JP2008545627A

JP2008545627A - 腎結石症を治療する方法

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Publication number: JP2008545627A
Application number: JP2008511222A
Authority: JP
Inventors: ジヨセフ−リツジ，ナンシー
Original assignee: タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド
Priority date: 2005-05-09
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2008-12-18
Also published as: CA2607953A1; TW200742580A; WO2006121995A2; WO2006121995A3; US20060252808A1; US8841333B2; EP1883405A2; JP2013151518A; EP1883405A4

Abstract

本発明は、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤化合物またはこの塩の治療有効量を、腎結石症の治療を必要とする対象に投与することによって、腎結石症に罹患している対象を治療する方法に関するものである。

Description

本発明は、腎結石症に罹患している対象を治療する方法に関するものである。より具体的には、本発明は、腎結石症の治療を必要とする対象に、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこの塩の治療有効量を投与することを含む。

腎結石症は、１つ以上の結石（石）が腎臓に存在する状態である。腎臓に存在することに加えて、これらの石はまた、輸尿管（尿管結石と称される）内に移動することもある。尿が、例えばカルシウム、尿酸などの特定の溶解性の乏しい石形成成分によって過飽和される時に、石の形成が生ずる。石の化学組成は、尿中に存在する石を形成する成分に依存する。４つの最も一般的なタイプの石は、カルシウム石、尿酸石、シスチン結石およびストルバイト石である。カルシウム石が、石の最も一般的なタイプである。カルシウム石のいくつかの異なるタイプ、例えばシュウ酸カルシウム石、リン酸カルシウム石ならびにシュウ酸およびリン酸のカルシウム石などが知られている。カルシウム石は、高カルシウム尿症、代謝またはホルモンの障害（例えば副甲状腺機能亢進症および腎尿細管性アシドーシスなど）の結果として成長する。尿酸石は、プリンの高い食事の結果として成長し得る。さらに、例えば痛風などの病状および例えば化学療法などの治療は、尿酸石の危険度を増大させることがある。尿に存在する大量のシスチンを生じるシスチン尿症として知られている、まれで、先天的な病状の結果として、シスチン石は生ずる。尿路感染（すなわち膀胱炎）が尿の化学的バランスに影響する時に、ストルバイト石は成長する。

腎臓の中で、石は、乳頭の表面に成長し、分離し、それが腎臓から輸尿管の中に進む時に尿に伴う。非常に小さい（すなわち４ミリメートル未満）腎結石は、どのような症状もなしで尿路を通って動くことができる。このような石は「静かな」石と称される。しかし、より大きい石は、排出され得ず、またより小さな石が、輸尿管に留まることがある。石が尿路に留まる時に、これは刺激または閉塞を引き起こすことがある。このような滞留および閉塞が起こる時に、石は尿路に痙攣（「腎疝痛」として知られている状態）引き起こさせる。腎疝痛は背中および横腹および時々は下腹部に感じられる、激しく締め付けられる痛みを起こす。結局は、痛みが鼠径部に広がることがある。尿路の刺激は、しばしば頻繁な排尿を引き起こす。閉塞は、排尿の困難性を生じ得る。また血尿と呼ばれる尿の中の血液が普通になる。腎疝痛、血尿および頻繁な排尿に加えて、腎結石の他の症状は、吐き気、嘔吐、放尿中の灼熱感、熱および／または悪寒を含む。

不幸にも、男性の約１５パーセントおよび女性の約７パーセントが、７０歳までに少なくとも１回の腎結石を経験するはずである。実のところ、腎結石は、１年あたり１，０００人の人々のうち約２人に影響を与えている。再発は、一般的であり、腎結石の２つ以上の発症が生じた場合、再発の危険度はより大きい。多くの薬、例えばチアジド（すなわち、ヒドロクロロチアジド）、クエン酸カリウムおよびアロプリノール（アロプリノールは、痛風を治療するために一般的に処方される非選択的キサンチン酸化酵素阻害薬として当該技術分野においてよく知られている）が再発性腎結石症に罹患している患者の治療に使用される。アロプリノールは、プリン類似化合物であり、それ自体、その構造はプリンに類似している。しかしながら、アロプリノールは、プリン／ピリミジン代謝に関係している多くの酵素、例えばプリンヌクレオシドホスホリラーゼおよびオロチジン−５’−モノホスフェートデカルボキシレートなどを抑制することが知られている。）などの再発腎結石症に罹患している対象を治療するために使用される。治療のために選ばれる薬の種類は、石の組成および石形成を引き起こした潜在的な条件に依存する。しかしながら、これらの薬のそれぞれは、多くの副作用を引き起こす。例えばチアザイドと関連した主要な副作用は、低カリウム血であり、これは、尿のクエン酸塩排出における減少をもたらす。クエン酸カリウム治療を受ける何人かの患者、特により高齢の患者および消化不良を持つ患者は、胃腸不耐症を経験する。アロプリノールによって引き起こされた副作用は、次のものに限定されないが、発疹、高血圧、血液疾患、胃腸の病気などを含む。

したがって、腎結石症に罹患している患者を治療する際に使用され得る、新規な、改良された治療薬について、本技術分野における必要性が存在する。

１つの実施形態において、本発明は、腎結石症の治療を必要とする対象における腎結石症を治療する方法に関するものである。前記方法は、少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物が、キサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬上許容される塩である。前記方法において使用され得るキサンチン酸化還元酵素阻害剤の例は、次のものに限定されないが、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはこれらの医薬上許容される塩を含む。

さらに別の実施形態において、本発明は、腎結石症の病歴を有する対象における腎結石発作の発生数を減少させる方法に関するものである。前記方法は、少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物が、キサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬上許容される塩である。前記方法において使用され得るキサンチン酸化還元酵素阻害剤の例は、次のものに限定されないが、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはこれらの医薬上許容される塩を含む。

さらに別の実施形態において、本発明は、高尿酸血症に罹患している対象における腎結石発作の発生数を減少させる方法に関するものである。前記方法は、少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物が、キサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬上許容される塩である。前記方法において使用され得るキサンチン酸化還元酵素阻害剤の例は、次のものに限定されないが、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはこれらの医薬上許容される塩を含む。

さらに別の実施形態において、腎結石症の病歴を有する対象における腎結石発作を防止する方法に関するものである。前記方法は、少なくとも１つの化合物の予防有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物が、キサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬上許容される塩である。前記方法において使用され得るキサンチン酸化還元酵素阻害剤の例は、次のものに限定されないが、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはこれらの医薬上許容される塩を含む。

さらに別の実施形態において、本発明は、腎結石症の治療を必要とする対象における腎結石症を治療する方法に関するものである。前記方法は、少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物が、次式：

（式中、Ｒ_１は、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ_１〜Ｃ_１０アルコキシまたは非置換もしくは置換のヒドロキシアルコキシであり、Ｒ_２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−グルコロニドまたはＣＯＯ−スルファートである。）
を有する。

この方法に使用され得る、上記の式を有する化合物の例は、次のものに限定されないが、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこれらの医薬上許容される塩を含む。

さらに別の実施形態において、本発明は、腎結石症の病歴を有する対象における腎結石発作の発生数を減少させる方法に関するものである。前記方法は、少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物が、次式：

さらに別の実施形態において、本発明は、高尿酸血症に罹患している対象における腎結石発作の発生を減少させる方法に関するものである。前記方法は、少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物が、次式：

さらに別の実施形態において、本発明は、腎結石症の病歴を有する対象における腎結石発作を防止する方法に関するものである。前記方法は、少なくとも１つの化合物の予防有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物が、次式：

前に簡単に述べたように、本発明は、治療を必要とする対象における腎結石症を治療する方法に関するものである。さらに、本発明はまた、腎結石症また高尿酸血症に罹患している対象における腎結石発作の数を減少させる方法に関するものである。さらに、本発明はまた、腎結石症または高尿酸血症に罹患している対象における腎結石発作を防止することに関するものである。上記の方法は、一般に、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこれらの塩の治療有効量または予防有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。

腎結石症を持つ対象は、彼らの医療経歴におけるある時点で、少なくとも１つの腎結石（カルシウム石、尿酸石、シスチン結石および／またはストルバイト石などのいずれかのタイプの）に罹患したことがある。高尿酸血症を有する対象の１０から２５％までは、ある時点で少なくとも１つの腎結石（通常、尿酸石）に罹患している。前に簡単に述べたように、多くの異なる薬が、腎結石症の病歴を持っている対象を治療するために有用であると知られている。しかしながら、これらの薬は、また、重大な副作用を引き起こすことも知られている。本発明の発明者らは、キサンチン酸化還元酵素阻害剤として知られている１つの部類の化合物が、腎結石症に罹患している対象を治療するために使用することができることを見出した。

本明細書に使用される用語「対象」は、動物、好ましくはヒトまたはヒト以外を含む哺乳類をいう。用語「患者」および「対象」は、本明細書において区別なしに使用され得る。本明細書に使用される用語「腎結石」は、いかなる組成を有する結石（石）をも指称する。腎結石の例は、次のものに限定されないが、シュウ酸カルシウム石、リン酸カルシウム石ならびにシュウ酸およびリン酸カルシウム石、尿酸石、シスチン結石およびストルバイト石などのカルシウム石を含む。本明細書に使用される用語「医薬上許容される」は、しっかりした医学判断の範囲の中で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答および同様のものが無くて、ヒトおよび下等動物の組織との接触使用に好適であり、合理的な利益／危険性の比率で釣り合っている部分または化合物を含む。薬（すなわち、少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害剤または塩）の「治療有効量」または「予防有効量」は、非毒性であって所望の効果を与えるのに十分な薬の量を意味する。「効果的」または「予防的」である薬の量は、対象によって変わるし、個体の年齢、一般的な状態、特定の１つまたは複数の薬および同様のものに依存する。したがって、正確な「治療有効量」または「予防有効量」を特定することは常に可能とは限らない。しかしながら、どのような個体の場合でも適切な「治療有効量」または「予防有効量」は、当業者によって、決定され得る。

本明細書に使用される用語「キサンチン酸化還元酵素阻害剤」は、（１）キサンチン酸化還元酵素の阻害剤であり；（２）化学的に、構造中にプリン環を含まず（すなわち、「非プリン」であり）；（３）対象における治療有効量では、プリンおよびピリミジン代謝に関係している次の酵素：グアニンデアミナーゼ、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、プリンヌクレオチドホスホリラーゼ、オロテートホスホリボシルトランスフェラーゼまたはオロチジン−５−モノホスフェートデカルボキシラーゼのいずれの活性にも影響を及ぼしていない（すなわち、それがプリンおよびピリミジン代謝に関係している酵素のどれにも「選択的でないこと」を意味する）化合物を指称する。前記酵素のそれぞれについての活性を測定する測定法は、ＹａｓｕｈｉｒｏＴａｋａｎｏ他、ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ、７６：１８３５〜１８４７頁（２００５）に記載されている。キサンチン酸化還元酵素阻害剤の例は、次のものに限定されないが、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸および次式：

（式中、Ｒ_１は、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ_１〜Ｃ_１０アルコキシまたは非置換もしくは置換のヒドロキシアルコキシであり、Ｒ_２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−グルコロニドまたはＣＯＯ−スルファートである。）
を有する化合物を含む。

上記の式を有するキサンチン酸化還元酵素阻害剤の溶媒和化合物およびプロドラッグもまた、本発明の方法における使用に意図されている。本明細書に使用される用語「プロドラッグ」は、化学的にまたは代謝的に分解する基を有し、加溶媒分解によってまたは生理的な条件の下において生体内で医薬上活性な化合物になる、上記の式で示される化合物の誘導体を指称する。カルボン酸エステルは、本発明の方法において使用され得るプロドラッグの例である。メチルエステルのプロドラッグは、酸または塩基のエステル化触媒（例えばＮａＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４）を用いて例えばメタノールなどの媒体中で、上記の式を有する化合物の反応によって製造することができる。エチルエステルのプロドラッグは、メタノールの代わりにエタノールを使って、同様に製造することができる。

前記式を有する化合物の例は、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはこれらの医薬上許容される塩を含む。

本発明の方法において使用されるためのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物の製造方法は、本技術分野において知られており、例えば米国特許第５，６１４，５２０号などに記載されている。他のキサンチン酸化還元酵素阻害化合物は、当該候補化合物が、ヒドロキサンチンのキサンチンまたは尿酸への変換を阻害するかどうかを決定する分析法においてキサンチン酸化還元酵素およびキサンチンを使用して見出すことができる。このような分析法は、本技術分野においてよく知られている。

少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物を少なくとも１つの他の医薬化合物と組み合わせて含有する組成物も、本発明によって意図されている。後で説明される賦形剤および投与形態、このような組み合わせを含む処方を使用することは、当業者にとって選択事項である。さらに、当業者は、化合物の組み合わせに相容性がない場合に様々なコーティングまたは分離手法を使用し得ることを理解するはずである。

本発明の方法により使用される化合物は、無機または有機の酸から誘導される医薬上許容される塩の形で供給することができる。医薬上許容される塩は、本技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他は、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１ｅｔｓｅｑ．（１９７７）において医薬上許容される塩を詳細に記載している。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎｓｉｔｕで、あるいは遊離の塩基官能分子を好適な有機酸と反応することによって別個に製造することができる。代表的な酸付加塩は、次のものに限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマール酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含む。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド；ジアルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩；長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド；アリールアルキルハライド、例えばベンジルおよびフェニルエチルブロミドおよびその他などの薬剤で４級化することができる。それによって水溶性または油溶性または分散性生成物を得る。医薬上許容される酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸および例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸を含む。

塩基性付加塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎｓｉｔｕで、カルボン酸含有部分を好適な塩基、例えば医薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩あるいはアンモニアあるいは有機第１級、第２級または第３級アミンと反応させることによって製造することができる。医薬上許容される塩は、次のものに限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムの塩ならびに同様のものならびに非毒性の４級アンモニアならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびエチルアンモニウム他を含むアミンカチオン含む。塩基性付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンおよび同様のものを含む。

少なくとも１つのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこれらの塩は、所望の送達経路に依存して、主として選択事項である様々な方法で処方することができる。例えば、経口投与のための固形投薬形態は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固形投与形態において、キサンチン酸化還元酵素阻害化合物は、少なくとも１つの不活性の医薬上許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムなど、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、次のものに限定されないが、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など；ｂ）結合剤、例えば、以下のものに限定されないが、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴムなど；ｃ）保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、例えば、次のものに限定されないが、グリセロールなど；ｄ）崩壊剤、例えば、次のものに限定されないが、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の珪酸塩および炭酸ナトリウムなど；ｅ）溶解遅延剤、例えば、次のものに限定されないが、パラフィンなど；ｆ）吸収促進剤、例えば、次のものに限定されないが、４級アンモニウム化合物など；ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇａｇｅｎｔ）、例えば、次のものに限定されないが、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど；ｈ）吸収剤、例えば、次のものに限定されないが、カオリンおよびベントナイト粘土など；およびｉ）潤滑剤、例えば、次のものに限定されないが、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と混合することができる。

また、同様のタイプの固形組成物は、例えばラクトースまたは乳糖のような賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールおよび同様のものを使用する柔らかいおよび硬い充填されたゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。

錠剤、カプセル、丸剤および顆粒剤の固形投与形態は、コーティングおよび外殻、例えば腸溶コーティングおよび医薬の処方技術においてよく知られた他のコーティングなどを用いて製造することができる。これらは、場合により、不透明化剤を含んでいてもよく、これらが、腸管の特定の部分においてのみ、または当該部分において優先的に、場合により、遅らされた方法で活性成分を放出するような組成であってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。

経口投与のための液状投与形態は、医薬上許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。液状投与形態は、キサンチン酸化還元酵素阻害化合物に加えて、当該技術で通常使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、次のものに限定されないが、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルならびにこれらの混合物を含むことができる。

また、この組成物は、冠状動脈内ステント（細いワイヤメッシュから構成されているチューブ状の装置）経由で、または生分解性ポリマー経由で、ターゲット部分に局所送達のためにカテーテルを通して送達することができる。

非経口注射剤に好適な組成物は、医薬上許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンならびに無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含むことができる。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶剤または媒体の例は、次のものに限定されないが、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールおよび同様のもの）、植物油（例えばオリーブ油など）、注射可能の有機エステル、例えばエチルオレートなど、およびこれらの好適な混合物を含む。

また、これらの組成物は、助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などを含むこともできる。微生物作用の防止は、様々の抗微生物剤および抗菌剤（例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸および同様のもの）によって確実にすることできる。また、等張剤（例えば砂糖、塩化ナトリウムおよび同様のもの）を含むことが望ましいことがある。注射可能の医薬上の形態の延長された吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの使用によって成し遂げることができる。

懸濁液は、活性な化合物（すなわちキサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこの塩）に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタハイドロオキサイド、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴムあるいはこれらの物質の混合物、ならびに同様のものを含むことができる。

適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング物質の使用によって、分散の場合においては必要とされている粒子サイズの維持によって、ならびに界面活性物質の使用によって維持することができる。

場合によっては、薬（すなわちキサンチン酸化還元酵素阻害化合物またはこの塩）の効果を延長するために、皮下または筋内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水に乏しい溶解性を有する結晶性または無定形の物質の懸濁液を使用することによって達成され得る。薬剤の吸収速度は、この溶解速度に依存し、この溶解速度は、次いで結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。この代わりに、非経口で投与された薬剤の遅らされた吸収は、薬剤を油媒体に溶解するか、または懸濁させることによって遂行される。注射可能のデポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドなどの中への薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる。ポリマーに対する薬剤の割合および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬剤の放出速度は、制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルソエステル）およびポリ（無水物）を含む。また、デポー注射可能な処方は、体内組織と相容性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンの中に薬剤を捕捉することによって製造することができる。

注射可能の処方は、例えば細菌保留フィルターを通す濾過によって、または使用の直前に無菌水または他の無菌の注射可能媒体の中に溶解され、または分散され得る無菌の固形組成物の形態で殺菌剤を入れることによって滅菌することができる。

この本発明の化合物の局所投与のための投与形態は、粉末、噴霧、軟膏および吸入薬を含む。活性な化合物が、医薬上許容される担体および必要とされる何らかの保存剤、必要とされ得る緩衝液または噴射剤と滅菌状態の下で混合される。また、眼科用処方、眼軟膏剤、粉末および溶液も、本発明の範囲内にあると考えている。

本発明によって使用される処方が、治療有効量の１つまたは複数のキサンチン酸化還元酵素阻害化合物を一般的に含むことは、理解されるはずである。本明細書で使用される語句「治療有効量」は、いかなる医学的な治療にも適用できる妥当な利益／危険度の割合において、所望の疾患を治療するに必要な、例えば組成物、キサンチン酸化還元阻害化合物、または処方の十分な量を意味する。他の医薬に関する場合と同様に、本発明の医薬組成物の合計の毎日の使用量は、健全な医学判断の範囲の中で患者の主治医によって決められることが、理解されるはずである。どのような特定の患者のための特定の治療上効果的な投与レベルも、治療されている疾患および疾患の重篤度；使用される特定化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別および食事；時間投与、投与の経路および使用される特定化合物の排出速度；治療の期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬；医学分野の当業者に知られているその他の要素を含む様々な要素に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、十分に当該技術のスキルの範囲内である。

本発明の処方は、個々の患者の臨床状態、投与の箇所および方法、投与のスケジューリングおよび医師に知られているその他の要素を考慮に入れて、しっかりした医療行為に従って投与され、服用される。

したがって、本明細書において目的のための治療有効量は、当該技術において知られているこのような考慮すべき事項によって容易に決定され得る。単一または分割の投与量で患者に投与されるキサンチン酸化還元酵素阻害化合物の毎日の医薬有効量は、１日あたり体重のキログラムあたり約０．０１から約７５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）までの範囲内である。さらに具体的には、患者には、１日に１回、約５．０ｍｇから約３００ｍｇまで、好ましくは１日に１回、約２０ｍｇから約２４０ｍｇ、最も好ましくは１日に１回、約４０ｍｇから約１２０ｍｇのキサンチン酸化還元酵素阻害化合物を投与することができる。

限定するためではなく、例として、本発明の実施例が、次に示される。

痛風および医療履歴において腎結石症の履歴を有する１８人の高尿酸血症の対象が、試験された。具体的には、これらの１８人の対象が、１日に１回、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（以下、「ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ」という）またはプラセボの４０、８０または１２０ｍｇ（以下、「ＱＤ」という）を摂取する４週間の二重盲検（ＤＢ）試験を受けた後、血清尿酸レベルおよび有害事象に基づいてｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ８０ｍｇＱＤをｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ４０または１２０ｍｇＱＤ非盲検（ＯＬ）延長試験を受けた。

対象は、主に５５歳の平均の年齢を有する男（具体的には１６人）の白人であった。対象のうちの１１人は、１０年より多くの間、痛風を持ち、５人の対象は、５から１０年の間、痛風を持ち、２人の対象は、１から５年の間、痛風を持っていた。全体に、対象は、基準線の前に、２年から４５年までにわたって１回から２０回までの発作を経験した。１２人の対象は、腎臓障害として分類された（彼らのクレアチニンクリアランスは＜８０ｍｌ／分であった）。６人の対象は、尿酸過剰生産者であると考えられた（尿の尿酸排出は８００ｍｇ／日を超えていた）。これらの対象の中の併存病状は、次のもの：高脂血症（７８％）、高血圧（７２％）、肥満（５６％）および冠疾患（１７％）を含んでいた。これらの対象の平均の血清尿酸塩は、ベースラインで１０．０ｍｇ／ｄＬであった。

全ての対象はこのＤＢ試験を完遂した。１５人の対象が３０ケ月を超える期間の１３回の治療完了に関するＯＬ試験に関与した。対象の大多数（１１人／１３人）は、８０ｍｇＱＤの量で毎日のｆｅｂｕｘｏｓｔａｔを受け入れ、２人の対象では、ポストベースライン血清尿酸塩が≧６．０ｍｇ／ｄＬであるために、１回の試験実験計画あたりｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ１２０ｍｇＱＤに投与量を変更した。

彼らの最終の訪問で、これらの対象の平均の血清尿酸塩は５．２ｍｇ／ｄＬであり、血清尿酸塩における平均の減少は４７％であった。

試験のＤＢおよびＯＬ部分の間に、３０カ月を超えるｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ治療によって、腎結石は、それらの医療履歴において腎結石症を報告した１８人の対象の中の２人の対象により報告された。最初の対象は、２回の腎結石の発症を報告した。この対象は、ＤＢ試験においてプラセボを投与中に、最初の石を生じた。２番目の石は、８０ｍｇＱＤのｆｅｂｕｘｏｓｔａｔを投与中のＯＬ試験の３８日目に生じた。第２の対象は、試験９７７日目、８０ｍｇＱＤのｆｅｂｕｘｏｓｔａｔの投与中に、腎結石を報告した。さらなる分析によって、この試験の間に報告された３回の腎結石は、全てシュウ酸カルシウム石であると決定されることが明らかになった。２人の対象のいずれも、腎結石のために試験を中止することはなかった。

有害事象は、自己限定性で、一過性であった。

当業者は、本発明が、目的を実行し、本明細書において述べられた結末および利益、ならびに固有のもの得るためによく適応することを容易に理解するはずである。本明細書に記載された分子錯体および方法、処置、治療、分子、特定化合物は、現在、好適な実施形態を代表しており、模範的であり、本発明の範囲の限定として意図していない。様々な置換および改変が、本発明の範囲および精神を逸脱せずに本明細書に開示された発明に対してなし得ることは、当業者にとって容易に明らかになるはずである。

明細書中に述べられた全ての特許および刊行物は、本発明が属する技術分野の当業者のレベルを示している。全ての特許および刊行物は、あたかも、それぞれの個々の刊行物が、参照によって組み込まれることを具体的に、および独立して示す場合と同じ範囲で、参照によって本明細書に組み込まれる。

本明細書において例示的に説明された本発明は、本明細書に具体的に開示されていない、いかなる要素（１つまたは複数の）、限定（１つまたは複数の）なしで適切に実行することができる。したがって、例えば本明細書のそれぞれの場合において、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「実質的に・・・からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」および「・・・からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」は、それぞれが他の２つの用語のいずれかと置換することができる。使用された用語および表現は、説明の用語として使用され、何ら限定するものでなく、このような用語および表現の使用において、示されたおよび記載された特徴またはこの部分のいかなる均等物をも除外する意図はなく、様々な改変が、特許請求された発明の範囲内で可能であると理解される。したがって、本発明は、好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されたが、本明細書において開示されたコンセプトの改変およびバリエーションに、当業者は従い、このような改変およびバリエーションは、付属の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内であると考えられることを理解すべきである。

さらに、本発明の機能または態様が、マーカッシュグループの用語で記載される場合、当業者は、本発明がまた、これによってマーカッシュグループの任意の個々のメンバーおよびサブグループの用語で記載されていると理解するはずである。例えば、Ｘが臭素、塩素およびヨウ素からなる群から選択されると記載されている場合、Ｘが臭素である請求項およびＸが臭素および塩素である請求項が、全て記載されている。

Claims

少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物が、キサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬上許容される塩である、腎結石症の治療を必要とする対象における腎結石症を治療する方法。
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸およびこれらの医薬上許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
化合物の治療有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物が、キサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬上許容される塩である、腎結石症の病歴を有する対象における腎結石発作の発生数を減少させる方法。
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸およびこれらの医薬上許容される塩からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
化合物の治療有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物が、キサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬上許容される塩である、高尿酸血症に罹患している対象における腎結石発作の発生を減少させる方法。
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸およびこれらの医薬上許容される塩からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
化合物の予防有効量を対象に投与する段階を含み、前記少なくとも１つの化合物が、キサンチン酸化還元酵素阻害剤またはこの医薬上許容される塩である、腎結石症の病歴を有する対象における腎結石発作を防止する方法。
キサンチン酸化還元酵素阻害剤が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸およびこれらの医薬上許容される塩からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
化合物またはこの医薬上許容される塩の治療有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物が、次式：

（式中、Ｒ_１は、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ_１〜Ｃ_１０アルコキシまたは非置換もしくは置換のヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ_２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−グルコロニドまたはＣＯＯ−スルファートである。）
を有する、腎結石症の治療を必要とする対象における腎結石症を治療する方法。
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項９に記載の方法。
化合物が、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項９に記載の方法。
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項９に記載の方法。
化合物が、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項９に記載の方法。
化合物が、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項９に記載の方法。
化合物またはこの医薬上許容される塩の治療有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物が、次式：

（式中、Ｒ_１は、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ_１〜Ｃ_１０アルコキシまたは非置換もしくは置換のヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ_２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−グルコロニドまたはＣＯＯ−スルファートである。）
を有する、腎結石症の病歴を有する対象における腎結石発作の発生数を減少させる方法。
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項１５に記載の方法。
化合物が、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項１５に記載の方法。
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項１５に記載の方法。
化合物が、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項１５に記載の方法。
化合物が、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項１５に記載の方法。
化合物またはこの医薬上許容される塩の治療有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物が、次式：

（式中、Ｒ_１は、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ_１〜Ｃ_１０アルコキシまたは非置換もしくは置換のヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ_２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−グルコロニドまたはＣＯＯ−スルファートである。）
を有する、高尿酸血症に罹患している対象における腎結石発作の発生を減少させる方法。
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項２１に記載の方法。
化合物が、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項２１に記載の方法。
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項２１に記載の方法。
化合物が、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項２１に記載の方法。
化合物が、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項２１に記載の方法。
化合物またはこの医薬上許容される塩の予防有効量を対象に投与する段階を含み、前記化合物が、次式：

（式中、Ｒ_１は、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ_１〜Ｃ_１０アルコキシまたは非置換もしくは置換のヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ_２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−グルコロニドまたはＣＯＯ−スルファートである。）
を有する、腎結石症の病歴を有する対象における腎結石発作を防止する方法。
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項２７に記載の方法。
化合物が、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項２７に記載の方法。
化合物が、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項２７に記載の方法。
化合物が、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項２７に記載の方法。
化合物が、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸またはこの医薬上許容される塩である、請求項２７に記載の方法。