CZ292481B6 - Krystalové modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu a farmaceutické přípravky, které je obsahují - Google Patents
Krystalové modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu a farmaceutické přípravky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292481B6 CZ292481B6 CZ19982533A CZ253398A CZ292481B6 CZ 292481 B6 CZ292481 B6 CZ 292481B6 CZ 19982533 A CZ19982533 A CZ 19982533A CZ 253398 A CZ253398 A CZ 253398A CZ 292481 B6 CZ292481 B6 CZ 292481B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weak
- difluorobenzyl
- modification
- medium
- triazole
- Prior art date
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 111
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 111
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 33
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 230000009102 absorption Effects 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001028 reflection method Methods 0.000 claims description 4
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 claims description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PVIAOIJYIQHKPL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]triazole-4-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN1N=NC(C#N)=C1 PVIAOIJYIQHKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN=[N+]=[N-] JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- OPJHWTKDQYKYHL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]triazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1=NC(C(=O)O)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F OPJHWTKDQYKYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 description 1
- 238000005147 X-ray Weissenberg Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- XVEURJOWGBWEPY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]triazole-4-carboxylate Chemical compound N1=NC(C(=O)OC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F XVEURJOWGBWEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Nov krystalov modifikace A 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu vzorce I a farmaceutick p° pravky, kter tyto krystalov modifikaci obsahuj .\
Description
je popsána v evropské patentové přihlášce č. 0 199 262 A2 (EP 199 262), například v příkladu 4. Této sloučenině jsou připisovány cenné farmakologické vlastnosti, takže ji lze použít například jako antiepileptikum. Sloučeninu l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid lze podle EP 199 262 získat tak, že se z 2,6-difluorbenzylazidu připraví l-(2,6-difluorbenzyl)-lHl,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina, přičemž tento postup je analogický příkladu 2.
EP 199 262 neuvádí vůbec žádné informace o možných získaných kiystalových modifikacích. Použije-li se metoda podle příkladu 4 ve spojení s příkladem 2, získaný surový l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4^karboxamid se nakonec překrystaluje z ethanolu. EP 199 262 však neuvádí žádné údaje, které by se měly pro tuto rekrystalizaci specificky použít nebo jak by se měly upravit zvláštní podmínky.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že lze připravit různé krystalové modifikace (polymorfismus) charakterizované níže, a to volbou speciálně vybraných podmínek postupu, například volbou příslušného rozpouštědla pro rekrystalizaci nebo doby trvání rekrystalizace.
l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol—4-karboxamid se získá v nových krystalových modifikacích A, A', B a C. Tyto krystalové modifikace se liší pokud jde o jejich termodynamickou stabilitu ve svých fyzikálních parametrech, jako jsou absorpční pásy IČ spekter a Ramanových spekter, při rentgenové analýze a při jejich způsobech přípravy.
Podstatou vynálezu jsou nové krystalové modifikace A, způsob jejich přípravy a jejich použití ve farmaceutických přípravcích, které obsahují tuto krystalovou modifikaci.
Modifikace A', ve srovnání s modifikací A, má defekty v krystalové mřížce. Ty jsou detekovatelné například rentgenovou analýzou, například vykazují menší vzdálenosti čar s jinak převážně identickými čarami nebo pásy.
-1 CZ 292481 B6
Nová krystalová modifikace A l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu taje při teplotě 242 °C (239 až 245 °C).
Infračervené spektrum s Fourierovou transformací (FT-IR) (KBr peletky - transmisní metoda) modifikace A nebo A' se liší od modifikací B a C převážně ve tvaru a relativní intenzitě mnoha pásů. Zejména charakteristické jsou pásy při 3412 cm-1 a 3092 cm-1 (viz obr. 1), které nejsou přítomny v FT-IR spektrech modifikací B a C. V rozmezí 4000 až 600 cm-1 se pro modifikaci A mimo jiné získají následující pásy: 3412,3189, 3092,1634,1560,1473,1397,1325,1300,1284, 1235, 1125, 1053, 1036, 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 a 640 cm’1. Pro záznam každého FT-IR spektra lze například použít přístroj EFS 88 (Bruker).
FT Ramanovo spektrum (prášek - reflexní metoda 180°) modifikace A nebo A' se liší od modifikací B a C převážně ve tvaru a v relativní intenzitě mnoha pásů. Zejména charakteristický je pás při 1080 cm-1 (viz obr. 2), který není přítomen v Ramanově spektru modifikací B a C. V rozmezí 3400 až 300 cm-1 se pro modifikaci A získají mezi jiným následující pásy: 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 a 368 cm'1. Pro záznam každého FT Ramanova spektra lze například použít přístroj RFS 100 (Bruker).
Nová modifikace A má rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými čarami s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty) 10,5.10-1° m, 5,14.10-10 m, 4,84.10-10 m, 4,55.10-10 m,
4,34.10-10 m, 4,07.10-1° m, 3,51.10-lím, 3,48.10-10 m, 3,25.10-10 m, 3,19.10-10 m, 3,15.10-10 m, 3,07.10-1° m, 2,81.10-10 m (viz tabulka 1). Měření lze provádět například v transmisní geometrii na FR 552 Guinierově kameře od Enraf-Nonius, Delft (Holandsko) za použití Cu-Και radiace (vlnová délka λ = 1,54060.10-1° m). Charakteristické rysy na rentgenovém filmu se měří za použití LS-18 snímače čar od Johannsson, Táby (Švédsko) a vyhodnocují se za použití softwaru Scanpi (P. E. Werner, University of Stockholm).
