CN113292436B

CN113292436B - 一种微通道反应器制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法

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Publication number: CN113292436B
Application number: CN202110679217.XA
Authority: CN
Inventors: 蒲鹏; 黄健丰; 刘博�
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Current assignee: Individual
Priority date: 2021-06-18
Filing date: 2021-06-18
Publication date: 2023-04-18
Anticipated expiration: 2041-06-18
Also published as: CN113292436A

Abstract

本发明涉及一种微通道反应器制备2‑重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，包括如下步骤：将双乙烯酮、4‑硝基苄醇的卤代烷溶液及催化剂泵入微通道反应器A中反应；反应液及水进入微通道反应器B中进行水洗，水洗后的混合液进入分离器C，分离得卤代烷酯化反应液；叠氮化钠及水、催化剂混合，再与卤代烷酯化反应液一起泵入微通道反应器D中，反应得到的混合液进入分离器E，分离得到2‑重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的卤代烷溶液；得到的溶液再进入薄膜蒸发器F中浓缩，浓缩液经冷冻结晶、过滤、烘干得到产品。本发明制备过程采用了连续微通道反应器，能够有效提高反应的选择性和产品的收率及纯度，降低工业生产风险和难度，也减少了生产的综合成本。

Description

一种微通道反应器制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种微通道反应器制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法。

背景技术

2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯是一种重要的医药中间体，在合成亚胺培南等碳青霉烯类化合物的过程中起到重要作用，因此其合成方法得到了广泛的关注与研究。目前常用的制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法普遍采用釜式工艺制备，主要的合成路线有以下四种：

方法1：(CN107556212A)以4-硝基苄醇和2-重氮基乙酰乙酸乙酯为起始原料，在催化剂的作用下，经酯交换反应一步合成2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯。

方法2：(CN102643211A)以4-硝基苄醇、乙酰乙酸甲酯(或乙酰乙酸乙酯)为起始原料，在催化剂的作用下，经过酯交换反应合成乙酰乙酸对硝基苄酯，生成的乙酰乙酸对硝基苄酯再与甲磺酰氯以及重氮化试剂叠氮化钠反应合成2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯。

方法3：(CN101983958A)以4-硝基苄醇和2，2-二甲基-1，3-噁环己-4-烯-6-酮在甲苯作用下合成乙酰乙酸对硝基苄酯，生成的乙酰乙酸对硝基苄酯再与甲磺酰氯以及重氮化试剂叠氮化钠反应合成2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯。

方法4：以4-硝基苄醇、双乙烯酮为起始原料，经过酯化法合成乙酰乙酸对硝基苄酯，再与甲磺酰氯和重氮化试剂叠氮化钠反应合成2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯。((1)崔小明.双乙烯酮及其衍生物的制备和应用.[J]辽宁化工，1998年，第27卷第5期：286-289.)

在实际的合成过程中，以上四种方法存在着如下不足之处：

方法1：原料2-重氮基乙酰乙酸乙酯制备过程危险系数高，且目前没有工业产品；采用一锅法合成的产物纯度不高，生产的综合成本较大，同时釜式反应的安全隐患系数大，风险高。

方法2：原料叠氮化钠有剧毒且有爆炸性，属于化学管制品；在釜式反应中若反应环境为酸性，易产生副产叠氮化氢，属于高危险爆炸物质，单位量越大越危险；同时生产的综合成本也较高。

方法3：原料2，2-二甲基-1，3-噁环己-4-烯-6-酮价格昂贵，制备工艺操作复杂，难制取纯度较高的产品，目前也没有工业产品。若产生副产物叠氮化氢，属于高危险爆炸物质，单位量越大越危险；同时生产的综合成本也较高。

方法4：釜式反应安全隐患系数大，风险高；易产生副产叠氮化氢，属于高危险爆炸物质，单位量越大越危险。

因此，针对现有生产技术的不足和重氮化反应的特殊性质，急需一种全封闭的、管道化的、单位体积量低的、安全可靠的2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯绿色化工生产工艺。

发明内容

本发明所采用的生产技术方案是：一种在微通道反应器中进行连续生产2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的绿色化学合成工艺，其步骤包括：

1)将配置釜1与双乙烯酮冷却系统预先通上冷媒，并预冷至设定温度；

2)将微通道反应器A的夹套层预先通上热媒，并预热至设定温度；

3)将4-硝基苄醇和卤代烷按照比例加入配置釜1中搅拌混合均匀，预冷至设定温度；

4)将4-硝基苄醇和卤代烷的混合液按照比例持续泵入在线连续微通道反应器A中，边混合边升温到设定温度；

5)将第一催化剂和双乙烯酮按照比例连续泵入在线连续微通道反应器A中，进行边混合、边升温、边酯化反应。

6)将微通道反应器B的夹套层预先通上冷媒，并预冷至设定温度；

7)将纯水(洗涤回收水)按照比例连续泵入在线连续微通道反应器B中，到达设定温度后，酯化反应液再按照比例持续进入在线连续微通道反应器B中，进行边混合、边冷却、边洗涤酯化反应液。酯化反应液洗涤完成后，得到酯化反应液与洗涤水混合液M；

8)混合液M出微通道反应器B后，立即连续进入分离器C；分离器C连续分离出混合液M的料液层(下层)和酸水层(上层)；其中的料液层进入料液存储罐，酸水层进入洗涤回收水罐，进行循环套用，少量多余的酸水定时排出洗涤回收水罐、转入废水处理系统；

9)预先将叠氮化钠、第三催化剂和水(或回收碱水)按照比例加入配置釜2中，并预冷至设定温度；

10)预先将微通道反应器D的夹套层预热，达到预设温度；

11)将化合物M的料液层、第二催化剂和步骤9)中的混合液按照比例持续泵入微通道反应器D中，进行边混合、边升温、边叠氮化反应。得到2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的卤代烷溶液的混合液N；

12)混合液N出微通道反应器D后，立即连续进入分离器E、进行化合物N卤代烷溶液与碱水分离；分离器E连续分离出混合液N的料液层(2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的卤代烷溶液，下层)和碱水溶液(上层)；其中的料液层进入料液存储罐，碱水层进入回收碱水料液罐，进行循环套用，少量多余的碱水定时排出碱水回收罐中的碱水、转入废水处理系统；

13)预先开启薄膜蒸发器F的搅拌功能和夹套热水，预热到规定的温度；

14)料液存储罐中的混合液直接、连续地进入薄膜蒸发器F的进料口，进行连续浓缩操作；浓缩液K(固液混合物)从薄膜蒸发器的底部出料口直接进入连锁的三合一压滤(具有结晶、过滤、烘干功能)的设备①中；

15)当三合一压滤设备①的料液到达设定位置，自动切换浓缩液K进入另一台在线连锁三合一压滤设备②中；开启三合一压滤设备①的搅拌功能和夹套冷冻盐水，冷却结晶到规定温度；

16)开启三合一压滤设备①的氮气进口阀，进行压滤操作；滤液转入回收卤代烷储罐，经静置分水、蒸馏纯化后可循环使用。

17)滤干后，切换三合一压滤设备①的夹套冷冻盐水为热水、并开真空阀和搅拌，对产物边搅拌边进行烘干；

18)在产物烘干后，翻转搅拌、进行自动出料和包装。

在本发明中，利用微通道反应器制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯，较以往釜式反应制备过程，明显能够提高反应的选择性；进一步的，现有技术中需要选用甲苯等易燃易爆溶剂才能实现较好的选择性和反应收率，而本申请的方案选用卤代烷溶剂就能够实现良好的选择性和收率，大大提高了反应的安全性，也降低了后处理的难度和成本。

作为优选，步骤3)所述的卤代烷选自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烷中的任一种；进一步优选为：1，2-二氯乙烷、二氯甲烷。

作为优选，步骤1)的温度为0～5℃。

作为优选，步骤2)的温度为30～35℃。

作为优选，步骤3)的温度为0～5℃。

作为优选，步骤4)的温度为30～35℃。

作为优选，步骤5)的温度为35～38℃。

作为优选，步骤3)的物料摩尔配比为，4-硝基苄醇，卤代烷＝153.14:1700～2570；进一步优选为，4-硝基苄醇：卤代烷＝153.14：2203。

作为优选，步骤5)混合液pH值为0.5～5；进一步优选为0.5～1.5。

作为优选，步骤2)～步骤5)4-硝基苄醇：双乙烯酮：第一催化剂的进料摩尔比为153.14:84.10～85.0：0.98～9.8；进一步优选为153.14：84.10～84.50：1.50～3.27。

作为优选，步骤6)的温度为0～5℃。

作为优选，步骤7)的温度为7～15℃。

作为优选，步骤7)乙酰乙酸对硝基苄酯卤代烷溶液与水(洗涤回收水)的进料体积比为500～700:70～130；进一步优选为500～600:90～110。

作为优选，步骤7)的混合液pH值为3～7；进一步优选为5.5～7。

作为优选，步骤9)的温度为0～5℃。

作为优选，步骤10)的温度为20～25℃。

作为优选，步骤11)的温度为27～30℃。

作为优选，步骤9)的物料摩尔配比为，叠氮化钠：碳酸氢钠：水＝65.01：84.01～90.00：606～650；进一步优选为叠氮化钠：碳酸氢钠：水＝65.01：84.01～90.00：606～613。

作为优选，步骤9)的第三催化剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的任何一种或两种；进一步优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾。

作为优选，步骤11)的第二催化剂选自甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的任何一种或两种，进一步优选为甲基磺酰氯。

作为优选，步骤11)的各自主要原料乙酰乙酸对硝基苄酯、叠氮化钠、第二催化剂的进料摩尔比为，237.21：317.04～330.00：114.56～120.0；进一步优选为，乙酰乙酸对硝基苄酯、叠氮化钠、第二催化剂的进料摩尔比为237.21：317.04～320.05：115.0～116.0。

作为优选，步骤11)的pH值为7～10；进一步优选为7.5～8.5

作为优选，步骤13)的温度为20～30℃。

作为优选，步骤14)的温度为20～30℃。

作为优选，步骤15)的温度为-20～-5℃。

作为优选，步骤17)的温度为35～40℃。

与现有的2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯制备方法相比，本发明具有以下显著优点：

1)良好的封闭性与反应选择性：本发明生产与制造全过程(除部分物料配置)是集中在微反应通道内连续进行的，其中酯化反应中的双乙烯酮和4-硝基苄醇，重氮反应中的叠氮化钠和乙酰乙酸对硝基苄酯在全封闭及可控条件下可以充分反应、几乎无其他副反应、相较与以往釜式反应，采用微通道技术制备乙酰乙酸对硝基苄酯转化率能达到99％，而采用釜式反应制备乙酰乙酸对硝基苄酯转化率能只能到达85～90％。

2)良好的安全性：本发明中的酯化反应、水洗洗涤工序、重氮化反应、分离工序、浓缩工序、压滤工序及烘干工序等操作单元均在全封闭的在线连续化系统中完成，所以单位时间内(瞬时)参与反应的物料量低，并且微通道反应器中的换热面积、热交换率以及单位时间反应底物摩尔比，较传统的釜式反应器均呈数量级的提高，增强了传热与传质的效果，致使反应单位时间和单位面积内的放出的热量能及时得到有效控制，有效降低了反应的危险性，所以此微通道反应器连续化工艺的安全系数将大幅度提高。

3)有效提高了反应效率：本发明采用的微通道反应器的进料段内部及反应器内部均装有扰流混合组件，此将大大提高了反应底物的传热、传质与混合的效率，又因微通道反应器的传热与传质效果的几何级别提高，致使反应温度能够快速均匀的控制在较小的范围内，从而大幅度提高了酯化反应产物和重氮化反应产物的转化率、副产物将大幅度降低，提高了产品(2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯)的收率和质量，并且大幅度降低了工业化生产过程中的三废(废液、废水、废固)，简化了后处理流程，如重结晶等操作单元。

4)提高溶剂回收套用率，降低废水的排放量：本发明采用了卤代烷作为反应溶剂，在生产过程中不产生无组织排放口，其回收套用率达99.5％以上。而传统反应模式中无组织排放口较多，回收套用率普遍偏低。同时采用卤代烷作为反应溶剂，实现了两步连续反应，酯化反应的副产物酸水可循环套用，酸水的多余量排放率小于1％，而传统模式的此工艺，酯化反应中产生工艺的废水的排放率为100％；重氮化反应的副产物碱水可循环套用，碱水的多余量排放率小于1％。而传统模式的此工艺，重氮化反应产生的工艺的废水的排放率为100％。因此，此微通道连续化生产将大幅度降低挥发性有机化合物VOC及工业废水的排放，能对工业生产环境做出有效的改善。

5)有效降低了生产综合成本：本发明实现了水洗洗涤水与碱水的回收循环套用。此连续化生产模式将大大的降低高盐废水的产生量与排放量，大幅度降低了废水的处理成本，进而有效降低了生产综合成本。同时，本发明有效实现了在线连续进料、连续酯化反应、洗涤工序、重氮化反应及后处理的在线连续生产方式，大大节省了相同产能下的占用空间，并且使单位时间内的产量也大幅度提高。从而降低了2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的生产综合成本。

附图说明

图1：实施本发明的生产设备配置与流程图。

图2：微通道反应器的组装图

具体实施方式

为了使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施方式及附图对本发明做进一步详细的说明，实施例仅用于解释而不以任何方式限制本发明。

实施例1：

双乙烯酮和4-硝基苄醇作为酯化反应中的酯化试剂，第一催化剂选用98％浓硫酸，卤代烷选用二氯甲烷，第二催化剂选用甲基磺酰氯，第三催化剂选用碳酸氢钠，叠氮化钠作为重氮化试剂。在图1所示的在线连续化生产设备中进行在线连续化生产实验。实验时间为5小时，其采用的工艺条件如下所示：

a)配置釜1中的物料投料重量配比为4-硝基苄醇：二氯甲烷＝153.14：2203

b)微通道反应器A中各原辅料的重量比为4-硝基苄醇：二氯甲烷：双乙烯酮：98％浓硫酸＝153.14：2203：84.10：2.00。

c)微通道反应器A中4-硝基苄醇的二氯甲烷溶液的进料流量设置为2.6765kg/min；双乙烯酮进料流量设置为0.2803kg/min；98％浓硫酸进料流量设置为0.0067kg/min。

d)微通道反应器A中反应温度设定为：配置釜1反应温度在0～5℃，双乙烯酮预冷温度在0～5℃，微通道反应器A温度设置在30～35℃。

e)微通道反应器B中各原辅料的重量比为乙酰乙酸对硝基苄酯：二氯甲烷：水(回收酸水)：浓硫酸＝237.21：918.84：100：2.00。

f)微通道反应器B中水(回收酸水)的进料流量设置为0.3333kg/min。

g)微通道反应器B中水洗温度设定为10～15℃。

h)配置釜2中的物料重量配比为叠氮化钠：碳酸氢钠：水＝65.01：84.5：170。

i)微通道反应器D中各原辅料的重量比为乙酰乙酸对硝基苄酯：二氯甲烷：甲基磺酰氯：叠氮化钠：碳酸氢钠：水＝237.21：918.84：115：65.51：84.5：170。

j)微通道反应器D中酯化料液溶液的进料流量设置为3.8535kg/min；叠氮化钠碱性溶液的进料流量设置为1.0667kg/min；甲基磺酰氯的进料流量设置为0.3833kg/min。

k)微通道反应器D中配置釜2温度在0～5℃，微通道反应器D温度设置在27～30℃。

l)薄膜蒸发器F中温度设置在20～25℃。

m)三合一结晶、压滤等工序，设备内温均设置在-15～-12℃。

n)三合一设备的烘干温度设置在35～38℃，三合一设备的真空度设置在0.09～0.095MPa，三合一设备的烘干时间设置为1～1.5小时。

o)经过以上操作工序，得到乙酰乙酸对硝基苄酯HPLC纯度>99.7％(不需纯化可直接进行下一步)和2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯210.31kg，为类白色或白色的成品，HPLC外标纯度为99.5％，水份0.05％，摩尔收率79.90％；滤液经过重新浓缩、降温结晶、压滤、烘干，得到2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯47.02kg，为类白色或白色的成品，HPLC外标纯度为99.1％，水份0.05％，摩尔收率17.86％。其产品总摩尔收率达到了97.74％。

实施例2：

双乙烯酮和4-硝基苄醇做为酯化反应中的酯化试剂、第一催化剂选用98％浓硫酸、1，2-二氯乙烷作为卤代烷、第二催化剂选用对甲基苯磺酰氯、第三催化剂选用碳酸氢钾、叠氮化钠作为重氮试剂，在图1所示的在线连续化生产设备中进行在线连续化生产实验。实验时间为5小时，其采用的工艺条件如下所示：

a)配置釜1中的物料投料重量配比为4-硝基苄醇4-硝基苄醇：1，2-二氯乙烷＝153.14：1768。

b)微通道反应器A中各原辅料的重量比为4-硝基苄醇：1，2-二氯乙烷：双乙烯酮：98％浓硫酸＝153.14：731.56：84.10：2.00。

c)微通道反应器A中4-硝基苄醇的1，2-二氯乙烷溶液的进料流量设置为2.9490kg/min；双乙烯酮进料流量设置为0.2803kg/min；98％浓硫酸进料流量设置为0.0067kg/min。

d)微通道反应器A中反应温度设定为：配置釜1的反应温度设定为0～5℃，双乙烯酮预冷温度为0～5℃，微通道反应器A温度设置为30～35℃。

e)微通道反应器B中各原辅料的重量比为乙酰乙酸对硝基苄酯：1，2-二氯乙烷：水(回收酸水)：浓硫酸＝237.21：731.56：100：2.00。

g)微通道反应器B中水洗温度设定为10～15℃。

h)配置釜2中的物料投料重量比为叠氮化钠：碳酸氢钾：水＝65.51：101.05：170。

i)微通道反应器D中各原辅料的重量比为乙酰乙酸对硝基苄酯：1，2-二氯乙烷：对甲苯磺酰氯：叠氮化钠：碳酸氢钾：水＝237.21：731.56：191.00：65.51：101.05：170。

j)微通道反应器D中酯化料液溶液的进料流量设置为3.3392kg/min；叠氮化钠碱性溶液的进料流量设置为1.1219kg/min；对甲苯磺酰氯的进料流量设置为0.6367kg/min。

l)薄膜蒸发器F的温度设置在20～25℃。

m)三合一结晶、压滤等工序，内温均设置在-15～-12℃。

o)经过以上操作工序，得到乙酰乙酸对硝基苄酯HPLC纯度>99.3％(不需纯化可直接进行下一步)和2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯207.90kg，为类白色或白色的成品。其HPLC外标纯度为99.3％，水份0.05％，摩尔收率78.99％。滤液经过重新浓缩、降温结晶、压滤、烘干，得到2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯47.73kg，为类白色或白色的成品。其HPLC外标纯度为98.9％，水份0.05％，摩尔收率18.13％。最终产品总摩尔收率达到了97.12％。

Claims

1.一种微通道反应器制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法，其包括如下步骤：

1）在第一催化剂的存在下，双乙烯酮与4-硝基苄醇的卤代烷溶液各自预冷后按照比例连续泵入微通道反应器中进行混合，反应得到乙酰乙酸对硝基苄酯；

2）将步骤1得到的酯化反应液和水按照比例连续泵入微通道反应器中混合、洗涤和冷却；

3) 步骤2得到的酯化反应液连续进入分离器中进行分离；得到卤代烷酯化反应液；

4）将叠氮化钠、第三催化剂和水按照比例进入叠氮化钠配置釜中混合并预冷；

5）将步骤3得到的卤代烷酯化反应液、在第二催化剂的存在下，和步骤4）得到的叠氮化钠的混合溶液按照比例连续泵入微通道反应器中混合反应；

6）步骤5得到的混合液进入分离器，分离得到的2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的卤代烷溶液进入薄膜蒸发器进行薄膜浓缩；

7）步骤6得到的浓缩液进入连锁三合一压滤设备中经冷冻结晶、过滤、干燥，得到产物2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯

其中，第一催化剂为98%浓硫酸，卤代烷为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，第二催化剂为甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯，第三催化剂为碳酸氢钠或碳酸氢钾。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：步骤1）的酯化反应体系中，4-硝基苄醇：卤代烷：双乙烯酮：第一催化剂的进料摩尔比为 153.14:1814～2568.98:84.10～85.0：0.98～9.8。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征是：步骤1）的酯化反应体系中，4-硝基苄醇：卤代烷：双乙烯酮：第一催化剂的进料摩尔比为153.14： 1836～2019：84.10～84.50：1.50～3.27。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征是：步骤2）的洗涤工序中，乙酰乙酸对硝基苄酯卤代烷溶液与水的体积比为500～700:70～130。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征是：步骤2）的洗涤工序中，乙酰乙酸对硝基苄酯卤代烷溶液与水的体积比为500～600:90～110。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征是：步骤4）的叠氮化钠配置液工序中，叠氮化钠、第三催化剂、水的进料摩尔比为65.01：84.01～90.00：606～650。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征是：步骤4）的叠氮化钠配置液工序中，叠氮化钠、第三催化剂、水的进料摩尔比为65.01：84.01～90.00：606～613。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征是：步骤5）的重氮化反应体系中，乙酰乙酸对硝基苄酯、卤代烷、叠氮化钠溶液与第二催化剂的进料摩尔比为237.21：765.7～1071.98：317.04～330.00：114.56～120.0。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征是：4-硝基苄醇配置釜温度为0～15℃，酯化反应温度为30～45℃、水洗洗涤温度为0～20℃、叠氮化钠配置温度为0～20℃、重氮化反应温度为20～40℃。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征是：4-硝基苄醇配置釜温度为0～5℃，酯化反应温度为35～38℃、水洗洗涤温度为7～15℃、叠氮化钠配置温度为0～5℃、重氮化反应温度为27～30℃。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征是：水洗洗涤工序中，卤代烷层的pH控制在3～7之间。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征是：水洗洗涤工序中，卤代烷层的pH控制在5.5～7。

13.根据权利要求1所述的方法，其特征是：薄膜浓缩前的卤代烷层的pH控制在7～9之间。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征是：薄膜浓缩前的卤代烷层的pH控制在7～8。