CZ294775B6

CZ294775B6 - Způsob přípravy 1-substituovaných 4-kyan-1,2,3-triazolů

Info

Publication number: CZ294775B6
Application number: CZ199942A
Authority: CZ
Inventors: Robert Portmann
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-07-11
Filing date: 1997-07-10
Publication date: 2005-03-16
Also published as: SK283990B6; AU719148B2; CZ4299A3; US6156907A; IL127665A; PL189232B1; JP2000507602A; TR199900017T2; DE69712342D1; CA2260065C; DK0918758T3; BR9710252B1; WO1998002423A1; HU226425B1; DE69712342T2; NZ333505A; IL127665A0; KR20000023595A; BR9710252A; AU3622097A

Abstract

Nový způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. je aromatický nebo heteroaromatický zbytek, aromaticko-alifatický nebo heteroaromaticko-alifatický zbytek, heterocyklický zbytek, cykloalifatický zbytek, cykloalifaticko-alifatický zbytek nebo alifatický zbytek, spočívající v reakci sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém má R.sub.1.n. výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce Ib ve dvoufázovém systému.ŕ

Description

Způsob přípravy 1-substituovaných 4-kyan-l,2,3-triazolů

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy 1-substituovaných lH-l,2,3-tríazol-4-karbonitrilů, nových meziproduktů a jejich použití pro přípravu například farmaceuticky účinných látek.

Dosavadní stav techniky

1-substituované lH-l,2,3-triazoly jsou průmyslově velmi používány. Například evropské patentové přihlášky č. 114 347 A2 (EP 114 347) a 199 262 Al (EP 199 262) popisují příslušné triazoly, které mají protikřečovou účinnost. Sloučeniny tohoto typu se připravují například reakcí arylalkylazidu a alkinovým derivátem a potom popřípadě následnou chemickou konverzí. Jednotlivá provedení lze například nalézt v příkladech provedení v EP 199 262 a EP 114 347.

Cílem mnoha výzkumů je vyvinout různé způsob přípravy farmaceuticky účinných složek, které jsou snadno proveditelné a ekonomické, poskytují vysoké výtěžky a ekologicky jsou co nejméně nevhodné.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je jednak nový způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I

CN kde Ri je aromatický nebo heteroaromatický zbytek, aromaticko-alifatický nebo heteroaromaticko-alifatický zbytek, heterocyklický zbytek, cykloalifatický zbytek, cykloalifatickoalifatický zbytek nebo alifatický zbytek, a jednak nové sloučeniny obecného vzorce I.

Aromatickým zbytkem je například monocyklická nebo bicyklická karbocyklická arylová skupina, která je nesubstituována nebo monosubstituována nebo polysubstituována, jako jsou například disubstituované nebo trisubstituované skupiny, například fenyl, naftyl nebo bifenylyl.

Heteroaromatickým zbytkem je například monocyklická, bicyklická nebo tricyklická heteroarylová skupina, například pětičlenný nebo šestičlenný a monocyklický zbytek, který obsahuje až čtyři, stejné nebo různé heteroatomy, jako je kyslík, síra nebo dusík, s výhodou 1, 2, nebo 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry.

Vhodnými pětičlennými heteroarylovými zbytky jsou například monoazacyklické, diazacyklické, triazacyklické, tetraazacyklické, monooxacyklické nebo monothiacyklické heteroarylové zbytky, jako jsou pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl a thienyl, zatímco šestičlennými zbytky jsou zejména pyridylové zbytky.

V aromaticko-alifatickém zbytku má aromatická část například význam výše uvedený pro aromatické zbytky, zatímco alifatickým zbytkem je například nižší alkylovová skupina, nižší

- 1 CZ 294775 B6 alkenylová skupina nebo nižší alkinylová skupina. Aromaticko-alifatickými zbytky jsou například fenyl-nižší alkyl, fenyl-nižší alkenyl nebo fenyl-nižší alkinyl a dále nafíyl-nižší alkyl.

V heteroaromaticko-alifatickém zbytku má heteroaromatická část například význam uvedený výše po heteroaromatické zbytky, zatímco alifatickým zbytkem je například nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo nižší alkinylová skupina. Hetero- aromaticko-alifatickým zbytkem je například pyridyl-nižší alkyl.

