带来不利的影响。

3、卤苄经混酸硝化、再水解法，如：杨志林等在《化工中间体》2008年第10期P22～23中报道的技术，对硝基氯苄的收率仅为41％；南京理工大化工学院的蔡春等在《江苏化工》2000年2、3月刊报道的对硝基苄醇总收率在79％以下。该法难于在间歇式或者釜式的工业化生产中使用，原因是硝化反应非常激烈、邻位硝化的副产物无法避免，给工业化生产的安全与产品纯化带来诸多的困难，以及收率低等问题。

以上合成方法均在传统的釜式反应器中进行，因釜式反应器存在的传热传质效率低下而导致反应时间长，带来了上述安全、环保、产品质量、产品收率与成本等各类问题。

发明内容

本发明针对现有生产技术的不足，提供了对硝基苄醇的全封闭的、管道化的、安全可靠的绿色化工生产方法。

1、为了达到上述目的，本发明提供了一种在管式反应器中连续生产对硝基苄醇的方法，包括：

a.卤苄的有机溶液在第一管式反应器中在酸性脱水剂的催化下，与浓硫酸和浓硝酸的混酸发生硝化反应；

b.硝化反应完毕后，将硝化反应液经第一液-液分离器分离得到包含对硝基卤苄的有机层；

c.将包含对硝基卤苄的有机层在第二管式反应器中进行水解反应；

d.水解反应完毕后，将水解反应液经第二液-液分离器分离得到包含对硝基苄醇的有机层；

e.将包含对硝基苄醇的有机层浓缩、纯化得到对硝基苄醇；

其中，所述第一管式反应器、第一液-液分离器、第二管式反应器以及第二液-液分离器顺次直接地和/或间接地物理连接。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种在管式反应器中连续生产对硝基苄醇的方法，包括：

a.在酸性脱水剂的存在下，将浓硫酸和浓硝酸的混酸与卤苄的卤代烷溶液各自预冷后，按照一定的比例连续泵入第一管式反应器中进行混合、冷却，再分段定量地将浓硝酸泵入第一管式反应器进行混合，并在冷却的条件下进行硝化反应；

b.硝化反应液连续流出第一管式反应器并进入第一级在线液-液分离器进行连续液-液分离；分离得到的混酸循环使用，分离得到的卤代烷层用泵增压后，连续进入第二管式反应器，同时将碱性/或中性/或酸性水溶液按一定的比例泵入第二管式反应器，在第二管式反应器中进行水解反应；

c.水解反应液经在线混合器调整pH后，进入第二级在线液-液分离器进行连续的液-液分离；分离得到的水层循环使用，分离得到的卤代烷层进入薄膜蒸发器、进行连续浓缩；浓缩得到的回收卤代烷除水后循环使用，分离得到的浓缩液进入结晶釜，经冷冻结晶、过滤、干燥，得到对硝基苄醇成品。

在进一步优选的实施方案中，本发明提供了一种在管式反应器中连续生产对硝基苄醇的方法，包括：

1)将第一管式反应器的夹套、热交换器A、热交换器B和冷凝器事先通上冷媒，预冷至各自规定温度；将热交换器C、第一级液-液分离器、热交换器D、第二管式反应器的夹套

和薄膜蒸发器夹套事先通上热媒，预热至各自规定温度；混合器的夹套和第二级液-液分离器的夹套根据不同的工艺要求，事先通上冷媒(或热媒)，预冷(或预热)至各自规定温度。

2)将卤苄和卤代烷按比例连续泵入第一级在线连续混配器混合后，进入热交换器A冷却到规定温度，卤苄溶液再连续进入第一管式反应器的其中一个进料口。

3)将回收混酸经热交换器B预冷至预设温度后，再与酸性脱水剂按比例连续泵入第一管式反应器的另一个进料口。

4)卤苄溶液和酸性脱水剂的混酸(浓硫酸/浓硝酸)溶液连续在第一管式反应器内进行边混合、边冷却、边部分硝化反应；再将浓硝酸按比例平分为2分，分别从第一管式反应器的前三分之一处和后三分之一处的两个进料口，连续泵入；硝化反应在第一管式反应器内完成后，得到化合物的卤代烷溶液与混酸的混合液M。