Charakteristickým pro novou modifikaci A je termogram v diferenční skanovací kalorimetrii. Má endotermický pík v rozmezí od 230 °C do 260 °C. Teplotní pík je 239 až 245 °C a endotermický signál je 209 J/g +/- 10 J/g. Měření se provádí na zařízení Perkin Elmer DSC 7 v uzavřené misce s rychlostí zahřívání 20 K/min. Typické množství vzorku je asi 4 mg. Jako typický rozlišovací znak ve srovnání s modifikacemi B a C je to, že termogram modifikace A nemá žádný další termální signál.
Krystaly modifikace A' mají tutéž krystalovou strukturu jako modifikace A. Liší se od modifikace A v rentgenovém práškovém difraktogramu v tom, že mají mírně menší vzdálenost čar mezi specifickými pátý čar. Jsou to páry čar s následujícími interplanámími vzdálenostmi: 3,68.1010 m a 3,64.10-10 m, 3,51.10-10 m a 3,48.10-10 m, 3,19.10-10 m a 3,15.10-10 m.
m.
FT-IR spektrum (KBr peletky - transmisní metoda) modifikace B se liší od modifikace A nebo A' a C převážně ve tvaru a v relativní intenzitě mnoha pásů. Zejména charakteristický je pás při 1678 cm-1 (viz obr. 1), kteiý nebyl pozorován u odpovídajícího spektra modifikací A a C. V rozmezí 4000 až 600 cm-1 se pro modifikaci B získají mezi jiným následující pásy: 3404, 3199, 3125,1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 a 645 cm-1. Pro záznam každého FT-IR spektra lze například použít přístroj IFS 85 (Bruker). V
V FT Ramanově spektru (prášek - reflexní metoda 180°) se modifikace B liší od modifikací A nebo A' a C převážně ve tvaru a v relativní intenzitě mnoha pásů. Zejména charakteristické jsou pásy při 3166 cm-1 a 1086 cm-1 (viz obr. 2), které nejsou přítomny vRamanových spektrech modifikací A a C. V rozmezí 3400 až 300 cm-1 se pro modifikaci B získají mezi jiným následující pásy: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244,
-2CZ 292481 B6
1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 a 365 cm*1. Pro záznam každého FT Ramanova spektra lze například použít přístroj RFS 100 (Bruker).
Modifikace B má rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými čarami s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty) ll,0.1010m, 8,3.10-10 m, 5,18.10-10 m, 4,88.10-10 m, 4,80.10-1° m,
4.42.10- 10 m, 4,33.10-10 m, 4,19.10-10 m, 4,12.10-10 m, 3,81.10-10 m, 3,50.10-1°m, 3,41.10-10 m,
3.36.10- 10 m, 3,32.10-10 m, 3,28.10-10 m, 3,24.10-10 m, 3,05.10-10 m, 2,83.10-10 m (viz tabulka 1).
V termogramu v diferenční skanovací kalorimetrii má modifikace B kromě endotermického signálu v rozmezí od 230 °C do 260 °C (teplotní pík 239 až 245 °C) slabý termální signál při 205 °C (180 až 220 °C) jako typický rozlišovací znak ve srovnání s modifikacemi A nebo A' a C.
FT-IR spektrum (KBr peletky - transmisní metoda) modifikace C se liší od modifikací A nebo A' a B převážně ve tvaru a v relativní intenzitě mnoha pásů. Zejména charakteristický je pás při 3137 cm-1 (viz obr. 1), který nebyl pozorován u odpovídajících spekter modifikací A a B.
V rozmezí 4000 až 600 cm-1 se pro modifikaci C získají mezi jiným následující pásy: 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 a 653 cm-1. Pro záznam každého FT-IR spektra lze například použít přístroj IFS 85 (Bruker).
V FT Ramanově spektru (prášek - reflexní metoda 180°) se modifikace C liší od modifikací A nebo A' a B převážně ve tvaru a v relativní intenzitě mnoha pásů. Zejména charakteristické jsou pásy při 3137 cm-1 a 1602 cm-1 (viz obr. 2), které nejsou přítomny vRamanových spektrech modifikací A a Β. V rozmezí 3400 až 300 cm-1 se pro modifikaci C získají mezi jiným následující pásy: 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 a 370 cm-1. Pro záznam každého FT Ramanova spektra lze například použít přístroj RFS 100 (Bruker).
Modifikace C má rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými čarami s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty) 9,0.10-1° m, 4,73.10-10 m, 4,65.1O-lom, 3,75.10-10 m,
3,54.10-10 m, 3,42.10~10m, 3,25.10-10 m (viz tabulka 1). V termogramu v diferenční skanovací kalorimetrii má modifikace C kromě endotermického signálu v rozmezí 230 °C až 260 °C (teplotní pík 239 až 245 °C) velmi široký, slabý, exotermický signál v oblasti 180 °C ve srovnání s modifikacemi A nebo A' a B.
