CN118084778A - 一种3-羟基喹啉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体领域，具体公开了一种3‑羟基喹啉的制备方法，该方法包括以下步骤：1)以吲哚为原料，与频哪醇(二卤甲基)硼酸酯、叔丁醇锂和DBU共同作用下制备喹啉‑3‑硼酸频哪醇酯；2)以三氧化二铁为催化剂，碱性下，喹啉‑3‑硼酸频哪醇酯在氧化剂作用下制备3‑羟基喹啉。本发明的方法优势在于：成本降低，无异构体，反应条件温和，产品具备市场竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及3-羟基喹啉的制备方法，属于医药中间体技术领域。
背景技术
3-羟基喹啉是杂环喹啉类一种重要中间体，最初1996年3-羟基喹啉的蜈蚣体内被分离而发现，并报道其具有抗氧化特性并在体外对抗各种人类肿瘤细胞系的生长。研究表明，含3-羟基喹啉类化合物具有抗肿瘤、抗菌、抗疟疾、防治心血管疾病等多方面的药理活性。
4-目前合成3-羟基喹啉主要是官能团转化制备而来，如3-氨基喹啉、3-卤代喹啉和喹啉3-硼酸为原料转化为3-羟基喹啉，参考文献[Synlett,2022,vol.33,#13,p.1295-1301]、[Journal ofthe American Chemical Society,2016,vol.138,#41,p.13493-13496]、[Journal of Medicinal Chemistry,1999,vol.42,#1,p.95-108]等，都以很高的收率得到3-羟基喹啉。但往往这些原料价格更贵，因其经济性，不适合大规模的生产活动。
其他合成方法如文献[Tetrahedron Letters,2020,vol.61,#36,art.no.152294]报道，采用3-喹啉甲醛在醋酸水中，用双氧水发生Dakin氧化反应，即甲醛基被羟基置换制备得到，收率约40％。该方法应用官能团转化方式，但收率较低，不利于纯化。以下是其反应方程式：
文献[Russian Journal ofBioorganic Chemistry,2020,vol.46,#6,p.1099-1109]报道，采用2-氨基苯甲醛和羟乙醛为原料，在哌啶存在下回流制备得到，收率76％。但羟乙醛供应商较少，价格较贵，如用乙醇醛缩二乙醇替代羟乙醛，则收率较低。以下是其反应方程式：
为了弥补现有合成方法的不足，有必要对3-羟基喹啉的制备方法进行改进，开发出一种经济性高、无异构体、更适合工业化生产的合成路线。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的合成工艺中经济性和收率低等问题，提供一种全新3-羟基喹啉的制备方法，该方法能够在降低成本同时，提高产品品质，并且反应条件温和，对设备及安全压力小，其中原料频哪醇(二卤甲基)硼酸酯为自制。本发明公开了一种3-羟基喹啉的制备方法，并对该合成工艺进行了深入的研究，其结果发现，通过采用频哪醇(二卤甲基)硼酸酯与吲哚生产的喹啉-3-硼酸频哪醇酯，再通过特定的催化剂进行氧化，不仅能够避免反应过程中异构体的生产，并能够提高产品收率，该合成工艺中氧化反应温度低，反应条件温和，进而提高了收率和产品含量，由此完成了本发明。
为实现上述目的，本发明提供一种3-羟基喹啉的制备方法，其中，该方法包括以下步骤：
1)以吲哚为原料，与频哪醇(二卤甲基)硼酸酯、叔丁醇锂和DBU共同作用下制备喹啉-3-硼酸频哪醇酯；
2)以三氧化二铁为催化剂，碱性下，喹啉-3-硼酸频哪醇酯在氧化剂作用下制备3-羟基喹啉。
反应路线表示如下：
步骤1)具体为：将吲哚、频哪醇(二卤甲基)硼酸酯和有机溶剂混合均匀，温度控制25-30℃，依次加入叔丁醇锂和DBU，反应2小时，加入醋酸水溶液淬灭，水洗，减压浓缩掉有机溶剂，异丙醚打浆得到喹啉-3-硼酸频哪醇酯。
进一步的，所述步骤(1)中，所述频哪醇(二卤甲基)硼酸酯选自频哪醇(二氯甲基)硼酸酯或频哪醇(二溴甲基)硼酸酯。优选频哪醇(二氯甲基)硼酸酯。
进一步的，所述步骤(1)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
进一步的，所述步骤(1)中，所述叔丁醇锂选自叔丁醇锂固体或叔丁醇锂2.2M/L四氢呋喃溶液，当采用叔丁醇锂固体时，溶剂优选2-甲基四氢呋喃；当采用叔丁醇锂四氢呋喃溶液时，溶剂优选四氢呋喃。
进一步的，所述步骤(1)中，所述吲哚、频哪醇(二卤甲基)硼酸酯、叔丁醇锂与DBU摩尔比为1:1.05-1.10:2.5-4.0:1。优选1:1.05:3.0:1。
步骤2)具体为：将喹啉-3-硼酸频哪醇酯、三氧化二铁和DMSO混合均匀，加入碳酸氢钠水溶液，控制20-25℃，加入氧化剂，反应1-3小时，加入5％盐酸溶液调节pH＝3-4，过滤，滤饼用乙醇重结晶得到3-羟基喹啉。
进一步的，所述步骤(2)中，所述氧化剂选自尿素过氧化氢或36％双氧水。优选尿素过氧化氢。
进一步的，所述步骤(2)中，所述喹啉-3-硼酸频哪醇酯、三氧化二铁与氧化剂摩尔比为1：0.2：1.2-2.0。采用尿素过氧化氢时，喹啉-3-硼酸频哪醇酯、三氧化二铁与氧化剂摩尔比为1：0.2：1.2。
发明有益效果
本发明提供的3-羟基喹啉的制备方法相比于现有技术，本发明的有益效果为：反应无异构体生成，反应条件温和，收率和品质得到很大的提升。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但需要理解，本发明并不仅限于下述实施例。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
将吲哚(11.7g,0.1mol)、频哪醇(二氯甲基)硼酸酯(21.7g,0.105mol)和2-MeTHF(120mL)混合均匀，温度控制25-30℃，依次加入叔丁醇锂(24g,0.3mol)和DBU(15.2g,0.1mol)，25-30℃反应2小时，加入10％醋酸水溶液(200g)淬灭，静置分层，保留有机相，水(100*2)洗涤2次，有机相减压浓缩掉溶剂，加入异丙醚(55mL)打浆得到喹啉-3-硼酸频哪醇酯(20.4g)，GC 99.4％，收率80％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):9.21(d,1H),8.67(s,1H),8.17(s,1H),7.87(d,1H),7.79(s,1H),7.58(t,1H),1.40(s,12H)。
实施例2
将吲哚(11.7g,0.1mol)、频哪醇(二氯甲基)硼酸酯(22.8g,0.11mol)和THF(50mL)混合均匀，温度控制25-30℃，依次加入2.2M/L叔丁醇锂四氢呋喃溶液(136mL,0.3mol)和DBU(15.2g,0.1mol)，25-30℃反应2小时，加入10％醋酸水溶液(200g)淬灭，25-30℃减压浓缩掉四氢呋喃，加入乙酸乙酯(200mL)，静置分层，保留有机相，水(100*2)洗涤2次，有机相减压浓缩掉溶剂，加入异丙醚(55mL)打浆得到喹啉-3-硼酸频哪醇酯(21g)，GC 99.6％，收率82.3％。
实施例3
将吲哚(11.7g,0.1mol)、频哪醇(二溴甲基)硼酸酯(31.1g,0.105mol)和2-MeTHF(120mL)混合均匀，温度控制25-30℃，依次加入叔丁醇锂(20g,0.25mol)和DBU(15.2g,0.1mol)，25-30℃反应2小时，加入10％醋酸水溶液(200g)淬灭，静置分层，保留有机相，水(100*2)洗涤2次，有机相减压浓缩掉溶剂，加入异丙醚(55mL)打浆得到喹啉-3-硼酸频哪醇酯(20.6g)，GC：98.7％，收率80.8％。
实施例4
将喹啉-3-硼酸频哪醇酯(85g,0.333mol)、三氧化二铁(10.6g,0.0666mol)和DMSO(590mL)混合均匀，加入5％碳酸氢钠水溶液(100mL)，控制20-25℃，分批加入尿素过氧化氢(37.6g,0.4mol)，反应1小时，将反应液缓慢加入到冰水(850g)，加入5％盐酸溶液调节pH＝3-4，此时有固体析出，过滤，滤饼用水和正庚烷淋洗，滤饼乙醇重结晶得到3-羟基喹啉(45.8g)，HPLC：99.3％，收率94.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.25(s,1H),8.14(s,1H),8.09(d,1H),7.80(s,1H),7.66(d,1H),7.56-7.44(m,2H)。
实施例5
将喹啉-3-硼酸频哪醇酯(8.5g,0.0333mol)、三氧化二铁(1.1g,0.0067mol)和DMSO(60mL)混合均匀，加入5％碳酸氢钠水溶液(25mL)，控制20-25℃，缓慢滴加36％双氧水(5.7g,0.06mol)，反应3小时，将反应液缓慢加入到冰水(85g)，加入5％盐酸溶液调节pH＝3-4，此时有固体析出，过滤，滤饼用水和正庚烷淋洗，滤饼乙醇重结晶得到3-羟基喹啉(4.4g)，HPLC 99.4％，收率91.0％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种3-羟基喹啉的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：
1)以吲哚为原料，与频哪醇(二卤甲基)硼酸酯、叔丁醇锂和DBU共同作用下制备喹啉-3-硼酸频哪醇酯；
2)以三氧化二铁为催化剂，喹啉-3-硼酸频哪醇酯在碱和氧化剂作用下制备3-羟基喹啉。
2.根据权利要求1所述3-羟基喹啉的制备方法，其特征在于，步骤1)为：将吲哚、频哪醇(二卤甲基)硼酸酯和有机溶剂混合均匀，温度控制25-30℃，依次加入叔丁醇锂和DBU，反应2小时，加入醋酸水溶液淬灭，水洗，减压浓缩掉有机溶剂，异丙醚打浆得到喹啉-3-硼酸频哪醇酯。
3.根据权利要求2所述3-羟基喹啉的制备方法，其特征在于，所述频哪醇(二卤甲基)硼酸酯选自频哪醇(二氯甲基)硼酸酯或频哪醇(二溴甲基)硼酸酯。
4.根据权利要求2所述3-羟基喹啉的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，所述叔丁醇锂选自叔丁醇锂固体或2.2M四氢呋喃溶液。
5.根据权利要求2所述3-羟基喹啉的制备方法，其特征在于，所述吲哚、频哪醇(二卤甲基)硼酸酯、叔丁醇锂与DBU摩尔比为1:1.05-1.10:2.5-4.0:1。
6.根据权利要求1所述3-羟基喹啉的制备方法，其特征在于，步骤2)为：将喹啉-3-硼酸频哪醇酯、三氧化二铁和DMSO混合均匀，加入碳酸氢钠水溶液，控制20-25℃，加入氧化剂，反应1-3小时，加入5％盐酸溶液调节pH＝3-4，过滤，滤饼用乙醇重结晶得到3-羟基喹啉。
7.根据权利要求6所述3-羟基喹啉的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自尿素过氧化氢或36％双氧水。
8.根据权利要求6所述3-羟基喹啉的制备方法，其特征在于，所述喹啉-3-硼酸频哪醇酯、三氧化二铁与氧化剂摩尔比为1：0.2：1.2-2.0。
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