PL191943B1 - Odmiana krystaliczna A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksyamidu, preparat farmaceutyczny zawierający taką odmianę krystaliczną oraz zastosowanie takiej odmiany krystalicznej - Google Patents

Odmiana krystaliczna A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksyamidu, preparat farmaceutyczny zawierający taką odmianę krystaliczną oraz zastosowanie takiej odmiany krystalicznej

Info

Publication number
PL191943B1
PL191943B1 PL330764A PL33076498A PL191943B1 PL 191943 B1 PL191943 B1 PL 191943B1 PL 330764 A PL330764 A PL 330764A PL 33076498 A PL33076498 A PL 33076498A PL 191943 B1 PL191943 B1 PL 191943B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weak
medium
difluorobenzyl
triazole
carboxamide
Prior art date
Application number
PL330764A
Other languages
English (en)
Other versions
PL330764A1 (en
Inventor
Robert Portmann
Urs Christoph Hofmeier
Andreas Burkhard
Walter Scherrer
Martin Szelagiewicz
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4209650&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL191943(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL330764A1 publication Critical patent/PL330764A1/xx
Publication of PL191943B1 publication Critical patent/PL191943B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Odmiana krystaliczna A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, o wzorze znamienna tym, ze ma charakterystyczne linie z odleglosciami miedzyplaszczyznowymi (wartosci d) 10,5 Å, 5,14 Å, 4,84 Å, 4,55 Å, 4,34 Å, 4,07 Å, 3,51 Å, 3,48 Å, 3,25 Å, 3,19 Å, 3,15 Å, 3,07 Å, 2,81 Å okreslone na podstawie dyfraktogramu proszkowego. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Związek, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid, o wzorze
został ujawniony w europejskim zgłoszeniu patentowym w publikacji nr 0199 262 A2(EP 199262), na przykład w przykładzie 4. Związkowi temu przypisuje się cenne własności farmakologiczne; a zatem może być on stosowany, na przykład, jako środek przeciwepileptyczny. Związek, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid, otrzymano według EP 199262 wychodząc z azydku 2,6-difluorobenzylowego poprzez tworzenie kwasu 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksylowego, sposobem postępowania analogicznym jak w przykładzie 2.
EP 199262 nie dostarcza żadnych informacji o otrzymanych możliwych odmianach krystalicznych. Jeśli stosowano metodą według przykładu 4 w połączeniu z przykładem 2, otrzymany surowy produkt, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid krystalizowano ostatecznie z etanolu. Jednakże, w EP 199262 nie podano wskazówki, że taka krystalizacja winna być stosowana, lub że mogłaby być zastosowana w szczególnych warunkach. Stwierdzono niespodziewanie, że różne odmiany krystaliczne (polimorfizm), scharakteryzowane poniżej, mogą być otrzymane poprzez wybór specjalnie dobranych warunków procesu, na przykład przez wybór odpowiedniego rozpuszczalnika do krystalizacji lub czasu trwania krystalizacji.
1-(2,6-Difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid może być otrzymany w nowych odmianach krystalicznych A, A', B i C. Te odmiany krystaliczne różnią się pod względem swoich trwałości termodynamicznych, parametrów fizycznych, takich jak widmo absorpcyjne IR i Ramana, rentgenowska analiza strukturalna oraz sposobami ich otrzymywania.
Wynalazek dotyczy nowej odmiany krystalicznej A; jej otrzymywania i zastosowania w preparatach farmaceutycznych zawierających tę odmianę krystaliczną.
Odmiana A' w porównaniu z A posiada defekty w sieci krystalicznej. Defekty te są wykrywalne, na przykład w rentgenowskiej analizie strukturalnej, np. wskutek mniejszych odległości między liniami z, w przeważającym stopniu, identycznymi liniami lub pasmami.
Nowa odmiana krystaliczna A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu topi się w 242°C (239-245°C).
W widmie FT w podczerwieni (FT-IR) (pastylka KBr -metoda transmisji), odmiana A lub A' różni się od odmian B i C głównie kształtem i względną intensywnością wielu pasm. Szczególnie charakterystyczne są pasma 3412 cm-1 i 3092 cm-1 [por. fig. 1], które nie są obecne w widmach FT-IR odmian B i C. W zakresie 4000-600 cm-1 dla odmiany A otrzymano między innymi następujące pasma: 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397, 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053, 1036, 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 i 640 cm-1. Do rejestracji każdego z widm FT-IR może być użyty na przykład aparat IFS 88 (Bruker).
W widmie FT Ramana (proszek - metoda refleksyjna 180°) odmiana krystaliczna A lub A' różni się od odmian krystalicznych B i C głównie kształtem i względną intensywnością wielu pasm. Szczególnie charakterystyczne jest pasmo 1080 cm-1 [por. fig. 2], które nie jest obecne w widmach Ramana odmian B i C. W zakresie 3400-300 cm-1 dla odmiany A otrzymano między innymi następujące pasma: 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 i 368 cm-1. Do rejestracji każdego z widm FT Ramana może być użyty na przykład aparat RFS 100 (Bruker).