Heterocyklickým zbytkem je například pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický zbytek, který obsahuje až čtyři stejné nebo různé heteroatomy, jako je dusík, kyslík nebo síra, s výhodou jeden, dva nebo tři atomy dusíku, atom síry nebo atom kyslíku. K příslušnému heterocyklickému zbytku může být též přikondenzován jeden nebo dva benzenové kruhy. Heterocyklickým zbytkem tohoto typu je například částečně hydrogenovaný 2-oxobenzazepin, jako je 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin.

Cykloalifatickým zbytkem je například cykloalkylová skupina nebo dále ještě cykloalkenylová skupina, která je vždy nesubstituována nebo monosubstituována nebo polysubstituována, například disubstituována například nižší alkylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou.

Cykloalifaticko-alifatickým zbytkem je například cykloalkyl-nižší alkylová skupina nebo dále ještě cykloalkenyl-nižší alkylová skupina.

Alifatickým zbytkem je například nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo ještě nižší alkinylová skupina, které jsou nesubstituovány nebo vždy monosubstituován polysubstituovány, například disubstituovány například atomem halogenu, volnou nebo esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinou, jako je nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová nebo mono- nebo di-nižším alkylem alkylovaná karbamoylová skupina, hydroxyskupinou, která může být také etherifíkována, skupinou S(O)_m-R° nebo uhlovodíkovým zbytkem, jako je nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo nižší alkinylová skupina, která může opět být nesubstituována nebo substituována, například atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou, přičemž m je 0, 1 nebo 2 a R° je alifatický zbytek. Etherifíkovanou hydroxylovou skupinou je zejména nižší alkoxyskupina nebo nižší alkenyloxyskupina, dále fenyl-nižší alkoxyskupina a fenoxyskupina.

Aromatické a heteroaromatické zbytky mohou být nesubstituovány nebo monosubstituovány nebo polysubstituovány, například disubstituovány nebo trisubstituovány, například substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, která může být také etherifíkována, skupinu S(O)_m-R° a uhlovodíkový zbytek, který může být opět nesubstituován nebo substituován, například atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou, přičemž m je 0, 1 nebo 2 a R° je alifatický zbytek.

Pokud není uvedeno jinak, obecné definice, používané výše i níže, mají následující významy:

Výraz „nižší“ znamená, že příslušné skupiny a sloučeniny v každém případě obsahují zejména až do 7, včetně, s výhodou až do 4, včetně, atomů uhlíku.

Naftylovou skupinou je 1-naftyl nebo 2-nafityl.

Bifenylylovou skupinou je 2-bifenylyl, 3-bifenylyl a zejména 4-bifenylyl.

Pyrrolylovou skupinou je například 2-pyrrolyl nebo 3-pyrrolyl. Pyrazolylovou skupinou je 3-pyrazolyl nebo 4-pyrazolyl. Imidazolylovou skupinou je 2-imidazolyl nebo 4-imidazolyl. Triazolylovou skupinou je například lH-l,2,4-triazol-2-yl nebo l,3,4-triazol-2-yl. Tetrazolylovou skupinou je například l,2,3,4-tetrazol-5-yl, furylovou skupinou je 2-furyl nebo

-2CZ 294775 B6

3-furyl a thienylovou skupinou je 2-thienyl nebo 3-ethinyl a pyridylovou skupinou může být

2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl.

Nižší alkylovou skupinou je zejména alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl a dále odpovídající pentylové, hexylová nebo heptylové zbytky. Výhodnou alkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku.

Nižší alkenylovou skupinou je zejména alkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, například

2-propenyl nebo 1-butenyl, 2-butenyl nebo 3-butenyl. Výhodnou alkenylovou skupinou je alkenylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku.

Nižší alkinylovou skupinou je zejména alkinylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku a s výhodou je to propargyl.

Fenyl-nižší alkylovou skupinou je zejména fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a s výhodou benzyl, 1-fenethyl a 2-fenethyl, zatímco fenyl-nižší alkenylovou skupinou a fenyl-nižší alkinylovou skupinou jsou zejména fenylalkenylová skupin se 3 až atomy uhlíku v alkenylové části a fenylalkinylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku v alkinylové části, zejména 3-fenylallyl a 3-fenylpropargyl.

Naftyl-nižší alkylovou skupinou je zejména naftylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a je to například 1-naftylmethyl, nebo 2-naftylmethyl, 1-naftylethyl nebo

2-naftylethyl, 1-nafty 1-n-propyl nebo 2-naftyl-n-propyl nebo 1-nafty 1-n-butyl nebo 2-naftyln-butyl.

Pyridyl-nižší alkylovou skupinou je zejména pyridylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a je to například 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl nebo 4-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl nebo 4-pyridylethyl, 2-pyridyl-n-propyl, 3-pyridyl-n-propyl nebo 4-pyridyl-n-propyl nebo 2-pyridyl-n-butyl, 3-pyridyl-n-butyl nebo 4-pyridyl-n-butyl.

Cykloalkylovou skupinou je například cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, která může být nesubstituována nebo substituována například nižší alkylovou skupinou, a je to například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Výhodné jsou cyklopentyl a cyklohexyl.

Cykloalkenylovou skupinou je zejména cykloalkenylové skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, a to je s výhodou cyklopent-2-enyl, cyklopent-3-enyl, cyklohex-2-enyl a cyklohex-3-enyl.

Cykloalkyl-nižší alkylovou skupinou je zejména cykloalkylalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a je to například cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethyl, cyklopentylethyl nebo cyklohexyethyl, zatímco cykloalkyl-nižší alkenylovou skupinou je zejména cykloalkylalkenylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a se 3 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, a to je to například cyklopentylprop-2-enyl nebo cyklohexylprop-2-enyl nebo cyklo-2-butenyl.

Nižší alkoxyskupinou je zejména alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, a je to například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propyloxyskupina, izopropyloxyskupina, n-butyloxyskupina, izobutyloxyskupina, sek.butyloxyskupina, terc.butyloxyskupina a dále odpovídající pentyloxyskupiny, hexyloxyskupiny a heptyloxyskupiny. Výhodná je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Nižší alkenyloxyskupinou je zejména alkenyloxyskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, a je to například allyloxyskupina nebo but-2-enyloxyskupina nebo but-3-enyloxykupina. Výhodná je alkenyloxyskupina se 2 až 5 atomy uhlíku.

-3 CZ 294775 B6

Fenyl-nižší alkoxyskupinou je zejména fenylalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je benzyloxyskupina, 1-fenylethoxyskupina nebo 2-fenylethoxyskupina, 3-fenylpropyloxyskupina nebo 4-fenylbutyloxyskupina.

Nižší alkoxykarbonylovou skupinou je zejména alkoxykarbonylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, a je to například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propyloxykarbonyl nebo pivaloyloxykarbonyl. Výhodná je alkoxykarbonylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku.

Atomem halogenu je zejména atom fluoru, chloru nebo bromu a dále atom jodu.

Japonská patentová přihláška J 56 127-363 popisuje syntézu 1-substituovaného lH-l,2,3-triazol-4-karbonitrilu. Příprava triazolů tohoto typu podle této přihlášky probíhá podle následujícího dvoustupňového reakčního schématu:

R

N₃ (1) (2) stupeň 1

(3) stupeň 2

--------------->.

(4)

V tomto případě R' může být mezi jiným kyanoskupina a X může být atom halogenu, jako je atom chloru nebo bromu. Avšak v případech jsou doloženy pouze reakce s deriváty bromu obecného vzorce 2. V případech jsou pouze málo popsány skutečné reakce, které vedou ke sloučeninám obecného vzorce 3 a 4, kde R' je kyanoskupina.

Postup popsaný v J 56 127-363 má následující nevýhody: Na jedné straně je to jasně způsob, který se provádí ve dvou oddělených stupních, při kterém je tvorba odpovídajících dihydrotriazolů obecného vzorce 3 extrémně časově náročná a také musí být tyto meziprodukty nejdříve izolovány, než je lze nechat reagovat dále ve druhém stupni. Tak jsou popsány příslušné reakce, jejichž první stupeň je skončen teprve po 4 dnech až po 3 týdnech, než lze provést další stupeň. Tento postup je příliš nesnadný a komplikovaný pro výrobní proces.

