CN109180595A - 一种泊沙康唑中间体的制备方法 - Google Patents
一种泊沙康唑中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明为药物化学领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体(式II化合物)的制备方法，该化合物由式III化合物与式IV化合物反应制得，并进一步探索优化制备方法和纯化过程，得到一种工艺简便、产物纯度高、收率高、易于产业化的式II所示的泊沙康唑中间体的制备方法。
Description
技术领域
本发明为药物化学领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法。
背景技术
泊沙康唑(posaconazole)，结构如式I所示，是一种新型三唑类抗真菌药，具有代谢稳定、低毒、生物利用度高、抗真菌谱较广、抗菌效力强等特性。美国FDA于2006年批准其上市。
泊沙康唑是结构较复杂的小分子化合物，泊沙康唑分子由三个片段构成，左侧部分为支链含有1,2,4-三唑杂环基团，且有两个手性中心的四氢呋喃环类结构片段Posa-A，中间部分是哌嗪环类结构核心的片段Posa-B，右侧是包含两个手性中心支链的三唑酮类结构核心的片段，可分解为含有甲酰肼结构的片段Posa-C，结构如下所示。
式II化合物为片段Posa-B与片段Posa-C拼接形成的三唑酮环类化合物，是泊沙康唑合成过程中的重要中间体。
WO96/33178公开了以甲苯为溶剂，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯作碱，将片段Posa-B与片段Posa-C拼接形成的三唑酮环类化合物。
WO2013/042138公开了以二氧六环作溶剂，三乙胺作碱，高温反应，将片段Posa-B与片段Posa-C拼接形成式II化合物。
CN106749207A公开了以二氧六环作溶剂，N,N-二异丙基乙胺作碱，将片段Posa-B与片段Posa-C拼接形成式II化合物。
上述专利文献中制备式II化合物的工艺复杂、最终制备的式II化合物纯度低、收率低，因此该产业上需要一种新的工艺简单、产物纯度高且收率高的制备方法。
发明内容
本发明的目的是为了解决以上现有技术的不足而提供一种泊沙康唑中间体(式II化合物)的制备方法。
具体的，本发明涉及一种泊沙康唑中间体(式II化合物)的制备方法，其特征在于它由式III化合物与式IV化合物反应制得，包括如下步骤：
步骤a：将式IV化合物、有机溶剂S和碱混合，搅拌；
步骤b：将式III化合物和有机溶剂S的混合液加入步骤a的反应液中；
步骤c：将步骤b的反应液加热发生亲核取代、关环反应；
步骤d：将步骤c的反应液减压除去有机溶剂，残留物加水，过滤，滤渣除去水溶性物质即得到式II化合物粗品。
本发明将式III化合物与式IV化合物先进行缩合反应形成中间过渡态物质，再升温脱水进行关环反应，制得式II化合物：
优选地，步骤a如下：
步骤a、b中所述的有机溶剂S相同，优选沸点大于120℃的有机溶剂，如N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺等，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤a中所述的碱可以选自常用的促进仲胺与酯缩合的碱催化剂，如1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基乙胺或三乙胺，优选为二异丙基乙胺或三乙胺，更优选为三乙胺。
步骤a中式IV化合物和三乙胺的摩尔比为1：(1～2)；优选为1：(1.2～1.8)。
步骤a中式IV化合物和式III化合物的摩尔比为1：(1～1.3)；优选为1：(1.05～1.15)。
步骤a的搅拌温度不高于70℃，优选20～40℃，更优选为室温；搅拌时间不限定，优选不超过24h，更优选为0.5～2小时。
优选地，步骤c如下：
步骤c的反应条件为：将步骤b得到的反应液依次于40～80℃反应8～18小时，再于100～120℃反应8～18小时，优选地，40～80℃的反应温度优选为50～70℃，更优选为50～60℃，此时反应时间优选为10～18小时，更优选为12～18小时；100～120℃的反应温度优选为110～120℃，此时反应时间优选为10～18小时，更优选为12～18小时。
优选地，步骤d如下：
步骤d的滤渣可以直接干燥得到式II化合物粗品，也可以用常用的有机溶剂溶解，干燥，抽滤，滤液浓缩，干燥得到式II化合物粗品。
更进一步的，本发明还包括式II化合物粗品的纯化。
更具体的，式II化合物粗品的纯化包括如下步骤：
步骤e：将式II化合物粗品加入溶剂甲中，加热回流，降温析晶；
步骤f：分离步骤e析出的固体，加入溶剂乙，采用活性炭脱色，滤液滴加溶剂丙，搅拌析晶，干燥析出的固体，得到式II化合物。
优选地，步骤e如下：