PL 191 943 B1
Nowa odmiana krystaliczna A ma dyfraktogram proszkowy z charakterystycznymi liniami z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) 10,5 A, 5,14 A, 4,84 A, 4,55 A, 4,34 A, 4,07 A, 3,51 A, 3,48 A, 3,25 A, 3,19 A, 3,15 A, 3,07 A, 2,81 A [ por. tabela 1]. Pomiary mogą być przeprowadzone, na przykład przy zastosowaniu kamery Guinier FR552 z Enraf-Nonius, Delft (Holandia) w geometrii transmisyjnej używając promieniowania miedziowego Ka1 (długość fali l = 1,54060 A). Pasma otrzymane na kliszy rentgenowskiej zostały zmierzone z użyciem skanera liniowego LS-18 z Johannsson, Taby (Szwecja) i przeliczoneprzy zastosowaniu programu Scanpi (P.E.Werner, Uniwersytet w Sztokholmie).
Charakterystyczny dla nowej odmiany krystalicznej A jest termogram w różnicowej kalorymetrii skaningowej. Posiada on pik endotermiczny w zakresie od 230°C do 260°C. Temperatura piku wynosi 239 - 245°C, a sygnał endotermiczny 209 J/g +/- 10 J/g. Pomiar prowadzono w zamkniętej płycie przy szybkości ogrzewania 20 K/minutą w Perkin Elmer DSC 7. Typowa ilość próbki wynosiła około 4 mg. W porównaniu z odmianami B i C typową cechą wyróżniającą odmianą A jest to, że termogram odmiany A nie ma dalszych sygnałów termicznych.
Kryształy odmiany A' posiadają taką samą strukturę krystaliczną jak odmiana A. Różnią się od odmiany A dyfraktogramem proszkowym w tym, że posiadają nieco mniejsze odległości linii pomiędzy specyficznymi parami linii. Są to pary linii z następującymi odległościami międzypłaszczyznowymi: 3,68 Ai 3,64 A, 3,51 Ai 3,48 A, 3,19 Ai 3,15 A.
W widmie FT-IR (pastylka KBr - metoda transmisji), odmiana B różni się od odmian A lub A' oraz C głównie kształtem i względną intensywnością wielu pasm. Szczególnie charakterystyczne jest pasmo 1678 cm-1 [por. fig. 1], którego nie obserwowano w odpowiednich widmach odmian A i C. W zakresie 4000-600 cm-1 dla odmiany B otrzymano między innymi następujące pasma: 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 i 645 cm-1. Do rejestracji każdego z widm FT-IR może być użyty na przykład aparat IFS 85 (Bruker).
W widmie FT Ramana (proszek - metoda refleksyjna 180°) odmiana B różni się od odmian A lub A' oraz C głównie kształtem i względną intensywnością wielu pasm. Szczególnie charakterystyczne są pasma 3166 cm-1 i 1086 cm-1 [por. fig. 2], które nie są obecne w widmach Ramana odmian A i C. W zakresie 3400-300 cm-1 dla odmiany B otrzymano między innymi następujące pasma: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628,1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 i 365 cm-1. Do rejestracji każdego z widm FT Ramana może być użyty na przykład aparat RFS100 (Bruker).
Odmiana B ma dyfraktogram proszkowy z charakterystycznymi liniami z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) 11,0 A, 8,3 A, 5,18 A, 4,88 A, 4,80 A, 4,42 A, 4,33 A, 4,19 A, 4,12 A, 3,81 A, 3,50 A, 3,41 A, 3,36 A, 3,32 A, 3,28 A, 3,24 A, 3,05 A, 2,83 A[ por. tabela1].
W termogramie w różnicowej kalorymetrii skaningowej odmiana B wykazuje oprócz sygnału endotermicznego w zakresie od 230°C do 260°C (temperatura piku wynosi 239 - 245°C), także słaby sygnał termiczny w 205°C (180 -220°C), będący typową cechą wyróżniającą w porównaniu z odmianą A lub A' oraz C.
W widmie FT-IR (pastylka KBr - metoda transmisji) odmiana C różni się od odmian A lub A' oraz B głównie kształtem i względną intensywnością wielu pasm. Szczególnie charakterystyczne jest pasmo 3137 cm-1 [por. fig. 1], którego nie obserwowano w odpowiednich widmach odmian A i B.
W zakresie 4000-600 cm-1 dla odmiany C otrzymano między innymi następujące pasma: 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 i 653 cm-1. Do rejestracji każdego z widm FT-IR może być użyty na przykład aparat IFS 85 (Bruker).
W widmie FT Ramana (proszek - metoda refleksyjna 180°), odmiana C różni się od odmian A lub A' oraz B głównie kształtem i względną intensywnością wielu pasm. Szczególnie charakterystyczne są pasma 3137 cm-1 i 1602 cm-1 [por. fig. 2], które nie są obecne w widmach Ramana odmian A i B. W zakresie 3400-300 cm-1 dla odmiany C otrzymano między innymi następujące pasma: 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 i 370 cm-1. Do rejestracji każdego z widm FT Ramana może być użyty na przykład aparat RFS 100 (Bruker).
Odmiana krystaliczna C ma dyfraktogram proszkowy z charakterystycznymi liniami z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) 9,0 A, 4,73 A, 4,65 A, 3,75 A, 3,54 A, 3,42 A, 3,25 A[ por.
tabela 1]. W termogramie w różnicowej kalorymetrii skaningowej odmiana C wykazuje oprócz sygnału endotermicznego w zakresie od 230°C do 260°C (temperatura piku 239 - 245°C) także bardzo szeroki, słaby sygnał egzotermiczny w zakresie 180°C w porównaniu z odmianą krystaliczną A' oraz B.
