JPS62270576A

JPS62270576A - イサチン誘導体

Info

Publication number: JPS62270576A
Application number: JP11416886A
Authority: JP
Inventors: Michihiro Kobayashi; 通洋小林; Makio Kitazawa; 牧雄北澤; Masuo Akaha; 増夫赤羽; Tsutomu Tsukamoto; 努塚本; Ryoji Yamamoto; 亮治山本; Yasushi Nakano; 泰志中野
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-05-19
Filing date: 1986-05-19
Publication date: 1987-11-24
Also published as: JPH049791B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は実験的潰瘍、特にラットを用いた水浸拘束スト
レス潰瘍実験において顕著な抗潰瘍作用を示し、ヒトを
含む哺乳動物の胃、十二指腸潰瘍治療剤として有用なイ
サチン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される酸付
加塩を提供するものである。

〔従来の技術〕

従来より、胃、十二指腸潰瘍治療剤として、（１）　　
胃酸あるいは胃内消化液を中和、失活させる制酸剤、抗
ペプシン剤（２）　　胃酸等の分泌に関与する化学伝達物質である
アセチルコリンやヒスタミンに拮抗して、胃酸等の分泌
を抑制する抗コリン剤、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤（３）損傷した胃粘膜を保護、修復する胃粘液分泌促進
剤、局所循環改善剤、組織修復剤などの薬剤が数多く開発され、使用されている。

また、最近生体内生理活性物質であるプロスタグランジ
ン類の胃酸分泌抑制作用、細胞保護作用などが注目され
、その誘導体の潰瘍治療剤への応用が検討されている。

しかしながら、近年増加の傾向にあるストレスによる胃
、十二指腸潰瘍に有効な消化性潰瘍治療剤はほとんど開
発されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

現在、胃、十二指腸潰瘍治療剤として用いられているも
のは、主に制酸剤、抗ペプシン剤、抗コリン剤、ヒスタ
ミン１１□−受容体拮抗剤などであるが、これらはいず
れも分泌液の中和、失活あるいは分泌抑制によって潰瘍
を治療しようとするものである。

一方、臨床知見によれば、胃、十二指腸潰瘍患者は必ず
しも過酸状態を呈しているとは言えず、むしろ低酸状態
を示している例もかなり報告されている。

近年増加の傾向にあるストレスによる胃、十二指腸潰瘍
にはこのような症例が多いと言われているが、従来の潰
瘍治療剤の中にはこのようなストレスによる胃、十二指
腸潰瘍に有効なものはほとんどない。このため、実際の
治療においては通常の潰瘍治療剤と、抗不安剤、精神安
定剤等を併用する方法がもっばらとられている。

しかしながら、これらの薬剤は中枢抑制作用が強く、催
眠、運動抑制等の副作用を発現することがしばしばであ
った。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、ストレスによる胃、十二指腸潰瘍治療に
有効な化合物を見出すべく研究を重ねた結果、ある種の
イサチン誘導体によってその目的が達成できることを見
出し、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は実験潰瘍、特にラットを用いた水浸
拘束ストレス潰瘍実験において顕著な抑制作用を示し、
ヒトを含む哺乳動物の胃、十二指腸潰瘍治療剤として有
用な、一般式（式中のＸは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基または
アルコキシカルボニル基であり、Ｙは炭素数２〜５の直
鎮状または枝分かれ状のアルキレン鎮である）で表され
るイサチン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される
酸付加塩を提供するものである。

本発明の一般式（１）で表される化合物は、文献未記載
の新規な化合物であり、以下のようにして製造すること
ができる。すなわち、一般式（式中のＸは前記と同じ意
味をもつ）で表されるイサチン誘導体と、これと等モル
ないしやや過剰モルの、一般式（式中のＺは酸残基であり、Ｙは前記と同じ意味をもつ
）で表されるピペリジン誘導体またはその酸付加塩とを
必要量の塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムア
ミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウ
ム等の存在下、不活性溶媒、例エバベンゼン、トルエン
、キシレン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどまたはそれらの混合
溶媒中で反応させるか、あるいは一般式（式中のＸ、ＹおよびＺは前記と同じ意味をもつ）で表
されるイサチン誘導体とこれと等モルないし過剰モルの
２．２．６．６−チトラメチルピペリジンとを少量のヨ
ウ化ナトリウムおよび必要量の塩基、例えば炭酸ナトリ
ウムまたは炭酸カリウム等の存在下、不活性溶媒、例え
ばキシレン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒
中あるいは無溶媒下に反応させて目的物を得る。

本製造方法において出発原料として用いられる一般式（
ＩＩ）および一般式（１’Ｖ）のイサチン誘導体はいず
れも公知化合物であり、市販品としであるいは公知の方
法に従って製造することにより容易に人手することがで
きる。〔シュナル　フユール　ブラクティシェヘミー（
Ｊ、ｐｒａｋ、　Ｃｈｅｍ、）３１５巻、３３９ページ
、１９７３年、特開昭５５−６２０６４号〕また、本製
造方法で出発原料として用いられる一般式（ＩＩＩ）の
化合物は一部新規化合物であるが、以下のような方法に
よって製造することができる。

例えば、２．２．６．６−チトラメチルピペリジンと一
般式（式中のＲ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じでも異なっ
ていてもよくそれぞれ水素原子または炭素数１〜３のア
ルキル基である）で表されるオキシラン誘導体とを反応
させて、一般式（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味
をもつ）で表される１−ピペリジンエタノール誘導体を
製し、次いでこれに塩化チオニル等のハロゲン化剤する
いはＩ］−）ルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスル
ホニルクロリド等のスルホニル化剤等を反応させること
によって、一般式（ＩＩＩ）の化合物でＹの直鎮部分の
炭素数が２の化合物を製造することができる。〔ジャー
ナル　オブ　メディシ−）−ル　　ケミストリー（Ｊｌ
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　６巻、３８１ページ、１９６
３年、ケミカル　アブストラクツ（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓ
ｔｒ、）　　６２巻、９０９９ｂ　、　１９６５年〕次
いで、この化合物を用い、通常用いられる増炭反応を行
うことによって一般式（ＩＩＩ）の化合物でＹの直鎖部
分が３以」二の化合物を製造することができる。

この製造方法において出発原料として用いられる一般式
（Ｖ）の化合物は公知化合物であり、市販品として入手
できるか、あるいは公知の方法に従い容易に製造するこ
とができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法の第一の方法
を好適に実施するには、前記一般式（ＩＩ）で表される
イサチン誘導体と、これと等モルないしやや過剰モルの
一般式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン誘導体またはそ
の酸付加塩とを不活性溶媒、例えば乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドまたは乾燥トルエンとの混液に溶解もし
くは懸濁し、水冷下に必要量の塩基、例えば水素化ナト
リウムを加えて、室温で暫時かき混ぜ、さらに加温下に
１〜２０時間反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を
留去し、残留物に水を加え、適当な溶媒、例えば酢酸エ
チルまたはベンゼンで抽出し、水洗、乾燥後、減圧下に
溶媒を留去し、残留物を適当な方法により精製して、目
的物を得る。

また□、本発明の一般式（１）の化合物の第二の製造方
法を好適に実施するには、前記一般式（ＩＶ）で表され
るイサチン誘導体とこれと等モルないし過剰モルの２．
２．６．６−チトラメチルピペリジン、少量のヨウ化ナ
トリウムおよび必要量の塩基、例えば炭酸カリウムの混
合物を無溶媒下あるいはキシレンなどの溶媒中１００〜
１６０　℃で３０分〜３時間反応させる。反応終了後、
必要に応じ、反応混合物にクロロホルムなどの溶媒を加
えて水洗、乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残留物を
適当な方法により精製して、目的物を得る。

上記反応にふいて、一般式（ＩＩ）または（■）の化合
物で核置換基Ｘとしてアミノ基を有する化合物を用いる
場合は、反応に先だち、アミノ基をアセチル基などで保
護したのち反応する方がよい。

保護基は反応終了後、常法に従い除去する。

このようにして、製造される一般式（１）で表されるイ
サチン誘導体は常法に従い、酸付加塩とすることができ
る。例えばエタノール中等モルないしやや過剰モルの１
規定塩酸を加え、減圧下に溶媒を留去し、残留結晶を適
当な溶媒より再結晶して塩酸塩とすることができる。酸
付加塩としては、上記の塩酸塩のほか、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、リンゴ
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩などのような無機酸または有機酸の付加
塩をあげることができる。

本発明の前記一般式（１）で表されるイサチン誘導体ま
たはそれらの薬理学的に許容される酸付加塩は、単味の
ままあるいは適当な医薬品添加物と混合した後、通常の
調剤に用いられる手法により種々の剤型、例えば散剤、
顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤
、注射剤などにしたのち、経口的あるいは非経口的に投
与される。

本発明の一般式（１）で表されるイサチン誘導体または
それらの薬理学的に許容される酸付加塩を治療に用いる
場合、その投与量は患者の年齢、性別、体重、症状の度
合等によって適宜決定されるが、概ね経口投与の場合、
成人１日当たり１０ｍｇ〜５０００ｍｇ、非経口投与の
場合、成人１日当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内で
投与される。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（１）で表されるイサチン誘導体および
それらの薬理学的に許容される酸付加塩は動物を用いた
実験潰瘍、特にストレス潰瘍に対して顕著な抑制効果を
示す。例えば、ウィスター系雄性ラット（８週齢）を用
いた水浸拘束ストレス潰瘍実験において体重１　ｋｇ当
たり１００ｎ＋ｇの経口投与で約４０％〜９５％の抑制
効果を示す。

さらに、本発明の一般式（１）で表されるイサチン誘導
体およびそれらの薬理学的に許容される酸付加塩は副作
用が少なく低毒性である。

このように、本発明の一般式（Ｉ）で表されるイサチン
誘導体およびそれらの薬理学的に許容される酸付加塩は
強い抗潰瘍作用を示し、しかも低毒性であるので、ヒト
を含む哺乳動物の胃、十二指腸潰瘍治療剤として有用で
ある。

〔実施例〕

本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさら
に詳細に説明する。

なお、各参考例および実施例中の化合物の融点はすべて
未補正である。

参考例１−（２−クロロエチルＬ−２，２，６，６−チトラメ
チルピペリジン塩酸塩１０．ｏＯｇおよびシアン化ナト
リウム６．４０　ｇを乾燥ジメチルスルホキシド１００
　ｎ＋１．にけんだくし、１００　℃で５時間かき混ぜ
た。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、水洗した
のら、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、油状の３−　（２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジノ）プロピオニトリル９．１３ｇを得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　ｌ／ＣＮ　　２２５０　　ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　１．０４（１２１１，ｓ＞、　　１．３５〜１．
６（６Ｈ，ｍ）、　　２．３〜２．４５（２ｔ（、ｍ＞
、　２．７５〜２．９（２Ｈ，ｍ）このニトリル９，１
．Ｏｇをエタノール３００　＋ｎ１．に溶かし、水冷下
に塩化水素を導入したのち２時間加熱還流させた。減圧
下に溶媒を留去し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えクロロホルムで抽出し、水洗したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状
の３−（２，２゜６．６．−テトラメチルピペリジノ）
プロピオン酸エチル９．０６ｇを得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　ｖｃｏ　　１７２０　　Ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２＞ δ：　１．０３（１２Ｈ，ｓ）、　１．２６（３Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

１．３５〜１．．６（６）１．　ｍ＞、　２．３５〜２
．５（２１１，ｍ）。

２．７〜２．８５（２Ｎ、　ｍ）、　４．１１（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）このエステル９．００ｇヲジエチルエーテル２００　ｍ
Ａに溶かし、水冷下にかき混ぜながら水素化リチウムア
ルミニウム３．８０ｇのジエチルニーｆル：ｔｏＯｍＮ
のけんだく液中に滴下したのち、１６時間加熱還流させ
た。水冷下にかき混ぜながら、反応液に水を滴下後不溶
物をろ去し、ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去し、油状の３−　（２，２，６，６
−テトラメチルピペリジノ）−１−プロパノール６．６
８ｇを得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　　　ｖ　ｏｏ　　３３００　　
Ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　１．１１（１２１１，ｓ）、　　１．４〜］、
６５（６Ｈ，ｍ＞。

１．７２（２ｔｌ、　ｑｕｉｎｔ、　　Ｊ＝６，９）１
ｚ）、　　２．７５（２Ｎ。

ｔ、　　Ｊ二６，９１１ｚ）、　　３．８０（２１１，
ｔ、　　Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

４、７０　（Ｉｌｌ、　　ｂｒ−ｓ）このアルコール６．６０ｇをクロロホルム２０ｍ１．ニ
溶かし、水冷下にかき混ぜながら塩化チオニル３０ｍ１
中に滴下したのち、２時間加熱還流させた。減圧下に溶
媒を留去し、残留結晶にジエチルエーテルを加えろ取扱
、エタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、融点１
８０〜１８９℃の１−（３−クロロプロピル）−２，２
，６，６−チトラメチルピペリジン塩酸塩７．４０ｇを
得た。

元素分析値’　　（Ｃ１２Ｈ２８Ｃ］Ｎ・０．１Ｈ２０
として）０％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　５６゜２９　　　９．９２　　　５．４７実
測値　　５６．０７　　１０．２２　　　５．３３ＮＭ
Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　　１．３Ｈ６Ｈ，ｓ）、　　１．４７（６８，ｓ
）、　　１．５〜２．４（８Ｈ，ｍ）、　　３．１５〜
３．３（２ｔ１．　　ｍ）、　　３．７７（２Ｈ。

ｔ、　　Ｊ＝６．３ｆｌｚ）、　　９．２２（ＩＨ，ｓ
）実施例　１イサチン２４．４ｇと１−（２−クロロエチル）−２，
２，６゜６−チトラメチルピペリジン塩酸塩４．０．０
ｇを、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０　ｍｌ
と乾燥トルエン２５０ＩＴ＋７！の混液にけんだくし、
水冷下にかき混ぜな］がら６０％水素化ナトリウム（油
性）１３．３ｇを加えたのち、室温で３０分さらに７０
℃で１６時間反応させた。減圧下に溶媒を留去し、残留
物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出
し、水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去し、残留物にヘキサンを加え、結晶
をろ取扱、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、融点１
７１　〜１７３℃の１−　Ｃ２−（２，２，６，６−チ
トラメチルピペリジノ）エチルコイサチン４５．６ｇを
得た。

元素分析値’　　（Ｃ＋５ＨｚａＮＪ□として）０％　
　　８％　　　Ｎ％計算値　　７２．５８　　　８．３３　　　８．９１実
測値　　７２．４４　　　８．３７　　　８．９６ＩＲ
（ＫＢｒ）　：　　シｃｏ１７２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２） δ：　１．１１（１２Ｈ，ｓ）、　１．４〜１．６５（
６Ｈ，ｍ）。

２．６５〜２．７５（２１１，ｍ）、　３．６〜３．７
（２ｔ（、ｍ）。

６．８９（Ｉｆｆ、　ｄ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　７．
０９（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ＞、　７．５５〜７
．６５　（２Ｈ，ｍ＞実施例　２イサチン４．５９ｇと１−（２−クロロプロピル）−２
，２゜６．６−チトラメチルピペリジン塩酸塩７．９３
ｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍ１に溶か
し、水冷下にかき混ぜながら６０％水素化ナトリウム（
油性）２．５２ｇを加えたのち、室温で３０分さらに１
００℃で１６時間反応させた。減圧下に溶媒を留去し、
残留物に水を加えクロロホルムで抽出し、水洗したのち
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去したのち、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、へキサンを
加え結晶をろ取した。得られた結晶を酢酸エチルより再
結晶し、融点１８１〜１８７℃の１＝　（２−（２，２
，６，６−チトラメチルピペリジノ〉プロピルコイサチ
ン４．０６ｇを得た。

元素分析値’　　（Ｃ２０Ｈ２１＋Ｎ２Ｏ２として）０
％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　７３．１４　　　８．５９　　　８．５３実
測値　　７３．２８　　　８，５４　　　８゜６３ＩＲ
（ＫＢｒ）：　　ｖｃ。１７２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２） δ：　１．Ｌ−１，８（２１）１．　ｍ）、　３．５５
〜３．８（２８，ｍ）。

３、９〜４．０５　（ＩＨ，ｍ＞　、　６．９２　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）　、　７．０８　（ＩＨ，
ｔ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）　、　７．５〜７．６５（２Ｎ
、　ｍ）一方、前記へキサンろ液を濃縮し、残留物をヘキサンよ
り再結晶し、融点９５〜９７℃の１−　（１−メチル−
２−（２，２，６，６−チトラメチルピペリジノ）エチ
ルコイサチン２．００ｇを得た。

元素分析値’　　（Ｃ２０８２８Ｎ２０２として）０％
　　　１１％　　　Ｎ％計算値　　７３．１１１　　　８．５９　　　８．５３
実測値　　７３．２３　　　８．８１　　　８．４５Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　：　　νｃｏ　　１７２０　　ｃｍ　’
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０．８〜１．６（２１１＋、…）、　２．８１（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ−４，９ａｎｄ　１５．７Ｈｚ）、　３
．０６（ｌｔｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝７．０ａｎｄ　１５．
７ｔｌｚ）、　４．．１５〜４．３５（ＬＨ，ｍ）。

７．００（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝７゜７Ｈｚ）、　７．
０６（Ｉｌｌ、　ｔ、　Ｊ＝７、７１１ｚ）、　７．５
〜７．６５　（２１１，ｍ＞実施例　３イサチン３．９４ｇと１−（３−クロロプロピル）−２
，２゜６．６−チトラメチルピペリジン塩酸塩６．８０
ｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｉに溶か
し、水冷下にかき混ぜながら６０％水素化ナトリウム（
油性）２．１．６ｇを加えたのち、室温で３０分さらに
８０℃で１６時間反応させた。減圧下に溶媒を留去し、
残留物に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗したのち、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物にヘキサンを加え、結晶をろ取扱、ヘキサン
より再結晶し、融点１０５〜１０７℃の１　［３−（２
，２，６，６−チトラメチルピペリジノ）プロピルコイ
サチン６．４１ｇを得た。

元素分析値＝（Ｃ２゜）Ｉ２ａＮ２０□として）０％　
　　８％　　　Ｎ％計算値　　７３．１４　　　８．５９　　　８．５３実
測値　　７２．９８　　　８．８１　　　８．４２ＩＲ
（ＫＢｒ）＋　　ｌ’ｃｏ　　１７２０　　Ｃｍ　’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１，、） δ：　０．９８（１２１１，ｓ）、　　１．３〜１．６
（６Ｈ，＋１１）、　１．７５〜１．９（２１１，ｍ）
、　２．４５〜２．５５　（２１１，ｍ）　。

３．６７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　６．８９
（１，Ｈ，ｄ、　Ｊ−？、７ｔ１ｚ）、　　？、１．１
．（ｌｔｌ、　　ｔ、　　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　　７．
５５〜７、６５　（２１１，ｍ）実施例　４ｌ−（４−ブロモブチル）イサチン１１．、Ｏｇ、　２
．２．６゜６−チトラメチルピペリジン１５．６ｇ、炭
酸カリウム５．４ｇおよびヨウ化ナトリウム４．７ｇの
混合物を、１５０　℃で５０分反応させた。反応液にク
ロロホルムを加え水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタ
ノール−１，０／　１　）で精製後、ベンゼン−ヘキサ
ンより再結晶し、融点９８〜９９℃の１−Ｃ４−（２，
２，６，６−チトラメチルピペリジノ）ブロモイサチン
４．１ｇを得た。

元素分析値’　　（Ｃ２１Ｈ３ＯＮ２０２として）０％
　　　　８％　　　　Ｎ％計算値　　７３．６５　　　８．８３　　　８．１８実
測値　　７３．５３　　　８．９８　　　８．１０ＩＲ
（ＫＢｒ）：　　νｃｏ　　１７２５　　ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩｓ） δ：　１．００（１２Ｈ，ｓ）、　　１．３５〜１．７
（１０ｔｌ、　　ｍ）。

２．３５〜２．４．５　（２ｔ（、ｍ）　、　　３．６
５〜３．７５（２１（。

ｍ）、　　６．９０（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．７１１ｚ
）、　　７．１１（１）１゜ｔ、　　Ｊ＝７．７Ｈｚ）
、　　７．５５〜７．６５　（２Ｈ，ｍ）実施例　５５−ブロモイサチン２．２６ｇと１−　（２−クロロエ
チル）〜２、２．６．６−チトラメチルピペリジン塩酸
塩２．４０ｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６０
ｍＡにけんだくし、水冷下にかき混ぜながら、６０％水
素化ナトリウム（油性＞０．８０ｇを加えたのち、室温
で３０分さらに８０℃で１９時間反応させた。減圧下に
溶媒を留去し、残留物に水を加えベンゼンで抽出し、水
洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去し、残留物をベンゼン−ヘキサンより再結晶
し、融点１５２〜１５５℃の５−ブロモ−１−Ｃ２−（
２，２，６，６−チトラメチルピベリジノ）エチルクイ
サチン２．７６ｇを得た。

元素分析値’　　（Ｃ＋ＪＩ□５ＢｒＮ２０２として）
Ｃ％　　　１１％　　　Ｎ％計算値　　５８．０２　　　６．４１　　　７．１２実
測値　　５８．２０　　　６．５３　　　６．８０ＩＲ
（ＫＢｒ）　：　　　ｖ　ｃｏ　　１７３０　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　１．１０（１２１１，ｓ）、　１．３５〜１．６
（６１１，ｍ）。

２．６〜２．７　（２１１，ｍ）　、　３．５５〜３．
７（２１１，ｍ）。

６．８０（ＩＩＩ、　　ｄ、　　Ｊ＝８．８１１ｚ）、
　　７．６５〜７．７５（２Ｎ。

ｍ）実施例　６〔１−メチル−２−（２，２，６，６−チトラメチルピ
ペリジノ）エチル〕イザチン５−ブロモイサチン７．６８ｇと１−（２−クロロプロ
ピル）−２，２，６，６−チトラメチルピペリジン塩酸
塩８．６３ｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５
０　ｍｅに溶かし、水冷下にかき混ぜながら６０％水素
化ナトリウム（油性）２．７２ｇを加えたのち、室温で
１時間さらに９０℃で１５時間反応させた。減圧下に溶
媒を留去し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出し、水
洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去したのち、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ベンゼン／クロ
ロホルム−３／２）で精製シ、ヘキサン２００　ｒｎｌ
を加え結晶をろ取した。得られた結晶をベンゼン−ヘキ
サンより再結晶し、融点１６３〜１６５℃の５−ブロモ
−１［：２−　（２，２，６，６−チトラメチルピペリ
ジノ）プロピルコイサチン３．８５ｇを得た。

元素分析値’　　（Ｃ２ｏＨ２ＪｒＮ２０２として）Ｃ
％　　　Ｎ％　　　Ｎ％計算値　　５８．９７　　　６．６８　　　６．８８実
測値　　５９．１１　　　６．８３　　　６．７２ＩＲ
（ＫＢｒ）　：　　　　ｖ　ｃｏ　　１７２５　　ｃ＋
ｙｒ　’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：１．０〜１．８（２１１１，ｍ）、　　３．５５〜
３．７５　（２Ｈ，ｍ）　。

３．９６（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１１．５　　ａｎｄ　
　１４．８１（ｚ）。

６．８４（Ｉｌｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝９．３Ｈｚ＞、　
　７．６５〜７．７５（２Ｈ。

ｍ）一方、前記ヘキサンろ液を減圧下に濃縮後、残留物をヘ
キサンより再結晶し、融点１３２．５〜１３４℃の５−
ブロモ−１−〔１−メチル−２−（２，２，６，６−チ
トラメチルピペリジノ）エチルクイサチン１．３１ｇを
得た。

元素分析値’　　（Ｃ２０Ｈ２ＪｒＮ２０．として）Ｃ
％　　　Ｈ％′　　Ｎ％計算値　　５８．９７　　　６．６８　　　６．８８実
測値　　５ｇ、８２　　　６．７９　　　６．７８ｒＲ
（ＫＢｒ）：　　　ｌ’ｃｏ　　１７２５　　ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　０．８〜１．６（２１Ｈ，ｍ）、　２．７７（ｉ
ｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝４．４ａｎｄ　１５．９Ｈｚ）、
　３．０６（ｉｆｆ、　ｄｄ、　Ｊ＝７．１　ａｎｄ１
５．９Ｈｚ）、　４．１〜４．３（ＬＨ，ｍ＞、　６．
９１（ＩＨ。

ｄ、　　Ｊ＝９．３Ｈｚ）　、　　７．６〜７．７　（
２Ｈ，ｍ＞実施例　７５−メトキシイサチンと１−（２−クロロエチル）−２
゜２、６．６−チトラメチルピペリジン塩酸塩を用い、
実施例５とほぼ同様にして下記の化合物を製造した。

融　　点　；　　１５９〜１６１℃ （ベンゼン−ヘキサン）収　　率　：　　　７２．７％元素分析値：　　（Ｃ２（ｌ）１２８Ｎ２０３として）
Ｃ％　　　Ｎ％　　　Ｎ％計算値　　６９．７４　　　８．１９　　　８．１３実
測値　　６９．７８　　　８．３８　　　　Ｂ、旧ＩＲ
（Ｋｅｒｂ：　　　νｃｏ　　１７２Ｑ　　ｃｍ″’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　１．１１（１２ｔｌ、　ｓ）、　１．４〜１．６
（６Ｎ、　ｍ）。

２、６５〜２．７５　（２Ｈ，ｍ）、　３．５５〜３．
６５　（２Ｎ。

ｍ）、　３．８０（３Ｈ，ｓ＞、　６．７５〜６．８５
（ＬＨ，ｍ）。

７、１〜７．２　（２１１，ｍ）実施例　８５−フルオロイサチンと１−（２−クロロエチル）−２
゜２、６．６−チトラメチルピペリジン塩酸塩を用い、
実施例５とほぼ同様にして下記の化合物を製造した。

融　点：１４３〜１４４℃　（ベンゼン）収　　率　：
　　　６５．６％元素分析値’　　（Ｃ＋９１４２５ＦＮ２０２　として
）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％計算値　　６８．６５　　　７．５８　　　８．４３実
測値　　６Ｂ、６４　　　７．７３　　　８．６２ＩＲ
（ＫＢｒ）：　　　シｃｏ１７２５ｃｍ″１ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３） δ：　１．１１（１２Ｎ、　Ｓ）、　１．４〜１．６５
（６１１，ｍ）。

２．６〜２．７５　（２Ｈ，ｍ）　、　３．５５〜３．
７　（２１＋、　ｍ）　。

６．８５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３．８　ａｎｄ　８．８
Ｈｚ）。

７．２５〜７．４（２１１，ｍ）実施例　９５−クロロイサチンと１−　（２−クロロエチル）−２
，２゜６．６−チトラメチルピペリジン塩酸塩を用い、
実施例５とほぼ同様にして下記の化合物を製造した。

融　　点：　　１６２〜１６３℃ （ベンゼン−ヘキサン）収　　率　：　　　６７．５％元素分析値：　　（ＣＩ８Ｈ２ＳＣＩＮ２０２として）
０％　　　１４％　　　Ｎ％計算値　　６５．４１　　　７．２２　　　８．０３実
測値　　６５．３２　　　７．３０　　　７．８１１Ｒ
（ＫＢｒ）：　　　νＣｏ　　１７３０　　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　１．１０（１２Ｈ，ｓ）、　１．４〜１．６（６
ｆｔ、　ｍ＞。

２．６〜２．７５（２１１，ｍ）、　３．５５〜３．７
（２Ｈ，ｍ＞。

６．８５（ｌｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　７．
５〜７．６（２）Ｉ。

ｍ）実施例　１０５−アセトアミドイサチンと１−〈２−クロロエチル）
−２、２，６，６−チトラメチルビペリジン塩酸塩を用
い、実施例５とほぼ同様にして下記の化合物を製造した
。

融　点：２９５〜２９７℃　（分解）（エタノール−酢酸エチル）収　　率　：　　　５５．２％元素分析値’　　（Ｃ２＋ｔ１２ＪＪ３として）０％　
　　Ｎ％　　　Ｎ％計算値　　６７．９０　　　７．８７　　１１．．３１
実測値　　６８．０１　　　　Ｂ、０１　　１１．１．
２ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　　ｖ　ＮＩ＋　　３３ｆｉＯ
ｃｍ−’ν。。１，７２５．１６８５　　ｃｍ　’ＮＭ
Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　１．０７（１２１１，ｓ）、　１．３〜１．５５
（６Ｈ，ｍ）。

２．０４（３１ｉ、　Ｓ）、　２．５５〜２．７（２Ｈ
，ｍ）。

３．４５〜３．６（２１１，ｍ）、　６．９４（ＬＨ，
屯Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　　７．７１（ＩＩＬ　　ｄｄ、
　　Ｊ＝２．２　　ａｎｄ　８．２Ｈｚ）。

７、８５　（Ｉｌｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝２．２）１ｚ）
、　　１０．０５　（ＩＨ，ｓ）実施例　１１７−イサチンカルボン酸メチルと１−（２−クロロエチ
ル）−２，２，６，６−チトラメチルピペリジン塩酸塩
を用い、実施例５とほぼ同様に反応させ処理後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホル
ム）で精製し、下記の化合物を製造した。

融　　点：　　３９〜４０℃ 収　　率　：　　　９０．２％元素分析値’　　（Ｃ２ｉ１ｚａＮ２０４として）０％
　　　Ｎ％　　　Ｎ％計算値　　６７．７２　　　７．５８　　　７．５２実
測値　　６７．４１　　　　？、８２　　　７．４２Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：　　　Ｌ’ＣＯ１７４０Ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２） δ：　　１．０２（１２Ｎ、　　ｓ）、　　１．３５〜
１．６（６ｔｌ、　　ｍ）。

２．４５〜２．６（２１１，ｍ）、　　３．９４（３１
ｓ）。

３．９５〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、　　７．１４（ＬＨ
，ｔ、　　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　　７．７３（１，１１
，ｄｄ、　　Ｊ＝’ｌ、７　ａｎｄ　７，７１１ｚ）。

７．８７（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１．７　ａｎｄ　７．
７Ｈｚ）実施例　１２５−メチルイサチンと１−（２−クロロエチル）−２，
２゜６．６−チトラメチルピペリジン塩酸塩を用い、実
施例１とほぼ同様にして下記の化合物を製造した。

融　点；１５７〜１５９℃　（ヘキサン）収　　率　：
　　　８１．５％元素分析値：　　＜Ｃ２ｏ］１２ｎＮＪＪ□として）６
％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　７３．１４　　　８．５９　　　８．５３実
測値　　７２．８７　　　８．６７　　　８．４９ＩＲ
（ＫＢｒ）　：　　　シｃｏ１７２５ｃｍ−１ＮＭＲ（
ＣＤＣ１，） δ：　　１．ＩＨ１２１１，ｓ）、　　１．４〜１．６
（６Ｈ，ｍ）、　　２．３３（３１（、ｓ）、　　２．
６５〜２．７５（２１（、ｍ＞、　　３．５５〜３．７
（２Ｈ，ｍ）、　　６．７９（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．
２Ｈｚ）。

７、３８　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．２Ｈｚ）　、　　
７．４０　（ＩＨ，ｓ＞実施例　１３５−メチルイサチンと１−（３−クロロプロピル）−２
゜２、６．６−チトラメチルピペリジン塩酸塩を用い、
実施例５とほぼ同様にして下記の化合物を製造した。

融　　点：　　１２５〜１２７℃ （酢酸エチル−ヘキサン）収　　率　：　　　７５．５％元素分析値’　　（Ｃ２１Ｈ３ＯＮ２０２として）６％
　　　８％　　　Ｎ％計算値　　７３．６５　　　８．８３　　　８．１８実
測値　　７３．３５　　　９．０１　　　７．９７ＩＲ
（ＫＢｒ）　：　　　ｖ　ｃｏ　　１７１５　　Ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　０．９ｇ（１２Ｎ、　　ｓ）、　　１．３〜１
．６（６ｔｌ、　　ｍ）。

１．７５〜１．９（２Ｎ、　　ｍ）、　　２．３３（３
Ｈ，ｓ）。

２．４５〜２．５５（２１１，ｍ）、　　３．６５（２
Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝？、　１ｌｌｚ）、　　６．７８　（
１１（、ｄ、　　Ｊ＝７．７１１ｚ）　、　　７．３８
（ｌｔｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝７．７１１ｚ）、　　７．
４１（ＬＨ，ｓ）実施例　１４５−アセトアミド−Ｉ　Ｃ２−（２，２，６，，６−チ
トラメチルピペリジノ）エチルコイサチン１．ｌＯｇを
６規定塩酸６０ｍ１．に溶かし、５時間加熱還流させた
。反応液を減圧下に濃縮したのち、残留物に炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、水洗した
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去後、残留物をエタノールに溶かし、
活性炭素で処理後クロロホルム−ヘキサンより再結晶し
、融点２４６〜２４９　℃の５−アミノ−１−Ｃ２−（
２，２，６，６−チトラメチルピペリジノ）エチル〕イ
サチン０．８７ｇを得た。

元素分析値’　　（Ｃｍ９）１２７Ｎ３０２として）６
％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　６９，２７　　　８，２６　　１２．７６実
測値　　６９，３３　　　８．２６　　１２．５１１Ｒ
（ＫＢｒ）：　　　ｌ／ＮＨ３４４５，３４１０，３３
４５ｃｍ−’νｃｏ　　１７０５　　Ｃｍ−’ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　１．０６（１２Ｈ，ｓ）、　１．３〜１．６（６
Ｈ，ｍ）。

２．５５〜２．６５（２１［１１）、　３．４〜３．５
５（２Ｈ，ｍ）。

５．１４（２ｔｌ、　ｓ）、　６．７０（ＬＨ，ｄ、　
Ｊ＝８．２Ｈｚ＞。

６．７８（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ）、　６．
８９（１８，ｄｄ。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＸは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基または
アルコキシカルボニル基であり、Ｙは炭素数２〜５の直
鎖状または枝分かれ状のアルキレン鎖である）で表され
るイサチン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される
酸付加塩。