5)混合液M连续流出第一管式反应器后，立即连续进入热交换器C预热、再连续进入第一级液-液分离器；第一级液-液分离器连续分离出上层的化合物M的有机层和下层的混酸层；混酸层进入混酸储罐，进行循环使用，少量多余的混酸定时排出储罐、转入废酸处理釜。

6)若有必要，事先将纯化水/或回收水层和碱性/中性/酸性水溶液按比例投入配制釜，并预热/预冷到规定温度；

7)化合物M的有机层连续经管道泵增压后、连续进入热交换器D预热到设定温度，再定量与碱水溶液连续进入第二级混配器中混合，再连续进入第二管式反应器。

8)化合物M和碱水溶液在第二管式反应器中连续进行边混合、边水解反应，连续得到对硝基苄醇的卤代烷溶液与卤盐水溶液的混合物N。

9)混合物N流出第二管式反应器后，立即连续进入在线连续混合器、进行连续预热(或预冷)和pH调整到规定值后，再连续进入第二级液-液分离器；第二级分离器连续分离出下层的对硝基苄醇的卤代烷溶液层和上层的盐水层；盐水层进入回收水储罐。

10)连续向装有在线检测盐浓度的回收水储罐中补加新鲜纯化水，以使盐浓度在规定范围内，进行循环使用；少量多余的回收水定时排出储罐、转入高盐废水处理系统。

11)开车前开启薄膜蒸发器的搅拌。

12)连续流出第二级液-液分离器的对硝基苄醇有机层，定量连续地泵入薄膜蒸发器的上进料口，进行连续浓缩操作；浓缩液K(固液混合物)连续从薄膜蒸发器的底部出料口直接进入三合一(具有结晶、过滤、烘干等3种功能)设备Ⅰ中；浓缩得到的回收卤代烷，经静置分水后可循环使用。

13)当三合一设备Ⅰ的料液足够后，切换浓缩液K进入另一三合一设备Ⅱ中.

14)开三合一设备Ⅰ的搅拌和夹套冷冻盐水，冷却结晶到规定温度。

15)开三合一设备Ⅰ的氮气进口阀，进行压滤操作；滤液转入回收卤代烷储罐，经二次浓缩、冷却结晶、过滤、干燥，回收对硝基苄醇的粗品；浓缩得到的回收卤代烷经静置分水、蒸馏纯化后可循环使用。

16)滤干后，切换三合一设备Ⅰ的夹套冷媒为热媒、并开真空阀和搅拌，进行烘干操作。

17)烘干后，反转搅拌、进行自动出料和包装。

作为优选，步骤2)所述的卤苄为氯化苄和溴化苄中的任一种，或二者的任意比例的组合；进一步优选为氯化苄。

作为优选，步骤2)所述的卤代烷为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烷中的任一种，或其任意组合；进一步优选为二氯甲烷、二氯乙烷。

作为优选，步骤3)的酸性脱水剂为三氧化硫、五氧化二磷中的任一种，或二者的组合；进一步优选为三氧化硫。

作为优选，步骤6)的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的任一种，或任几种的组合；酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的任一种，或任几种的组合。

作为优选，步骤2)的温度为-20～40℃。

作为优选，步骤3)的温度为-10～40℃。

作为优选，步骤2)～步骤4)各主要原料的进料摩尔比为：卤苄：酸性脱水剂：浓硝酸：碱＝100：50～200：100～200：0～200；进一步优选为，卤苄：酸性脱水剂：浓硝酸：碱＝100：80～110：110～130：0～120。

作为优选，步骤2)～步骤4)各辅料与卤化苄的进料质量比为：卤苄：卤代烷：混酸：水(或回收水)＝100：500～1000：200～500：100～500；进一步优选为，卤苄：卤代烷：混酸＝100：600～700：200～400：150～300。