PL 191 943 B1
Tabel a 1
Charakterystyka odmian krystalicznych A, B i C (rentgenowski dyfraktogram proszkowy)
Odmiana A: Odmiana B: Odmiana C:
d [A] Natężenie d [A] Natężenie d [A] Natężenie
1 2 3 4 5 6
10,9 słabe 11,0 średnie 9,0 średnie
10,5 średnie 8,3 średnie 7,0 słabe
6,6 słabe 8,1 bardzo słabe 5,49 słabe
5,63 słabe 5,68 bardzo słabe 5,11 bardzo słabe
5,25 słabe 5,18 bardzo silne 4,80 słabe
5,14 średnie 5,11 słabe 4,73 silne
4,94 słabe 4,88 średnie 4,65 bardzo silne
4,84 bardzo silne 4,80 silne 4,47 bardzo słabe
4,55 silne 4,71 bardzo słabe 4,19 bardzo słabe
4,42 bardzo słabe 4,61 słabe 4,11 bardzo słabe
4,34 średnie 4,45 słabe 3,98 bardzo słabe
4,23 bardzo słabe 4,42 silne 3,83 bardzo słabe
4,16 słabe 4,33 bardzo silne 3,75 silne
4,07 średnie 4,19 średnie 3,73 słabe
4,01 słabe 4,12 silne 3,54 średnie
3,68 bardzo słabe 4,09 słabe 3,50 słabe
3,64 bardzo słabe 3,99 bardzo słabe 3,42 silne
3,60 słabe 3,95 bardzo słabe 3,25 średnie
3,56 słabe 3,84 słabe 2,88 bardzo słabe
3,51 średnie 3,81 średnie 2,80 bardzo słabe
3,48 średnie 3,65 słabe 2,74 bardzo słabe
3,38 bardzo słabe 3,61 bardzo słabe 2,67 bardzo słabe
3,25 silne 3,58 bardzo słabe 2,64 słabe
3,19 średnie 3,54 słabe
3,15 średnie 3,50 średnie
3,11 słabe 3,47 bardzo słabe
3,07 średnie 3,41 średnie
2,93 bardzo słabe 3,36 bardzo silne
2,87 bardzo słabe 3,32 silne
2,81 średnie 3,28 średnie
2,76 słabe 3,24 średnie
2,73 bardzo słabe 3,10 słabe
2,68 słabe 3,07 słabe
2,62 bardzo słabe 3,05 średnie
PL 191 943 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6
2,53 słabe 2,93 słabe
2,43 słabe 2,88 słabe
2,40 bardzo słabe 2,87 bardzo słabe
2,87 bardzo słabe
2,83 średnie
2,66 słabe
2,63 bardzo słabe
2,55 słabe
2,50 słabe
2,46 słabe
2,44 słabe
2,37 słabe
2,35 słabe
Rentgenowska analiza strukturalna pojedynczego kryształu:
Jakość kryształu i parametry komórki elementarnej odmian A, Bi C zweryfikowano na filmach z kamery Weissenberga i precesyjnej.
Intensywności zmierzono stosując czterokołowy dyfraktometr Nonius CAD-4. Struktury rozwiązano za pomocą programu SHELXS-97 i uściślono za pomocą programu SHELXL-97.
Odmiana A
Grupa przestrzenna: Pna21 - układ rombowy
Komórka elementarna:
a = 24,756(5) A b = 23,069(4) A c = 5,386(1) A v = 3075,9 A3 Z = 12 Dx = 1,543 gcm-3 v dla wzoru: VZ = 256,3A3
9011 refleksów symetrycznie niezależnych; z czego 2479 obserwowanych o l > 2s (l). Uściślono 557 parametrów. Położenie wszystkich atomów H znaleziono z map różnicowych Fouriera i uściślono izotropowo. Wskaźnik zgodności R1 3,65% (wR2 dla wszystkich 9011 refleksów: 11,34%).
Odmiana B
Grupa przestrzenna: P1 - układ trójskośny Komórka elementarna:
a = 5,326(1) A b = 11,976(2) A c = 17,355(3) A
a =107,22(3)° b = 92,17(3)° g = 102,11(3)°
v = 1027,9 A3 Z = 4 Dx= 1,539 gcm-3
v dla wzoru: Vz = 257,0 A3
4934 refleksów symetrycznie niezależnych; z czego 834 obserwowanych o l > 2s (l). Uściślono
232 parametry. Położenie wszystkich atomów H znaleziono z map różnicowych Fouriera i uściślono izotropowo. Wskaźnik zgodności R1: 4,20% (wR2 dla wszystkich 4934 refleksów: 7,93%).
Odmiana C
Grupa przestrzenna: P21/C - układ jednoskośny
Komórka elementarna:
a = 10,982(2) A b = 5,350(1) A c = 17,945(3) A b = 91,59(1)° v = 1053,9 A3 Z = 4 Dx= 1,501 gcm-3 v dla wzoru: Vz = 263,5 A3
3073 refleksów symetrycznie niezależnych; z czego 1071 obserwowanych o l > 2s (l). Uściślono 187 parametrów. Położenie wszystkich atomów H znaleziono z map różnicowych Fouriera i uściślono izotropowo. Wskaźnik zgodności R1: 5,02% (wR2 dla wszystkich 3073 refleksów: 14,55 %).
PL 191 943 B1
Odmiany krystaliczne A, A', B i C posiadają cenne właściwości farmakologiczne; w szczególności mogą być stosowane w leczeniu epilepsji.
