CZ294775B6 - Způsob přípravy 1-substituovaných 4-kyan-1,2,3-triazolů - Google Patents
Způsob přípravy 1-substituovaných 4-kyan-1,2,3-triazolů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294775B6 CZ294775B6 CZ199942A CZ4299A CZ294775B6 CZ 294775 B6 CZ294775 B6 CZ 294775B6 CZ 199942 A CZ199942 A CZ 199942A CZ 4299 A CZ4299 A CZ 4299A CZ 294775 B6 CZ294775 B6 CZ 294775B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- lower alkyl
- formula
- group
- chloroacrylonitrile
- Prior art date
Links
- -1 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 title claims description 79
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- PVIAOIJYIQHKPL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]triazole-4-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN1N=NC(C#N)=C1 PVIAOIJYIQHKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 13
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-2-one Chemical class O=C1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN=[N+]=[N-] JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=CC=CC=C21 HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMMZVZILAQXMGC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl)triazole-4-carbonitrile Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2CCC1N1C=C(C#N)N=N1 YMMZVZILAQXMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMWYZJULIMDDP-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-cyanophenyl)methyl]triazole-4-carbonitrile Chemical compound N1=NC(C#N)=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1 UPMWYZJULIMDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTZMLSUPKREZNQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyltriazole-4-carbonitrile Chemical compound N1=NC(C#N)=CN1CC1=CC=CC=C1 LTZMLSUPKREZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical class C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UVQSQWZYJWNHSU-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole-4-carbonitrile Chemical class N#CC1=CNN=N1 UVQSQWZYJWNHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRVGCXFSXKUANV-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-(triazol-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC(F)=C1CN1N=NC=C1 VRVGCXFSXKUANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFYKDYEFKYENU-UHFFFAOYSA-N 3-azido-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N=[N+]=[N-])CCC2=CC=CC=C21 PDFYKDYEFKYENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GWVIVHINAVAKKV-UHFFFAOYSA-N 4-(azidomethyl)benzonitrile Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=C(C#N)C=C1 GWVIVHINAVAKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N azidomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=C1 UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZAPWQNOTZCRXQS-AWEZNQCLSA-N ethyl (2s)-2-(4-cyanotriazol-1-yl)-4-phenylbutanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N1N=NC(=C1)C#N)CC1=CC=CC=C1 ZAPWQNOTZCRXQS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- MKSZKMUBGCIPAU-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-2-azido-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])CCC1=CC=CC=C1 MKSZKMUBGCIPAU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-azidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=[N+]=[N-] HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Nový způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. je aromatický nebo heteroaromatický zbytek, aromaticko-alifatický nebo heteroaromaticko-alifatický zbytek, heterocyklický zbytek, cykloalifatický zbytek, cykloalifaticko-alifatický zbytek nebo alifatický zbytek, spočívající v reakci sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém má R.sub.1.n. výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce Ib ve dvoufázovém systému.ŕ
Description
Způsob přípravy 1-substituovaných 4-kyan-l,2,3-triazolů
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy 1-substituovaných lH-l,2,3-tríazol-4-karbonitrilů, nových meziproduktů a jejich použití pro přípravu například farmaceuticky účinných látek.
Dosavadní stav techniky
1-substituované lH-l,2,3-triazoly jsou průmyslově velmi používány. Například evropské patentové přihlášky č. 114 347 A2 (EP 114 347) a 199 262 Al (EP 199 262) popisují příslušné triazoly, které mají protikřečovou účinnost. Sloučeniny tohoto typu se připravují například reakcí arylalkylazidu a alkinovým derivátem a potom popřípadě následnou chemickou konverzí. Jednotlivá provedení lze například nalézt v příkladech provedení v EP 199 262 a EP 114 347.
Cílem mnoha výzkumů je vyvinout různé způsob přípravy farmaceuticky účinných složek, které jsou snadno proveditelné a ekonomické, poskytují vysoké výtěžky a ekologicky jsou co nejméně nevhodné.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je jednak nový způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I
CN kde Ri je aromatický nebo heteroaromatický zbytek, aromaticko-alifatický nebo heteroaromaticko-alifatický zbytek, heterocyklický zbytek, cykloalifatický zbytek, cykloalifatickoalifatický zbytek nebo alifatický zbytek, a jednak nové sloučeniny obecného vzorce I.
Aromatickým zbytkem je například monocyklická nebo bicyklická karbocyklická arylová skupina, která je nesubstituována nebo monosubstituována nebo polysubstituována, jako jsou například disubstituované nebo trisubstituované skupiny, například fenyl, naftyl nebo bifenylyl.
Heteroaromatickým zbytkem je například monocyklická, bicyklická nebo tricyklická heteroarylová skupina, například pětičlenný nebo šestičlenný a monocyklický zbytek, který obsahuje až čtyři, stejné nebo různé heteroatomy, jako je kyslík, síra nebo dusík, s výhodou 1, 2, nebo 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry.
Vhodnými pětičlennými heteroarylovými zbytky jsou například monoazacyklické, diazacyklické, triazacyklické, tetraazacyklické, monooxacyklické nebo monothiacyklické heteroarylové zbytky, jako jsou pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl a thienyl, zatímco šestičlennými zbytky jsou zejména pyridylové zbytky.