-3CZ 292481 B6
Tabulka 1
Charakterizace modifikací A, B a C (rentgenový práškový difřaktogram):
| modifikace A | modifikace B | modifi | cace C | ||
| d(10lum) | intenzita | d(10“lom) | intenzita | d (10’1ϋ) | intenzita |
| 10,9 | slabá | 11 | střední | 9 | střední |
| 10,5 | střední | 8,3 | střední | 7 | slabá |
| 6,6 | slabá | 8,1 | velmi slabá | 5,49 | slabá |
| 5,63 | slabá | 5,68 | velmi slabá | 5,11 | velmi slabá |
| 5,25 | slabá | 5,18 | velmi slabá | 4,8 | slabá |
| 5,14 | střední | 5,11 | slabá | 4,73 | silná |
| 4,94 | slabá | 4,88 | střední | 4,65 | velmi slabá |
| 4,84 | velmi silná | 4,8 | silná | 4,47 | velmi slabá |
| 4,55 | silná | 4,71 | velmi slabá | 4,19 | velmi slabá |
| 4,42 | velmi slabá | 4,61 | slabá | 4,11 | velmi slabá |
| 4,34 | střední | 4,45 | slabá | 3,98 | velmi slabá |
| 4,23 | velmi slabá | 4,42 | silná | 3,83 | velmi slabá |
| 4,16 | slabá | 4,33 | velmi silná | 3,75 | silná |
| 4,07 | střední | 4,19 | střední | 3,73 | slabá |
| 4,01 | slabá | 4,12 | silná | 3,54 | střední |
| 3,68 | velmi slabá | 4,09 | slabá | 3,5 | slabá |
| 3,64 | velmi slabá | 3,99 | velmi slabá | 3,42 | silná |
| 3,6 | slabá | 3,95 | velmi slabá | 3,25 | střední |
| 3,56 | slabá | 3,84 | slabá | 2,88 | velmi slabá |
| 3,51 | střední | 3,81 | střední | 2,8 | velmi slabá |
| 3,48 | střední | 3,65 | slabá | 2,74 | velmi slabá |
| 3,38 | velmi slabá | 3,61 | velmi slabá | 2,67 | velmi slabá |
| 3,25 | silná | 3,58 | velmi slabá | 2,64 | slabá |
| 3,19 | střední | 3,54 | slabá | ||
| 3,15 | střední | 3,5 | střední | ||
| 3,11 | slabá | 3,47 | velmi slabá | ||
| 3,07 | střední | 3,41 | střední | ||
| 2,93 | velmi slabá | 3,36 | velmi silná | ||
| 2,87 | velmi slabá | 3,32 | silná | ||
| 2,81 | střední | 3,28 | střední | ||
| 2,76 | slabá | 3,24 | střední | ||
| 2,73 | velmi slabá | 3,1 | slabá | ||
| 2,68 | slabá | 3,07 | slabá | ||
| 2,62 | velmi slabá | 3,05 | střední | ||
| 2,53 | slabá | 2,93 | slabá | ||
| 2,43 | slabá | 2,88 | slabá | ||
| 2,4 | velmi slabá | 2,87 | velmi slabá | ||
| 2,83 | střední | ||||
| 2,66 | slabá | ||||
| 2,63 | velmi slabá | ||||
| 2,55 | slabá | ||||
| 2,5 | slabá | ||||
| 2,46 | slabá | ||||
| 2,44 | slabá | ||||
| 2,37 | slabá | ||||
| 2,35 | slabá |
-4CZ 292481 B6
Rentgenová analýza monokrystalů:
Kvalita krystalů a elementárních buněk modifikací A, B a C se ověří podle Weissenberga a fotografiemi precese. Intenzity se měří v čtyřosém Nonius CAD-4 difraktometru. Struktury se vypočítají pomocí SHELXS-97 a upřesní se pomocí softwaru SHELXL-97.
Modifikace A
Prostorová grupa: Pna2i - ortorombická
Dimenze buněk:
| a=24,756(5) .10-10 m v=3075,9.(10-10 m)3 v/formule: | b=23,069(4) ,10-10 m c=5,386(1) .10-10 m Z=12 Dx=l,543 gem-3 Vz=256,3.(10-10 m)3 |
9011 jednoznačných reflexí, 2479 z nich signifikantně s
Ι>2σ(Ι). 557 parametrů upřesněných. Poloha všech H atomů byla nalezena z rozdílu Fourierových map a upřesněna izotropicky. Index spolehlivosti Rf 3,65 % (wR2 pro všech 9011 reflexí: 11,34%).
Modifikace B
Prostorová grupa: P 1 - trojklonná
Dimenze buněk:
a=5,326(1).1010 m a=107,22(3)° v= 1027,9.(10-10 m)3 v/formule:
b=l 1,976(2).10-10 m β=92,17(3)°
Z=4
Vz=257,0.(10-lom)3 c=17,355(3).10-10 m,
7=102,11(3)°
Dx=l,539 gem-3
4934 jednoznačných reflexí, 834 z nich signifikantně s Ι>2σ(Ι). 232 parametrů upřesněných. Poloha všech H atomů byla nalezena z rozdílu Fourierových map a upřesněna izotropicky. Index spolehlivosti Rf 4,20 % (wR2 pro všech 4934 reflexí: 7,93 %).
Modifikace C
Prostorová grupa: P21/C - jednoklonná
Dimenze buněk:
| a=10,982(2).10-10 m | b=5,350(1).10-10 m c=17,945(3).10-10 m |
| v=1053,9.(10-10 m)3 v/formule: | β=91,59(1)° Z=4 Dx=l,501 gem-3 Vz=263,5.(10-10 m)3 |
3073 jednoznačných reflexí, 1071 žních signifikantně sl>2o(l). 187 parametrů upřesněných. Poloha všech H atomů byla nalezena z rozdílu Fourierových map a upřesněna izotropicky. Index spolehlivosti Ri:5,02 % (wR2 pro všech 3073 reflexí: 14,55 %).
-5CZ 292481 B6
Modifikace A, A', B a C mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména je lze použít při ošetřování epilepsie.
Modifikace A nebo A' má signifikantní výhody ve srovnání s modifikací B a ve srovnání s modifikací C. Tak například souhrnná termodynamická zkoumání, jako je termomikroskopie, rentgenová prášková difraktometrie, DSC, testy rozpustnosti a další experimenty, ukázaly, že modifikace A nebo A' mají překvapivě podstatně lepší termodynamickou stabilitu než modifikace B a C. Modifikace C, kterou lze získat pouze za specifických podmínek, je nejméně stabilní z těchto tří modifikací. Krystaly modifikace C se přemění na modifikaci B při tak nízkých teplotách, jako je teplota místnosti, během několika týdnů. Modifikace C se přemění buď na modifikaci A nebo A' nebo na modifikaci B, v závislosti na experimentálních podmínkách.
Pro léčivo je obzvláště důležité, že jeho farmaceutická formulace zajišťuje vysokou a reprodukovatelnou stabilitu po dlouhé období. Tyto předběžné podmínky jsou splněny inkorporováním sloučeniny, a to l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu v krystalové modifikaci A nebo A', díky její vysoké termodynamické stabilitě. Zejména se to projevuje u pevné farmaceutické dávkové formy.
Konstantní stabilita také umožňuje reprodukovatelnou biologickou použitelnost účinné složky. Podléhá-li účinná složka procesu přeměny, může to také snadno způsobit, že biologická použitelnost se mění, což je nežádoucí. Podle toho jsou farmaceuticky účinnými složkami nebo jejich polymorfhími formami, které mají přednostní význam pro farmaceutický vývoj, ty formy, které vykazují vysokou stabilitu a nemají výše zmíněné nevýhody. Krystalové modifikace A nebo A' splňují tyto předběžné podmínky.
Dále má modifikace A nebo A' například pomalejší rychlost rozpouštění ve vodě nebo v žaludeční kapalině (tak zvaný „efekt pomalého uvolňování“). Tohoto efektu lze především použít při dlouhodobé terapii, kdy je požadováno pomalé nebo opožděné uvolňování.
Vynález se týká modifikace A l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4—karboxamidu, která je charakterizována následujícími absorpcemi v infračerveném spektru (KBr peletky - transmisní metoda): pásy při 3082 cm-1 a 3412 cm-1.
Vynález se týká modifikace A l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, která je charakterizována charakteristickými čarami s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty)
pomocí rentgenové práškové difraktometrie.
Vynález se týká modifikace A l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, která je charakterizována charakteristickými čarami s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty), jak jsou uvedeny v tabulce 1.
Vynález se týká modifikace A l-(2,6-difluorben2yl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu, která je charakterizována endotermickým pikem v rozmezí od 230 °C do 260 °C, přičemž teplotní pík je 239 až 245 °C a endotermický signál je 209 J/g +/- 10 J/g.
Dále se vynález týká krystalové modifikace A', která ve srovnání s modifikací A má defekty v krystalové mřížce.
Vynález se týká modifikace A', která ve srovnání s modifikací A má menší vzdálenosti čar mezi páry čar s interplanámími vzdálenostmi 3,68.10-10 m a 3,64.10-10 m, 3,51.10-10 m a 3,48.10-10 m,
3,19.10-10 m a 3,15.10-10 m.
-6CZ 292481 B6
Vynález se týká v podstatě čistých forem modifikace A nebo A' l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu. Výrazem „v podstatě čistá forma“ se míní čistota >95 %, zejména >98 %, přednostně >99 %, vztaženo na modifikaci A nebo A'.
Vynález se týká farmaceutických přípravků, obsahujících modifikaci A nebo A' l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu. Vynález se zejména týká odpovídajících farmaceutických přípravků pro léčení epilepsie a jejích subindikací. Vynález se týká použití modifikace A nebo A' l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu pro přípravu farmaceutických přípravků, zejména pro léčení epilepsie a jejích subindikací.
Novou modifikaci A nebo A' l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu lze použít například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují terapeuticky účinné množství účinné složky, popřípadě s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosiči, přičemž tyto přípravky jsou vhodné pro enterální, například orální, nebo parenterální podávání. Dále lze novou modifikaci A nebo A' l-(2,6-difluorbenzyl)lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu použít ve formě přípravků, které lze podávat parenterálně nebo v infuzních roztocích. Farmaceutické přípravky lze sterilizovat a/nebo mohou obsahovat další látky, například konzervační prostředky, stabilizátory, smáčecí činidla a/nebo emulgátory, látky usnadňující rozpouštění, soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Tyto farmaceutické přípravky obsahují od asi 0,1 % do 100 %, zejména od asi 1 % do asi 50 %, lyofilizátů až asi 100 % účinné složky.
Vynález se také týká použití modifikace A nebo A' l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4karboxamidu jako léčiva, s výhodou ve formě farmaceutických přípravků. Dávkování závisí na různých faktorech, jako jsou způsob podávání, druh, věk a/nebo individuální stav. Dávky, které se mají podávat denně, představuj mezi asi 0,25 a asi lOmg/kg v případě orálního podávání, a výhodně mezi asi 20 mg a asi 500 mg pro teplokrevné živočichy s tělesnou hmotností asi 70 kg.
Příprava modifikace A nebo A' se provádí například jak je uvedeno níže.