Odmiana krystaliczna A lub A' ma znaczące zalety w porównaniu z odmianą B i w porównaniu z odmianą C. l tak, na przykład, szerokie badania termodynamiczne, takie jak termomikroskopia, rentgenowska dyfraktometria proszkowa, DSC, badania rozpuszczalności i inne doświadczenia wykazały, że odmiana A lub A' niespodziewanie wykazuje znacznie lepszą trwałość termodynamiczną niż odmiany B i C. Odmiana C, która może być otrzymana tylko w specyficznych warunkach, jest najmniej trwałą z trzech odmian. Kryształy odmiany C zostały przekształcone w odmianą B w ciągu paru tygodni w temperaturze tak niskiej jak temperatura pokojowa. Odmianą C przekształcono w zależności od warunków eksperymentalnych w odmianą A lub A' albo w odmianę B.
Szczególnie ważne dla leku jest aby jego formulacja farmaceutyczna zapewniała wysoką i powtarzalną trwałość w długim okresie czasu. Takie warunki wstępne zapewniono poprzez dołączenie odmiany krystalicznej A lub A' związku 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, dzięki jej wysokiej termodynamicznej trwałości. Szczególnie przejawia się to w przypadku dawki farmaceutycznej w postaci stałej.
Niezmienna trwałość umożliwia również powtarzalną biodostępność składnika aktywnego. Jeśli składnik aktywny poddawano procesowi konwersji, mogło to powodować również zmianę biodostepności, co jest niepożądane. Odpowiednio, składniki farmaceutycznie aktywne lub ich postacie polimorficzne, które są szczególnie interesujące dla wdrożeń farmaceutycznych, to takie, które wykazują wysoką trwałość i nie posiadają wyżej wymienionych ograniczeń. Odmiany krystaliczne A lub A' spełniają takie warunki wstępne.
Ponadto, odmiana A lub A' ma, na przykład, mniejszą szybkość rozpuszczania w wodzie lub płynie żołądkowym (tak zwany „efekt powolnego uwalniania). Efekt ten można wykorzystać zwłaszcza w leczeniu przewlekłym, gdzie wymagane jest powolne lub opóźnione uwalnianie.
Wynalazek dotyczy odmiany krystalicznej A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, charakteryzującej się następującymi absorpcjami w widmie w podczerwieni (pastylka KBr metoda transmisji): pasma 3092 cm-1 i 3412 cm-1.
Wynalazek dotyczy odmiany krystalicznej A 1-(2,6-dlfluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, charakteryzującej się charakterystycznymi liniami z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) 10,5 A, 5,14 A, 4,84 A, 4,55 A, 4,34 A, 4,07 A, 3,51 A, 3,48 A, 3,25 A, 3,19 A, 3,15 A, 3,07 A i 2,81 A, wyznaczonymi przy zastosowaniu dyfraktogramu proszkowego.
Wynalazek dotyczy odmiany A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, charakteryzującej się charakterystycznymi liniami z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) jak przedstawiono w tabeli 1 .
Wynalazek dotyczy odmiany krystalicznej A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, charakteryzującej się pikiem endotermicznym w zakresie od 230°C do 260°C, temperatura piku wynosi 239-245°C, a sygnał endotermiczny wynosi 209 J/g +/-10 J/g.
Wynalazek dotyczy zasadniczo czystej postaci odmiany A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu. Wyrażenie „zasadniczo czysta postać oznacza czystość >95%, w szczególności >98%, w zasadzie >99%, w przeliczeniu na odmianę A.
Wynalazek dotyczy preparatów farmaceutycznych zawierających krystaliczną odmianę A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu. Wynalazek dotyczy w szczególności odpowiednich preparatów farmaceutycznych do leczenia epilepsji i jej drugorzędnych wskazań. Wynalazek dotyczy użycia/zastosowania odmiany A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu do otrzymywania preparatów farmaceutycznych, w szczególności do leczenia epilepsji i jej drugorzędnychwskazań.
Nowa odmiana krystaliczna A lub A' 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu może być używana, na przykład, w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierają terapeutycznie efektywną ilość składnika aktywnego, jeśli żądane łącznie z nieorganicznymi lub organicznymi, stałymi lub ciekłymi, farmaceutycznie użytecznymi nośnikami, które są odpowiednie do podawania jelitowego, na przykład doustnego, lub pozajelitowego. Ponadto, nowa odmiana krystaliczna A lub A' 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu może być używana w postaci preparatów, które mogą być podawane pozajelitowe, lub roztworów infuzyjnych. Preparaty farmaceutyczne mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać zarobki, na przykład środki konserwujące, stabilizatory, środki zwilżające i/lub emulgujące, solubilizatory, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego i/lub bufory.
PL 191 943 B1
Te preparaty farmaceutyczne zawierają od około 0,1% do 100%, w szczególności od około 1% do około 50%, liofilizatów do około 100% składnika aktywnego.
Wynalazek dotyczy również stosowania odmiany A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu jako leku, korzystnie w postaci preparatów farmaceutycznych. Dawka może zależeć od różnych czynników, takich jak droga podawania, gatunek, wiek i/lub stan pacjenta. Dawki podawane dziennie wynoszą pomiędzy około 0,25 i około 10 mg/kg w przypadku podawania doustnego, a korzystnie pomiędzy około 20 mg i około 500 mg dla gatunków ciepłokrwistych, mających wagę ciała około 70 kg.
Otrzymywanie odmiany krystalicznej A i A' jest dokonywane, na przykład, jak ujawniono w poniższych przykładach praktycznej realizacji.