V aromaticko-alifatickém zbytku má aromatická část například význam výše uvedený pro aromatické zbytky, zatímco alifatickým zbytkem je například nižší alkylovová skupina, nižší
- 1 CZ 294775 B6 alkenylová skupina nebo nižší alkinylová skupina. Aromaticko-alifatickými zbytky jsou například fenyl-nižší alkyl, fenyl-nižší alkenyl nebo fenyl-nižší alkinyl a dále nafíyl-nižší alkyl.
V heteroaromaticko-alifatickém zbytku má heteroaromatická část například význam uvedený výše po heteroaromatické zbytky, zatímco alifatickým zbytkem je například nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo nižší alkinylová skupina. Hetero- aromaticko-alifatickým zbytkem je například pyridyl-nižší alkyl.
Heterocyklickým zbytkem je například pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický zbytek, který obsahuje až čtyři stejné nebo různé heteroatomy, jako je dusík, kyslík nebo síra, s výhodou jeden, dva nebo tři atomy dusíku, atom síry nebo atom kyslíku. K příslušnému heterocyklickému zbytku může být též přikondenzován jeden nebo dva benzenové kruhy. Heterocyklickým zbytkem tohoto typu je například částečně hydrogenovaný 2-oxobenzazepin, jako je 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin.
Cykloalifatickým zbytkem je například cykloalkylová skupina nebo dále ještě cykloalkenylová skupina, která je vždy nesubstituována nebo monosubstituována nebo polysubstituována, například disubstituována například nižší alkylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou.
Cykloalifaticko-alifatickým zbytkem je například cykloalkyl-nižší alkylová skupina nebo dále ještě cykloalkenyl-nižší alkylová skupina.
Alifatickým zbytkem je například nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo ještě nižší alkinylová skupina, které jsou nesubstituovány nebo vždy monosubstituován polysubstituovány, například disubstituovány například atomem halogenu, volnou nebo esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinou, jako je nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová nebo mono- nebo di-nižším alkylem alkylovaná karbamoylová skupina, hydroxyskupinou, která může být také etherifíkována, skupinou S(O)m-R° nebo uhlovodíkovým zbytkem, jako je nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina nebo nižší alkinylová skupina, která může opět být nesubstituována nebo substituována, například atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou, přičemž m je 0, 1 nebo 2 a R° je alifatický zbytek. Etherifíkovanou hydroxylovou skupinou je zejména nižší alkoxyskupina nebo nižší alkenyloxyskupina, dále fenyl-nižší alkoxyskupina a fenoxyskupina.
Aromatické a heteroaromatické zbytky mohou být nesubstituovány nebo monosubstituovány nebo polysubstituovány, například disubstituovány nebo trisubstituovány, například substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, která může být také etherifíkována, skupinu S(O)m-R° a uhlovodíkový zbytek, který může být opět nesubstituován nebo substituován, například atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou, přičemž m je 0, 1 nebo 2 a R° je alifatický zbytek.
Pokud není uvedeno jinak, obecné definice, používané výše i níže, mají následující významy:
Výraz „nižší“ znamená, že příslušné skupiny a sloučeniny v každém případě obsahují zejména až do 7, včetně, s výhodou až do 4, včetně, atomů uhlíku.
Naftylovou skupinou je 1-naftyl nebo 2-nafityl.
Bifenylylovou skupinou je 2-bifenylyl, 3-bifenylyl a zejména 4-bifenylyl.
Pyrrolylovou skupinou je například 2-pyrrolyl nebo 3-pyrrolyl. Pyrazolylovou skupinou je 3-pyrazolyl nebo 4-pyrazolyl. Imidazolylovou skupinou je 2-imidazolyl nebo 4-imidazolyl. Triazolylovou skupinou je například lH-l,2,4-triazol-2-yl nebo l,3,4-triazol-2-yl. Tetrazolylovou skupinou je například l,2,3,4-tetrazol-5-yl, furylovou skupinou je 2-furyl nebo
-2CZ 294775 B6
3-furyl a thienylovou skupinou je 2-thienyl nebo 3-ethinyl a pyridylovou skupinou může být
2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl.
Nižší alkylovou skupinou je zejména alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl a dále odpovídající pentylové, hexylová nebo heptylové zbytky. Výhodnou alkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku.
Nižší alkenylovou skupinou je zejména alkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, například
2-propenyl nebo 1-butenyl, 2-butenyl nebo 3-butenyl. Výhodnou alkenylovou skupinou je alkenylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku.
Nižší alkinylovou skupinou je zejména alkinylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku a s výhodou je to propargyl.
Fenyl-nižší alkylovou skupinou je zejména fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a s výhodou benzyl, 1-fenethyl a 2-fenethyl, zatímco fenyl-nižší alkenylovou skupinou a fenyl-nižší alkinylovou skupinou jsou zejména fenylalkenylová skupin se 3 až atomy uhlíku v alkenylové části a fenylalkinylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku v alkinylové části, zejména 3-fenylallyl a 3-fenylpropargyl.
Naftyl-nižší alkylovou skupinou je zejména naftylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a je to například 1-naftylmethyl, nebo 2-naftylmethyl, 1-naftylethyl nebo
2-naftylethyl, 1-nafty 1-n-propyl nebo 2-naftyl-n-propyl nebo 1-nafty 1-n-butyl nebo 2-naftyln-butyl.
Pyridyl-nižší alkylovou skupinou je zejména pyridylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a je to například 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl nebo 4-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl nebo 4-pyridylethyl, 2-pyridyl-n-propyl, 3-pyridyl-n-propyl nebo 4-pyridyl-n-propyl nebo 2-pyridyl-n-butyl, 3-pyridyl-n-butyl nebo 4-pyridyl-n-butyl.
Cykloalkylovou skupinou je například cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, která může být nesubstituována nebo substituována například nižší alkylovou skupinou, a je to například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Výhodné jsou cyklopentyl a cyklohexyl.
Cykloalkenylovou skupinou je zejména cykloalkenylové skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, a to je s výhodou cyklopent-2-enyl, cyklopent-3-enyl, cyklohex-2-enyl a cyklohex-3-enyl.
Cykloalkyl-nižší alkylovou skupinou je zejména cykloalkylalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a je to například cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethyl, cyklopentylethyl nebo cyklohexyethyl, zatímco cykloalkyl-nižší alkenylovou skupinou je zejména cykloalkylalkenylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a se 3 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, a to je to například cyklopentylprop-2-enyl nebo cyklohexylprop-2-enyl nebo cyklo-2-butenyl.
Nižší alkoxyskupinou je zejména alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, a je to například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propyloxyskupina, izopropyloxyskupina, n-butyloxyskupina, izobutyloxyskupina, sek.butyloxyskupina, terc.butyloxyskupina a dále odpovídající pentyloxyskupiny, hexyloxyskupiny a heptyloxyskupiny. Výhodná je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Nižší alkenyloxyskupinou je zejména alkenyloxyskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, a je to například allyloxyskupina nebo but-2-enyloxyskupina nebo but-3-enyloxykupina. Výhodná je alkenyloxyskupina se 2 až 5 atomy uhlíku.
-3 CZ 294775 B6
Fenyl-nižší alkoxyskupinou je zejména fenylalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je benzyloxyskupina, 1-fenylethoxyskupina nebo 2-fenylethoxyskupina, 3-fenylpropyloxyskupina nebo 4-fenylbutyloxyskupina.
Nižší alkoxykarbonylovou skupinou je zejména alkoxykarbonylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, a je to například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propyloxykarbonyl nebo pivaloyloxykarbonyl. Výhodná je alkoxykarbonylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku.
Atomem halogenu je zejména atom fluoru, chloru nebo bromu a dále atom jodu.
Japonská patentová přihláška J 56 127-363 popisuje syntézu 1-substituovaného lH-l,2,3-triazol-4-karbonitrilu. Příprava triazolů tohoto typu podle této přihlášky probíhá podle následujícího dvoustupňového reakčního schématu:
R
N3 (1) (2) stupeň 1
(3) stupeň 2
--------------->.
(4)
V tomto případě R' může být mezi jiným kyanoskupina a X může být atom halogenu, jako je atom chloru nebo bromu. Avšak v případech jsou doloženy pouze reakce s deriváty bromu obecného vzorce 2. V případech jsou pouze málo popsány skutečné reakce, které vedou ke sloučeninám obecného vzorce 3 a 4, kde R' je kyanoskupina.
Postup popsaný v J 56 127-363 má následující nevýhody: Na jedné straně je to jasně způsob, který se provádí ve dvou oddělených stupních, při kterém je tvorba odpovídajících dihydrotriazolů obecného vzorce 3 extrémně časově náročná a také musí být tyto meziprodukty nejdříve izolovány, než je lze nechat reagovat dále ve druhém stupni. Tak jsou popsány příslušné reakce, jejichž první stupeň je skončen teprve po 4 dnech až po 3 týdnech, než lze provést další stupeň. Tento postup je příliš nesnadný a komplikovaný pro výrobní proces.
Naproti tomu je způsob podle vynálezu jasně lepší. Příprava sloučenin obecného vzorce I se provádí v jednom stupni a v jedné reakční nádobě, aniž by bylo třeba izolovat meziprodukty. Dále je možno při použití reakce podle vynálezu dosáhnout vysokých výtěžků již přibližně po 24 hodinách.
Způsob podle vynálezu je charakterizován následujícím reakčním schématem:
C!
R,------(la) + (>b) --------►
CN
kde Ri má výše uvedený význam.
-4CZ 294775 B6
Předložený vynález se týká zejména přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R] je fenyl, naftyl, bifenylyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, fenyl-nižší alkyl, fenyl-nižší alkenyl, fenyl-nižší alkinyl, naftyl-nižší alkyl, pyridyl-nižší alkyl, částečně hydrogenovaný 2-oxobenzazepin, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl-nižší alkyl nebo cykloalkenyl-nižší alkyl a také nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, které jsou nesubstituovány nebo vždy monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, monoalkylovaný nebo dialkylovaný karbamoyl, kde alkylem je vždy nižší alkyl, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu a fenoxyskupinu, přičemž aromatické a heteroaromatické zbytky jsou nesubstituovány nebo monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, skupinu S(O)m-R°, kde m je 0, 1 nebo 2 a R° je nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl, které jsou nesubstituovány nebo vždy monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, karboxylovou skupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu.
Obzvláště se vynález týká přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R| je fenyl-nižší alkyl, fenyl-nižší alkenyl, fenyl-nižší alkinyl, naftyl-nižší alkyl, pyridyl-nižší alkyl, částečně hydrogenovaný 2-oxobenzazepin, cykloalkyl-nižší alkyl, cykloalkenyl-nižší alkyl nebo nižší alkyl, který je substituován karboxylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou, přičemž aromatické a heteroaromatické zbytky jsou nesubstituovány nebo monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu a skupinu S(O)m-R°, kde R° je nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl a m je 0, 1 nebo 2.
Vynález se také týká zejména přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rj je 2,3,4,5tetrahydro-lH-2-oxabenzazepin-l-yl nebo nižší alkyl, který je substituován nižší alkoxykarbonylovou skupinou.
Dále se vynález týká přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri je feny laiky 1 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, substituovaný nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou.
Vynález se obzvláště týká přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rj je benzyl substituovaný nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu a/nebo trifluormethylovou skupinou.
Rovněž se vynález týká přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R] je 2-fluorbenzyl, 2-chlor-6-fluorbenzyl nebo 2,6-difluorbenzyl.
V první řadě se vynález týká přípravy 4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazolu.
Rovněž tak se vynález týká přípravy N-substituovaných 4-kyan-lH-l,2,3-triazolových sloučenin, uvedených v příkladech provedení.
Reakce azidu vzorce Ia s 2-chlorakrylonitrilem vzorce Ib za vzniku sloučeniny obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se pracuje ve dvoufázovém systému. Tento dvoufázový systém sestává z organické fáze a vodné fáze. Organická fáze sestává v podstatě z výchozích sloučenin vzorců Ia a Ib, popřípadě v přítomnosti organického rozpouštědla nebo ředidla. Chlorovodík, vznikající při této reakci, je špatně rozpustný v této fázi.
Příslušnými organickými rozpouštědly nebo ředidly jsou například aprotická rozpouštědla, například slabě bazické amidy, jako je dimethylformamid, nebo alifatické, aralifatické a aromatické
-5CZ 294775 B6 uhlovodíky nebo ethery, například alkany se 6 až 10 atomy uhlíku nebo benzeny, alkylované nižšími alkylovými skupinami, jako je xylen nebo toluen, nebo di—nižší alkylethery, jako je dibutylether, anisol nebo cyklické ethery, jako je dioxan.
Chlorovodík by měl být snadno rozpustný ve vodné fázi, ale výchozí sloučeniny jsou v ní špatně rozpustné. S výhodou obsahuje vodná fáze vodu.
Zejména je dvoufázový systém tvořen organickou fází sestávající z výchozích sloučenin vzorců la a Ib, a vodou.
Výsledky uvedené v tabulce 2 v příkladech provedení vynálezu ukazují, že nej lepších výtěžků se dosáhne ve dvoufázovém systému, obsahujícím na jedné straně výchozí sloučeniny a na druhé straně vodu.
2-chlorakrylonitril může polymerovat jak za kyselých, tak za bazických podmínek. Při reakci azidu vzorce la s 2-chlorakrylonitrilem se uvolňuje chlorovodík, to znamená, že vzniká silně kyselé prostředí, které podporuje tuto polymeraci. To je také případ, kdy se přidává organické rozpouštědlo, to znamená, že je přítomna pouze jedna kapalná fáze. Kromě toho se reakce zpomaluje ředěním, kdy se použije více organického rozpouštědla. Těmto nevýhodám lze zabránit, použije-li se místo jednofázového organického systému systém dvoufázový. Azid vzorce la tvoří s 2-chlorakrylonitrilem jednu koncentrovanou fázi, zatímco ve druhé fázi je zejména voda. Chlorovodík, vznikající během reakce, se kontinuálně extrahuje do vodné fáze atak snižuje nebezpečí polymerace 2-chlorakrylonitrilu. Kromě toho se ve dvoufázovém systému dosáhne nejvyšší možné reakční rychlosti.
Množství vody by mělo být dávkováno tak, aby byl chlorovodík, uvolňující se během reakce, rozpustný ve vodné fázi.
Na mol sloučeniny vzorce la se použije s výhodou přibližně 1 až přibližně 2 mol, zejména přibližně 1,5 mol 2-chlorakrylonitrilu Ib. Jak ukazují výsledky uvedené v tabulce 1 v příkladech provedení vynálezu, pro dosažení optimálního výtěžku je třeba asi 1,5 mol ekvivalentu 2-chlorakrylonitrilu. Tak se při přípravě 4-kyan-2,6-difluorbenzyl-lH-l,2,3-triazolu při reakční době přibližně 24 hodin dosáhne žádoucího výtěžku přes 90 % teorie.
Reakce podle vynálezu se provádí například při teplotním rozmezí od přibližně 20 °C do přibližně 85 °C, zejména od asi 60 °C do asi 85 °C a obzvláště od asi 75 °C do asi 85 °C.
Podstatou vynálezu jsou dále nové sloučeniny obecného vzorce I.
Zejména se vynález týká sloučeniny 4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazolu.
Vynález se dále týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu farmaceuticky účinné látky, například pro přípravu produktů podle EP 114 347 a ÉP 199 363. Sloučeniny, vznikající podle nároků obou těchto publikovaných patentových přihlášek, jsou zde speciálně uváděny jako odkazy v popisu této přihlášky. Odpovídající příprava sloučenin tohoto typu z výchozích sloučenin obecného vzorce I se provádí například známým způsobem. Například nitrily obecného vzorce I lze tak převést hydrolýzou na odpovídající karboxamidy a ty lze další hydrolýzou převést na odpovídající karboxylové kyseliny.
Vynález se převážně týká použití sloučeniny 4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazolu pro přípravu farmaceuticky účinné látky, zejména pro přípravu l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3triazol-4-karboxamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu, aniž by jeho rozsah jakýmkoliv způsobem omezovaly.
-6CZ 294775 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol
Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (17,73 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě okolo 80 °C po dobu 24 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 130 °C. Polopevná směs se ochladí asi na 40 °C a suspenze se nechá reagovat s cyklohexanem (50 ml), ochladí se asi na 20 °C a míchá se po dobu asi 2 hodin. Produkt se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou (50 ml). Vlhký produkt se smísí s vodou (100 ml), suspenze se přefiltruje a produkt se promyje vodou (50 ml) a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 38,04 g = 86 %.
Příklad 2
4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol
Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (17,73 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě okolo 80 °C po dobu 48 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 130 °C. Polopevná směs se ochladí asi na 40 °C a suspenze se nechá reagovat s cyklohexanem (50 ml), ochladí se asi na 20 °C a míchá se po dobu asi 2 hodin. Produkt se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 40,91 g = 93 %.
Příklad 3
4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol
Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 24 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 130 °C. Směs se ochladí asi na 95 °C a produkt naočkováním vykrystaluje. Po ochlazení asi na 40 °C se suspenze nechá reagovat s cyklohexanem (50 ml) a ochladí se na asi 20 °C a produkt se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 36,38 g = 82,6 %.
Příklad 4
4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol
Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě okolo 80 °C po dobu 24 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 130 °C. Směs se ochladí asi na 95 °C a produkt naočkováním vykrystaluje. Po ochlazení asi na 40 °C se suspenze nechá reagovat s cyklohexanem (50 ml) a ochladí se na asi 20 °C a míchá se asi po dobu 2 hodin. Produkt se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 43,13g = 98 %.
Příklad 5
4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol
Směs 2,6-difluorbenzylazidu (6,75 g), 2-chlorakrylonitrilu (7,0 g) a vody (20 ml) se míchá při teplotě okolo 80 °C po dobu 12 hodin. Nadbytek 2-chlorakiylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 120 °C. Směs se ochladí asi na 20 °C a vykrystalovaný produkt se odfiltruje a promyje se vodou. Vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 8,17 g = 93 %. Za účelem vyčištění se produkt (8,17 g) rozpustí v toluenu (40 ml) při teplotě 80 °C a zpracuje se bělicí hlinkou (0,24 g) a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se zahustí na asi 20 ml a vzniklá krystalická emulze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Po filtraci, promytí toluenem a vysušení se získá bílý produkt (7,72 g) o teplotě tání 115,5 až 116,5 °C.
Příklad 6
4-kyan-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol
Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (35,46 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě okolo 80 °C po dobu 24 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 130 °C. Směs se ochladí asi na 40 °C a suspenze se nechá reagovat s cyklohexanem (50 ml), ochladí se na asi 20 °C a míchá se po dobu asi 2 hodin. Produkt se odfiltruje, promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou (50 ml). Vlhký produkt se smísí s vodou (100 ml), suspenze se přefiltruje a produkt se promyje vodou (50 ml) a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 42,87 g = 97 %.
Tabulka 1
| příklad | mol ekvivalent 2-chlorakrylonitrilu | teplota | reakční doba | výtěžek |
| 1 | 1 | 80 °C | 24 h | 86% |
| 2 | 1 | 80 °C | 48 h | 93% |
| 3 | 1,5 | 70 °C | 24 h | 83 % |
| 4 | 1,5 | 80 °C | 24 h | 98% |
| 5 | 2 | 80 °C | 12 h | 93% |
| 6 | 2 | 80 °C | 24 h | 97% |
Příklad 7
4-kyan-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol
Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g) a 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 24 hodin. Přileje se n-heptan (125 ml) a nezreagovaný 2-chlorakrylonitril a 2,6-difluorbenzylazid, jakož i n-heptan se oddestilují (destilát 50 ml) zvýšením vnější teploty asi na 130 °C. Směs se ochladí na asi 20 °C a suspenze se míchá při teplotě asi 20 °C po dobu 1 hodiny. Produkt se odfiltruje a promyje se n-heptanem (100 ml). Produkt se vysuší za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 31,55 g = 71,6 % (béžový prášek).
-8CZ 294775 B6
Příklad 8
4-kyan-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol
Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a n-heptanu (125 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 24 hodin, čímž vznikne suspenze. Nezreagovaný 2-chlorakrylonitril a 2,6-difluorbenzylazid, jakož i n-heptan se oddestilují (destilát 25 ml) zvýšením vnější teploty asi na 130 °C. Směs se ochladí na asi 20 °C a suspenze se míchá při teplotě asi 20 °C po dobu asi 2 hodin. Produkt se odfiltruje a promyje se n-heptanem (100 ml) a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 20,45 g = 46,4 % (béžový prášek).
Příklad 9
4-kyan-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol
Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a toluenu (125 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 24 hodin. Nezreagovaný 2-chlorakrylonitril a 2,6-difluorbenzylazidin, jakož i toluen se oddestilují (destilát 100 ml) zvýšením vnější teploty asi na 130 °C. Po ochlazení na 80 °C se přidá n-heptan (100 ml). Směs se ochladí na asi 20 °C a suspenze se míchá při teplotě asi 20 °C po dobu 1 hodiny. Produkt se odfiltruje a promyje se n-heptanem (100 ml). Produkt se vysuší za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 22,31 g = 50,7 % (béžový prášek).
Příklad 10
4-kyan-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol
Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a absolutního ethanolu (125 ml) se míchá při teplotě asi 77 °C po dobu 24 hodin. Nezreagovaný 2-chlorakrylonitril a 2,6-difluorbenzylazid, jakož i ethanol se oddestilují (destilát 100 ml) zvýšením vnější teploty asi 130 °C. Po ochlazení na 70 °C se po kapkách přidá voda (100 ml) při teplotě 70 až 60 °C. Směs se naočkuje a ochladí se na asi 20 °C a suspenze se míchá při teplotě asi 20 °C po dobu asi 1 hodiny. Produkt se odfiltruje a promyje se cyklohexanem (100 ml) a potom vodou (100 ml). Produkt se vysuší za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 17,73 g = 40,3 % (světle béžový prášek).
Příklad 11
4-kyan-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol
Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (26,6 g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (125 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 24 hodin. Nezreagovaný 2-chlorakrylonitril a 2,6-difluorbenzylazid, jakož i Ν,Ν-dimethylformamid se oddestilují (destilát 100 ml) zvýšením vnější teploty asi na 130 °C a postupným evakuováním na asi 10 kPa. Po ochlazení na 100 °C se přidá voda (100 ml). Krystalizace produktu se iniciuje naočkováním hnědé emulze. Směs se ochladí asi na 20 °C a suspenze se míchá při teplotě asi 20 °C po dobu 30 minut. Produkt se odfiltruje a promyje se vodou (100 ml). Produkt se vysuší za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 34,40 g = 78,1 % (béžové krystaly).
-9CZ 294775 B6
Tabulka 2
| příklad | rozpouštědlo | mol ekv. 2-chlorakrylonitrilu | teplota | reakční doba | výtěžek |
| 4 | voda *) | 1,5 | 80 °C | 24 h | 98% |
| 7 | bez | 1,5 | 80 °C | 24 h | 72% |
| 8 | n-heptan | 1,5 | 80 °C | 24 h | 46% |
| 9 | toluen | 1,5 | 80 °C | 24 h | 51 % |
| 10 | ethanol | 1,5 | 77 °C | 24 h | 40% |
| 11 | dimethylformamid | 1,5 | 80 °C | 24 h | 78% |
*) první fáze = výchozí sloučeniny, druhá fáze = voda
Příklad 12 l-benzyl-4-kyan-l H-l ,2,3-triazol
Směs benzylazidu (1,33 g) a 2-chlorakrylonitrilu (1,75 g) ve vodě (5 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 22 hodin a potom se nadbytek 2-chlorakrylonitrilu oddestiluje ve vakuu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vysrážený produkt se odfiltruje a promyje se vodou. Po vysušení se získá produkt ve výtěžku 1,66 g = 90 % teorie, o teplotě tání 78 až 79 °C (rekrystalizace z toluenu a hexanu).
Příklad 13
4-kyan-1 -(4-kyanbenzyl)-l Η-1,2,3-triazol
Směs 4-kyanbenzylazidu (0,8 g) a 2-chlorakrylonitrilu (0,88 g) ve vodě (5 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 2 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje ve vakuu, směs se ochladí na teplotu místnosti a vysrážený produkt se odfiltruje a promyje se vodou. Po vysušení se získá produkt (výtěžek 0,92 g, 88 % teorie) o teplotě tání 93,5 až 94 °C (rekrystalizace z ethylacetátu a toluenu).
Příklad 14
3-(4-kyan—lH-l,2,3-triazol-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo—lH-l-benzazepin
Směs 3-azido-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepinu (1,01 g) a 2-chlorakrylonitrilu (0,95 g) ve vodě (5 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 18 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje ve vakuu a vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se (výtěžek 1,1 g, 87 % teorie). Teplota tání 214 až 216 °C (rekrystalizace z ethylacetátu a toluenu).
Příklad 15
Ethyl-(4-kyan-l,2,3-triazol-l-yl)acetát
Směs ethyl-2-azidoacetátu (1,29 g) a 2-chlorakrylonitrilu (1,75 g) ve vodě (10 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení se produkt extrahuje dichlormethanem a zahuštěný extrakt se čistí chromatograficky na koloně silikagelu 60 (6 g, eluční činidlo: toluen/ethylacetát 4:1). Po zahuštění eluátu a vysušení se získá vyčištěný produkt (výtěžek 1,21 g, 67 % teorie) o teplotě tání 47 až 48 °C (rekrystalizace z toluenu a hexanu).
-10CZ 294775 B6
Příklad 16
Ethyl-2-(4-kyan-l H-l ,2,3-triazol-l-yl)-4-fenyl-(2S)-butyrát
Směs ethyl-2-azido-4-fenyl-(2S)-butyrátu (2,33 g) a 2-chlorakrylonitrilu (1,75 g) ve vodě (25 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 23 hodin. Po ochlazení se produkt extrahuje toluenem a čistí se chromatografícky na koloně (30 g silikagelu 60, eluční činidlo: toluen). Získá se vyčištěný produkt ve formě žlutavého oleje (výtěžek 1,84 g, 65 % teorie) a je charakterizován ’Η-NMR spektrem (CDC13). Hodnoty δ: 1,29 (*H, t, J=7 Hz), 2,40-2,67 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7 Hz), 5,39 (1H, m), 7,10 (2H, dxd, Jj=6,6 Hz, J2<1,5 Hz), 7,24 (1H, txt, J,=6,6 Hz, J2<1,5 Hz), 7,31 (2H, m), 8,21 (1H, s).
Příklad 17 l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid
Směs 2,6-difluorbenzylazidu (9,22 g), 2-chlorakrylonitrilu (6,68 g) a vody se míchá při teplotě asi 82 °C po dobu asi 24 hodin. Nadbytek 2-chlorakrylonitrilu se oddestiluje zvýšením vnější teploty na asi 113 °C. Směs se ochladí na asi 40 °C a přidá se toluen (10 ml). Během asi 40 minut se při teplotě asi 80 °C přidává hydroxid sodný (5,5 ml, 30%), čímž začne krystalovat amid. Zvýšením vnější teploty na 112 °C se oddestiluje toluen. Suspenze se ochladí na 20 °C a produkt se odfiltruje, promyje se vodou (200 ml) a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I ve kterém Ri je aromatický nebo heteroaromatický zbytek, aromaticko-alifatický nebo heteroaromaticko-alifatický zbytek, heterocyklický zbytek, cykloalifatický zbytek, cykloalifatickoalifatický zbytek nebo alifatický zbytek, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce laRi-N3 (la) ve kterém Ri má výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce lb (lb) ve dvoufázovém systému.- 11 CZ 294775 B6
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že dvoufázový systém sestává (1) z organické fáze, tvořené výchozími sloučeninami vzorců la a Ib, popřípadě v přítomnosti organického rozpouštědla nebo ředidla, a (2) z vodné fáze, ve které je chlorovodík snadno rozpustný, ale výchozí sloučeniny jsou v ní špatně rozpustné.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že dvoufázový systém sestává (1) z výchozích sloučenin a (2) z vody.
- 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že se při reakci použije 1 až 2 mol 2-chlorakrylonitrilu vzorce Ib na mol sloučeniny vzorce la.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotním rozmezí od 75 °C do 85 °C.
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri je fenyl, nafíyl, bifenylyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, fenyl-nižší alkyl, fenyl-nižší alkenyl, fenyl-nižší alkinyl, naftyl-nižší alkyl, pyridyl-nižší alkyl, částečně hydrogenovaný 2-oxobenzazepin, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl-nižší alkyl nebo cykloalkenyl-nižší alkyl a také nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, které jsou nesubstituovány nebo vždy monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, monoalkylovaný nebo dialkylovaný karbamoyl, kde alkyl je vždy nižší alkyl, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu a fenoxyskupinu, přičemž aromatické a heteroaromatické zbytky jsou nesubstituovány nebo monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, skupinu S(O)m-R°, kde m je 0, 1 nebo 2 a R° je nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl, které jsou nesubstituovány nebo vždy monosubstituovány nebo polysubstituovány substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, karboxylovou skupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž termín „nižší“ znamená, že skupiny či části skupin, u nichž je tento termín uveden, obsahují až 7 uhlíkových atomů včetně.
- 7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri je 2-fluorbenzyl, 2-chlor-6-fluorbenzyl nebo 2,6-difluorbenzyl.
- 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se připraví4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH174796 | 1996-07-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ4299A3 CZ4299A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ294775B6 true CZ294775B6 (cs) | 2005-03-16 |
Family
ID=4217633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ199942A CZ294775B6 (cs) | 1996-07-11 | 1997-07-10 | Způsob přípravy 1-substituovaných 4-kyan-1,2,3-triazolů |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6156907A (cs) |
| EP (1) | EP0918758B1 (cs) |
| JP (1) | JP3537147B2 (cs) |
| KR (1) | KR100481137B1 (cs) |
| CN (1) | CN1083436C (cs) |
| AT (1) | ATE216990T1 (cs) |
| AU (1) | AU719148B2 (cs) |
| BR (1) | BR9710252B1 (cs) |
| CA (1) | CA2260065C (cs) |
| CZ (1) | CZ294775B6 (cs) |
| DE (1) | DE69712342T2 (cs) |
| DK (1) | DK0918758T3 (cs) |
| ES (1) | ES2176758T3 (cs) |
| HU (1) | HU226425B1 (cs) |
| IL (1) | IL127665A (cs) |
| NO (1) | NO326347B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333505A (cs) |
| PL (1) | PL189232B1 (cs) |
| PT (1) | PT918758E (cs) |
| RU (1) | RU2177942C2 (cs) |
| SI (1) | SI0918758T1 (cs) |
| SK (1) | SK283990B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900017T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998002423A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW403740B (en) * | 1997-06-10 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide |
| CN100335467C (zh) * | 2004-06-04 | 2007-09-05 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一锅法区域选择性合成5－碘代－1，4－二取代－1，2，3－三氮唑化合物 |
| WO2010043849A1 (en) | 2008-10-13 | 2010-04-22 | Cipla Limited | Process for the preparation of rufinamide |
| WO2010071741A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazole derivatives for treatment of alzheimer's disease |
| CN101768124B (zh) * | 2008-12-30 | 2012-01-04 | 北京本草天源药物研究院 | 一种药物晶体及其制备方法和用途 |
| EP2640711B1 (en) * | 2010-08-25 | 2015-10-14 | Davuluri, Ramamohan Rao | Improved process for the preparation of rufinamide |
| WO2012032540A1 (en) | 2010-09-06 | 2012-03-15 | Indoco Remedies Limited | Process for preparation of fluorinated triazole compound |
| CN102219752B (zh) * | 2011-04-21 | 2013-04-10 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种1-(2,6-二氟苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型d |
| WO2014072992A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Aarti Industries Limited | A process for preparing triazole compounds |
| RU2591206C1 (ru) * | 2015-04-14 | 2016-07-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева (РХТУ им. Д.И. Менделеева)" | Замещенные 1-(1-трет-бутил-1н-имидазол-4-ил)-1н-1,2,3-триазолы, способ их получения и фунгицидная композиция на их основе |
| CN117050027A (zh) * | 2023-08-14 | 2023-11-14 | 宿州亿帆药业有限公司 | 一种卢非酰胺杂质对照品的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS596305B2 (ja) * | 1980-03-11 | 1984-02-10 | 工業技術院長 | １，２，３−トリアゾ−ル誘導体の製造方法 |
| US4397753A (en) * | 1982-09-20 | 1983-08-09 | Circuit Chemistry Corporation | Solder stripping solution |
| US4789680A (en) * | 1982-12-23 | 1988-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Aralkyltriazole compounds |
| PH22568A (en) * | 1985-04-18 | 1988-10-17 | Ciba Geigy Ag | Fluorinated benzyl triazoles and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1997
- 1997-07-10 PT PT97932803T patent/PT918758E/pt unknown
- 1997-07-10 DE DE69712342T patent/DE69712342T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 SK SK26-99A patent/SK283990B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 EP EP97932803A patent/EP0918758B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 RU RU99102673/04A patent/RU2177942C2/ru active
- 1997-07-10 DK DK97932803T patent/DK0918758T3/da active
- 1997-07-10 TR TR1999/00017T patent/TR199900017T2/xx unknown
- 1997-07-10 WO PCT/EP1997/003671 patent/WO1998002423A1/en not_active Ceased
- 1997-07-10 BR BRPI9710252-0A patent/BR9710252B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 AT AT97932803T patent/ATE216990T1/de active
- 1997-07-10 ES ES97932803T patent/ES2176758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 PL PL97330914A patent/PL189232B1/pl unknown
- 1997-07-10 AU AU36220/97A patent/AU719148B2/en not_active Expired
- 1997-07-10 CZ CZ199942A patent/CZ294775B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 KR KR10-1999-7000041A patent/KR100481137B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 CA CA002260065A patent/CA2260065C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 HU HU9902842A patent/HU226425B1/hu unknown
- 1997-07-10 IL IL12766597A patent/IL127665A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 NZ NZ333505A patent/NZ333505A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 JP JP50559598A patent/JP3537147B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 US US09/214,698 patent/US6156907A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 SI SI9730358T patent/SI0918758T1/xx unknown
- 1997-07-10 CN CN97196266A patent/CN1083436C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-07 NO NO19990056A patent/NO326347B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-18 US US09/691,484 patent/US6277999B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU777859B2 (en) | N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
| HUT77357A (hu) | AIDS-ellenes imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| NO841106L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte imidazolderivater | |
| SK283035B6 (sk) | Tetrahydrofuránová zlúčenina, spôsob jej prípravy, jej farmaceuticky prijateľný ester, soľ a farmaceutický prostriedok | |
| FR2542315A1 (fr) | Nouveaux composes azoliques, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides | |
| CZ294775B6 (cs) | Způsob přípravy 1-substituovaných 4-kyan-1,2,3-triazolů | |
| CH670828A5 (cs) | ||
| HU194837B (en) | Process for preparing triazole derivatives and fungicides comprising the same as active substance | |
| JP2002521369A (ja) | イミダゾール化合物 | |
| HU196989B (en) | Process for producing quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
| SK109398A3 (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3- -triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| AU2003253776A1 (en) | Cck-1 receptor modulators | |
| CA2354779A1 (en) | Tricyclic farnesyl protein transferase inhibitors | |
| BG51044A3 (bg) | Метод за получаване на производни на триазолилхидразид | |
| DE69625910T2 (de) | Penamsulfone als beta-laktamase inhibitoren | |
| HU191388B (en) | Process for preparing new derivatives of aralkyl-triazoles and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US5635521A (en) | Imidazolylmethyl-pyridines | |
| EP0967210B1 (en) | Process for preparing biologically active derivatives of 1,2,4-triazol and intermediaries useful in this process | |
| HK1020572B (en) | Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles | |
| HK1020572A (en) | Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles | |
| Corral et al. | Reactions of methyl 3‐hydroxythiophene‐2‐carboxylate. Part 4. Synthesis of methyl 5‐azolyl‐3‐hydroxythiophene‐2‐carboxylates | |
| US3887556A (en) | Antimycotic diphenyl-imidazolyl-pyrimidyl methanes | |
| JPH0662578B2 (ja) | １−置換５−アミノピラゾールの製法 | |
| HK1009803A1 (en) | Triazole antifungal agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170710 |