Příklady provedení vynálezu
Příprava l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu
Přikladl
V uzavřené nádobě se míchá suspenze methyl-l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4karboxylátu (asi 62 dílů hmotnostních), methanolu (475,2 dílů hmotnostních) a bezvodého amoniaku (29,4 dílů hmotnostních) při teplotě 50 až 55 °C po dobu asi 24 hodin. Suspenze se ochladí na asi 20 °C a míchá se další 2 hodiny. Produkt se izoluje filtrací, promyje se methanolem (240 dílů hmotnostních) a suší se za sníženého tlaku při teplotě 40 až 60 °C. Výtěžek: 57,2 dílů hmotnostních = 98 %. Modifikace A.
Výchozí sloučeniny lze připravit například následovně:
Směs l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxylové kyseliny (167,1 dílů hmotnostních), methanolu (552 dílů hmotnostních) a 96% kyseliny sírové (35,7 dílů hmotnostních) se míchá při teplotě 60 až 66 °C po dobu asi 5 hodin. Suspenze se ochladí na asi 20 °C a míchá se další asi 2 hodiny. Produkt se izoluje filtrací a promyje se methanolem (198 dílů hmotnostních). Po vysušení za sníženého tlaku při teplotě 40 až 60 °C se získá výtěžek asi 160 dílů hmotnostních.
-7CZ 292481 B6
Příklad 2
Ke směsi 4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazolu (2,20 g) a vody (44 ml) se při vnější teplotě 95 až 100 °C za míchání přidá 1 N roztok hydroxidu sodného (0,11 ml). Po 90 minutách se suspenze ochladí na 10 °C a produkt se izoluje filtrací, promyje se vodou a suší se za sníženého tlaku při asi 60 °C. Tím se získá l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid, výtěžek 99,2 % hmotnostních. Modifikace A.
Výchozí materiál lze připravit například následovně:
4-kyan-l-(2,6-difluorbenzyl)-l H-l ,2,3-triazol
Směs 2,6-difluorbenzylazidu (34,2 g), 2-chlorakrylonitrilu (17,73 g) a vody (125 ml) se míchá při teplotě asi 80 °C po dobu 24 hodin. Zvýšením vnější teploty na asi 130 °C se oddestiluje nadbytek 2-chlorakrylonitrilu. Polopevné směs se ochladí na asi 40 °C, k suspenzi se přidá cyklohexan (50 ml) a směs se upraví na asi 20 °C a míchá se po dobu asi 2 hodin. Produkt se izoluje filtrací a promyje se cyklohexanem (75 ml) a potom vodou (50 ml). Vlhký produkt se smísí s vodou (100 ml), suspenze se přefiltruje a produkt se promyje vodou (50 ml) a vysuší se za sníženého tlaku při asi 60 °C. Výtěžek: 38,04 g = 86 %.
Příklady rekrystalizace l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu
Příklad 3
Za míchání se rozpustí l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol—4-karboxamid (75,0 g) v kyselině mravenčí (360 ml) při teplotě 50 až 55 °C. Roztok se během 1 hodiny vypustí do míchaného methanolu (375 ml) při teplotě asi 20 °C, přičemž se utvoří suspenze. V míchání se pokračuje při teplotě okolo 20 °C další 2 hodiny, produkt se potom izoluje filtrací, promyje se methanolem (750 ml) a suší se za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C. Výtěžek: 69,6 g = 92,8 %. Modifikace A.
Příklad 4
Za míchání se rozpustí l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4—karboxamid (22,86 kg) v kyselině mravenčí (111,6 kg) při teplotě 58 až 63 °C. Roztok se během asi 2 hodin vypustí do míchaného methanolu (131,9 1) při teplotě 20 až 25 °C, načež se promyje kyselinou mravenčí (7,6 kg). Utvoří se suspenze. V míchání se pokračuje alespoň 3 hodiny při teplotě asi 20 °C, produkt se potom izoluje filtrací a promyje se methanolem (187,5 1). Vysušením za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C se získá produkt jako modifikace A ve výtěžku 93 až 94 %.
Příklad 5
Za míchání se rozpustí l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid (čistá účinná složka, 4,0 g) v 96% ethanolu (500 ml, bez denaturačního činidla) při teplotě asi 80 °C. Roztok se přefiltruje do odsávací nádoby (1 litr) při teplotě asi 20 °C (skleněný podtlakový filtr, velikost pórů 10 až 20 pm), čímž se utvoří suspenze. V míchání se pokračuje po dobu 5 minut při teplotě asi 20 °C a po dobu 15 minut při teplotě asi 0 °C, načež se produkt izoluje filtrací (asi 0 °C až asi 20 °C). Rozpouštědlem zvlhčený produkt (9,6 g) se analyzuje bez dalšího sušení. Modifikace A'.
-8CZ 292481 B6
Formulační příklad 1
Filmem potažené tablety, každá obsahující například 100, 200 nebo 400 mg modifikace A nebo A' l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu s následujícím složením na jednotkovou dávku:
jádro tablety mg mg mg
| účinná složka | 100 | 200 | 400 |
| bezvodý koloidní oxid křemičitý | 0,88 | 1,75 | 3,5 |
| mikrokrystalická celulóza | 36,62 | 73,25 | 146,5 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 5 | 10 | 20 |
| laktóza | 20 | 40 | 80 |
| stearát hořečnatý | 2 | 4 | 8 |
| kukuřičný škrob | 10 | 20 | 40 |
| sodná sůl karboxymethylcelulózy | 5 | 10 | 20 |
| laurylsulfát sodný | 0,5 | 1 | 2 |
| filmová povlak | mg | mg | mg |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 3,22 | 6,43 | 12,87 |
| železitá červeň | 0,04 | 0,09 | 0,18 |
| polyethylenglykol 8000, vločky | 0,58 | 1,16 | 2,32 |
| talek | 2,33 | 4,66 | 9,31 |
| oxid titaničitý | 0,83 | 1,66 | 3,32 |
Účinná složka se granuluje demineralizovanou vodou. Kvýše uvedené směsi se přidá mletá laktóza, kukuřičný škrob, Avicel PH 102, celulóza-HP-M-603 a laurylsulfát sodný a granuluje se demineralizovanou vodou.
Vlhký materiál se vysuší a rozemele. Po přidání zbývajících složek se homogenní směs vylisuje na jádra tablet s daným obsahem účinné složky.
Jádra tablet se povlečou filmotvomým povlakem, který se připraví z příslušných složek, které byly rozpuštěny nebo suspendovány ve vodě nebo v malých množstvích ethanolu s 5 % izopropanolu.
Popis obrázků
Obr. 1 uvádí FT-IR spektra peletek KBr krystalových modifikací A, B a C. Na ose x je vynesen vlnočet v cm-1.
Obr. 2 uvádí FT-Ramanova spektra prášku modifikací A, B a C. Na ose x je vynesen vlnočet v cm-1.
V obou obrázcích je modifikace A označena symbolem *, modifikace B symbolem ** a modifikace C symbolem ***.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalová modifikace A l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l ,2,3-triazol-4-karboxamidu vzorce I (I) charakterizovaná čarami s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty) 10,5.10 10 m, 5,14.10 10 m, 4,84.10’10 m, 4,55.10-10 m, 4,34.10-10 m, 4,07.10-10 m, 3,51.10-10 m, 3,48.10-10 m, 3,25.10-10 m,3,19.10-10 m, 3,15.10-10 m, 3,07.10-1° m, 2,81.10-10 m, stanovenými pomocí rentgenové práškové difraktometrie.
- 2. Krystalová modifikace podle nároku 1, charakterizovaná rentgenovým práškovým difraktogramem majícím následující charakteristické čáry s interplanámími vzdálenostmi (d hodnoty) 10,9.10-10 m (slabá), 10,5.10-1° m (střední, 6,6.10-10 m (slabá), 5,63.10-10 m (slabá),5.25.10- 10 m (slabá), 5,14.10-10 m (střední), 4,94.10-lom (slabá), 4,84.10-10 m (velmi silná),4.55.10- 10 m (silná), 4,42.10-10 m (velmi slabá), 4,34.10-10 m (střední), 4,23.10-10 m (velmi slabá),4.16.10- 10 m (slabá), 4,07.10-1° m (střední), 4,01.10-1° m (slabá), 3,68.10-10 m (velmi slabá),
- 3.64.10- 10 m (velmi slabá), 3,60.10-1° m (slabá), 3,56.10-10 m (slabá), 3,51.10-10 m (střední),3.48.10- 1°m (střední), 3,38.10-1°m (velmi slabá), 3,25.10-1°m (silná), 3,19.10-10 m (střední),3.15.10- 10 m (střední), 3,11.10-I°m (slabá), 3,07.10-1° m (střední), 2,93.10-10 m (velmi slabá),2.87.10- 10 m (velmi slabá), 2,81.10-10 m (střední), 2,76.10-10 m (slabá), 2,73.10-10 m (velmi slabá), 2,68.10-10 m (slabá), 2,62.10-10 m (velmi slabá), 2,53.10-10 m (slabá), 2,43.10-10 m (slabá),2.40.10- 1° m (velmi slabá).3. Krystalová modifikace podle nároku 1 nebo 2, charakterizovaná následujícími absorpcemi v FT-IR spektru (KBr peletky - transmisní metoda) 3092 cm-1 a 3412 cm-1.
- 4. Krystalová modifikace podle nároku 3, charakterizovaná následujícími absorpcemi v FT-IR spektru (KBr peletky - transmisní metoda): 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397, 1325, 1300,1284,1235,1125,1053,1036,1014, 885, 840, 799,781, 688 a 640 cm-1.
- 5. Krystalová modifikace podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, charakterizovaná následujícími absorpcemi v FT-Ramanově spektru (prášek - reflexní metoda 180°): 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 a 368 cm-1.
- 6. Krystalová modifikace A podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, charakterizovaná endotermickým pikem v rozmezí od 230 °C do 260 °C, přičemž teplotní pík je 239 až 245 °C a endotermický signál je 209 J/g +/- 10 J/g.
- 7. Krystalová modifikace A podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 s čistotou vyšší než 95 %.-10CZ 292481 B6
- 8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalovou modifikaci A l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a farmaceuticky použitelné nosiče a přísady.
- 9. Použití krystalové modifikace A l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro přípravu farmaceutického přípravku.
- 10. Použití krystalové modifikace A l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčení epilepsie a jejích subindikací.
- 11. Krystalová modifikace l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 charakterizovaná pásy při 3412 cm-1 a 3092 cm-1 v FT-IR spektru.
- 12. Krystalová modifikace l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 charakterizovaná pásem při 1080 cm-1 v FT-Ramanově spektru.
- 13. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalovou modifikaci podle nároků 11 nebo 12 a farmaceuticky použitelné nosiče a přísady.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH140497 | 1997-06-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ253398A3 CZ253398A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ292481B6 true CZ292481B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=4209650
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982533A CZ292481B6 (cs) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Krystalové modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu a farmaceutické přípravky, které je obsahují |
| CZ19982534A CZ292260B6 (cs) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Krystalová modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982534A CZ292260B6 (cs) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Krystalová modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6740669B1 (cs) |
| EP (2) | EP0994864B1 (cs) |
| JP (2) | JP3672574B2 (cs) |
| KR (2) | KR100425656B1 (cs) |
| CN (3) | CN1159300C (cs) |
| AR (4) | AR012946A1 (cs) |
| AT (2) | ATE232852T1 (cs) |
| AU (2) | AU725528B2 (cs) |
| BR (2) | BR9804946A (cs) |
| CA (3) | CA2256013C (cs) |
| CO (2) | CO4940452A1 (cs) |
| CY (1) | CY2007014I1 (cs) |
| CZ (2) | CZ292481B6 (cs) |
| DE (3) | DE69813560T2 (cs) |
| DK (2) | DK0994864T3 (cs) |
| ES (2) | ES2197485T3 (cs) |
| FR (1) | FR07C0037I2 (cs) |
| HU (2) | HU225153B1 (cs) |
| ID (2) | ID21014A (cs) |
| IL (2) | IL125732A (cs) |
| LU (1) | LU91345I2 (cs) |
| MY (2) | MY125854A (cs) |
| NL (1) | NL300284I2 (cs) |
| NO (2) | NO329314B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ331371A (cs) |
| PE (2) | PE79799A1 (cs) |
| PL (2) | PL191943B1 (cs) |
| PT (1) | PT994864E (cs) |
| RU (2) | RU2198167C2 (cs) |
| SI (2) | SI0994863T1 (cs) |
| SK (2) | SK283734B6 (cs) |
| TR (2) | TR199801631T1 (cs) |
| TW (2) | TW403740B (cs) |
| UY (1) | UY25844A1 (cs) |
| WO (2) | WO1998056773A1 (cs) |
| ZA (2) | ZA984966B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW403740B (en) * | 1997-06-10 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide |
| MXPA04011865A (es) * | 2002-05-31 | 2005-03-31 | Schering Corp | Polimorfos inhibidores de xantina fosfodiesterasa v. |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7875284B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-01-25 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| US20090069390A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rufinamide |
| NZ591725A (en) * | 2008-10-13 | 2012-09-28 | Cipla Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF RUFINAMIDE which is also known as 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide |
| CN101768124B (zh) * | 2008-12-30 | 2012-01-04 | 北京本草天源药物研究院 | 一种药物晶体及其制备方法和用途 |
| IT1395736B1 (it) | 2009-08-04 | 2012-10-19 | Dipharma Francis Srl | Forme cristalline di rufinamide |
| MX2012002730A (es) * | 2009-09-04 | 2012-07-20 | Tactical Therapeutics Inc | Nuevas composiciones y procesos para preparar formulaciones de 1,2,3-triazoles 5-amino o amino sustituidos y triazol orotato. |
| EP2727914A1 (en) | 2010-04-30 | 2014-05-07 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Polymorph of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-carboxamide |
| EP2465853A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-20 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Polymorph of rufinamide and process for obtaining it |
| ITMI20110718A1 (it) | 2011-04-29 | 2012-10-30 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la purificazione di rufinamide |
| WO2014013511A2 (en) * | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Hetero Research Foundation | Rufinamide solid dispersion |
| WO2021099481A1 (en) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | Medichem, S.A. | Solid composition containing rufinamide |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992378A (en) | 1973-12-26 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | Fluoralkyl quinoxadinediones |
| US4156734A (en) | 1976-02-13 | 1979-05-29 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid |
| GB1511195A (en) | 1976-10-18 | 1978-05-17 | Ici America Inc | Triazole derivatives |
| US4536518A (en) | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US4346097A (en) * | 1980-09-30 | 1982-08-24 | Warner-Lambert Company | Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives |
| FI834666A7 (fi) | 1982-12-23 | 1984-06-24 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar. |
| US4789680A (en) * | 1982-12-23 | 1988-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Aralkyltriazole compounds |
| US4511572A (en) * | 1983-03-18 | 1985-04-16 | The University Of Kentucky Research Foundation | Triazoline anticonvulsant drugs |
| PH22568A (en) * | 1985-04-18 | 1988-10-17 | Ciba Geigy Ag | Fluorinated benzyl triazoles and pharmaceutical compositions containing the same |
| CA2002864C (en) | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| JPH02214504A (ja) | 1989-02-15 | 1990-08-27 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性キノキサリン化合物の晶析法 |
| EP0484437A4 (en) | 1989-07-27 | 1994-06-01 | Searle & Co | Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension |
| IL96507A0 (en) | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2095444C (en) | 1990-11-06 | 2001-06-19 | Shuichi Sakamoto | Fused pyrazine derivatives |
| JP2753911B2 (ja) | 1991-12-06 | 1998-05-20 | キッセイ薬品工業株式会社 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 |
| DE4217952A1 (de) | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Basf Ag | Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione |
| US5248699A (en) | 1992-08-13 | 1993-09-28 | Pfizer Inc. | Sertraline polymorph |
| US5631373A (en) | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
| GB9418443D0 (en) | 1994-09-13 | 1994-11-02 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9419318D0 (en) | 1994-09-24 | 1994-11-09 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| KR100419355B1 (ko) | 1995-02-22 | 2004-06-04 | 훽스트파마슈티칼스앤드케미칼스가부시키가이샤 | 무정형피레타나이드,피레타나이드다형체,이들의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 |
| CA2260065C (en) * | 1996-07-11 | 2006-10-17 | Novartis Ag | Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles |
| TW403740B (en) * | 1997-06-10 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide |
-
1998
- 1998-06-04 TW TW087108859A patent/TW403740B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-04 TW TW087108858A patent/TW526195B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 WO PCT/EP1998/003428 patent/WO1998056773A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-08 AU AU84371/98A patent/AU725528B2/en not_active Expired
- 1998-06-08 SI SI9830405T patent/SI0994863T1/xx unknown
- 1998-06-08 ID IDW980066D patent/ID21014A/id unknown
- 1998-06-08 IL IL12573298A patent/IL125732A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 CA CA002256013A patent/CA2256013C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 CZ CZ19982533A patent/CZ292481B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 SK SK1094-98A patent/SK283734B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 DK DK98934930T patent/DK0994864T3/da active
- 1998-06-08 HU HU0002113A patent/HU225153B1/hu unknown
- 1998-06-08 ID IDW980065D patent/ID27660A/id unknown
- 1998-06-08 BR BR9804946A patent/BR9804946A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 ES ES98934930T patent/ES2197485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 AT AT98934929T patent/ATE232852T1/de active
- 1998-06-08 KR KR10-1998-0708150A patent/KR100425656B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 DE DE69813560T patent/DE69813560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 WO PCT/EP1998/003427 patent/WO1998056772A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-08 DK DK98934929T patent/DK0994863T3/da active
- 1998-06-08 PT PT98934930T patent/PT994864E/pt unknown
- 1998-06-08 AU AU84372/98A patent/AU725517B2/en not_active Expired
- 1998-06-08 JP JP53628898A patent/JP3672574B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 BR BR9804947A patent/BR9804947A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 PL PL330764A patent/PL191943B1/pl unknown
- 1998-06-08 NZ NZ331371A patent/NZ331371A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 HU HU0000798A patent/HU226107B1/hu unknown
- 1998-06-08 EP EP98934930A patent/EP0994864B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 CN CNB988056755A patent/CN1159300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 SI SI9830450T patent/SI0994864T1/xx unknown
- 1998-06-08 TR TR1998/01631T patent/TR199801631T1/xx unknown
- 1998-06-08 PE PE1998000478A patent/PE79799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 PL PL330798A patent/PL192114B1/pl unknown
- 1998-06-08 JP JP53628998A patent/JP3672575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 CN CN988000113A patent/CN1132820C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 DE DE69811500T patent/DE69811500T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 CN CNB2004100473675A patent/CN1298708C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 CA CA002256015A patent/CA2256015C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 ES ES98934929T patent/ES2192779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 CZ CZ19982534A patent/CZ292260B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 AT AT98934930T patent/ATE237599T1/de active
- 1998-06-08 RU RU99104300/04A patent/RU2198167C2/ru active
- 1998-06-08 DE DE122007000051C patent/DE122007000051I2/de active Active
- 1998-06-08 IL IL12573398A patent/IL125733A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-08 RU RU99104299/04A patent/RU2194041C2/ru active
- 1998-06-08 NZ NZ331370A patent/NZ331370A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 CA CA2614926A patent/CA2614926C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 US US09/125,329 patent/US6740669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 PE PE1998000479A patent/PE80999A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 SK SK1093-98A patent/SK283685B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 EP EP98934929A patent/EP0994863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 KR KR10-1998-0708149A patent/KR100409168B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 TR TR1998/01630T patent/TR199801630T1/xx unknown
- 1998-06-09 MY MYPI98002572A patent/MY125854A/en unknown
- 1998-06-09 MY MYPI98002570A patent/MY120156A/en unknown
- 1998-06-09 AR ARP980102708A patent/AR012946A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 CO CO98032879A patent/CO4940452A1/es unknown
- 1998-06-09 ZA ZA984966A patent/ZA984966B/xx unknown
- 1998-06-09 ZA ZA984967A patent/ZA984967B/xx unknown
- 1998-06-09 AR ARP980102707A patent/AR012945A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 CO CO98032885A patent/CO4940448A1/es unknown
- 1998-08-11 NO NO19983666A patent/NO329314B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 NO NO19983667A patent/NO329315B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-10 UY UY25844A patent/UY25844A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-31 US US09/871,366 patent/US6455556B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-14 US US10/294,408 patent/US20030125568A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-26 US US10/787,528 patent/US20040167186A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-11 US US11/329,945 patent/US7750028B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-05-17 AR ARP070102132A patent/AR061005A2/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-17 AR ARP070102131A patent/AR061004A2/es unknown
- 2007-07-03 NL NL300284C patent/NL300284I2/nl unknown
- 2007-07-04 LU LU91345C patent/LU91345I2/fr unknown
- 2007-07-06 FR FR07C0037C patent/FR07C0037I2/fr active Active
- 2007-07-13 CY CY200700014C patent/CY2007014I1/el unknown
-
2010
- 2010-04-26 US US12/767,003 patent/US8076362B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7750028B2 (en) | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1, 2,3-triazole-4-carboxamide | |
| US7829726B2 (en) | Method for manufacturing imidazole compounds and salts and pseudopolymorphs thereof | |
| MXPA98006951A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| HK1028241B (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| HK1020051A (en) | Crystal modification of a pharmaceutical agent | |
| MXPA98006950A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| HK1028242B (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180608 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220118 |