BE819146A

BE819146A - Nouveaux derives pyrimidiniques et leur procede de preparation

Info

Publication number: BE819146A
Application number: BE147867A
Authority: BE
Priority date: 1973-08-24
Filing date: 1974-08-23
Publication date: 1975-02-24

Description


   <EMI ID=1.1>  La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés pyrimidiniques possédant de précieuses propriétés biologiques, ces composés à titre de produits nouveaux, ainsi que des médicaments et des combinaisons de médicaments les contenant.

  
Les nouveaux dérivés pyrimidiniques selon l'invention

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=4.1> 

  
amino protégé,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
deux noyaux éventuellement mono ou polysubstitué, et

  
 <EMI ID=6.1> 

  
L'invention a également pour objet les sels d'addition des composés de formule I avec des acides inorganiques et organiques.

  
Dans les nouveaux dérivés pyrimidiniques un groupe

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
un groupe séparable en milieu acide, par exemple un groupe al-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
c'est-à-dire un groupe cyclique présentant deux atomes d'oxygène

  
 <EMI ID=10.1> 

  
éthoxy ou 1-butoxyéthoxy ou un groupe 4-méthoxytétrahydropyrann-

  
 <EMI ID=11.1>  groupe séparable en milieu faiblement basique, comme le groupe méthoxyacétoxy.

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
être aussi séparable par hydrogénolyse, comme un groupe monoarylméthoxy ou un groupe diarylméthoxy, par exemple le groupe benzyloxy ou un groupe benzyloxy portant un substituant inerte,

  
 <EMI ID=14.1> 

  
groupe entrent en ligne de compte surtout les groupes alcoyle

  
 <EMI ID=15.1> 

  
thoxy.

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
(1-naphtylméthyle), (2-naphtyle) et surtout un groupe phényle ou benzyle. Ces groupes, surtout les deux derniers nommés, peuvent être substitués par exemple par un à quatre substituants du groupe formé par des halogènes jusqu'au numéro atomique 35, des groupes alcoyle, alcoxy ou 1-hydroxyalcoyle contenant chacun jusqu' à 4 atomes de carbone, des groupes hydroxy, des groupes trifluorométhyle et des groupes méthylènedioxy, de préférence au plus deux groupes hydroxy ou trifluorométhyle, ou au plus un groupe méthylènedioxy se trouvant seuls ou à côté des substituants susnommés.

   Des atomes d'halogène jusqu'au numéro atomique 35 sont des atomes de fluor, de brome et surtout de chlore, les groupes alcoyle, alcoxy et 1-hydroxyalcoyle contiennent au plus 4 atomes de carbone, par exemple des groupes éthylen isopropyle, tert.butyle, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 1-hydroxyéthyle ou 1-hydroxybutyle et surtout des groupes méthyle, méthoxy ou hydroxyméthyle. Comme exemple d'un radical monosubstitué R3 on peut citer le groupe p-chlorophényle, comme radical disubstitué R2 le groupe 3,4-diméthoxybenzyle, comme

  
 <EMI ID=18.1> 

  
comme radical tétrasubstitué le groupe 2,3,4,5-tétraméthoxybenzyle, mais d'autres groupes aryle ou aralcoyle contenant au plus deux noyaux entrent aussi en ligne de compte, en particulier des groupes phényle ou benzyle portant un ou plusieurs, de préférence jusqu'à trois, des substituants susnommés, identiques ou différents. R4 en tant que groupe alcoyle inférieur est un  groupe contenant au plus 4 atomes de carbone, par exemple un groupe propyle ou butyle et en particulier un groupe méthyle ou éthyle.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
d'addition d'acides sont préparés selon l'invention en faisant réagir un composé de formule générale II,

  

 <EMI ID=20.1> 


  
dans laquelle

  
un des symboles X et Y est un radical échangeable et l'autre est un radical échangeable amino ou hydroxy,

  
 <EMI ID=21.1> 

  
un composé de formule générale III, 

  

 <EMI ID=22.1> 


  
 <EMI ID=23.1> 

  
en quantité-suffisante pour remplacer au moins l'un des radicaux échangeables X et Y, et on fait réagir un produit de réaction, dans lequel se trouve encore un radical échangeable X ou Y, de nouveau avec un composé de formule-générale III, ou bien par réaction avec l'ammoniac ou par hydrolyse partielle on le

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1>  des radicaux échangeables X et/ou Y sont par exemple des atomes d'halogène, par exemple de brome et en particulier de chlore, ou des groupes alcoylthio et alcoylsulfonyle, comme le groupe

  
 <EMI ID=26.1> 

  
un des groupes cités ci-dessus.

  
La réaction selon l'invention de composés de formule générale II avec ceux de formule générale III est conduite par exemple à des températures comprises entre environ 20 et 150[deg.]C et dans un solvant organique inerte et au besoin en vase clos. Comme solvants pour les réactions avec des composés de formule générale III, dont le groupe hydroxy est protégé on peut employer par exemple des nitriles comme l'acétonitrile, des amides substitués dans le(s) groupe(s) amide, comme le N,N-diméthyl,

  
 <EMI ID=27.1> 

  
hydrocarbures comme le benzène ou le toluène, des hydrocarbures halogènes, comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, des solvants du type éther comme le tétrahydrofuranne ou le

  
 <EMI ID=28.1> 

  
comme solvants pour la réaction avec l'hydroxylamine englobée dans la formule générale III surtout des alcanols inférieurs, comme le méthanol ou l'éthanol. Dans l'intervalle de température mentionné ci-dessus, les températures de réaction pour les

  
 <EMI ID=29.1> 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
pour les réactions avec les autres composés de formule générale

  
 <EMI ID=32.1> 

  
tion du solvant utilisé, dans le cas où cette dernière se trouve dans le domaine qu'on vient de citer.

  
Des réactions partielles de composés de formule gé-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
avec la quantité environ équimolaire d'un composé de formule générale III sont également conduites dans les solvants et domaines de températures cités ci-dessus, toutefois éventuellement près des limites inférieures de ces derniers. Si X et ? sont identiques, Y réagit d'abord. Le choix d'un léger excès

  
ou défaut du composé de formule III utilisé par rapport au composé de formule générale II est déterminé, entre autres, par

  
la réactivité des produits de départ ainsi que par les possibilités de séparation des produits de départ, des produits de réaction partielle et totale ou des produits obtenus à partir de ces derniers par la séquence de réactions selon l'invention.

  
La réaction, éventuellement accessoire de la réaction principale, de produits de réaction, dans lesquels l'un des radicaux X et Y, de préférence X, est encore un groupe échangeable, comme par exemple un atome d'halogène, en particulier de chlore, ou un groupe alcoylthio ou alcoylsulfonyle, en particulier le groupe méthyltnio ou méthylsulfcnyle, avec un composé de formule générale III, peut être effectuée dans les conditions indiquées précédemment pour la réaction principale. La réaction avec l'ammoniac pour donner des composés correspondants de formule générale I contenant un groupe amino R2 est conduite par exemple à des températures entre environ 130 et 200[deg.]C, de préférence de 140 à 180[deg.]C, dans un solvant organique inerte, comme par exemple l'éthanol ou le méthanol et au besoin , c'est-àdire dans la plupart des cas, en vase clos"

  
 <EMI ID=34.1> 

  
cipale, de produits de réaction dans lesquels l'un des radicaux X et Y est encore un groupe échangeable, en particulier un atome d'halogène, surtout de chlore, pour donner des composés corres-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
ple à des températures entre environ 20 et 100[deg.]C en milieu al-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
se trouver dans le produit final, en milieu acide. De préférence l'hydrolyse est effectuée dans -une solution d'hydroxyde alcalin, en particulier d'hydroxyde de sodium ou de potaesium,

  
 <EMI ID=37.1> 

  
eau ou éthanolique-eau, ou en solution aqueuse.-

  
La mise en liberté facultative, accessoire de la réaction principale et éventuellement de l'une des séquences de

  
 <EMI ID=38.1>  nature des groupes protecteurs. Les composés de formule générale I, qui contiennent par exemple un ou deux protecteurs séparables en milieu acide, sont traités par exemple par l'acide chlorhydrique fortement dilué, par exemple 0,5 à 2 N, de préférence 1 N à des températures comprises entre environ 0 et 50[deg.]C, de préférence à la température ordinaire. Certains groupes hydroxy protégés peuvent être scindés quantitativement par traitement par l'acide acétique aqueux, par exemple les groupes 1-alcoxy-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
80% au bain-marie bouillant, tandis que le groupe tert.butoxy peut être séparé par exemple par l'acide trifluoroacétique.

  
Comme groupe hydroxy protégé séparable en milieu basique, le groupe méthoxyacétoxy par exemple peut être séparé par une solution diluée d'ammoniaque. Cette réaction peut être aussi conduite en même temps que l'échange susnommé d'un groupe X ou Y contre de l'ammoniac qui exige des conditions plus énergiques.

  
L'hydrogénolyse de groupes convenant à cette opéra-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
d'hydrogénation usuels, par exemple de catalyseur? de métaux

  
 <EMI ID=43.1> 

  
catalyseurs à structure d'alliages, comme le nickel Raney, dans un solvant organique inerte, comme le diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à température ambiante et sous pression normale ou à des température et pression modérément élevées, le composé à scinder étant mis en oeuvre comme tel ou sous forme de sel d'addition d'acide, en particulier

  
de chlorhydrate.

  
Certains des produits de départ de formule générale II sont connus, cf. par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amé- 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
peuvent être préparés de façon analogue aux composés connus ou

  
 <EMI ID=47.1>  

  
 <EMI ID=48.1> 

  
exemple par réaction de composés chlorés correspondants avec des alcoylmercaptides métalliques, en particulier des alcoylmercapti-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
ou de potassium, surtout le méthylmercaptide de sodium dans le méthanol ou l'éthanol à la température ambiante ou à température faiblement élevée et, si on le désire, par oxydation des composés alcoylthio obtenus, par exemple des composés méthylthio en composés méthylsulfonyle. On arrive à des composés de formule générale II contenant un groupe alcoylthio inférieur, en particulier le groupe méthylthio, comme radical X, également par l'emploi de S-alcoyl-isothiouriés, en particulier de S-méthylisothiourées, par des réactions de cyclisation en soi connues.

  
Un produit de départ de formule générale-III connu,

  
 <EMI ID=50.1> 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
composés de formule générale III peuvent être obtenus par exemple en partant de N-hydroxyphtalimide par fixation sur ce dernier sur le vinyl éther ou composés cycliques analogues, comme

  
 <EMI ID=52.1> 

  
dihydro-2H-pyranne, -2H-thiopyranne ou -2H-thiopyranne-1,1-dioxyde;

  
ou par réaction de N-hydroxyphtalimide avec le chlorure de 1,1,2,2-tétraméthylpropyle ou acylation par l'anhydride méthoxyacétique et dans tous les cas, hydrazinolyse subséquente du dérivé sur l'oxygène du N-hydroxyphtalimide. 

  
La présente invention concerne aussi les modifications du procédé selon l'invention, de sa séquence de réactions ou de . ses étapes préliminaires, dans lesquelles on interrompt le processus à une étape quelconque ou dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à une étape quelconque et on effectue les opérations manquantes ou dans lesquelles

  
on forme un produit de départ dans les conditions de la réaction ou qu'on l'emploie éventuellement sous forme d'un sel. Dans le

  
cas où les produits de départ dont on a besoin sont optiquement actifs, on peut mettre en oeuvre aussi bien les racémates que

  
les antipodes isolés. De tels produits de départ peuvent être aussi éventuellement employés sous forme de sels. 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
Quand on obtient comme produits finals desou des mélanges de racémates, ceux-ci peuvent dans le cadre 

  
de la présente invention, être séparés et résolus en leurs antipodes.

  
Suivant les conditions de la réaction et les produits de départ on obtient les produits du procédé sous forme libre ou sous forme d'hydrates ou de sels d'addition d'acides compris dans l'invention ou éventuellement sous forme d'hydrates de ces derniers. Les sels d'addition d'acides des nouveaux composés de formule I peuvent être transformés de façon en soi connue en les bases libres, par exemple au moyen d'agents basiques, comme des alcalis ou des échangeurs d'ions. D'autre part les composés de formule générale I obtenus selon le procédé de la présente invention peuvent, si on le désire, être transformésde façon usuelle en leurs sels d'addition avec des acides inorganiques ou organiques. Par exemple on ajoute une solution d'un composé de formule générale I dans un solvant organique pour

  
la réaction, ceux dans lequels le sel formé est difficilement soluble, de façon qu'on puisse le séparer par filtration. De tels solvants sont par exemple l'acétate d'éthyle, le méthanol, l'éther, l'acétone, la méthyl éthyl cétone ou des mélanges acétones-éther, acétone-éthanol, méthanol-éther ou éthanoléther.

  
Pour l'emploi comme médicaments, on peut utiliser au lieu des bases libres des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels avec des acides dont les anions ne sont pas toxiques aux doses employées. I1 est,

  
de plus, avantageux que les sels à employer comme médicaments cristallisent bien et ne soient pas hygroscopiques ou ne le soient que peu. Pour la formation de sels avec les composés de formule I on peut employer les acides chlorhydrique., bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, 2-hydroxyéthanesulfonique, acétique, lactique, succinique, fùmarique, maléique, malique, tartrique, citrique, benzoïque, salicylique, phénylacétique, mandélique et embonique.

  
Les nouveaux dérivés pyrimidiniques de formule géné-

  
 <EMI ID=54.1>  ses propriétés biologiques, en particulier ils agissent comme antibactériens et potentialisent l'action antibactérienne des dérivés de sulfanilamide. L'activité antibactérienne des composas de formule générale I et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple de la 2-amino-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
être mise en évidence avec des souris infestées par Escherichia coli par administration orale de doses de 100 à 250 mg/kg par jour. On peut de même mettre en évidence une synergie importante avec les dérivés de sulfanilamide. Les dérivés

  
 <EMI ID=56.1> 

  
seuls ou surtout en association avec des dérivés de sulfanilamide comme par exemple la sulfadiazine, la sulfamérazine,

  
 <EMI ID=57.1> 

  
ment des maladies infectieuses bactériennes chez les sujets à sang chaud, de préférence par administration orale. Le rapport

  
 <EMI ID=58.1> 

  
dérivé de sulfanilamide se trouve de préférence entre environ 1:2 et environ 1:10 suivant l'intensité et la durée d'action du dérivé de sulfanilamide employé, en particulier environ 1:5. Pour les mammifères supérieurs la dose journalière, après une dose initiale au besoin plus élevée, est de&#65533;préférence d'environ 2 à 10 mg/kg de dérivé pyrimidinique de formule gé-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
48 mg/kg d'un mélange synergique.

  
 <EMI ID=60.1> 

  
sels d'addition d'acides possèdent aussi une activité antimalaria d'après des expériences sur des souris infestées avec Plasmodium berghei ainsi que sur des singes infestés avec

  
P. cynomolgi ou P. knowlesi. Ainsi, par exemple, pour des souris infestées avec P. berghei, la DE 50 du chlorhydrate de

  
 <EMI ID=61.1>  est de 4 x 0,25 mg/kg par voie orale et sous-cutanée et la dose

  
 <EMI ID=62.1> 

  
et sous-cutanée. De plus, les composés de formule générale I  et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables se distinguent, comme le chlorhydrate précité, par une faible toxicité=

  
Egalement contre les Plasmodia les composés de formule générale I, comme par exemple le chlorhydrate précité, potentialisent l'action des dérivés de sulfanilamide, par exemple des composés spécifiques nommés plus haut. Les composés de for-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
quement acceptables peuvent être employés seuls ou en association avec des dérivés sulfanilamide, par exemple avec ceux qu'on a cités plus haut, comme substances actives contre la malaria, en particulier pour la prophylaxie de la malaria, ainsi que pour le traitement de la toxoplasmose. Les doses se trouvent de préférence entre 0,2 et 1,0 mg/kg par jour, l'administration pouvant être pratiquée à des intervalles de plusieurs jours, en particulier une fois par semaine. Les composés de formule générale I et leurs sels d'addition sont administrés per os seuls

  
 <EMI ID=64.1> 

  
en particulier en même temps que 2 à 10 fois environ, de préférence 5 fois la quantité d'un des dérivés de sulfanilamide précités en dosages unitaires associés ou séparés.

  
L'invention concerne en particulier les dérivés pyrimi-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
phényle ou phénylalcoyle substitué au plus trois fois par des substituants du groupe formé par les atomes d'halogène jusqu' à un numéro atomique de 35, les groupes alcoyle, alcoxy ou 1-hydroxyalcoyle contenant chacun au plus 4 atomes de carbone, les groupes hydroxy, les groupes trifluorométhyle et le groupe méthylène dioxy, la portion alcoyle du radical phénylalcoyle contenant au plus 4 atomes de carbone. Plus particulièrement l'invention concerne les dérivés pyrimidiniques de formule génrale

  
 <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1>   <EMI ID=69.1> 

  
contenant au plus trois substituants du groupe formé par les atomes d'halogène de numéro atomique jusqu'à 35, les groupes alcoyle, alcoxy ou 1-hydroxyalcoyle contenant chacun au plus

  
4 atomes de carbone, les groupes hydroxy et les groupes trifluorométhyle et méthylènedioxy, le radical phényle ou benzyle dans lequel se trouvent seuls ou à côté d'autres des substituants précités, au plus deux groupes hydroxy ou trifluorométhyle, ou au plus un groupe méthylènedioxy, et R4 est de l'hydrogène ou

  
un groupe méthyle ou éthyle. 

  
L'invention concerne surtout les dérivés pyrimidiniques

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
est le groupe (tétrahydropyrann-2-yloxy)-amino et surtout le

  
 <EMI ID=72.1> 

  
zyle portant au plus trois substituants du groupe formé par les atomes de chlore et les groupes méthoxy et hydroxy, un .radical phényle ou benzyle dans lequel se trouvent seuls ou à coté d'au-

  
 <EMI ID=73.1> 

  
l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. L'invention concerne en premier lieu les composés de formule générale I dans lesquels

  
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
groupe R2 en position 2. 

  
L'invention concerne en particulier les dérivés pyrimidiniques nommés dans les exemples, surtout la 2-amino-4-(hydroxyamino)-5-(p-chlorophényl)-6-éthyl-pyrimidine et la 2-amino-4-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, comme le chlorhydrate. 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont 

  
 <EMI ID=78.1>  d'application nommées peuvent contenir les diluants et/ou supports usuels et sont préparés de façon en soi connue. Les formes de dosage unitaire pour l'administration orale contiennent par exemple 20 à 100 mg de dérivé pyrimidinique de formule générale I et 50 à 500 mg de dérivé de sulfanilamide. Les si.rops contiennent par exemple les mêmes quantités ou la moitié de ces quantités dans 5 ml.

  
Les prescriptions qui suivent illustrent la préparation de comprimés :  a) 2000 g de sulfadiazine, 400 g de 2-amino-4-(hydroxyamino)-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pyrimidine, 260 g d'amidon de mais et 260 g de lactose sont mélangés à fond. Le mélange obtenu est ensuite mélangé avec 60 g de glycérine et une solution de 100 g de gélatine dans l'eau distillée et malaxé ensuite pendant 20 minutes. La masse humide maintenant homogène est granulée à travers un tamis de 25 mailles par cm<2> et séchée. Le

  
 <EMI ID=79.1> 

  
et mélangé ensuite avec 150 g d'amidon de pomme-de-terre, 150 g de talc et 20 g de stéarate de magnésium. Le mélange obtenu est pressé en 10 000 comprimés pesant chacun 340 mg et contenant

  
 <EMI ID=80.1> 

  
b) 250 g de chlorhydrate de 2-amino-4-(hydroxyamino)-5-
(p-chlorophényl)-6-éthyl-pyrimidine sont mélangés avec 175,80 g <EMI ID=81.1> 

  
est humecté avec une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique et granulé à travers un ternis. Après séchage on mélange

  
 <EMI ID=82.1> 

  
rate de magnésium et 32 g de dioxyde de silicium colloïdal et  on presse le mélange en 10 000 comprimés pesant chacun 100 mg et contenant chacun 25 mg de substance active.. 

  
Les exemples qui suivent illustrent la préparation de dérivés pyrimidiniques de formule générale I. Ils ne doivent, toutefois, limiter en aucune façon l'étendue de l'invention* les

  
 <EMI ID=83.1>  - EXEMPLE 1 7,6 g de 2-amino-4-chloro-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)pyrimidine et 6,5 g de 0-(tétrahydropyrann-2-yl)-hydroxylamine sont chauffés au reflux pendant 12 heures dans 170 ml d'acétonitrile. On sépare par filtration un léger précipité et on chasse l'acétonitrile par distillation. Le résidu est purifié par chromatographie sur oxyde d'aluminium neutre en employant le chlorure de méthylène comme solvant et éluant. L'hydrate de

  
 <EMI ID=84.1> 

  
benzyl)-pyrimidine fond à 75-80[deg.].

  
- EXEMPLE 2 - <EMI ID=85.1> 

  
dant 15 minutes à la température ambiante dans 40 ml d'acide chlorhydrique N. On ajuste alors le pH à 7 avec de la soude N.

  
 <EMI ID=86.1> 

  
dine précipitée est filtrée au vide et recristallisée dans le

  
 <EMI ID=87.1> 

  
chauffés à reflux pendant 12 heures dans 50 ml d'acétonitrile. Après refroidissement on sépare par filtration au vide un léger précipité, on concentre le filtrat sous vides on reprend le ré-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
d'aluminium neutre comme adsorbant. Par élution avec le chlorure de méthylène, après une première portion qui contient du composé

  
 <EMI ID=89.1> 

  
ne cristallise pas.

  
 <EMI ID=90.1>   <EMI ID=91.1> 

  
ture ambiante pendant 10 minutes dans 30 ml d'acide chlorhydrique N. Le mélange réactionnel est alors neutralisé avec de la soude N et l'huile qui précipite est reprise dans le chlorure de méthylène. Par chromatographie sur gel de silice en employant le chlorure de méthylène comme éluant on obtient la

  
 <EMI ID=92.1> 

  
sont ajoutés à une solution méthanolique d'hydroxylamine préparée à partir de 1,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 0,46 g de sodium et 50 ml de méthanol absolu. Le mélange est agité

  
 <EMI ID=93.1> 

  
recristallise le résidu dans le butanol, ce qui donne la 2-amino-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
à 208-210[deg.], identique au produit dans l'Exemple 2. 

  
- EXEMPLE 6 - <EMI ID=95.1> 

  
reflux pendant 12 heures dans 100 ml d'acétonitrile. Après refroidissement le chlorhydrate de 2-amino-4-(benzyloxyamino)-5-
(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pyrimidine se sépare. On le filtre sous vide ; après recristallisation dans le diméthylformamide,

  
 <EMI ID=96.1> 

EXEMPLE ? -

  
 <EMI ID=97.1> 

  
gène et à la température ambiante en présence de 100 mg de 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
seur par filtration et - on évapore le filtrat sous vide. Le ré-

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1>  

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
trile. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. On reprend dans l'éther le résidu huileux et le

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
entre de la soude diluée et du chloroforme. La phase chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Après recristallisation dans l'éthanol, la 2-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 
- EXEMPLE 9  <EMI ID=107.1> 

  
agités dans 100 ml d'acide chlorhydrique N pendant 5 minutes à

  
 <EMI ID=108.1> 

  
té est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché dans un courant d'air. Après recristallisation dans l'éthanol aqueux le chlorhydrate de 2-amino-4-(hydroxyamino)-5-(p-chlorophényl)-6-

  
 <EMI ID=109.1>

Claims

<EMI ID=110.1>

niques de formule générale Il"

<EMI ID=111.1>

dans laquelle

<EMI ID=112.1>

R2 est un groupe amino, hydroxy, hydroxyamino ou hydroxyamino protégé,

R3 est un groupe aryle ou aralcoyle contenant au plus

deux noyaux éventuellement mono ou polysubstitué, et

R4 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et de leurs sels d'addition avec des acides inorganiques et organiques, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale II,

<EMI ID=113.1>

dans laquelle

un des symboles X et Y est un radical échangeable et l'autre

est un radical échangeable ou un groupe, amino ou hydroxy, et

<EMI ID=114.1>

un composé de formule générale III, <EMI ID=115.1> <EMI ID=116.1>

<EMI ID=117.1>

en quantité suffisante pour remplacer au moins l'un des radicaux échangeables X et Y, et on fait réagir un produit de réaction, dans lequel se trouve sncore un radical échangeable X ou Y, de nouveau avec un composé de formule générale III, ou bien par réaction avec l'ammoniac ou par hydrolyse partielle on le transforme en un composé de formule générale I avec un groupe amino

<EMI ID=118.1>

<EMI ID=119.1>

tégé et éventuellement R2 est un groupe hydroxyamino protégé,

<EMI ID=120.1>

I, on met en liberté le groupe hydroxy et éventuellement le groupe hydroxyamino, et/ou, si on le désire, on transforme un composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition avec un acide inorganique ou organique.

2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en

ce qu'on prépare des dérivés pyrimidiniques de la formule géné-

<EMI ID=121.1>

<EMI ID=122.1>

leurs sels d'addition avec des acides inorganiques et organiques*

<EMI ID=123.1>

ractérisé en ce qu'on prépare des dérivés pyrimidiniques de la

<EMI ID=124.1>

<EMI ID=125.1>

R3 est un radical phényle ou phénylalcoyle substitué au plus trois fois par des substituants du groupe formé par les atomes d'halogène jusqu'à un numéro atomique de 35, les groupes alcoyle, alcoxy ou 1-hydroxyalcoyle contenant chacun au plus 4 atomes de carbone, les groupes hydroxy, les groupes trifluorométhyle et

le groupe méthylène dioxy, la portion alcoyle du radical phénylalcoyle contenant au plus 4 atomes de carbone, et leurs sels d'addition avec des acides inorganiques et organiques.

4) Procédé selon l'une des revendications 1 eu 2, caractérisé en ce qu'on prépare des dérivés pyrimidiniques de la formule générale I donnée dans la revendication 1, dans lesquels

<EMI ID=126.1> <EMI ID=127.1>

<EMI ID=128.1>

substituants du groupe formé par les atomes d'halogène de numé-

<EMI ID=129.1>

<EMI ID=130.1>

groupes hydroxy et les groupes trifluorométhyle et méthylènedioxy, le radical phényle ou benzyle dans lequel se trouvent seuls ou à côté d'autres des substituants précités, au plus deux groupes hydroxy ou trifluorométhyle, ou au plus un groupe mêthylènedioxy, et R4 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle.

5) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare des dérivés pyrimidiniques de la formule générale I donnée dans la revendication 1, dans les-

<EMI ID=131.1>

<EMI ID=132.1>

<EMI ID=133.1>

portant au plus trois substituants du groupe formé par les atomes de chlore et les groupes méthoxy et hydroxy, groupe phényle ou benzyle dans lequel se trouvent au plus deux groupes hydroxy

<EMI ID=134.1>

ou un méthyle ou éthyle, et leurs sels d'addition avec des acides inorganiques et organiques.

6) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare des dérivés pyrimidiniques de la formule générale I donnée dans la revendication 1, dans lesquels

<EMI ID=135.1>

R3 un groupe phényle ou benzyle portant au plus trois substituants du groupe formé par les atomes de chlore et les groupes méthoxy et hydroxy, groupe phényle ou benzyle dans lequel se trouvent au plus deux groupes hydroxy seuls ou avec d'autres

<EMI ID=136.1>

éthyle, et leurs sels d'addition avec des acides inorganiques et organiques.

7) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare des dérivés pyrimidiniques de la formule générale I donnée dans la revendication 1, dans les- <EMI ID=137.1>

<EMI ID=138.1>

R2 en position 2, et leurs sels d'addition avec des acides inorganiques et organiques.

8) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare des dérivés pyridiniques de la

<EMI ID=139.1>

<EMI ID=140.1>

<EMI ID=141.1>

R2 en position 2, et leurs sels d'addition avec les acides organiques et inorganiques.

9) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare la 2-amino-4-(hydroxyamino)-5-

<EMI ID=142.1>

10) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare la 2-amino-4-/Ctétrahydropyrann-

<EMI ID=143.1>

hydrate.

11) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2,

<EMI ID=144.1>

12) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare la 2-(tétrahydropyrann-2-yloxy)-

<EMI ID=145.1> et ses étapes antérieures, caractérisées en ce qu'on interrompt le procédé à une étape quelconque ou dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à une étape quelconque et on effectue les opérations manquantes ou qu'on forme un produit de départ dans les conditions de la réaction ou qu'on l'emploie éventuellement sous forme de sel.

17) Nouveaux dérivés pyrimidiniques de la formule gé-

<EMI ID=146.1>

<EMI ID=147.1>

et leurs sels d'addition avec des acides inorganiques et organiques.

18) Nouveaux dérivés pyridiniques de la formule géné-

<EMI ID=148.1>

<EMI ID=149.1>

radical phényle ou phénylalcoyle substitué au plus trois fois par des substituants du groupe formé par les atomes d'halogène jusqu'à un numéro atomique de 35, les groupes alcoyle, alcoxy ou 1-hydroxyalcoyle contenant chacun au plus 4 atomes de carbone, les groupes hydroxy, les groupes trifluorométhyle et le groupe méthylène dioxy, la portion alcoyle du radical phénylalcoyle contenant au plus 4 atomes de carbone, et leur sels d'addition

<EMI ID=150.1>

acceptables.

19) Nouveaux dérivés pyrimidiniques de la formule géné-

<EMI ID=151.1>

<EMI ID=152.1>

<EMI ID=153.1>

est un radical phényle ou benzyle contenant au plus trois subs-

<EMI ID=154.1>

<EMI ID=155.1> ques pharmaceutiquement acceptables.

20) Nouveaux dérivés pyrimidiniques de la formule

<EMI ID=156.1>

le groupe tétrahydropyrann-2-yloxy, benzyloxy ou hydroxy, R2 le groupe (tétrahydropyrann-2-yloxy)-amino, amino ou hydroxy-

<EMI ID=157.1>

trois fois par des substituants du groupe formé par les atomes de chlore et les groupes méthoxy et hydroxy, groupe phényle ou benzyle dans lequel se trouvent seuls ou avec d'autres substi-

<EMI ID=158.1>

ou un groupe méthyle ou éthyle et leurs sels d'addition avec des acides inorganiques et organiques pharmaceutiquement acceptables.

21) Nouveaux dérivés pyrimidiniques de la formule gé-

<EMI ID=159.1>

<EMI ID=160.1>

est un groupe phényle ou benzyle substitué au plus trois fois

<EMI ID=161.1>

les groupes méthoxy et hydroxy, groupe phényle ou benzyle dans lequel se trouvent seuls ou à côté d'autres substituants au

<EMI ID=162.1>

<EMI ID=163.1>

ganiques ou organiques pharmaceutiquement acceptables*

22) Nouveaux dérivés pyrimidiniques de la formule gé-

<EMI ID=164.1>

<EMI ID=165.1>

<EMI ID=166.1>

tion 2, et leurs sels d'addition avec les acides inorganiques et organiques pharmaceutiquement acceptables.

<EMI ID=167.1>

<EMI ID=168.1>

ont la signification donnée dans la revendication 21, le groupe

<EMI ID=169.1>

et leurs sels d'addition avec les acides inorganiques et organiques pharmaceutiquement acceptables.

<EMI ID=170.1> benzyl)-pyrimidine.

<EMI ID=171.1>

benzyl)-pyrimidine et son chlorhydrate.

29) La 2-amino-4-(hydroxyamino)-5-(p-chlorophényl)-6-; éthyl-pyrimidine et son chlorhydrate.

<EMI ID=172.1>

(p-chlorophényl)-6-éthyl-pyrimidine et son chlorhydrate.

31) Préparation thérapeutique, caractérisée par une

<EMI ID=173.1>

<EMI ID=174.1>

fication définie dans la revendication 1, ou un sel d'addition de ce dernier avec un acide inorganique ou organique pharmaceutiquement acceptable et les diluants et/ou supports usuels.

32) Préparation thérapeutique caractérisée par une teneur en un dérivé pyrimidinique de la formule I donnée dans

<EMI ID=175.1>

tion donnée dans la revendication 1 et R3 est un groupe phényle ou phénylalcoyle contenant au plus 4 atomes de carbone dans la

<EMI ID=176.1>

groupe formé par les atomes d'halogène jusqu'à un numéro atomi-

<EMI ID=177.1>

<EMI ID=178.1>

<EMI ID=179.1>

<EMI ID=180.1>

<EMI ID=181.1>

<EMI ID=182.1> <EMI ID=183.1>

groupe phényle ou benzyle substitué au plus trois fois par dès

<EMI ID=184.1>

<EMI ID=185.1>

rométhyle et ffiéthylènedioxy, groupe phényle ou benzyle dans lequel se trouvent seuls ou à côté d'autres substituants au plus deux groupes hydroxy ou trifluorométhyle ou au plus un groupe

<EMI ID=186.1>

ou éthyle, ou un sel d'addition de ce dérivé avec un acide inorganique ou organique pharmaceutiquement acceptable, et les diluants et/ou supports usuels.

34) Préparation thérapeutique, caractérisée par une teneur en un dérivé pyrimidinique de la formule I donnée dans

<EMI ID=187.1>

<EMI ID=188.1>

phényle ou benzyle substitué au plus par trois substituants du groupe formé par les atomes de chlore et les groupes méthoxy et hydroxy, groupe phényle ou benzyle dans lequel se trouvent seuls ou avec d'autres substituants au plus deux groupes hydroxy, et R4 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, ou un sel d'addition de ce dérivé avec un acide inorganique ou organique pharmaceutiquement acceptable, et les diluants et/ou supports usuels.

35) Préparation thérapeutique, caractérisée par une teneur en un dérivé pyrimidinique de la formule I donnée dans

<EMI ID=189.1>

est le groupe amino ou hydroxyamino, R3 est un groupe phényle ou benzyle substitué au plus trois fois par des substituants du groupe formé par les atomes de chlore et les groupes méthoxy et hydroxy, groupe phényle ou benzyle dans lequel se trouvent seuls ou avec d'autres substituants au plus deux groupes hydroxy, ou un sel d'addition de ce dérivé avec un acide inorganique ou organique pharmaceutiquement acceptable, et les diluants et/ou supports usuels.

36) Préparation thérapeutique, caractérisée par une <EMI ID=190.1>

<EMI ID=191.1>

<EMI ID=192.1>

<EMI ID=193.1>

sel d'addition de ce dérivé avec un acide inorganique ou organique pharmaceutiquement acceptable, et les diluants et/ou supports usuels.

37) Préparation thérapeutique, caractérisée par une

<EMI ID=194.1>

<EMI ID=195.1>

<EMI ID=196.1>

trouve en position 4 et le groupe R2 en position 2, ou un sel d'addition de ce dérivé avec un acide inorganique ou organique. pharmaceutiquement acceptable, et les diluants et/ou supports usuels.

38) Préparation thérapeutique, caractérisée par une

<EMI ID=197.1>

pyrimidine, et les diluants et/ou supports usuels.

39) Préparation thérapeutique, caractérisée par une

<EMI ID=198.1>

pyrimidine, et les diluants et/ou supports usuels.

40) Préparation thérapeutique selon l'une des revendications 31 à 39, contenant un dérivé de sulfanilamide antibactérien comme substance active additionnelle.