作为优选，步骤4)的温度为-20～60℃；进一步优选为-5～30℃。

作为优选，步骤6)和步骤7)的温度为0～100℃；进一步优选为20～60℃。

作为优选，步骤6)～步骤7)的碱与卤苄的进料摩尔比为，卤苄：碱＝100：0～200；进一步优选为，卤苄：碱＝100：0～120。

作为优选，步骤6)～步骤7)的水(或回收水)与卤苄的进料质量比为，卤苄：水＝100：100～500；进一步优选为，卤苄：水＝100：150～300。

作为优选，步骤8)的温度为0～100℃；进一步优选为20～80℃。

作为优选，步骤9)的温度为0～80℃；进一步优选为30～60℃。

作为优选，步骤9)的pH值为3～10；进一步优选为5～8。

与现有的生产工艺技术相比，本发明具有如下的优点：

1)本发明生产制造全程在全封闭系统内连续完成，硝酸几乎百分之百地得以利用、无氮氧化物气体排放；溶剂卤代烷在生产过程中没有无组织排放口、其回收套用率达到了99％以上，而传统生产流程的回收套用率只有75％左右。故，大幅度降低VOC的排放，对环境十分友好；

2)本发明的硝化反应与水解反应，以及后处理等，都在全封闭的系统中连续完成的，所以瞬时参与反应的物料量少，并且管式反应器的换热面积与瞬时反应底物质量比，比传统的釜式反应器呈数量级的提高，提高了传热与传质的效果，致使反应放热得到了有效而及时的控制，所以安全系数大幅度提高；

3)本发明采用的管式连续反应器内部装有扰流组件，大大提高了反应底物的传质的效果，又因管式反应器的传热效果的几何级提高，致使反应温度能够均匀地控制在较窄范围内，从而提高了硝化反应的选择性、副反应大幅度降低，提高了产品收率与质量，简化了后处理流程；

4)本发明采用了卤代烷作为反应溶剂、以及脱水剂的应用，实现了硝化反应的副产混酸可循环使用，废酸的多余排放率仅为1～2％，而传统生产工艺的废酸排放率为100％。故，大幅度降低了废酸的排放量，对环境的伤害大大地减少；

5)本发明实现了水解反应回收水的循环套用，大大降低了高盐废水的产生量，大大降低了废水处理成本；

6)本发明实现了连续进料、连续进行硝化、水解反应及后处理的连续生产方式，大大节省了相同产能下的占用空间，并且使单位时间内的产量也有大幅度提高。从而降低了产品的综合制造成本。

附图说明

图1为实施本发明的生产设备配置与流程图。

图2为管式反应器的组装图

具体实施方式

为了使本发明的技术方案和优点更加清楚，下面将本发明的优选实施方案作进一步的详细描述，本发明包括但不限于以下实例。

实施例1：

用氯化苄作为卤苄、二氯甲烷作为卤代烷、三氧化硫作为酸性脱水剂、氢氧化钠作为碱，在图1所示的生产设备中连续化生产试验3h，采用的工艺条件如下所示：

a>氯化苄的进料流量设为1.77Kg/min；

b>各原辅料的重量比设为，氯化苄：二氯甲烷：混酸：三氧化硫：浓硝酸：水(或回收水)：氢氧化钠＝100：670：350：32：55：250：38；

c>反应温度设定为：硝化反应(第一管式反应器)温度0～5℃，水解反应(第二管式反应器)温度35～40℃；

d>结晶、过滤温度：三合一的内温为-13～-15℃；

e>烘干温度、真空度和时间：三合一的内温设为30～65℃，真空度设为0.075～0.085MPa，时间5～6h。

得到350.0Kg类白色的对硝基苄醇成品，HPLC纯度99.5％，水分0.16％，摩尔收率90.81％。滤液经重新浓缩、冷冻结晶、过滤、烘干，得到27.7Kg微黄色的对硝基苄醇粗品，HPLC纯度98.7％，水分0.22％，摩尔收率7.19％。总摩尔收率达到了98.0％。

实施例2：

同实施例1，将溴化苄作为卤苄、二氯乙烷作为卤代烷、三氧化硫作为酸性脱水剂、不用碱性/中性/酸性水溶液，在图1所示的生产设备中连续化生产试验3h，采用的工艺条件如下所示：

a>氯化苄的进料流量设为2.40Kg/min；

b>各原辅料的重量比设为，溴化苄：二氯甲烷：混酸：三氧化硫：浓硝酸：水(或回收水)＝100：600：250：24：42：300；

c>反应温度设定为：硝化反应(第一管式反应器)温度10～15℃，水解反应(第二管式反应器)温度70～75℃；

d>结晶、过滤温度：三合一的内温设为-13～-15℃；

得到352.5Kg微黄色的对硝基苄醇，HPLC纯度99.3％，水分0.15％，摩尔收率91.13％。滤液经重新浓缩、冷冻结晶、过滤、烘干，得到22.9Kg微黄色的对硝基苄醇，HPLC纯度99.0％，水分0.20％，摩尔收率5.92％。总摩尔收率达到了97.05％。

Claims

1.一种在管式反应器中连续生产对硝基苄醇的方法，包括：

e’将包含对硝基苄醇的有机层浓缩、纯化得到对硝基苄醇；

2.根据权利要求1所述的在管式反应器中连续生产对硝基苄醇的方法，包括：

b.硝化反应完成后，硝化反应液连续流出第一管式反应器并进入第一级在线液-液分离器进行连续液-液分离；分离得到的混酸循环使用，分离得到的卤代烷层用泵增压后连续进入第二管式反应器，同时将碱性/或中性/或酸性水溶液按一定的比例泵入第二管式反应器，在第二管式反应器中进行水解反应；

c.水解反应完成后，将水解反应液经在线混合器调整pH后，进入第二级在线液-液分离器进行连续的液-液分离；分离得到的水层循环使用，分离得到的卤代烷层进入薄膜蒸发器，进行连续浓缩；浓缩得到的回收卤代烷除水后循环使用，浓缩得到的浓缩液进入结晶釜，经冷冻结晶、过滤、干燥，得到对硝基苄醇成品。

3.根据权利要求1或2所述的一种在管式反应器中连续生产对硝基苄醇的方法，其中，卤苄是氯化苄、溴化苄中的任一种，或二者的混合物。

4.根据权利要求1或2所述的一种在管式反应器中连续生产对硝基苄醇的方法，其中，所述酸性脱水剂是三氧化硫、五氧化二磷中的任一种，或者二者的混合物。

5.根据权利要求1或2所述的一种在管式反应器中连续生产对硝基苄醇的方法，其中，所述碱性水溶液中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的任一种，或它们的组合；所述酸性水溶液中的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的任一种，或它们的组合。

6.根据权利要求1或2所述的一种在管式反应器中连续生产对硝基苄醇的方法，其中，卤苄：酸性脱水剂：浓硝酸：碱的摩尔比＝100：50～200：100～200：0～200；进一步优选为，卤苄：酸性脱水剂：浓硝酸：碱的摩尔比＝100：80～110：110～130：0～120。

7.根据权利要求2所述的一种在管式反应器中连续生产对硝基苄醇的方法，其中，卤苄：卤代烷：混酸：水(或回收水)的质量比＝100：500～1000：200～500：100～500；进一步优选为，卤苄：卤代烷：混酸：水(或回收水)的质量比＝100：600～700：200～400：150～300。

8.根据权利要求1或2所述的一种在管式反应器中连续生产对硝基苄醇的方法，其中，硝化反应温度为-20～60℃、水解反应温度为0～100℃；进一步优选为，硝化反应温度-5～30℃、水解反应温度为20～80℃。

9.根据权利要求2所述的一种在管式反应器中连续生产对硝基苄醇的方法，其中，薄膜浓缩前的卤代烷层的pH控制在3～10之间；进一步优选为5～8。

10.根据权利要求2所述的一种在管式反应器中连续生产对硝基苄醇的方法，其中，所述卤代烷选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烷中的任一种，或它们的组合。