Naproti tomu je způsob podle vynálezu jasně lepší. Příprava sloučenin obecného vzorce I se provádí v jednom stupni a v jedné reakční nádobě, aniž by bylo třeba izolovat meziprodukty. Dále je možno při použití reakce podle vynálezu dosáhnout vysokých výtěžků již přibližně po 24 hodinách.

Způsob podle vynálezu je charakterizován následujícím reakčním schématem:

C!

R,------(^la) ⁺ (>b) --------►

CN

kde Ri má výše uvedený význam.

-4CZ 294775 B6

Předložený vynález se týká zejména přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R] je fenyl, naftyl, bifenylyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, fenyl-nižší alkyl, fenyl-nižší alkenyl, fenyl-nižší alkinyl, naftyl-nižší alkyl, pyridyl-nižší alkyl, částečně hydrogenovaný 2-oxobenzazepin, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl-nižší alkyl nebo cykloalkenyl-nižší alkyl a také nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, které jsou nesubstituovány nebo vždy monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, monoalkylovaný nebo dialkylovaný karbamoyl, kde alkylem je vždy nižší alkyl, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu a fenoxyskupinu, přičemž aromatické a heteroaromatické zbytky jsou nesubstituovány nebo monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, skupinu S(O)_m-R°, kde m je 0, 1 nebo 2 a R° je nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl, které jsou nesubstituovány nebo vždy monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, karboxylovou skupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu.

Obzvláště se vynález týká přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R| je fenyl-nižší alkyl, fenyl-nižší alkenyl, fenyl-nižší alkinyl, naftyl-nižší alkyl, pyridyl-nižší alkyl, částečně hydrogenovaný 2-oxobenzazepin, cykloalkyl-nižší alkyl, cykloalkenyl-nižší alkyl nebo nižší alkyl, který je substituován karboxylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou, přičemž aromatické a heteroaromatické zbytky jsou nesubstituovány nebo monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu a skupinu S(O)_m-R°, kde R° je nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl a m je 0, 1 nebo 2.

Vynález se také týká zejména přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rj je 2,3,4,5tetrahydro-lH-2-oxabenzazepin-l-yl nebo nižší alkyl, který je substituován nižší alkoxykarbonylovou skupinou.

Dále se vynález týká přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri je feny laiky 1 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, substituovaný nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou.

Vynález se obzvláště týká přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rj je benzyl substituovaný nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou.

Rovněž se vynález týká přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R] je 2-fluorbenzyl, 2-chlor-6-fluorbenzyl nebo 2,6-difluorbenzyl.

V první řadě se vynález týká přípravy 4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazolu.

Rovněž tak se vynález týká přípravy N-substituovaných 4-kyan-lH-l,2,3-triazolových sloučenin, uvedených v příkladech provedení.

Reakce azidu vzorce Ia s 2-chlorakrylonitrilem vzorce Ib za vzniku sloučeniny obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se pracuje ve dvoufázovém systému. Tento dvoufázový systém sestává z organické fáze a vodné fáze. Organická fáze sestává v podstatě z výchozích sloučenin vzorců Ia a Ib, popřípadě v přítomnosti organického rozpouštědla nebo ředidla. Chlorovodík, vznikající při této reakci, je špatně rozpustný v této fázi.

Příslušnými organickými rozpouštědly nebo ředidly jsou například aprotická rozpouštědla, například slabě bazické amidy, jako je dimethylformamid, nebo alifatické, aralifatické a aromatické

-5CZ 294775 B6 uhlovodíky nebo ethery, například alkany se 6 až 10 atomy uhlíku nebo benzeny, alkylované nižšími alkylovými skupinami, jako je xylen nebo toluen, nebo di—nižší alkylethery, jako je dibutylether, anisol nebo cyklické ethery, jako je dioxan.

Chlorovodík by měl být snadno rozpustný ve vodné fázi, ale výchozí sloučeniny jsou v ní špatně rozpustné. S výhodou obsahuje vodná fáze vodu.

Zejména je dvoufázový systém tvořen organickou fází sestávající z výchozích sloučenin vzorců la a Ib, a vodou.

Výsledky uvedené v tabulce 2 v příkladech provedení vynálezu ukazují, že nej lepších výtěžků se dosáhne ve dvoufázovém systému, obsahujícím na jedné straně výchozí sloučeniny a na druhé straně vodu.

2-chlorakrylonitril může polymerovat jak za kyselých, tak za bazických podmínek. Při reakci azidu vzorce la s 2-chlorakrylonitrilem se uvolňuje chlorovodík, to znamená, že vzniká silně kyselé prostředí, které podporuje tuto polymeraci. To je také případ, kdy se přidává organické rozpouštědlo, to znamená, že je přítomna pouze jedna kapalná fáze. Kromě toho se reakce zpomaluje ředěním, kdy se použije více organického rozpouštědla. Těmto nevýhodám lze zabránit, použije-li se místo jednofázového organického systému systém dvoufázový. Azid vzorce la tvoří s 2-chlorakrylonitrilem jednu koncentrovanou fázi, zatímco ve druhé fázi je zejména voda. Chlorovodík, vznikající během reakce, se kontinuálně extrahuje do vodné fáze atak snižuje nebezpečí polymerace 2-chlorakrylonitrilu. Kromě toho se ve dvoufázovém systému dosáhne nejvyšší možné reakční rychlosti.

Množství vody by mělo být dávkováno tak, aby byl chlorovodík, uvolňující se během reakce, rozpustný ve vodné fázi.

Na mol sloučeniny vzorce la se použije s výhodou přibližně 1 až přibližně 2 mol, zejména přibližně 1,5 mol 2-chlorakrylonitrilu Ib. Jak ukazují výsledky uvedené v tabulce 1 v příkladech provedení vynálezu, pro dosažení optimálního výtěžku je třeba asi 1,5 mol ekvivalentu 2-chlorakrylonitrilu. Tak se při přípravě 4-kyan-2,6-difluorbenzyl-lH-l,2,3-triazolu při reakční době přibližně 24 hodin dosáhne žádoucího výtěžku přes 90 % teorie.

Reakce podle vynálezu se provádí například při teplotním rozmezí od přibližně 20 °C do přibližně 85 °C, zejména od asi 60 °C do asi 85 °C a obzvláště od asi 75 °C do asi 85 °C.

Podstatou vynálezu jsou dále nové sloučeniny obecného vzorce I.

Zejména se vynález týká sloučeniny 4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazolu.

Vynález se dále týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu farmaceuticky účinné látky, například pro přípravu produktů podle EP 114 347 a ÉP 199 363. Sloučeniny, vznikající podle nároků obou těchto publikovaných patentových přihlášek, jsou zde speciálně uváděny jako odkazy v popisu této přihlášky. Odpovídající příprava sloučenin tohoto typu z výchozích sloučenin obecného vzorce I se provádí například známým způsobem. Například nitrily obecného vzorce I lze tak převést hydrolýzou na odpovídající karboxamidy a ty lze další hydrolýzou převést na odpovídající karboxylové kyseliny.

Vynález se převážně týká použití sloučeniny 4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazolu pro přípravu farmaceuticky účinné látky, zejména pro přípravu l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3triazol-4-karboxamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu, aniž by jeho rozsah jakýmkoliv způsobem omezovaly.

-6CZ 294775 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (17,73 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě okolo 80 °C po dobu 24 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 130 °C. Polopevná směs se ochladí asi na 40 °C a suspenze se nechá reagovat s cyklohexanem (50 ml), ochladí se asi na 20 °C a míchá se po dobu asi 2 hodin. Produkt se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou (50 ml). Vlhký produkt se smísí s vodou (100 ml), suspenze se přefiltruje a produkt se promyje vodou (50 ml) a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 38,04 g = 86 %.

Příklad 2

4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (17,73 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě okolo 80 °C po dobu 48 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 130 °C. Polopevná směs se ochladí asi na 40 °C a suspenze se nechá reagovat s cyklohexanem (50 ml), ochladí se asi na 20 °C a míchá se po dobu asi 2 hodin. Produkt se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 40,91 g = 93 %.

Příklad 3

4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 24 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 130 °C. Směs se ochladí asi na 95 °C a produkt naočkováním vykrystaluje. Po ochlazení asi na 40 °C se suspenze nechá reagovat s cyklohexanem (50 ml) a ochladí se na asi 20 °C a produkt se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 36,38 g = 82,6 %.

Příklad 4

4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě okolo 80 °C po dobu 24 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 130 °C. Směs se ochladí asi na 95 °C a produkt naočkováním vykrystaluje. Po ochlazení asi na 40 °C se suspenze nechá reagovat s cyklohexanem (50 ml) a ochladí se na asi 20 °C a míchá se asi po dobu 2 hodin. Produkt se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 43,13g = 98 %.

Příklad 5

4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (6,75 g), 2-chlorakrylonitrilu (7,0 g) a vody (20 ml) se míchá při teplotě okolo 80 °C po dobu 12 hodin. Nadbytek 2-chlorakiylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 120 °C. Směs se ochladí asi na 20 °C a vykrystalovaný produkt se odfiltruje a promyje se vodou. Vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 8,17 g = 93 %. Za účelem vyčištění se produkt (8,17 g) rozpustí v toluenu (40 ml) při teplotě 80 °C a zpracuje se bělicí hlinkou (0,24 g) a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se zahustí na asi 20 ml a vzniklá krystalická emulze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Po filtraci, promytí toluenem a vysušení se získá bílý produkt (7,72 g) o teplotě tání 115,5 až 116,5 °C.

Příklad 6

4-kyan-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (35,46 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě okolo 80 °C po dobu 24 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 130 °C. Směs se ochladí asi na 40 °C a suspenze se nechá reagovat s cyklohexanem (50 ml), ochladí se na asi 20 °C a míchá se po dobu asi 2 hodin. Produkt se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou (50 ml). Vlhký produkt se smísí s vodou (100 ml), suspenze se přefiltruje a produkt se promyje vodou (50 ml) a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 42,87 g = 97 %.

Tabulka 1

příklad	mol ekvivalent 2-chlorakrylonitrilu	teplota	reakční doba	výtěžek
1	1	80 °C	24 h	86%
2	1	80 °C	48 h	93%
3	1,5	70 °C	24 h	83 %
4	1,5	80 °C	24 h	98%
5	2	80 °C	12 h	93%
6	2	80 °C	24 h	97%

Příklad 7

4-kyan-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g) a 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 24 hodin. Přileje se n-heptan (125 ml) a nezreagovaný 2-chlorakrylonitril a 2,6-difluorbenzylazid, jakož i n-heptan se oddestilují (destilát 50 ml) zvýšením vnější teploty asi na 130 °C. Směs se ochladí na asi 20 °C a suspenze se míchá při teplotě asi 20 °C po dobu 1 hodiny. Produkt se odfiltruje a promyje se n-heptanem (100 ml). Produkt se vysuší za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 31,55 g = 71,6 % (béžový prášek).

-8CZ 294775 B6

Příklad 8

4-kyan-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a n-heptanu (125 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 24 hodin, čímž vznikne suspenze. Nezreagovaný 2-chlorakrylonitril a 2,6-difluorbenzylazid, jakož i n-heptan se oddestilují (destilát 25 ml) zvýšením vnější teploty asi na 130 °C. Směs se ochladí na asi 20 °C a suspenze se míchá při teplotě asi 20 °C po dobu asi 2 hodin. Produkt se odfiltruje a promyje se n-heptanem (100 ml) a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 20,45 g = 46,4 % (béžový prášek).

Příklad 9

4-kyan-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a toluenu (125 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 24 hodin. Nezreagovaný 2-chlorakrylonitril a 2,6-difluorbenzylazidin, jakož i toluen se oddestilují (destilát 100 ml) zvýšením vnější teploty asi na 130 °C. Po ochlazení na 80 °C se přidá n-heptan (100 ml). Směs se ochladí na asi 20 °C a suspenze se míchá při teplotě asi 20 °C po dobu 1 hodiny. Produkt se odfiltruje a promyje se n-heptanem (100 ml). Produkt se vysuší za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 22,31 g = 50,7 % (béžový prášek).

Příklad 10

4-kyan-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a absolutního ethanolu (125 ml) se míchá při teplotě asi 77 °C po dobu 24 hodin. Nezreagovaný 2-chlorakrylonitril a 2,6-difluorbenzylazid, jakož i ethanol se oddestilují (destilát 100 ml) zvýšením vnější teploty asi 130 °C. Po ochlazení na 70 °C se po kapkách přidá voda (100 ml) při teplotě 70 až 60 °C. Směs se naočkuje a ochladí se na asi 20 °C a suspenze se míchá při teplotě asi 20 °C po dobu asi 1 hodiny. Produkt se odfiltruje a promyje se cyklohexanem (100 ml) a potom vodou (100 ml). Produkt se vysuší za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 17,73 g = 40,3 % (světle béžový prášek).

Příklad 11

4-kyan-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (125 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 24 hodin. Nezreagovaný 2-chlorakrylonitril a 2,6-difluorbenzylazid, jakož i Ν,Ν-dimethylformamid se oddestilují (destilát 100 ml) zvýšením vnější teploty asi na 130 °C a postupným evakuováním na asi 10 kPa. Po ochlazení na 100 °C se přidá voda (100 ml). Krystalizace produktu se iniciuje naočkováním hnědé emulze. Směs se ochladí asi na 20 °C a suspenze se míchá při teplotě asi 20 °C po dobu 30 minut. Produkt se odfiltruje a promyje se vodou (100 ml). Produkt se vysuší za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 34,40 g = 78,1 % (béžové krystaly).

-9CZ 294775 B6

Tabulka 2

příklad	rozpouštědlo	mol ekv. 2-chlorakrylonitrilu	teplota	reakční doba	výtěžek
4	voda *)	1,5	80 °C	24 h	98%
7	bez	1,5	80 °C	24 h	72%
8	n-heptan	1,5	80 °C	24 h	46%
9	toluen	1,5	80 °C	24 h	51 %
10	ethanol	1,5	77 °C	24 h	40%
11	dimethylformamid	1,5	80 °C	24 h	78%

*) první fáze = výchozí sloučeniny, druhá fáze = voda

Příklad 12 l-benzyl-4-kyan-l H-l ,2,3-triazol

Směs benzylazidu (1,33 g) a 2-chlorakrylonitrilu (1,75 g) ve vodě (5 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 22 hodin a potom se nadbytek 2-chlorakrylonitrilu oddestiluje ve vakuu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vysrážený produkt se odfiltruje a promyje se vodou. Po vysušení se získá produkt ve výtěžku 1,66 g = 90 % teorie, o teplotě tání 78 až 79 °C (rekrystalizace z toluenu a hexanu).

Příklad 13

4-kyan-1 -(4-kyanbenzyl)-l Η-1,2,3-triazol

Směs 4-kyanbenzylazidu (0,8 g) a 2-chlorakrylonitrilu (0,88 g) ve vodě (5 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 2 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje ve vakuu, směs se ochladí na teplotu místnosti a vysrážený produkt se odfiltruje a promyje se vodou. Po vysušení se získá produkt (výtěžek 0,92 g, 88 % teorie) o teplotě tání 93,5 až 94 °C (rekrystalizace z ethylacetátu a toluenu).

Příklad 14

3-(4-kyan—lH-l,2,3-triazol-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo—lH-l-benzazepin

Směs 3-azido-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepinu (1,01 g) a 2-chlorakrylonitrilu (0,95 g) ve vodě (5 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 18 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje ve vakuu a vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se (výtěžek 1,1 g, 87 % teorie). Teplota tání 214 až 216 °C (rekrystalizace z ethylacetátu a toluenu).

Příklad 15

Ethyl-(4-kyan-l,2,3-triazol-l-yl)acetát

Směs ethyl-2-azidoacetátu (1,29 g) a 2-chlorakrylonitrilu (1,75 g) ve vodě (10 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení se produkt extrahuje dichlormethanem a zahuštěný extrakt se čistí chromatograficky na koloně silikagelu 60 (6 g, eluční činidlo: toluen/ethylacetát 4:1). Po zahuštění eluátu a vysušení se získá vyčištěný produkt (výtěžek 1,21 g, 67 % teorie) o teplotě tání 47 až 48 °C (rekrystalizace z toluenu a hexanu).

-10CZ 294775 B6

Příklad 16

Ethyl-2-(4-kyan-l H-l ,2,3-triazol-l-yl)-4-fenyl-(2S)-butyrát

Směs ethyl-2-azido-4-fenyl-(2S)-butyrátu (2,33 g) a 2-chlorakrylonitrilu (1,75 g) ve vodě (25 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 23 hodin. Po ochlazení se produkt extrahuje toluenem a čistí se chromatografícky na koloně (30 g silikagelu 60, eluční činidlo: toluen). Získá se vyčištěný produkt ve formě žlutavého oleje (výtěžek 1,84 g, 65 % teorie) a je charakterizován ’Η-NMR spektrem (CDC1₃). Hodnoty δ: 1,29 (*H, t, J=7 Hz), 2,40-2,67 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7 Hz), 5,39 (1H, m), 7,10 (2H, dxd, Jj=6,6 Hz, J₂<1,5 Hz), 7,24 (1H, txt, J,=6,6 Hz, J₂<1,5 Hz), 7,31 (2H, m), 8,21 (1H, s).

Příklad 17 l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid

Směs 2,6-difluorbenzylazidu (9,22 g), 2-chlorakrylonitrilu (6,68 g) a vody se míchá při teplotě asi 82 °C po dobu asi 24 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 113 °C. Směs se ochladí na asi 40 °C a přidá se toluen (10 ml). Během asi 40 minut se při teplotě asi 80 °C přidává hydroxid sodný (5,5 ml, 30%), čímž začne krystalovat amid. Zvýšením vnější teploty na 112 °C se oddestiluje toluen. Suspenze se ochladí na 20 °C a produkt se odfiltruje, promyje se vodou (200 ml) a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I ve kterém Ri je aromatický nebo heteroaromatický zbytek, aromaticko-alifatický nebo heteroaromaticko-alifatický zbytek, heterocyklický zbytek, cykloalifatický zbytek, cykloalifatickoalifatický zbytek nebo alifatický zbytek, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce la

Ri-N₃ (la) ve kterém Ri má výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce lb (lb) ve dvoufázovém systému.

- 11 CZ 294775 B6
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že dvoufázový systém sestává (1) z organické fáze, tvořené výchozími sloučeninami vzorců la a Ib, popřípadě v přítomnosti organického rozpouštědla nebo ředidla, a (2) z vodné fáze, ve které je chlorovodík snadno rozpustný, ale výchozí sloučeniny jsou v ní špatně rozpustné.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že dvoufázový systém sestává (1) z výchozích sloučenin a (2) z vody.
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že se při reakci použije 1 až 2 mol 2-chlorakrylonitrilu vzorce Ib na mol sloučeniny vzorce la.
5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotním rozmezí od 75 °C do 85 °C.
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri je fenyl, nafíyl, bifenylyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, fenyl-nižší alkyl, fenyl-nižší alkenyl, fenyl-nižší alkinyl, naftyl-nižší alkyl, pyridyl-nižší alkyl, částečně hydrogenovaný 2-oxobenzazepin, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl-nižší alkyl nebo cykloalkenyl-nižší alkyl a také nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, které jsou nesubstituovány nebo vždy monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, monoalkylovaný nebo dialkylovaný karbamoyl, kde alkyl je vždy nižší alkyl, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu a fenoxyskupinu, přičemž aromatické a heteroaromatické zbytky jsou nesubstituovány nebo monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, skupinu S(O)_m-R°, kde m je 0, 1 nebo 2 a R° je nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl, které jsou nesubstituovány nebo vždy monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, karboxylovou skupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž termín „nižší“ znamená, že skupiny či části skupin, u nichž je tento termín uveden, obsahují až 7 uhlíkových atomů včetně.
7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri je 2-fluorbenzyl, 2-chlor-6-fluorbenzyl nebo 2,6-difluorbenzyl.
8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se připraví

4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol.