JPH0132827B2

JPH0132827B2 -

Info

Publication number: JPH0132827B2
Application number: JP2282180A
Authority: JP
Inventors: Takeo Ooba; Takeshi Ju; Toshio Tanaka; Noriaki Okamura; Kyoshi Sakauchi; Kenzo Watanabe; Seiji Kurozumi; Kenji Hoshina; Tatsuyuki Naruchi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1980-02-27
Filing date: 1980-02-27
Publication date: 1989-07-10
Also published as: JPS56120670A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な１−置換イミダゾール誘導体及
びその製造法に関する。

従来、炎症、血栓、喘息、高血圧、虚血、免疫
などの疾患に関連しているトロンボキサンA₂
（thromboxaneA₂）の生合成を阻害する化合物と
しては、イミダゾール、１−アルキルイミダゾー
ル、１−（ω−カルボキシアルキル）イミダゾー
ルが知られている。しかし、これらのイミダゾー
ル類はそのin vitro活性に比例したin vivo活性
が発現しないという難点があつた。本発明者はこ
の点に着目し、鋭意研究の結果、トロンボキサン
A₂生合成阻害作用を有すると期待される新規な
１−置換イミダゾール誘導体を見い出し本発明に
到達した。

本発明の新規な１−置換イミダゾール誘導体は
下記式〔〕で表わされる。すなわち〔式中、R¹、R²、R³、R⁴はそれぞれ独立に水素
原子又は低級アルキル基を表わし、Ｘは水素原子
又はハロゲン原子、Ａはアルキレン基、Ｂはアル
キレン基又はフエニレン基、を表わす。〕で表わされる１−置換イミダゾール誘導体であ
る。

式〔〕において、R¹、R²、R³、R⁴はそれぞ
れ独立に水素原子又は低級アルキル基を表わす。
かかる低級アルキル基としては例えば、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
等が挙げられる。これらのなかでも特にメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素
数１〜４の低級アルキル基が好ましい。Ｘは水素
原子又はフツ素、塩素、臭素、沃素等のハロゲン
原子を表わす。

Ａはアルキレン基を表わし、例えばメチレン
基、エチレン基、メチルエチレン基、プロピレン
基、１−メチルプロピレン基、２−メチルプロピ
レン基、２−エチルプロピレン基、ブチレン基、
１−メチルブチレン基、２−エチルブチレン基、
ペンタレン基、１−エチルペンタレン基、２−メ
チルペンタレン基、３−プロピルペンタレン基等
が挙げられる。これらのなかでもメチレン基、エ
チレン基、ブチレン基、メチルエチレン基などが
好ましく、特にメチレン基が好ましい。

かかるＡとしては、例えばメチレン基、エチレ
ン基、メチルエチレン基、プロピレン基、１−メ
チルプロピレン基、２−メチルプロピレン基、２
−エチルプロピレン基、１−メチルプロピレン
基、２−メチルプロピレン基、２−エチルプロピ
レン基、ブチレン基、１−メチルブチレン基、２
−エチルブチレン基、ペンタレン基、１−エチル
ペンタレン基、２−メチルペンタレン基、３−プ
ロピルペンタレン基、ヘキシレン基、オクタレン
基などが挙げられ、これらのなかでもメチレン
基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペ
ンタレン基、ヘキシレン基、オクタレン基などが
好ましい。

Ｂはアルキレン基又はフエニレン基を表わす。
アルキレン基としては上述した如きアルキレン基
を挙げることができ、特にメチレン基が好まし
い。このようなＢとしては、例えばメチレン基、
エチレン基、メチルエチレン基、プロピレン基、
２−エチルプロピレン基、ブチレン基、ペンタレ
ン基、Ｏ−フエニレン基、ｍ−フエニレン基、ｐ
−フエニレン基などを挙げることができ、これら
のなかでも特に、メチレン基、エチレン基、プロ
ピレン基、ペンタレン基、ｏ−フエニレン基、ｍ
−フエニレン基、ｐ−フエニレン基などが好まし
い。

かかる式〔〕で表わされる１−置換イミダゾ
ール誘導体の具体的例を挙げると次のようなもの
がある。

(1) １−｛２−クロル−３−（２−メトキシカルボ
ニルエチルチオ）プロピル｝イミダゾール、 (2) １−｛２−クロル−２−メチル−３−（２−メ
トキシカルボニルエチルチオ）プロピル｝イミ
ダゾール、 (3) １−｛３−クロロ−４−（２−メトキシカルボ
ニルエチルチオ）ブチル｝イミダゾール、 (4) １−｛２−クロル−３−（３−メトキシカルボ
ニルプロピルチオ）プロピル｝イミダゾール、 (5) １−｛３−（Ｏ−メトキシカルボニルフエニル
チオ）プロピル｝イミダゾール、 (6) Ｏ−｛３−（１−イミダゾリン）プロピルチ
オ｝安息香酸、 (7) １−（３−メトキシカルボニルメチルチオ−
２−メチルプロピル）イミダゾール、しかうして本発明の上記式〔〕で表わされる
１−置換イミダゾール誘導体は次のようにして製
造することができる。

すなわち、下記式〔〕〔式中、R¹、R²、R³、及びＡは上記の定義と同
じ〕で表わされる１−置換イミダゾール誘導体と、下
記式〔〕Ｘ−Ｓ−Ｂ−CO₂R⁴′ ……〔〕〔式中、R⁴′は低級アルキル基を表わし、Ｘ、Ｂ
及びｎは上記式の定義と同じ〕で表わされるメルカプトカルボン酸誘導体とを反
応せしめ、必要に応じ加水分解することによつて
上記式〔〕で表わされる１−置換イミダゾール
誘導体を製造することができる。

上記式〔〕で表わされる１−置換イミダゾー
ル誘導体は、イミダゾールと下記式〔〕〔式中Ｙはハロゲン原子、R¹、R²、R³、Ａは前
記の定義に同じ〕で表わされるハロゲン化オレフイン誘導体と公知
の方法で縮合せしめることによつて得られる。

又、上記式〔〕で表わされるメルカプトカル
ボン酸誘導体は式中、Ｘがハロゲン原子の場合は
次の２方法によつて得られる。即ち、下記式
〔〕 R⁴O₂CB−Ｓ−Ｓ−Ｂ−CO₂R⁴ 〔〕〔式中BR⁴は前記式の定義に同じ〕で表わされるジスルフイド誘導体とハロゲン分子
を無媒体下もしくは媒体中反応することによつて
得られる。使用される媒体は不活性な媒体であれ
ばいずれも使用できるが、好ましくは塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロ
ルエタン等のハロゲン化炭素が用いられる。反応
はジスルフイド誘導体を無媒体又は適当な媒体に
溶かし、−78℃〜室温でハロゲン分子を加え、１
分間〜１時間撹拌することによつて行われる。他
の１方法は、下記式〔〕 HS−Ｂ−CO₂R⁴ 〔〕〔式中R⁴Bは前記式の定義に同じ〕で表わされるメルカプトカルボン酸誘導体と不活
性な媒体中もしくは無媒体中、Ｎ−クロルコハク
酸イミド、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ，
N′−ジブロム−５，５−ジメチルヒダントイン
の如きハロゲン化剤と反応することによつて得ら
れる。使用される媒体はベンゼン、トルエン等の
芳香族化合物、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロルエタン等のハロゲン
化炭化水素が用いられる。反応は、メルカプトカ
ルボン酸誘導体を無媒体又は適当な媒体に溶か
し、ハロゲン化剤を１〜２当量用い０℃〜100℃
温度で10分間〜１時間反応することによつて行わ
れる。

前記式〔〕で表わされる１−置換イミダゾー
ル誘導体と前記式〔〕で表わされるメルカプト
カルボン酸誘導体との反応はメルカプトカルボン
酸誘導体の種類により２方法に大別される。即ち
第１の方法は、前記式〔〕で表わされるメルカ
プトカルボン酸誘導体において、Ｘが水素原子で
あるメルカプトカルボン酸誘導体を用いる方法で
あり、第２の方法は前記式〔〕で表わされるメ
ルカプトカルボン酸誘導体において、Ｘがハロゲ
ン原子であるメルカプトカルボン酸誘導体を用い
る方法である。

第１の方法は、１−置換イミダゾール誘導体と
メルカプトカルボン酸誘導体を無媒又は必要に応
じ不活性な媒体中、必要に応じ触媒を用いて行わ
れる。反応は無媒体で充分に進行するが必要に応
じベンゼン、トルエン、蟻酸、酢酸等の不活性な
媒体が好んで用いられる。又、反応触媒は通常必
ずしも必要としないが、必要に応じ使用される。
使用される触媒としては過酸化ベンゾイル、tert
−ブチル過酸化ピバレート、tert−ブチル過酸化
ベンゾエート、過酸化アセチル、過酸化ｐ−クロ
ルベンゾイル、tert−ブチルハイドロパーオキシ
ド等の有機過酸化物、アゾビスイソブチロニトリ
ル、アゾビス−tert−ブトキシル、フエニルアゾ
トリフエニルメタン等のアゾ化合物、紫外線可視
光線等が挙げられる。メルカプトカルボン酸誘導
体は１−置換イミダゾール誘導体に対し１〜10当
量、好ましくは１〜３当量用いられる。又、触媒
を用いる場合は、触媒を0.01〜１当量、好ましく
は0.05〜0.5当量用いられる。反応温度は０〜200
℃、好ましくは30〜150℃の範囲で反応する。媒
体を用いる場合は１〜100部の範囲で、反応時間
は１〜48時間で充分である。

第２の方法は前記の如き合成されたメルカプト
カルボン酸誘導体と１−置換イミダゾールとを不
活性な媒体中反応することによつて行われる。使
用される不活性な媒体としてはジクロルメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ペンタン、ヘキサンが
用いられる。メルカプトカルボン酸誘導体は１−
置換イミダゾール誘導体に対し、１〜５当量、好
ましくは２〜４当量用いられる。媒体は１〜100
部用い、反応温度は−78℃〜30℃の範囲で反応時
間は１〜180分間好ましくは５〜60分間で反応せ
しめられる。

第１、第２の方法、いずれの場合も反応は窒素
気流下で実施し反応の終点のチエツク及び後処理
は同様に行われる。即ち反応の終点は薄層クロマ
トグラフイー、ガスクロマトグラフイーによつて
チエツクし、反応を終結させる。続いて通常の抽
出操作後結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフイ
ー、薄層クロマトグラフイーによつて単離精製さ
れる。

かくして、前記式〔〕において、R⁴が低級
アルキル基（R⁴′）である１−置換イミダゾール
誘導体が得られる。

又、前記式〔〕においてR⁴が水素原子であ
る１−置換イミダゾール誘導体を得たい場合は、
通常の塩基例えば加性ソーダ、加性カリ又は酸、
例えば塩酸、硫酸で加水分解反応を行い、公知の
方法で単離、精製する。

こうして得られた式〔〕で表わされる１−置
換イミダゾール誘導体はトロンボキサンA₂生合
成阻害作用などの炎症に関与した生理作用を有
し、それ故に例えば、これらの化合物は必臓血管
系の硬塞の予防、術後の血栓症の予防、外科手術
後の血管移植片の開存促進およびアラローム性動
脈硬化症、動脈硬化症などの予防または治療に有
用である。

以下実施例をあげて本発明を更に具体的に説明
する。

実施例１１−アリルイミダゾール1.02ｇ（10ミリモル）
を四塩化炭素10mlに溶かした溶液を氷冷下撹拌し
ながら塩化２−メトキシカルボニルエチルスルフ
エニルの四塩化炭素溶液を２当量滴下した。氷冷
下、１時間撹拌の後、飽和重曹水30mlを加え反応
を止めた。有機層を分離し水層を更にクロロホル
ム50mlで抽出した。有機層を合せ、水50mlで洗い
芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた油状
生成物をシリカゲル（100ｇ）のカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム−メタノール＝
100：１で展開し、目的の１−｛２−クロル−３−
（２−メトキシカルボニルエチルチオ）プロピル｝
イミダゾールを油状物として808mg得た。収率30
％赤外線吸収スペクトル ν^CHCl _3nax：2900、1725、1502、1439、1360、1276、
1270−1140、1081、813、752cm^-1 核磁気共鳴スペクトル δ^CDCl _3TMS；2.33−3.0（4H、ｍ）2.85−3.30（1H、ｍ
）
3.2−3.8（2H、ｍ）3.63（3H、Ｓ）4.2−4.5（2H、
ｍ）7.03（2H、brS）7.53（1H、Ｓ）実施例２実施例１と同様にして１−（２−メチル−２−
プロペニル）イミダゾール1.34ｇ（11ミリモル）
と２当量の塩化２−メトキシカルボニルエチルス
ルフエニルより、１−｛２−クロル−２−メチル
−３−（２−メトキシカルボニルエチルチオ）プ
ロピル｝イミダゾール1.20ｇを油状物として特
た。収率39.5％赤外線吸収スペクトル ν^neat _nax；2950、1730、1503、1440、1360cm^-1 核磁気共鳴スペクトル δ^CDCl _3TMS；1.60（Ｓ、3H）2.4〜3.15（ｍ、4H）2.9（
Ｓ、
2H）3.72（Ｓ、3H）4.32（Ｓ、2H）7.15（Ｓ、
2H）7.69（Ｓ、1H）実施例３実施例１と同様にして１−（３−ブテニル）イ
ミダゾール1.34ｇ（11ミリモル）と２当量の塩化
２−メトキシカルボニルエチルスルフエニルより
１−｛３−クロロ−４−（２−メトキシカルボニル
エチルチオ）ブチル｝イミダゾール906mgを油状
物として得た。収率30％赤外線吸収スペクトル ν^neat _nax；2950、1730、1505、1440、1360cm^-1 核磁気共鳴スペクトル δ^CDCl _3TMS；1.7〜3.15（ｍ、8H）3.70（Ｓ、3H）Ca、
3.6〜4.0（ｍ、1H）4.23（dd、2H、Ｊ＝５、８
Hz）7.05（Ｓ、1H）7.15（Ｓ、1H）、7.62（Ｓ、
1H）実施例４Ｎ−クロルコハク酸イミド681mg（5.1ｍmol）
の５mlCH₂Cl₂サスペンジヨンにメチル−ｒ−メ
ルカプトブチレート670mg（5.0ｍmol）の４ml
CH₂Cl₂溶液を滴下しつつ、少し加熱すると発熱
的に反応がはじまつた。以後加熱をやめ適当に反
応をコントロールしながら滴下した。これを室温
で1hr撹拌した後１−アリルイミダゾール270mg
（2.5ｍmol）の３mlCH₂Cl₂溶液を加え、30分後に
sat.NaHCO₃を加えてクエンチし、CHCl₂にて抽
出水洗乾燥、濃縮した。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付しCHCl₃−MeOH（98：
２）溶出部分より357mgの１−｛２−クロル−３−
（３−メトキシカルボニルプロピルチオ）プロピ
ル｝イミダゾールを得た。収率26％ NMR（60MHz、CDCl₃）；1.6−2.1（ｍ、2H）2.2
〜2.6（ｍ、4H）2.95〜3.9（ｍ、3H）3.67（Ｓ、
3H）4.30（dd、2H、Ｊ＝2.6Hz）7.13（Ｓ、2H）
7.68（Ｓ、1H） IR（neat）；2950、1730cm^-1 実施例５１−アリルイミダゾール108mg（１ミリモル）
とチオサリチル酸メチル336mg（２ミリモル）と
アゾビスイソブチロニトリル20mgの混合物を窒素
気流下90℃に６時間加熱撹拌した。反応混合物を
シリカゲル（30ｇ）のカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム−メタノール＝100：１で展
開し、目的の１−｛３−（ｏ−メトキシカルボニル
フエニルチオ）プロピル｝イミダゾールを105mg
油状物として得た。収率38％核磁気共鳴スペクトル δ^CDCl _3TMS；247（2H、ｍ）2.89（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）
3.93（3H、Ｓ）4.19（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）6.97
〜7.70（6H、ｍ）8.12（1H、dd、Ｊ＝８、２Hz）実施例６１−｛（３−（ｏ−メトキシカルボニルフエニル
チオ）プロピル｝イミダゾール105mg0.38ミリモ
ル）をメタノール２mlに溶かし1N加性ソーダ溶
液１ｍを加え室温で一夜撹拌した。反応混合物を
イオン交換樹脂（IR118）で精製し、ｏ−｛３−
（１−イミダゾリル）プロピルチオ｝安息香酸を
89mg得た。収率89％mp173−174℃ 実施例７１−メタアリルイミダゾール341mg（2.7ミリモ
ル）と２−メルカプト酢酸メチルエステル0.25ml
（2.7ミリモル）を55〜60℃に19時間加熱撹拌し
た。反応後、生成物をシリカゲル50ｇのカラムク
ロマトグラフイーに付し、メタノール：クロロホ
ルム＝１：100で展開し１−（３−メトキシカルボ
ニルメチルチオ−２−メチルプロピル）イミダゾ
ールを得た。収率48％核磁気共鳴スペクトル δ^CDCl _3TMS；0.95（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）2.10（1H、ｍ）
2.52（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）3.20（2H、Ｓ）3.73
（3H、Ｓ）3.95（2H、ｍ）7.00（1H、br、Ｓ）
7.13（1H、br、Ｓ）7.57（1H、br、Ｓ）実施例８１−アリルイミダゾール1.08ｇ（10ｍmol）と
β−メルカプトプロピオン酸1.06ｇ（10ｍmol）
をAr雰囲気下オイルバス上で60℃に数時間加熱
した。固化した反応混合物をエタノールより再結
晶して714mgの１−｛３−（２−カルボキシエチル
チオ）プロピル｝イミダゾールの白色結晶を得
た。収率33％ m.p.；99〜100℃ NMR（DMSO−d₆、δ値）；1.6〜2.2（ｍ、2H）
2.25〜2.9（ｍ、6H）4.06（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）
7.00（ｍ、1H）7.26（ｍ、1H）7.76（ｍ、1H）
10.1（brs、1H） IR（KBr）；3120、2930、1690、1515cm^-1

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕［式中、R¹、R²、R³、R⁴はそれぞれ独立に水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｘは水素原子又
はハロゲン原子、Ａはアルキレン基、Ｂはアルキ
レン基又はフエニレン基を表す。］で表される１−置換イミダゾール誘導体。２上記式〔〕で表される１−置換イミダゾー
ル誘導体において、R¹、R²、R³、R⁴がそれぞれ
独立に水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル
基である特許請求の範囲第１項記載の１−置換イ
ミダゾール誘導体。３上記式〔〕で表される１−置換イミダゾー
ル誘導体において、Ａがメチレン基である特許請
求の範囲第１項又は第２項記載の１−置換イミダ
ゾール誘導体。４上記式〔〕で表される１−置換イミダゾー
ル誘導体において、Ｂがメチレン基又はフエニレ
ン基である特許請求の範囲第１項〜第３項のいず
れか１項記載の１−置換イミダゾール誘導体。５上記式〔〕で表される１−置換イミダゾー
ル誘導体において、Ｘが水素原子、塩素原子又は
臭素原子である特許請求の範囲第１項〜第４項の
いずれか１項記載の１−置換イミダゾール誘導
体。６下記式〔〕［式中R¹、R²、R³は、それぞれ独立に水素原子
又は低級アルキル基を表し、Ａはアルキレン基を
表す。］で表される１−置換イミダゾール誘導体と下記式
〔〕Ｘ−Ｓ−Ｂ−CO₂R⁴′ ……〔〕［式中、R⁴′は低級アルキル基を表し、Ｘは水素
原子又はハロゲン原子を表し、Ｂはアルキレン基
又はフエニレン基を表わす。］で表されるメルカプトカルボン酸誘導体とを反応
せしめ、必要に応じ加水分解することを特徴とす
る下記式〔〕［式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ及びＢは上記定義
に同じ。］で表される１−置換イミダゾール誘導体の製造
法。