步骤e中所述的溶剂甲选自二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种，优选为乙酸乙酯、甲醇或甲醇与二氯甲烷的混合溶剂，其中，当步骤e中所述的溶剂甲选自甲醇与二氯甲烷的混合溶剂时，甲醇与二氯甲烷的体积比为(2～5)：1；优选为(2～4)：1。
步骤e加热回流时间为0.5～2小时；降温析晶温度为-25～10℃，优选为-15～0℃，降温析晶时间为4～12小时。
优选地，步骤f如下：
步骤f所述的溶剂乙选自二氯甲烷，溶剂丙选自正庚烷，二氯甲烷与正庚烷的体积比为1：(1～3)。
本发明有益效果：
本发明提供的泊沙康唑中间体(式II化合物)的制备方法，具有工艺简便、产物纯度高(粗品可达95％以上)、收率高(粗品可达75％以上)的优点，易于产业化。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
投料反应：将式III化合物(与式IV化合物摩尔比为1:1或略过量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(18kg)中，搅拌均匀，备用。氮气保护下，依次将式IV化合物(6.3kg)、N,N-二甲基甲酰胺(42kg)加入200L反应釜中。开启搅拌，将碱性试剂三乙胺(2.6kg)加入反应釜中，控温30±10℃继续搅拌1h。向反应液中滴加式III化合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液。加毕，升温至50～60℃(注：以A表示此阶段升温温度)，保温反应8～18h；再升温至110～120℃(注：以B表示此阶段升温温度)，继续反应8～18h。
反应结束，将反应液温度降至90℃以下，减压蒸馏。蒸馏完毕，降温，将残余物加入纯化水(250kg)中，搅拌。离心，滤饼用纯化水洗涤。将所得滤饼溶于二氯甲烷中，加入无水硫酸镁搅拌干燥。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液于40～50℃减压浓缩，得到式II化合物粗品。
实施例2
参照实施例1的制备方法，投料阶段采用不同的反应溶剂，考察得到的式II化合物粗品的纯度、有关物质含量以及收率，结果如表1所示。
表1
表1结果表明，以N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，所得产品纯度显著优于其他三种溶剂所得，收率也有较大优势。
实施例3
参照实施例1的制备方法，采用不同的反应温度A，考察得到的式II化合物粗品的纯度、有关物质含量以及收率，结果如表2所示。
表2
表2结果表明，反应温度A偏低，式IV化合物转化不完全，收率偏低；而反应温度A过高则会生成较多杂质，产品纯度降低。
实施例4
参照实施例1的制备方法，采用不同的反应温度B，考察得到的式II化合物粗品的纯度、有关物质含量以及收率，结果如表3所示。
表3
表3结果表明，反应温度B为100℃时，产品收率、纯度偏低；温度为120℃时进行关环反应产品收率略低。
实施例5
参照实施例1的制备方法，投料阶段采用不同的碱性条件，考察得到的式II化合物粗品的纯度、有关物质含量以及收率，结果如表4所示。其中，摩尔比为式IV化合物与碱性试剂的摩尔比。
表4
表4结果表明，在相同的工艺条件下，DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)作碱仅得到少许油状物，而DIPEA(二异丙基乙胺)作碱收率及纯度均低于TEA(三乙胺)作碱。
实施例6
参照实施例1的制备方法，以三乙胺为碱性试剂，采用不同的碱性试剂用量，考察得到的式II化合物粗品的纯度、有关物质含量以及收率，结果如表5所示。其中，摩尔比为式IV化合物与三乙胺的摩尔比。
表5
表5结果表明，随着三乙胺用量的增加，产品的收率逐渐提高，增加至1.8eq后产品收率反而降低。
实施例7
参照实施例1的制备方法，采用不同式III化合物与式IV化合物的摩尔比，考察得到的式II化合物粗品的纯度、有关物质含量以及收率，结果如表6所示。其中，摩尔比为式IV化合物与式III化合物的摩尔比。
表6
表7结果表明，当式IV化合物与式III化合物的摩尔比为1:1.05时，产品的纯度及收率较高。
实施例8
实施例1中以温度A(50℃)进行保温反应时，对式IV化合物在不同反应时间的含量进行测定，结果如表7所示。
表7
实施例1中以温度B(110℃)进行保温反应时，对式II化合物在不同反应时间的含量进行测定，结果如表8所示。
表8
实施例9
对式II化合物粗品进行精制。
第一次精制(重结晶)：将甲醇(26.25L)和二氯甲烷(8.75L)混匀，备用。向式II粗品中加入已备好的甲醇/二氯甲烷混合溶液，开启搅拌，升温至回流，搅拌1h。停止加热，降温至-5～0℃，析晶8h。离心，滤饼用甲醇洗涤。
第二次精制：将所得滤饼、二氯甲烷(119kg)和活性炭(440g)加入反应釜中，搅拌，升温至回流，脱色1h。脱色完毕，将反应液降温至25±5℃，过滤，滤液转入洁净的200L反应釜中。向反应釜中滴加正庚烷(61kg)，滴加过程控温20±5℃。滴毕，继续搅拌析晶4h。离心，滤饼用正庚烷洗涤。
第一次精制时采用不同的溶剂，考察得到的式II化合物第一次精制品的纯度、有关物质含量以及收率，结果如表9所示。
表9
表9结果显示，DCM：MeOH＝1：5、甲醇、乙酸乙酯三组溶剂体系精制效果均较好，但甲醇溶剂体系精制收率偏低，且溶剂用量过大。
实施例10
参照实施例9的制备方法，对第一次精制步骤中的二氯甲烷、甲醇采取不同的比例，考察得到的式II化合物第一次精制品纯度、有关物质含量以及收率，结果如表10所示。
表10
表10结果表明，增加混合溶剂中二氯甲烷的比例有利于产品纯度的提高。
实施例11
参照实施例9的制备方法，对第一次精制步骤析晶温度采取不同的温度，考察得到的式II化合物第一次精制品纯度、有关物质含量以及收率，结果如表11所示。
表11
表11结果表明，降低析晶温度有利于提高产品收率，当降至-15℃以下时有杂质析出，产品纯度略有降低。
实施例12
参照实施例9的制备方法，考察第二次精制步骤中，不同比例二氯甲烷/正庚烷体系冲析，对式II化合物纯度、有关物质含量以及收率，结果如表12所示。
表12
表12结果表明，DCM和正庚烷为上述体积比时，产品的纯度均较高。
本发明提供的泊沙康唑中间体(式II化合物)的制备方法，具有工艺简便、产物纯度高、收率高的优点，其中粗品纯度可达95％以上，收率可达75％以上，精制后产品纯度可达近99.9％；上述优点使得该制备方法易于产业化。
Claims (12)
1.一种泊沙康唑中间体(式II化合物)的制备方法，其特征在于它由式III化合物与式IV化合物反应制得，包括如下步骤：
步骤a：将式IV化合物、有机溶剂S和碱混合，搅拌；
步骤b：将式III化合物和有机溶剂S的混合液加入步骤a的反应液中；
步骤c：将步骤b的反应液加热发生缩合、关环反应；
步骤d：将步骤c的反应液减压除去有机溶剂，残留物加水，过滤，滤渣除去水溶性物质即得到式II化合物粗品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a、b中所述的有机溶剂S选自沸点大于120℃的有机溶剂，优选为N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中所述的碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基乙胺或三乙胺，优选为二异丙基乙胺或三乙胺，更优选为三乙胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中式IV化合物和三乙胺的摩尔比为1：(1～2)；优选为1：(1.2～1.8)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中式IV化合物和式III化合物的摩尔比为1：(1～1.3)；优选为1：(1.05～1.15)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a的搅拌温度不高于70℃，优选20～40℃，更优选为室温；搅拌时间不限定，优选为0.5～2小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤c的反应条件为：将步骤b得到的反应液依次于40～80℃反应8～18小时，再于100～120℃反应8～18小时，优选地，40～80℃的反应温度优选为50～70℃，更优选为50～60℃，此时反应时间优选为10～18小时，更优选为12～18小时；100～120℃的反应温度优选为110～120℃，此时反应时间优选为10～18小时，更优选为12～18小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于制备方法还包括式II化合物粗品的纯化。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于纯化包括如下步骤：
步骤e：将式II化合物粗品加入溶剂甲中，加热回流，降温析晶；
步骤f：分离步骤e析出的固体，加入溶剂乙，采用活性炭脱色，滤液滴加溶剂丙，搅拌析晶，干燥析出的固体，得到式II化合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤e中所述的溶剂甲选自二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种，优选为乙酸乙酯、甲醇或甲醇与二氯甲烷的混合溶剂，其中，甲醇与二氯甲烷的体积比为(2～5)：1；优选为(2～4)：1。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤e加热回流时间为0.5～2小时；降温析晶温度为-25～10℃，优选为-15～0℃，降温析晶时间为4～12小时。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤f所述的溶剂乙选自二氯甲烷，溶剂丙选自正庚烷，二氯甲烷与正庚烷的体积比为1：(1～3)。
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