Otrzymywanie 1-(2,6-difluorobenzvlo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu
Przykład 1:
Zawiesinę 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksylanu metylu (około 62 części wagowe), metanol (475,2 części wagowe) i bezwodny amoniak (29,4 części wagowe) mieszano w zamkniętym naczyniu w 50-55°C przez około 24 godziny. Zawiesinę ochłodzono do około 20°C i mieszano przez następne 2 godziny. Produkt odsączono, przemyto metanolem (240 części wagowych) wysuszono w 40-60°C w próżni. Wydajność: 57,2 części wagowych = 98%. Odmiana A.
Związki wyjściowe mogą być otrzymane, na przykład, następująco:
Mieszaninę kwasu 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksylowego (167,1 części wagowych), metanolu (552 części wagowe) i 96% kwasu siarkowego (35,7 części wagowych) mieszano w 60-66°C prze 5 godzin. Zawiesinę ochłodzono do około 20°C i mieszano przez następne godziny. Produkt odsączono, przemyto metanolem (198 części wagowych). Otrzymano wydajność około 160 części wagowych po wysuszeniu w 40-60°C w próżni.
P r z y k ł a d 2:
1N roztwór wodorotlenku sodowego (0,11 ml) dodano do mieszaniny 4-cyjano-1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolu (2,20 g) i wody (44 ml), mieszając, przy zewnętrznej temperaturze 95-100°C. Po 90 minutan zawiesinę ochłodzono do 10°C a produkt wydzielono drogą sączenia, przemyto wodą i wysuszono w około 60°c w próżni. Otrzymano w ten sposób 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid; wydajność: 99,2% wagowo. Odmiana A.
Materiał wyjściowy może być otrzymany następująco:
4-Cyjano-1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazol
Mieszaninę azydku 2,6-difluorobenzylu (34,2 g), 2-chloroakrylonitrylu (17,73 g) i wody (125 ml) mieszano w 80°C przez 24 godziny. Poprzez podnoszenie temperatury do około 130°C oddestylowano nadmiar 2-chloroakrylonitrylu. Półstałą mieszaninę ochłodzono do około 40°C, dodano cykloheksan (50 ml) do zawiesiny i mieszaninę doprowadzono do około 20°C i mieszano przez około 2 godziny. Produkt odsączono i przemyto cykloheksanem (75 ml) a następnie wodą (50 ml). Wilgotny produkt zmieszano z wodą (100 ml), zawiesinę przesączono a produkt przemyto wodą (50 ml) i wysuszono w około 60°C w próżni. Wydajność: 38,04 g = 86%.
Przykłady krystalizacji 1 -(2,6-di11uorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu
Przykład 3:
1-(2,6-Difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid (75,0 g) rozpuszczono w kwasie mrówkowym (360 ml), mieszając w 50-55°C. Roztwór wylewano w ciągu 1 godziny do mieszanego metanolu (375 ml) w około 20°C z utworzeniem zawiesiny. Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w około 20°C, po czym produkt oddzielono drogą sączenia, przemyto metanolem (750 ml) i wysuszono w około 60°C w próżni. Wydajność: 69,6 g = 92,8%. Odmiana A.
P r z y k ł a d 4:
1-(2,6-Difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid (22,86 kg) rozpuszczono w kwasie mrówkowym (111,6 kg), mieszając w 58-63°C. Roztwór wylewano w ciągu około 2 godzin do mieszanego metanolu (131,9 l) w 20-25°C, po czym przeprowadzono płukanie kwasem mrówkowym (7,6 kg). Powstała zawiesina. Mieszanie kontynuowano przez co najmniej 3 godziny w około 20°C, po czym produkt oddzielono drogą sączenia i przemyto metanolem (187,5 l). Poprzez suszenie w próżni wokoło 60°C otrzymano produkt w postaci odmiany A z wydajnością 93-94%.
P r z y k ł a d 5:
-(2,6-Difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid (czysty składnik aktywny; 4,0 g) rozpuszczono w 96% etanolu (500 ml, bez środka skażającego), mieszając w około 80°C. Roztwór przesączono do kolby ssawkowej (1 litrowej) w około 20°C (szklany filtr podciśnieniowy, wielkość poru
PL 191 943 B1
10-20 mm) z utworzeniem zawiesiny. Mieszanie kontynuowano przez 5 minut w około 20°C i przez minut w 0°C, po czym produkt oddzielono drogą sączenia (około 0°C do około 20°C). Produkt zawilgocony rozpuszczalnikiem (9,6 g) poddano badaniom bez dalszego suszenia. Odmiana A'.
P r z y k ł a d f o r m u l a c j i 1:
Tabletki powlekane filmem zawierające, na przykład, 100, 200 lub 400 mg odmiany A lub A' 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu o następującej kompozycji na dawką jednostkową:
Materiał rdzenia mg mg mg
Składnik aktywny 100,00 200,00 400,00
Bezwodna koloidalna krzemionka 0,88 1,75 3,50
Celuloza mikrokrystaliczna 36,62 73,25 146,50
Hydroksypropylometyloceluloza 5,00 10,00 20,00
Laktoza 20,00 40,00 80,00
Stearynian magnezu 2,00 4,00 8,00
Skrobia kukurydziana 10,00 20,00 40,00
Karboksymetyloceluloza sodowa 5,00 10,00 20,00
Laurylosiarczan sodowy 0,50 1,00 2,00
Powleczenie filmem mg mg mg
Hydroksypropylometyloceluloza 3,22 6,43 12,87
Czerwony tlenek żelaza 0,04 0,09 0,18
Glokol polietylenowy 8000, łuski 0,58 1,16 2,32
Talk 2,33 4,66 9,31
Dwutlenek tytanu 0,83 1,66 3,32
Składnik aktywny granulowano z demineralizowaną wodą. Zmieloną laktozę, skrobię kukurydzianą, Avicel PH 102, celulozę-HP-M-603 i laurylosiarczan sodowy dodano do powyższej mieszaniny i granulowano z demineralizowaną wodą.
Wigotny materiał wysuszono i zmielono. Po dodaniu pozostałych składników homogenną miszaninę prasowano, uzyskując rdzenie tabletek mające wyznaczoną zawartość składnika aktywnego.
Rdzenie tabletek powlekano powleczeniem filmowym, które uzyskano z odpowiednich składników, rozpuszczając je lub zawieszając w wodzie lub w małej ilości etanolu z 5% izopropanolu.
Figura 1 przedstawia widma FT-IR pastylek KBr odmian krystalicznych A, B i C.
Figura 2 przedstawia widma FT-Ramana proszku odmian krystalicznych A, B i C
Na obu figurach odmiana krystaliczna A jest oznaczona symbolem *, odmiana krystaliczna B symbolem ** i odmiana krystaliczna C symbolem ***.

Claims (9)

1. Odmiana krystaliczna A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, o wzorze
Zastrzeżenia patentowe znamienna tym, że ma charakterystyczne linie z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d)
10,5 A, 5,14 A, 4,84 A, 4,55 A, 4,34 A, 4,07 A, 3,51 A, 3,48 A, 3,25 A, 3,19 A, 3,15 A, 3,07 A, 2,81 A określone na podstawie dyfraktogramu proszkowego.
2. Odmiana krystaliczna A według zastrz.1, znamienna tym, że charakteryzuje się dyfraktogramem proszkowym , mającym następujące charakterystyczne linie z odległościami międzypłaszczyznowymi (wartości d) 10,9 A (słabe), 10,5 A (średnie), 6,6 A (słabe), 5,63 A (słabe), 5,25 A (słabe), 5,14 A (średnie), 4,94 A (słabe), 4,84 A (bardzo silne), 4,55 A (silne), 4,42 A (bardzo słabe), 4,34 A (średnie), 4,23 A (bardzo słabe), 4,16 A (słabe), 4,07 A (średnie), 4,01 A (słabe), 3,68 A (bardzo słabe), 3,64 A (bardzo słabe), 3,60 A (słabe), 3,56 A (słabe), 3,51 A (średnie), 3,48 A (średnie), 3,38 A (bardzo słabe), 3,25 A (silne), 3,19 A (średnie), 3,15 A (średnie), 3,11 A (słabe), 3,07 A (średnie), 2,93 A (bardzo słabe), 2,87 A (bardzo słabe), 2,81 A (średnie), 2,76 A (słabe), 2,73 A (bardzo słabe), 2,68 A (słabe), 2,62 A (bardzo słabe), 2,53 A (słabe), 2,43 A (słabe), 2,40 A (bardzo słabe).
3. Odmiana krystaliczna A według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że wykazuje absorpcję, w widmie FT-IR (pastylka KBr - metoda transmisji) przy 3092 cm-1i 3412 cm-1.
4. Odmiana krystaliczna A według zastrz. 3, znamienna tym, że wykazuje absorpcję w widmie FT-IR (pastylka KBr - metoda transmisji) przy 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397, 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053, 1036, 1014, 885, 840, 799, 781,723, 688 i 640 cm-1.
5. Odmiana krystaliczna A według zastrz. 1 albo 2, albo 4, znamienna tym, że wykazuje absorpcję w widmie FT-Ramana (proszek - metoda refleksyjna 180°) przy 3093, 2972, 1628, 1614,
1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499,
437 i 368 cm-1.
6. Odmiana krystaliczna A według zastrz. 1 albo 2, albo 4, znamienna tym, że posiada pik endotermiczny w zakresie od 230°C do 260°C, temperatura piku wynosi 239-245°C, a sygnał endotermiczny 209 J/g +/- 10 J/g.
7. Odmiana krystaliczna A według zastrz. 1 albo 2, albo 4, znamienna tym, że ma czystość większą niż 95%.
8. Preparat farmaceutyczny zawierający użyteczne farmaceutycznie zarobki i dodatki, znamienny tym, że zawiera odmianę krystaliczną A, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, określoną w zastrz. 1 albo 2, albo 4.
9. Zastosowanie odmiany krystalicznej A, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu określonej w zastrz. 1 albo 2, albo 4, do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia epilepsji i jej drugorzędnych wskazań.
PL330764A 1997-06-10 1998-06-08 Odmiana krystaliczna A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksyamidu, preparat farmaceutyczny zawierający taką odmianę krystaliczną oraz zastosowanie takiej odmiany krystalicznej PL191943B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH140497 1997-06-10
PCT/EP1998/003427 WO1998056772A1 (en) 1997-06-10 1998-06-08 Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL330764A1 PL330764A1 (en) 1999-05-24
PL191943B1 true PL191943B1 (pl) 2006-07-31

Family

ID=4209650

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL330798A PL192114B1 (pl) 1997-06-10 1998-06-08 Odmiany krystaliczne B i C, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, preparaty farmaceutyczne zawierające te odmiany krystaliczne oraz zastosowanie tych odmian krystalicznych
PL330764A PL191943B1 (pl) 1997-06-10 1998-06-08 Odmiana krystaliczna A 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksyamidu, preparat farmaceutyczny zawierający taką odmianę krystaliczną oraz zastosowanie takiej odmiany krystalicznej

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL330798A PL192114B1 (pl) 1997-06-10 1998-06-08 Odmiany krystaliczne B i C, 1-(2,6-difluorobenzylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu, preparaty farmaceutyczne zawierające te odmiany krystaliczne oraz zastosowanie tych odmian krystalicznych

Country Status (36)

Country Link
US (6) US6740669B1 (pl)
EP (2) EP0994863B1 (pl)
JP (2) JP3672575B2 (pl)
KR (2) KR100409168B1 (pl)
CN (3) CN1159300C (pl)
AR (4) AR012946A1 (pl)
AT (2) ATE237599T1 (pl)
AU (2) AU725528B2 (pl)
BR (2) BR9804947A (pl)
CA (3) CA2256015C (pl)
CO (2) CO4940452A1 (pl)
CY (1) CY2007014I2 (pl)
CZ (2) CZ292481B6 (pl)
DE (3) DE69811500T2 (pl)
DK (2) DK0994863T3 (pl)
ES (2) ES2197485T3 (pl)
FR (1) FR07C0037I2 (pl)
HU (2) HU225153B1 (pl)
ID (2) ID21014A (pl)
IL (2) IL125733A (pl)
LU (1) LU91345I2 (pl)
MY (2) MY125854A (pl)
NL (1) NL300284I2 (pl)
NO (2) NO329315B1 (pl)
NZ (2) NZ331371A (pl)
PE (2) PE80999A1 (pl)
PL (2) PL192114B1 (pl)
PT (1) PT994864E (pl)
RU (2) RU2194041C2 (pl)
SI (2) SI0994864T1 (pl)
SK (2) SK283685B6 (pl)
TR (2) TR199801630T1 (pl)
TW (2) TW403740B (pl)
UY (1) UY25844A1 (pl)
WO (2) WO1998056772A1 (pl)
ZA (2) ZA984967B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW403740B (en) * 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
AR040233A1 (es) * 2002-05-31 2005-03-23 Schering Corp Polimorfos inhibidores de xantina fosfodiesterasa v
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7875284B2 (en) * 2006-03-10 2011-01-25 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US20090069390A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched rufinamide
NZ591725A (en) 2008-10-13 2012-09-28 Cipla Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF RUFINAMIDE which is also known as 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
CN101768124B (zh) * 2008-12-30 2012-01-04 北京本草天源药物研究院 一种药物晶体及其制备方法和用途
IT1395736B1 (it) 2009-08-04 2012-10-19 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di rufinamide
KR101597338B1 (ko) * 2009-09-04 2016-02-24 탁티칼 떼라페우틱스 인크. 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물 및 이의 오로트산염 제형들의 신규한 조성물들 및 이의 제조방법
JP2013525413A (ja) * 2010-04-30 2013-06-20 ラボラトリオス レスヴィ，エス．エル． ルフィナマイド中間体の改良された製造方法
EP2465853A1 (en) * 2010-12-14 2012-06-20 Laboratorios Lesvi, S.L. Polymorph of rufinamide and process for obtaining it
ITMI20110718A1 (it) 2011-04-29 2012-10-30 Dipharma Francis Srl Procedimento per la purificazione di rufinamide
WO2014013511A2 (en) * 2012-07-20 2014-01-23 Hetero Research Foundation Rufinamide solid dispersion
WO2021099481A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 Medichem, S.A. Solid composition containing rufinamide

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992378A (en) 1973-12-26 1976-11-16 Eli Lilly And Company Fluoralkyl quinoxadinediones
US4156734A (en) 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
GB1511195A (en) 1976-10-18 1978-05-17 Ici America Inc Triazole derivatives
US4536518A (en) 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4346097A (en) * 1980-09-30 1982-08-24 Warner-Lambert Company Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives
US4789680A (en) * 1982-12-23 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Aralkyltriazole compounds
FI834666A7 (fi) 1982-12-23 1984-06-24 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar.
US4511572A (en) * 1983-03-18 1985-04-16 The University Of Kentucky Research Foundation Triazoline anticonvulsant drugs
PH22568A (en) * 1985-04-18 1988-10-17 Ciba Geigy Ag Fluorinated benzyl triazoles and pharmaceutical compositions containing the same
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
JPH02214504A (ja) 1989-02-15 1990-08-27 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性キノキサリン化合物の晶析法
WO1991001724A1 (en) 1989-07-27 1991-02-21 G.D. Searle & Co. Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension
IL96507A0 (en) 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
CA2095444C (en) 1990-11-06 2001-06-19 Shuichi Sakamoto Fused pyrazine derivatives
JP2753911B2 (ja) 1991-12-06 1998-05-20 キッセイ薬品工業株式会社 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法
DE4217952A1 (de) 1992-05-30 1993-12-02 Basf Ag Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione
US5248699A (en) 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
US5631373A (en) 1993-11-05 1997-05-20 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones
GB9418443D0 (en) 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9419318D0 (en) 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ATE194607T1 (de) 1995-02-22 2000-07-15 Hoechst Japan Amorph piretanide, polymorphe davon, verfahren zur dessen herstellung und ihre verwendung
SI0918758T1 (en) * 1996-07-11 2002-10-31 Novartis Ag Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles
TW403740B (en) * 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0002113A3 (en) 2002-09-30
HK1028241A1 (en) 2001-02-09
CN1259127A (zh) 2000-07-05
JP2000516259A (ja) 2000-12-05
IL125732A0 (en) 1999-04-11
CY2007014I1 (el) 2009-11-04
AR061004A2 (es) 2008-07-30
SK109398A3 (en) 1998-12-02
DE122007000051I2 (de) 2009-02-19
US8076362B2 (en) 2011-12-13
DE69813560T2 (de) 2004-02-05
CZ253498A3 (cs) 1999-04-14
SI0994863T1 (en) 2003-08-31
JP3672574B2 (ja) 2005-07-20
AR012945A1 (es) 2000-11-22
RU2198167C2 (ru) 2003-02-10
US20100310655A1 (en) 2010-12-09
DE69813560D1 (de) 2003-05-22
JP2000516258A (ja) 2000-12-05
ES2197485T3 (es) 2004-01-01
US6740669B1 (en) 2004-05-25
EP0994864A1 (en) 2000-04-26
KR19990087836A (ko) 1999-12-27
US20040167186A1 (en) 2004-08-26
HK1028242A1 (en) 2001-02-09
NO329314B1 (no) 2010-09-27
AU8437298A (en) 1998-12-30
US20030125568A1 (en) 2003-07-03
CN1572789A (zh) 2005-02-02
DE69811500D1 (de) 2003-03-27
EP0994863A1 (en) 2000-04-26
US20010037029A1 (en) 2001-11-01
SI0994864T1 (en) 2003-10-31
DK0994864T3 (da) 2003-07-21
FR07C0037I1 (pl) 2007-08-17
HUP0000798A3 (en) 2000-10-30
CA2614926A1 (en) 1998-12-17
ATE232852T1 (de) 2003-03-15
IL125733A (en) 2002-12-01
ID21014A (id) 1999-04-08
NO983667L (no) 1998-12-17
KR19990087835A (ko) 1999-12-27
MY125854A (en) 2006-08-30
PL330764A1 (en) 1999-05-24
NO983666D0 (no) 1998-08-11
CN1159300C (zh) 2004-07-28
AR012946A1 (es) 2000-11-22
SK109498A3 (en) 1998-12-02
CZ292481B6 (cs) 2003-09-17
NO329315B1 (no) 2010-09-27
DE122007000051I1 (de) 2007-11-08
LU91345I9 (pl) 2018-12-31
CA2256015A1 (en) 1998-12-17
KR100409168B1 (ko) 2004-01-31
ES2192779T3 (es) 2003-10-16
TW526195B (en) 2003-04-01
CY2007014I2 (el) 2009-11-04
NO983666L (no) 1998-12-17
CO4940448A1 (es) 2000-07-24
PE80999A1 (es) 1999-09-06
ZA984966B (en) 1999-01-11
LU91345I2 (fr) 2007-09-04
WO1998056773A1 (en) 1998-12-17
CN1298708C (zh) 2007-02-07
CA2256013A1 (en) 1998-12-17
PL192114B1 (pl) 2006-08-31
DE69811500T2 (de) 2004-04-01
HUP0000798A2 (hu) 2000-10-30
ZA984967B (en) 1999-01-11
PE79799A1 (es) 1999-09-03
EP0994863B1 (en) 2003-02-19
EP0994864B1 (en) 2003-04-16
HUP0002113A2 (hu) 2001-02-28
AR061005A2 (es) 2008-07-30
US7750028B2 (en) 2010-07-06
CN1217716A (zh) 1999-05-26
CA2256013C (en) 2007-10-16
NL300284I1 (nl) 2007-10-01
NO983667D0 (no) 1998-08-11
TW403740B (en) 2000-09-01
RU2194041C2 (ru) 2002-12-10
ID27660A (id) 2001-04-19
NZ331371A (en) 2000-08-25
TR199801631T1 (xx) 1999-06-21
BR9804946A (pt) 1999-08-24
IL125733A0 (en) 1999-04-11
HK1028031A1 (en) 2001-02-02
NZ331370A (en) 2000-08-25
SK283734B6 (sk) 2003-12-02
BR9804947A (pt) 1999-08-24
IL125732A (en) 2002-12-01
DK0994863T3 (da) 2003-05-26
CN1132820C (zh) 2003-12-31
WO1998056772A1 (en) 1998-12-17
CA2614926C (en) 2010-02-09
CO4940452A1 (es) 2000-07-24
PL330798A1 (en) 1999-06-07
UY25844A1 (es) 2001-08-27
FR07C0037I2 (pl) 2008-05-16
US6455556B2 (en) 2002-09-24
US20060116520A1 (en) 2006-06-01
AU8437198A (en) 1998-12-30
MY120156A (en) 2005-09-30
HU225153B1 (en) 2006-07-28
CZ253398A3 (cs) 1999-04-14
SK283685B6 (sk) 2003-12-02
AU725528B2 (en) 2000-10-12
CA2256015C (en) 2008-06-03
HU226107B1 (en) 2008-04-28
JP3672575B2 (ja) 2005-07-20
CZ292260B6 (cs) 2003-08-13
ATE237599T1 (de) 2003-05-15
TR199801630T1 (xx) 1999-06-21
AU725517B2 (en) 2000-10-12
NL300284I2 (nl) 2007-11-01
KR100425656B1 (ko) 2004-05-17
PT994864E (pt) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8076362B2 (en) Crystal modification A of 1-(2,6-difluorobenzyI)-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and dosage forms and formulations thereof
MXPA98006951A (en) Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic
HK1028241B (en) Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic
HK1020051A (en) Crystal modification of a pharmaceutical agent
MXPA98006950A (en) Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic
HK1028242B (en) Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic