CN101677999A - 使用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂保护肾功能的方法 - Google Patents

使用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂保护肾功能的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通过给予治疗有效量的至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制化合物或其盐在需要其的受试者中保护肾功能的方法。

Description

使用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂保护肾功能的方法
相关申请信息
本申请要求保护2006年11月13日申请的60/858,509的权益，其内容通过引用整体结合到本文中。
发明领域
本发明涉及治疗受试者以便保护肾功能的方法。更具体地说，本发明包括给予需要保护肾功能的受试者治疗有效量的至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制化合物或其盐，以便保护这些患者的肾功能。
发明背景
业已观察到，患有诸如高尿酸血症、痛风、急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节病、痛风石性痛风、尿酸性肾病和/或肾石病(肾结石)病症的受试者，其肾功能有时可能会下降或损害，尤其是在长期病症发展的情况下(参见Johnson，Blood Purif.，24：67-70(2006)，Siu，L.等人，AJKD，47(1)：51-99(2006)和Iseki，I.等人，AJKD，44(4)：642-650(2004))。
一般而言，当受试者的血清肌酸酐水平≤1.5mg/dL而其肌酸酐清除率≥50mL/分钟时，他们被视为具有正常的肾功能。如果血清肌酸酐水平变得大于1.5mg/dL，或者如果肌酸酐清除率降至50mL/分钟以下，则受试者被认为是肾功能受损的。肾功能的另一个重要衡量标准是肾小球滤过率或GFR。GFR通过比较尿肌酸酐水平和血液测试结果来计算，被认为是肾脏状态的更精确指示。对于大部分患者，GFR超过60ml/分钟就足够了。然而，如果GFR由先前的测试结果显著下降，则这可能是需要药物干预的肾病的早期征兆。
在动物模型中，可使用肾微穿刺技术，尤其是本领域技术人员已知的方法，通过检测尿蛋白排泄和肾小球血液动力学(包括全肾GFR、单个肾单位GFR、肾小球压和流量、入球阻力和出球阻力)来评价肾功能。另外，针对肾近端小管的空泡变性、肾小管间质纤维化和入球小动脉血管壁增厚的肾组织学评价可用于进一步了解肾病的起因或病因。
痛风的特征在于由于胞外液的尿酸盐过饱和而产生的尿酸盐结晶在关节组织中有沉积症状，尿酸盐过饱和是高尿酸血症引起的生物化学异常(血清尿酸盐水平男性超过7.0mg/dL，女性超过6.0mg/dL)。在患有痛风的患者中，肾结石或“结石”发生率为10-25％，在那些患者中每年约1％将出现尿酸肾结石。
正常血清尿酸盐水平的长期恢复通常需要使用抗高尿酸血剂。尿酸降低疗法被推荐用于患有痛风和一种或多种以下病症的受试者：急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节病、痛风石性痛风、尿酸性肾病和/或肾石病(肾结石)。尽管已知多种降低血清尿酸盐水平的疗法，但还没有完全了解它们对肾功能的影响。
发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及在其需要的受试者中保护肾功能的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤。
在另一个实施方案中，本发明涉及在其需要的受试者中保护肾功能的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其中所述化合物具有下式结构：
其中R1和R2各自独立为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C1-C10烷基、未取代的或取代的C1-C10烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、苯基亚硫酰基或氰基(-CN)；
其中R3和R4各自独立为氢或如下所示的A、B、C或D：
Figure G2007800496077D00031
其中T将A、B、C或D连接至以上所示芳香环的R1、R2、R3或R4处。
其中R5和R6各自独立为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C1-C10烷基、未取代的或取代的C1-C10烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、COO-葡糖苷酸酯(Glucoronide)或COO-硫酸酯；
其中R7和R8各自独立为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C1-C10烷基、未取代的或取代的C1-C10烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、COO-葡糖苷酸酯或COO-硫酸酯；
其中R9为未取代的吡啶基或取代的吡啶基；和
其中R10为氢或低级烷基、用新戊酰氧基取代的低级烷基，在每种情况下，R10均键合至以上所示的1，2，4-三唑环中的其中1个氮原子。
在再一个实施方案中，本发明涉及在其需要的受试者中保护肾功能的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其中所述化合物具有下式结构：
Figure G2007800496077D00032
其中R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的苯基，或者R11和R12可与它们连接的碳原子一起形成4元至8元碳环；
其中R13为氢或者取代的或未取代的低级烷基；
其中R14为1个或2个基团，所述基团选自氢、卤素、硝基、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的苯基、-OR16和-SO2NR17R17′的，其中R16为氢、取代的或未取代的低级烷基、苯基取代的低级烷基、羧甲基或其酯、羟乙基或其酯、或者烯丙基；R17和R17′各自独立为氢或者取代的或未取代的低级烷基；
其中R15为氢或形成药学活性酯的基团；
其中A为具有1-5个碳原子的直链或支链烃基；
其中B为卤素、氧或亚乙二硫代(ethylenedithio)；
其中Y为氧、硫、氮或取代的氮；
其中Z为氧、氮或取代的氮；和
虚线指单键、双键或两个单键。
依照本发明方法要治疗的受试者可患有一种或多种以下疾病：高尿酸血症、痛风、急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节病、痛风石性痛风、尿酸性肾病或肾石病。或者，受试者可罹患进展性肾病，包括但不限于肾小管间质性疾病、肾小管细胞损伤、肾炎、肾小球疾病、肾小球性肾炎、肾缺血、肾缺血/再灌注损伤、肾血管疾病、肾动脉或静脉栓塞、间质性肾炎、中毒性肾小球病变、肾结石/肾石病、长期性高血压、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭、起因于镰刀细胞贫血和其它血液疾病的肾病、与肝炎、HIV、细小病毒和BK病毒(人多瘤病毒)相关的肾病、囊肾疾病、狼疮肾炎、膜性肾小球肾炎、膜性增生性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、脉管炎、冷球蛋白血症、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)-阳性脉管炎、ANCA-阴性脉管炎、淀粉样变性病、多发性骨髓瘤、肾轻链沉积病、肾移植并发症、肾移植慢性排斥、慢性同种异体移植肾病和慢性肾免疫抑制作用。治疗的受试者还可以是按已知的医学测试方法检测出的肾功能受损的受试者。例如，要治疗的受试者可具有＞1.5mg/dL的血清肌酸酐水平或＜50mL/分钟的肌酸酐清除率。同样，要治疗的受试者可具有＜60mg/分钟的GFR。然而，依照本发明方法治疗的受试者不需要具有任何特定病症或损伤，条件是确定了保护或稳定肾功能在医学上是必需的或合乎需要的。
附图简述
图1显示了在有和没有共存的氧嗪酸(OA)诱导的高尿酸血症的残余肾脏(RK)大鼠中非布索坦(Fx)对体重(BW)的作用。-●-显示了仅RK大鼠的BW(对照)；-○-显示了用Fx治疗的RK大鼠的BW；-■-显示了用OA治疗的RK大鼠的BW；而-□-显示了用OA和Fx治疗的RK的BW。
图2显示了在有和没有共存的氧嗪酸(OA)诱导的高尿酸血症的残余肾脏(RK)大鼠中非布索坦(Fx)对血浆尿酸(UA)的作用。-●-显示了仅RK大鼠的UA(对照)；-○-显示了用Fx治疗的RK大鼠的UA；-■-显示了用OA治疗的RK大鼠的UA；而-□-显示了用OA和Fx治疗的RK的UA。
图3显示了在有和没有共存的氧嗪酸(OA)诱导的高尿酸血症的残余肾脏(RK)大鼠中非布索坦(Fx)对收缩压(SBP)的作用。-●-显示了仅RK大鼠的SBP(对照)；-○-显示了用Fx治疗的RK大鼠的SBP；-■-显示了用OA治疗的RK大鼠的SBP；而-□-显示了用OA和Fx治疗的RK的SBP。
图4显示了在有和没有共存的氧嗪酸(OA)诱导的高尿酸血症的残余肾脏(RK)大鼠中非布索坦(Fx)对平均动脉压(在麻醉下)的作用。
图5显示了在有和没有共存的氧嗪酸(OA)诱导的高尿酸血症的残余肾脏(RK)大鼠中非布索坦(Fx)对蛋白尿的作用。-●-显示了仅RK大鼠的蛋白尿(对照)；-○-显示了用Fx治疗的RK大鼠的蛋白尿；-■-显示了用OA治疗的RK大鼠的蛋白尿；而-□-显示了用OA和Fx治疗的RK的蛋白尿。
图6显示了在有和没有共存的氧嗪酸(OA)诱导的高尿酸血症的残余肾脏(RK)大鼠中非布索坦(Fx)对肾小球滤过率的作用。
图7显示了在有和没有共存的氧嗪酸(OA)诱导的高尿酸血症的残余肾脏(RK)大鼠中非布索坦(Fx)对肾小球血流动力学的作用。
图8显示了在有和没有共存的氧嗪酸(OA)诱导的高尿酸血症的残余肾脏(RK)大鼠中非布索坦(Fx)对肾小动脉形态的作用。
图9显示了在有和没有共存的氧嗪酸(OA)诱导的高尿酸血症的残余肾脏(RK)大鼠中非布索坦(Fx)对肾小管间质纤维化的作用。
发明详述
定义
术语“给药”或“给予”是指向受试者或患者提供药物(例如黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其盐)的任何方式。给药途径可通过本领域技术人员已知的任何手段完成。这样的手段包括但不限于口服、颊服、静脉内、皮下、肌内、吸入等。
本文使用的词组“进展性肾病”、“末期肾病”、“慢性肾衰竭(CRF)”、“慢性肾病(CRD)”、“慢性肾脏疾病(CKD)”在本文全部可互换使用，是指在一定时间段内发生的任何肾脏病症或障碍，与突发事件相反(即急性肾病或肾衰竭)，其在受试者中引起肾功能逐渐下降。例如，进展性肾病、末期肾病、慢性肾病或慢性肾损伤包括但不限于由肾小管间质疾病引起的病症或障碍、肾小管细胞损伤、慢性感染、慢性炎症、肾炎、肾小球疾病、肾小球肾炎、肾缺血、肾缺血/再灌注损伤、血管疾病、肾动脉或静脉栓塞、间质肾炎、药物、毒素、外伤、肾结石/肾石病、慢性高尿酸血症、长期性高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、起因于镰刀细胞贫血和其它血液疾病的肾病、与肝炎、HIV、细小病毒和BK病毒(人多瘤病毒)相关的肾病、囊肾疾病、先天性畸形、梗塞、恶性疾病、不确定原因的肾病、狼疮肾炎、膜性肾小球肾炎、膜性增生性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、脉管炎、冷球蛋白血症、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)-阳性脉管炎、ANCA-阴性脉管炎、淀粉样变性病、多发性骨髓瘤、轻链沉积病、肾移植并发症、肾移植慢性排斥、慢性同种异体移植肾病和慢性免疫抑制作用。
本文使用的术语“药学上可接受的”包括在合理医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、变态反应等的部分或化合物，并符合合理的效益/风险比。
本文使用的术语“受试者”是指动物，优选为哺乳动物，包括人或非人哺乳动物。术语患者和受试者在本文可互换使用。
术语药物(即至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其盐)的“治疗有效量”或“预防有效量”是指无毒而足够量的药物，以在受试者中提供所需的肾功能保护作用。换句话说，这些术语是指例如组合物、黄嘌呤氧化还原酶抑制化合物或制剂的足够量，而且所述量是以适用于任何医学治疗的合理效益/风险比保护受试者的肾功能必需的。要理解的是，如同其它药物一样，本发明的药物组合物的每日总用量由患者的主治医师在合理医学判断范围内决定。对任何具体患者的特定治疗有效的或预防有效的剂量水平取决于多种因素，包括要治疗的病症和疾病严重性；使用的具体化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗时程；与所用具体化合物组合或同时(coincidental)使用的药物；医学领域的一般技术人员已知的其它因素。例如，本领域技术人员众所周知以比实现所需治疗作用低的水平开始化合物剂量，并逐渐增加剂量，直至达到所需的作用。
因此，“有效的”或“预防的”药物量将在受试者之间变化，取决于个体的年龄和一般健康状况、具体的一种或多种药物等。因此，不可能总是规定确切的“治疗有效量”或“预防有效量”。然而，在任何单独病例中的适宜的“治疗有效量”或“预防有效量”可由本领域技术人员确定。
术语“治疗”是指减轻症状的严重程度和/或发生频率、消除症状和/或基础病因、预防症状和/或其基础病因的出现以及改善或补救损伤。因此，例如，“治疗”患者包括在易感个体中预防特定的病症或不利生理事件，也包括通过抑制或引起病症或疾病退化而治疗在临床上有症状的个体。
本文使用的术语“黄嘌呤氧化还原酶抑制剂”是指以下的任何化合物：(1)其为黄嘌呤氧化还原酶(例如但不限于黄嘌呤氧化酶)的抑制剂；和(2)在化学上，其在其结构中不含嘌呤环(即其为“非嘌呤”)。本文定义的词组“黄嘌呤氧化还原酶抑制剂”还包括这样的化合物的代谢物、多晶型、溶剂化物和前药，包括如在以下的式I和式II中所述的示例性化合物的代谢物、多晶型、溶剂化物和前药。黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的实例包括但不限于2-[4-(2-羧基丙氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸和具有以下式I或式II的化合物：
下式I的化合物：
Figure G2007800496077D00081
其中R1和R2各自独立为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C1-C10烷基、未取代的或取代的C1-C10烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、苯基亚硫酰基或氰基(-CN)；
其中R3和R4各自独立为氢或如下所示的A、B、C或D：
Figure G2007800496077D00082
其中T将A、B、C或D连接至以上所示芳香环的R1、R2、R3或R4处。
其中R5和R6各自独立为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C1-C10烷基、未取代的或取代的C1-C10烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、COO-葡糖苷酸酯或COO-硫酸酯；
其中R7和R8各自独立为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C1-C10烷基、未取代的或取代的C1-C10烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、COO-葡糖苷酸酯或COO-硫酸酯；
其中R9为未取代的吡啶基或取代的吡啶基；和
其中R10为氢或低级烷基、用新戊酰氧基取代的低级烷基，在每种情况下，R10均键合至以上式I所示的1，2，4-三唑环中的其中1个氮原子。
下式II的化合物：
Figure G2007800496077D00091
其中R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的苯基(在该式II中的取代的苯基是指卤素或低级烷基等取代的苯基。实例包括但不限于对-甲苯基和对-氯苯基)，或者R11和R12可与它们连接的碳原子一起形成4元至8元碳环；
其中R13为氢或者为取代的或未取代的低级烷基；
其中R14为选自氢、卤素、硝基、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的苯基(在该式II中的取代的苯基是指卤素或低级烷基等取代的苯基。实例包括但不限于对-甲苯基和对-氯苯基)、-OR16和-SO2NR17R17′的1个或2个基团，其中R16为氢、取代的或未取代的低级烷基、苯基取代的低级烷基、羧甲基或其酯、羟乙基或其酯或者为烯丙基；R17和R17′各自独立为氢或者为取代的或未取代的低级烷基；
其中R15为氢或形成药学活性酯的基团；
其中A为具有1-5个碳原子的直链或支链烃基；
其中B为卤素、氧或亚乙二硫代；
其中Y为氧、硫、氮或取代的氮；
其中Z为氧、氮或取代的氮；和
虚线是指单键、双键或两个单键(例如，当B为亚乙二硫代时，在环结构中所示的虚线可为两个单键)。
本文使用的术语“低级烷基”是指C1-C7烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基等。
本文使用的术语“低级烷氧基”是指通过将低级烷基键合至氧原子形成的那些基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基等。
本文使用的术语“低级烷硫基”是指通过将低级烷基键合至硫原子形成的那些基团。
本文使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文使用的术语“取代的吡啶基”是指可用卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的吡啶基。
本文使用的术语“4元至8元碳环”是指环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本文使用的词组“形成药物活性酯的基团”是指通过酯键结合羧基的基团。这些形成酯的基团可选自常用于制备药物活性物质、尤其是前药的羧基保护基。对于本发明用途，所述基团应选自能够通过酯键结合具有式II(其中R15为氢)的化合物的那些基团。产生的酯有效增加胃肠道中相应的非酯化形式的、具有式II的所述化合物的稳定性、溶解性和吸收，还延长其有效的血液水平。另外，酯键可易于在体内于体液pH或通过酶作用被裂解，以提供生物活性形式的具有式II的化合物。优选的形成药物活性酯的基团包括但不限于1-(氧取代的)-C2至C15烷基，例如直链、支链、环形或部分环形的烷酰氧基烷基，如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基、环己烷乙酰氧基乙基、环己烷羰基氧基环己基甲基等，C3至C15烷氧基羰基氧基烷基，如乙氧基羰基氧基乙基、异丙氧基羰基氧基乙基、异丙氧基羰基氧基丙基、叔丁氧基羰基氧基乙基、异戊氧基羰基氧基丙基、环己基氧基羰基氧基乙基、环己基甲氧基羰基氧基乙基、冰片基羰基氧基异丙基等，C2至C8烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基等，C4至C82-氧杂环烷基，如四氢吡喃基、四氢呋喃基等，取代的C8至C12芳烷基，例如苯甲酰甲基、2-苯并[C]呋喃酮亚基等，C6至C12芳基，例如苯基二甲苯基、茚满基等，C2至C12烯基，例如烯丙基、(2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯基)甲基等，和[4，5-二氢-4-氧代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基等。
在式II的R16中，如在词组“羧甲基酯”中使用的术语“酯”是指低级烷基酯，例如甲酯或乙酯；在词组“羟乙基酯”中使用的术语“酯”是指通过以脂肪族或芳香族烷基如苄基取代羟乙基中羟基的氢原子而形成的酯。
羧基保护基可以多种方式被取代。取代基的实例包括卤原子、烷基、烷氧基、烷硫基和羧基。
本文在以上式II中的A定义中使用的术语“直链或支链烃基”是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、甲基亚甲基或异亚丙基。
本文在以上式II中的Y和Z定义中使用的“取代的氮”的取代基为氢、低级烷基或酰基。
本文使用的术语“苯基取代的低级烷基”是指苯基(如苄基、苯乙基或苯基丙基)取代的低级烷基。
本文使用的术语“前药”是指在上述式I和式II中显示的化合物的衍生物，所述化合物具有化学上或代谢上可切割的基团，并通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内有药学活性的化合物。羧酸酯是可用于本发明剂型的前药的实例。甲酯前药可通过使具有上述式的化合物在诸如甲醇的介质中与酸或碱酯化催化剂(例如NaOH、H2SO4)反应制备。乙酯前药以类似的方式使用乙醇代替甲醇来制备。
具有上式I的化合物的实例为：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸(也称为“非布索坦”)、2-[3-氰基-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸、2-[3-氰基-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸、2-(3-氰基-4-羟苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸、2-[4-(2-羧基丙氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸、1-(3-氰基-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸、1-3-氰基-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸、吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4-(1H)-酮，8-[3-甲氧基-4-(苯基亚硫酰基)苯基]-钠盐(±)或3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-氰基-4-异丁氧基苯基)-1，2，4-三唑。
具有上式I的优选化合物为：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸、2-[3-氰基-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸、2-[3-氰基-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸、2-(3-氰基-4-羟苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸、2-[4-(2-羧基丙氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸。还已发现这些优选的化合物在受试者中以治疗有效量对以下任一种涉及嘌呤和嘧啶代谢的酶的活性都不具有作用：鸟嘌呤脱氨酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶、嘌呤核苷酸磷酸化酶、乳清酸磷酸核糖基转移酶或乳清酸核苷-5-单磷酸脱羧酶(即，是指涉及嘌呤和嘧啶代谢的这些酶中没有一种是“选择性的”)。测定每一种上述酶的活性的测定都描述于Yasuhiro Takano等人，Life Sciences，76：1835-1847(2005)。这些优选的化合物在文献中也被称为黄嘌呤氧化酶(NP/SIXO)的非嘌呤选择性抑制剂。
具有上式II的化合物的实例描述于美国专利号5,268,386和EP 0415 566 A1。
除了吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4-(1H)-酮，8-[3-甲氧基-4-(苯基亚硫酰基)苯基]-钠盐(±)以外，制备用于本发明方法的式I和II的黄嘌呤氧化还原酶抑制化合物的方法是本领域已知的，例如描述于美国专利号5,268,386、5,614,520、6,225,474、7,074,816和EP 0 415 566 A1和出版物Ishibuchi，S.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，11：879-882(2001)，这些文献每个均通过引用整体结合到本文中。可在测定中使用黄嘌呤氧化还原酶和黄嘌呤发现其它黄嘌呤氧化还原酶抑制化合物，以确定这些候选化合物是否可抑制黄嘌呤转变为尿酸。这样的测定在本领域众所周知。
吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4-(1H)-酮，8-[3-甲氧基-4-(苯基亚硫酰基)苯基]-钠盐(±)可得自Otsuka Pharmaceutical Co.Ltd.(Tokyo，Japan)，并描述于以下的出版物：Uematsu T.等人，“Pharmacokinetic andPharmacodynamic Properties of a Novel Xanthine Oxidase Inhibitor，BOF-4272，载于Healthy Volunteers，J.Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，270：453-459(1994年8月)，Sato，S.，A Novel XanthineDeydrogenase Inhibitor(BOF-4272)。In Purine and PyrimidineMetabolism in Man，VII卷，A部，由P.A.Harkness编著，135-138页，Plenum Press，New York。可使用本领域已知的常规技术制备吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4-(1H)-酮，8-[3-甲氧基-4-(苯基亚硫酰基)苯基]-钠盐(±)。
本发明的描述
如上简述，本发明涉及在其需要的受试者中保护肾功能的方法。业已发现，被称为黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的一类化合物不仅可用于降低受试者中的血清尿酸盐水平，而且随着时间推移，对所述受试者肾功能起保护作用。
因为本发明的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂有效降低血清尿酸盐水平，所以这些化合物可用于治疗罹患高尿酸血症、痛风、急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节病、痛风石性痛风、尿酸性肾病和/或肾石病的受试者。这样的治疗包括给予有效量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，以快速降低受试者的尿酸水平(即，在初次开始用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂治疗的1周内(参见Becker M，Kisicki J，Khosravan R，Wu J，Mulford D，Hunt B，MacDonald P，Joseph-Ridge N.，NucleosidesNucleotides Nucleic Acids，23(8 & 9)：1111-1116(2004年10月))，并在长时间内保持受试者的血清尿酸盐水平降低，优选至少4周(参见Becker MA，Schumacher HR Jr，Wortmann RL，MacDonald PA，PaloWA，Eustace D，Vernillet L，Joseph-Ridge N，Arthritis Rheum.，52(3)：916-923(2005年3月))，更优选至少1年，再更加优选至少2年，仍更优选超过30个月以上(参见Becker MA，Schumacher HR Jr，Wortmann RL，MacDonald PA，Eustace D，Palo WA，Streit J，Joseph-Ridge N.，N Engl J Med.，354(6)：1532-1533(2006年4月))。
业已发现，在这样的延长的时间段内，以有效降低受试者血清尿酸盐水平的量给予的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，在此时间段内也治疗有效性保护受试者的肾功能。保护肾功能可通过众所周知的检测来评价，例如肌酸酐水平、肌酸酐清除率和GFR。要理解的是，就保护肾功能而言，以黄嘌呤氧化还原酶抑制剂治疗的受试者的肾功能不仅优于以安慰剂治疗的受试者，而且能将肾功能适度保持在接近基线水平，即稳定水平，不一定将肾功能由降低的或受损的水平改善至足够的水平。换句话说，尽管给予黄嘌呤氧化还原酶抑制剂能有效将肾功能保护在受试者的现有水平，即稳定肾功能，但不一定能有效将肾功能改善至显著超出这些水平。然而，保持现有的肾功能水平对患有如高尿酸血症、痛风、急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节病、痛风石性痛风、尿酸性肾病和/或肾石病的病症的受试者很重要，因为其可能减慢这些患者中的肾病发展。
当GFR用作肾功能检测时，保护受试者的肾功能包括将受试者的GFR保持在与受试者的基线水平相比时至少约75％以上的水平；更优选地，保持在与受试者的基线水平相比时至少约80％以上的水平；再更优选地，保持在与受试者的基线水平相比时至少约90％以上的水平。
另外，还已发现，给予本发明的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂还可以用于在罹患进展性肾病的受试者中保护肾功能。这样的受试者还可以患有或没患有高尿酸血症、痛风、急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节病、痛风石性痛风、尿酸性肾病和/或肾石病。患有进展性肾病的受试者的治疗包括给予有效量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，以在受试者中快速维持或改善肾功能(即，在初次开始用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂治疗的2周内)，并在长时间内在受试者中保持这种改善的肾功能，优选至少4周，更优选至少1年，再更优选至少2年、仍更优选超过30个月以上。本文先前描述的检测肾功能保护的方法还可以用于在患有进展性肾病的受试者中检测肾功能的保护。要理解的是，就保护肾功能而言，以黄嘌呤氧化还原酶抑制剂治疗的受试者中的肾功能不仅优于以安慰剂治疗的受试者，而且将肾功能适度保持在接近基线水平，即稳定水平，不一定将肾功能由降低的或受损的水平改善至足够的水平。换句话说，尽管给予黄嘌呤氧化还原酶抑制剂能有效将肾功能保护在受试者的现有水平，即稳定肾功能，但不一定能有效将肾功能改善至显著超出这些水平。然而，保持现有的肾功能水平对患有进展性肾病的受试者很重要，因为其可能减慢这些患者中的疾病发展。
设想将含有至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的组合物用于本发明的方法。使用下述赋形剂和剂型，含有这类组合的制剂可供本领域技术人员选择。此外，本领域技术人员将认识到，在化合物组合不相容的情况下，可使用各种包衣或其它分隔技术。
按照本发明方法使用的化合物可以来源于无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式提供。药学上可接受的盐在本领域众所周知。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1以下(1977)中详述了药学上可接受的盐。所述盐可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者用合适的有机酸与游离碱官能团反应单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmitoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。另外，可用诸如以下的试剂使碱性含氮基团季铵化：低级烷基卤，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤，如苄基和苯乙基溴化物等。从而得到水溶性或油溶性或者可分散在水或油中的产物。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)和有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。
可通过使含羧酸的部分与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备碱加成盐。药学上可接受的盐包括但不限于，基于碱金属或碱土金属的阳离子，如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及非毒性季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺和乙胺等。用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制化合物或其盐可以多种方式配制，所述化合物或其盐主要是选择问题，取决于所需的传递途径。例如，口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和粒剂。在这样的固体剂型中，黄嘌呤氧化还原酶抑制化合物可与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或下列物质混合：a)填充剂或增充剂，例如但不限于淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如但不限于羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如但不限于甘油；d)崩解剂，例如但不限于琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如但不限于石蜡；f)吸收加速剂，例如但不限于季铵化合物；g)湿润剂，例如但不限于鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如但不限于高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如但不限于滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。
还可用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊的填充剂。
固体剂型的片剂、胶囊剂、丸剂和粒剂可用包衣料和包壳料如肠溶衣及药物制剂领域众所周知的其它包衣料制备。它们任选地包含遮光剂，且还可以是只释放活性成分或任选地以延迟方式优先在某部分肠道释放的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了黄嘌呤氧化还原酶抑制化合物之外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如但不限于乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
还可以利用冠状动脉内支架(由细丝筛组成的管状装置)或利用生物可降解聚合物，通过导管传递组合物，用于局部传递至靶位。
适于胃肠外注射的组合物可包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液以及再配制成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉剂。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括但不限于水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射的有机酯如油酸乙酯或其合适的混合物。
这些组合物还可包含辅助剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可用各种抗细菌剂和抗真菌剂(如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)保证预防微生物的作用。还可能需要包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可用延缓吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶延长可注射的药物形式的吸收。
除了活性化合物(即黄嘌呤氧化还原酶抑制化合物或其盐)之外，混悬液还可包含助悬剂，如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等。
例如，通过使用包衣材料如卵磷脂、就分散液而言通过维持需要的粒径和通过使用表面活性剂，可维持适宜的流动性。
在某些情况下，为了延长药物(即黄嘌呤氧化还原酶抑制化合物或其盐)的作用，需要减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过用水溶性低的晶体或非晶体物质的液体混悬液实现。药物的吸收率则取决于其溶解率，所述溶解率又可取决于晶粒大小和晶形。或者，可通过使药物溶解或悬浮于油性溶媒中实现对胃肠外给药的药物形式的延迟吸收。通过形成药物在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊化基质制备可注射的储库形式。根据药物对聚合物的比率以及所用具体聚合物的性质，可控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还可通过将药物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳剂中制备可注射的储库制剂。
可将注射制剂灭菌，例如通过除菌滤器过滤或者通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可在临用前即时将其溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射的介质中。
本发明化合物的局部给药剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下使活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂混合。眼科制剂、眼膏、粉剂和溶液剂也考虑在本发明范围之内。
要理解的是，按照本发明使用的制剂一般将含有治疗有效量的一种或多种黄嘌呤氧化还原酶抑制化合物。
按照合理的医学实践，考虑个体患者的临床病症、给药部位和方法、给药时间表和医师已知的其它因素，给予和计量本发明的制剂。
因此，根据本领域技术人员已知的这些考虑因素，可容易地确定用于本文用途的治疗有效量或预防有效量。将每日治疗有效量或预防有效量的黄嘌呤氧化还原酶抑制化合物以在约0.01至约750mg/kg体重/天(mg/kg/天)范围内的单剂量或分剂量给予患者。更具体地说，可每日1次给予患者约5.0mg至约300mg黄嘌呤氧化还原酶抑制化合物，优选每日1次约20mg至约240mg黄嘌呤氧化还原酶抑制化合物，最优选每日1次约40mg至约120mg黄嘌呤氧化还原酶抑制化合物。当然，本领域技术人员会理解，可利用其它给药方案，例如每日1次以上给药，利用缓释的、控释的或调释的剂型等，以便达到保护受试者肾功能的预期目的。
现将以实施例而非限制的方式给出本发明的实施例。
实施例1
登记研究前，根据受试者报告，在具有肾石病史的18名人受试者的亚组中前瞻性收集信息。在4周的双盲2期研究中，将受试者随机分配为4个治疗组之一：(1)非布索坦40mg/天，(2)非布索坦80mg/天，(3)非布索坦120mg/天，或(4)安慰剂。
完成双盲研究的受试者进入开放标记的长期研究，并开始用80mg非布索坦/天治疗。非布索坦剂量可基于受试者的血清尿酸盐水平和不利事件的出现在初始的6个月内逐渐调整至40mg或120mg非布索坦/天。
在研究亚组中，在已接受非布索坦≥30个月的研究受试者(n＝13)中进行肾石病的因果分析。万一出现肾结石形成，则分析所有这些结石的矿物质含量。
以下是纳入研究的标准：(1)根据美国风湿病学会(AmericanRheumatism Association)初步标准确定的痛风史或存在痛风；(2)正常肾功能，定义为血清肌酸酐水平≤1.5mg/dL和肌酸酐清除率≥50mL/分钟；(3)在双盲研究开始时血清尿酸盐水平≥8.0mg/dL。
以下是排除研究的标准：(1)活动性肝病、黄嘌呤尿或任何其它显著的医学病症的病史；和(2)在入选研究的1个月内具有任何噻嗪类利尿剂或类固醇疗法的改变和长期使用NSAID的受试者。
表1提供了所观察的18名受试者的基线特征的汇总。
表1
Figure G2007800496077D00211
Figure G2007800496077D00221
Figure G2007800496077D00231
表3提供了受试者过早终止参与的主要原因的汇总。
表3
Figure G2007800496077D00241
a受试者完成双盲研究，但未被选择进入开放标记研究。
b优选项目：肌酸酐增加(基线：1.6mg/dL，停药：2.1mg/dL，第163个随访日，距药物研究2周，1.9mg/dL)
表4提供了在研究过程中最经常发生的不利事件的汇总。
表4a
Figure G2007800496077D00242
NEC＝在别处未分类
a由在开放标记研究中的≥3名受试者报告的不利事件。
实施例1表明，在整个研究中接受非布索坦的受试者中肾功能以一般稳定的水平被保持。
实施例2
用悬浮在0.5％甲基纤维素中的非布索坦经口服管饲给药初始6周龄的B6C3F1物种/品系小鼠。给予的日剂量为0mg(即对照组)、3mg、12mg、24mg或48mg。在给药13周后针对肾近端小管的囊泡退化(已知在啮齿动物中天然存在的变化)进行肾脏的组织病理学检查。结果示于表5。
表5
Figure G2007800496077D00251
M＝雄性；F＝雌性
*p≤0.05(Dunnett的非参数多重比较检验)
**p≤0.01(Dunnett的非参数多重比较检验)
实施例2表明，给予非布索坦以统计学显著方式在研究的雄性动物中降低肾近端小管的囊泡退化。
实施例3
如下使用雄性Wistar大鼠(295-340g)产生具有残余肾脏(RK)的大鼠。在用醚轻度麻醉下，通过除去右肾并选择性连接左肾动脉的2-3个分支，进行5/6肾切除术。然后为大鼠指定4个治疗组之一：第1组，RK对照大鼠(n＝7)；第2组，RK+非布索坦(Fx)大鼠(n＝8)；第3组，RK+氧嗪酸(OA)大鼠(n＝6)；和第4组，RK+OA+Fx(n＝10)。在5/6肾切除术后当日开始，以每日750mg/kg体重灌胃给予氧嗪酸(OA)(Sigma-Aldrich，St Louis Mo.，USA)。在手术后立即开始在饮用水中以30mg/L(3-4mg/kg/天)给予非布索坦，而相应的对照只接受饮用水(加入3.5mg/L NaCl，以和含Fx的水保持相等的盐浓度)。
所有组别都治疗4周。每天检测体重(临手术前开始)以及食物和水的摄取。通过尾套血压计在清醒大鼠中检测收缩压，并在临手术前(即于基线)和4周结束时检测血浆尿酸(UA)水平。在基线以及2周和4周结束时检测蛋白尿。在4周结束时实施肾微穿刺程序连同在戊巴比妥麻醉下进行系统血压监测，之后进行肾脏肾小球前微血管的形态学评价。
评价肾小球血流动力学的微穿刺程序
用戊巴比妥钠(30mg/kg，腹膜内(ip))麻醉动物，并将动物放在温度调节台上，以将体温维持在37℃。用聚乙烯管(PE-240、PE-50和PE-10)插管气管、颈静脉、股动脉和左输尿管。暴露左肾，放置在有机玻璃支架中，用琼脂密封，并用林格式溶液覆盖。用连接至股动脉中的导管的压力传感器(p23db型；Gould，San Juan，Puerto Rico)监测平均动脉压(MAP)，并用多导记录仪(Grass Instruments，Quincy，MA，USA)记录。定期取血样，并用供体大鼠的血置换。通过在手术过程中灌输10mL/kg体重的等渗大鼠血浆将大鼠保持在等容积性条件下，之后以2.2ml/h(Inutest；Fresenius Kabi，Linz，Austria)灌输25％果聚糖。在60分钟后，获得5-7种近端小管流体的样品，以测定流速和果聚糖浓度。用servo-null装置(Servo Nulling Pressure System；Instrumentationfor Physiology and Medicine，San Diego，Calif.，USA)在其它近端小管中检测在自由流动(FF)和终止流动(SFP)条件下的肾小管内压和管周毛细血管压(Pc)。由得自股动脉(Ca)和表面出球微动脉(Ce)的血液的蛋白浓度估计肾小球胶体渗透压。通过由Davidson和Sackner在“用于在清除研究中测定菊粉的简化蒽酮法(Simplification of the anthronemethod for the determination of inulin in clearance studies)，”J Lab ClinMed.62：351-356(1963)中描述的基于蒽酮的技术检测血浆和尿样品中的果聚糖，所述文献的内容在此引入作为参考。简而言之，首先用三氯乙酸去蛋白化血浆样品。在离心后，使用上清液进行果聚糖检测。通过加入蒽酮试剂，之后于45℃温育50分钟，并于620nm波长在分光光度计装置中读数，评价血浆和尿样品中的果聚糖浓度。通过使用标准曲线(0.01-0.05mg/mL)内插吸光度值计算浓度。使用下式：GFR＝(U×V)/P计算总GFR，其中U为尿中的果聚糖浓度，V为尿流速，P为血浆中的果聚糖浓度。
由在已知内径的不变孔毛细管中的液柱长度估计由各个近端小管收集的流体体积。肾小管果聚糖的浓度通过由Vurek和Pegram在“用于测定纳克量的菊粉的荧光检测法(Fluorometric method for thedetermination of nanogram quantities of inulin)，”Anal Biochem16：409-419(1966)中描述的微荧光测量方法检测，该文献的内容在此引入作为参考。具体地说，使用8-nL移液管，将肾小管流体样品转移至一端密封并含有3μL双甲酮试剂(在10mL 85％正磷酸中的100mg双甲酮)的毛细管比色皿中。每个比色皿在加入样品后立即密封。在血细胞比容离心机中以最大速度、5分钟离心比色皿5次，并在沸水浴中加热10分钟。使用发光分光计(Series 2；Aminco-Bowman，RochesterN.Y.，USA)分别于355和400nm的激发和发射波长对着为0％的试剂空白和为100％的10mg/mL果聚糖检测荧光。对于每个比色皿，以4次读数的平均值计算荧光，在读取之间随意旋转支架。通过使用标准曲线(0.5-2.5mg/mL)内插荧光值计算果聚糖浓度。使用下式计算单个肾单位的肾小球滤过率(SNGFR)：SNGFR＝(TF/P)PF×V，其中PF为肾小管流体(TF)和血浆(P)中的果聚糖的浓度，V为通过定时收集肾小管流体获得的肾小管流速(参见Baylis C等人，“某些血管扩张药物对肾皮质中的跨毛细血管流体交换的作用(Effects of some vasodilator drugson transcapillary fluid exchange in renal cortex)”，Am J Physiol230：1148-1158(1976)，该文献的内容在此引入作为参考)。
按照Viets等人在“使用荧光胺或邻苯二醛确定纳升血样中的血清蛋白浓度(Determination of serum protein concentration in nanoliterblood samples using fluorescamine or o-phthalaldehyde)”，Anal Biochem88：513-521(1978)中描述的方法测定入球和出球样品中的蛋白浓度，该文献的内容在此引入作为参考。具体地说，将5nL血清与5μL含Brij和巯基乙醇的硼酸盐缓冲溶液在100-μL玻璃毛细管中混合。另外，加入5μL邻苯二醛(OPT)试剂。通过在血细胞比容离心机中离心毛细管几次混合内含物。在离心后分别于362和419nm的激发和发射波长在发光分光计(与前述相同)中检测荧光30-60分钟。通过对标准曲线(0.2-1.0mg/mL)内插在样品中获得的荧光值计算蛋白浓度。用先前在Brenner BM，“对肾损伤或切除的肾单位适应(Nephron adaptation torenal injury or ablation)”，Am J Physiol 249：F324-F337，(1985)(该文献的内容在此引入作为参考)中报告的以下等式计算MAP、GFR、肾小球毛细血管静压(PGC)、单个肾单位血浆流量(QA)、入球阻力(AR)、出球阻力(ER)和总阻力(TR)以及Kf：
PGC＝SFP+πa，其中πa为得自股动脉血的血浆的胶体渗透压；
QA＝SNGFR/SNFF，其中SNFF为单个肾单位滤过率
SNFF＝1-(Ca/Ce)；
AR＝(MAP-PGC/GBF)×(7.962×1010)，其中GBF为肾小球血流量；
GBF＝QA/(1-Hct)，其中Hct为血细胞比容；
ER＝(PGC-Pc/GBF-SNGFR)×(7.962×1010)；
TR＝AR+ER；
Kf＝SNGFR/EFP，其中EFP为有效的滤过压；和
EFP＝[(PGC-πa-FF)+(PGC-πe-FF)]/2，其中πe为得自表面出球小动脉的血液的血浆胶体渗透压。
评价
每日测定食物和水摄取。使用自动化系统(XBP-100；KentScientific Co，Torrington，CT，USA)在清醒的动物中通过尾套血压计检测收缩压(SBP)。在每个实验前1周将所有动物对血压检测预条件化。使用市售试剂盒(Diagnostic Chemicals Ltd，Charlottetown，PEI，Canada)定量血浆尿酸。通过如在Henry RJ等人，“用磺基水杨酸和三氯乙酸进行蛋白浊度测定(Turbidimetric determination of proteins withsulfosalicylic and tricholoroacetic acids)”，Proc Soc Exp Biol Med92：748-751(1956)中所述的三氯乙酸方法利用比浊计测定蛋白尿，该文献的内容在此引入作为参考。
肾组织学和形态定量
在微穿刺研究后，通过用磷酸缓冲盐水灌注洗涤肾脏，然后用4％多聚甲醛固定。用石蜡包埋肾活检组织。用高碘酸Schiff(PAS)试剂和马松三色染色来染色4-μm厚的固定组织的切片。通过α平滑肌肌动蛋白(DAKO Corp，Carpinteria，CA.，USA)的间接过氧化物酶免疫染色评价小动脉形态。与正常兔血清温育的肾切片用作对α平滑肌肌动蛋白免疫染色的阴性对照。
对于每个小动脉，使用计算机分析产生血管及其内腔的外线(内皮除外)，以计算每个活检品的10个小动脉中的全部中央面积(外线-内线)。根据外线/内线关系计算中膜/内径比率(参见Sanchez-LozadaLG等人，“轻微高尿酸血症在正常大鼠中诱发肾小球高血压(Mildhyperuricemia induces glomerular hypertension in normal rats)”，Am JPhysiol Renal Physiol 283：F1105-F1110(2002)；Sanchez-Lozada LG等人，“轻微高尿酸血症在正常和残余肾脏大鼠中诱发血管收缩并保持肾小球高血压(Mild hyperuricemia induces vasoconstriction andmaintains glomerular hypertension in normal and remant kidney rats)，”Kidney Int 67：237-247(2005)，每个文献的内容均在此引入作为参考)。定量以盲方式进行。
在每个活检品的10个非交叉皮质区域(100X)中定量肾小管间质纤维化的程度。通过光学显微镜(Olympus BX51；Olympus American，Melville，NY.，USA)分析载玻片，并利用数码影像照相机(CoolSnapPro；Media Cybernetics，Silver Spring，MD，USA)捕获。在计算机上处理图片，并使用Image Pro-Plus(5.0版；Media Cybernetics，Silver Spring，MD，USA)分析。利用该软件的色彩识别能力，选择正蓝染色区域(纤维化)，并以像素单位定量；肾小球和血管被预先排除在该区域之外。对于每个活检品，通过平均10个检验区域的值计算正蓝染色区域的平均量。
统计学分析
值表示为平均值±平均值的标准偏差(SEM)。通过单因素方差分析(ANOVA)分析相应的4个治疗组的值。当由ANOVA测定的p值＜0.05时，使用Bonferroni多重比较检验进行以下的对比：RK对照对RK+Fx，RK对照对RK+OA，RK对照对RK+OA+Fx以及RK+OA对RK+OA+Fx。通过关联分析评价方差之间的关系。
结果
体重、食物和水摄取(图1和表6)
基线体重在全部4个治疗组之间都是类似的。在手术后，所有治疗组中的体重都降低；这有可能是因为在5/6肾切除术后的第一周内的食物消耗减少。由第2周至第4周，动物正常进食，并开始增加体重。在研究结束时，在4个治疗组之间没有显著的体重差异或体重增加差异。在用非布索坦治疗的两个组中，大鼠一般倾向于吃得略少，水摄取和RK对照或RK+OA组相比一般显著减少。先前在该特定实验室中获得的数据(表8)和其他人(参见Kretschmer BD等人，“食物、喂饲方案和身体锻炼对体重和胰岛素抵抗的调节作用(Modulatory roleof food，feeding regime and physical exercise on body weight and insulinresistance)”，Life Sci 76：1553-1573，(2005))报告的数据表明，在正常雄性Wistar大鼠(体重≥300g)中的每日水摄取通常为35-40mL。基于此信息，由研究清楚可见，每日水摄取在RK大鼠中显著增加，在非布索坦治疗过程中，水摄取降低至接近正常水平。我们对该行为没有作出明确解释，但对该药物的味觉厌恶是非常不可能的，因为先前非布索坦在该特定实验室对正常Sprague-Dawley大鼠的水摄取没有表现出作用。然而，众所周知，尿酸盐浓度随着功能性肾质量的减少而下降(参见Hayslett J P，“对肾质量下降的机能适应(Functionaladaptation to reduction in renal mass)”PhysiolRev 59：137-164(1979))，该作用诱发多尿症，并增加水消耗。在这点上，业已提出，由于间质纤维化导致的髓质结构破坏可能通过防止产生高渗髓质间质促成尿浓缩缺陷(参见Gilbert RM等人，“尿素在具有慢性实验性肾盂肾炎的大鼠中的肾内再循环的研究(A study of the intrarenal recycling ofurea in the rat with chronic experimental pyelonephritis)”，J Clin Invest58：1348-1357(1976))。因为非布索坦治疗显著减轻RK大鼠中的肾小管间质纤维化(参见下文)，所以该作用有可能对残余肾脏的尿浓缩能力具有有利影响，在非布索坦治疗的动物中产生正常化的水消耗。
血浆尿酸(图2)
血浆尿酸浓度的基线值在全部4个治疗组中都是类似的。在4周结束时，在接受非布索坦的RK大鼠中的尿酸降低至在RK对照大鼠中检测的值的约63％，但该差异没有显著意义。正如所料，至4周结束时，在RK+OA大鼠中的血浆尿酸相对于RK对照大鼠显著增加达2倍以上。将非布索坦加入OA治疗的大鼠防止尿酸水平升高(参见图2)。
血压(图3和4)
通过尾套法在清醒的动物中检测的收缩压值概述于图3。所有治疗组于基线都具有相似的值。在4周后，全部4组的大鼠都发生系统性高血压，其程度大致相同。该发现在研究结束时通过在麻醉下直接动脉内插管评价平均动脉血压来证实(参见图4)。
蛋白尿(图5)
在手术前的尿蛋白排泄值在4个治疗组中是类似的。RK对照大鼠和RK+OA大鼠至第2周出现显著的蛋白尿，并至第4周持续增加。患有高尿酸血症的RK大鼠一般比没有高尿酸血症的RK大鼠蛋白尿高。用非布索坦治疗在有和没有高尿酸血症的RK大鼠中阻止尿蛋白排泄升高。在第2周，RK+Fx和RK+OA+Fx大鼠具有的尿蛋白排泄与在基线观察到的类似；在第4周结束时，尿蛋白排泄比在其相应对照组中观察到的值低75-80％(参见图5)。
肾小球血流动力学(图6和7；表7和8)
在4周结束时，在所有动物中通过微穿刺技术测定肾小球血流动力学。如先前在该肾损伤模型中所描述的，几乎全部的肾切除在残余肾单位中诱发机能适应(参见Sanchez-Lozada LG等人，“轻微高尿酸血症在正常和残余肾脏大鼠中诱发血管收缩并保持肾小球高血压(Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerularhypertension in normal and remnant rats”，Kidney Int 67：237-247(2005))。尽管在RK对照大鼠中的肾小球滤过率(GFR)(0.28±0.04mL/分钟；图6)显著降低，但单个肾单位GFR(66.8±5.2mL/分钟；图7)相比于在该特定实验室中在正常Wistar大鼠组中获得的历史值增加几乎两倍(参见表8)。在残余肾单位中的超滤由肾小球压和肾小球血浆流量的显著增加产生；这两种作用均有可能由于入球小动脉对系统性高血压没有响应而诱发，并因此在面对增加的系统动脉压时保持低入球阻力(参见图7、表7和表8)。
如先前在Sprague-Dawley大鼠中所示(参见Sanchez-Lozada LG等人，“轻微高尿酸血症在正常和残余肾脏大鼠中诱发血管收缩并保持肾小球高血压(Mild hyperuricemia induces vasoconstriction andmaintains glomerular hypertension in normal and remnant rats)”KidneyInt 67：237-247(2005))，RK模型存在附加的高尿酸血症在Wistar大鼠中产生额外的肾小球血液动力学变化。在RK+OA大鼠中的GFR类似于在RK对照组中一样低(参见图6)；然而，单个肾单位GFR相比于RK对照组更低。而且，入球阻力在RK+OA大鼠中相比于RK对照大鼠显著提升(参见图7)。在RK+OA组中的该皮质血管收缩表现为显著的肾小球血浆流量下降，尽管肾小球压变化不大或没有变化。
在RK+Fx和RK+OA+Fx大鼠中的非布索坦治疗相比于两个未治疗组用于增加GFR(参见图6)，其通过维持肾小球压和肾小球血浆流量的正常值防止单个肾单位超滤。RK+OA+Fx大鼠相比于其相应的未治疗队列还表现出较高的入球小动脉阻力，提示在这些动物中的被保护的自动调节机制(参见图7)。与该机制相一致的是观察到在入球小动脉阻力和肾小球压之间存在负关联(r＝-0.57，p＜0.001)。
在第4周，在尿酸和肾小球压之间(r＝0.47，p＝0.008)以及肾小球压和蛋白尿之间(r＝0.55，p＝0.001)存在正关联。
肾小动脉形态(图8)
给予RK动物非布索坦阻止在RK对照组中观察到的肾小球前血管增厚(参见图8)。相比于RK对照动物，RK+OA大鼠出现额外的入球小动脉增厚；这种改变被非布索坦治疗阻止(参见图8)。而且，发现存在以下的正关联：尿酸对小动脉区域(r＝0.69，p＜0.0001)和小动脉区域对肾小球压(r＝0.66，p＜0.0001)。中膜/内径(M/L)比率在多个组之间没有统计学显著差异(参见图8)；然而，非布索坦治疗的大鼠相比于其相应的未治疗的队列存在M/L比率降低的趋势。
肾小管间质纤维化(图9)
RK对照和RK+OA组出现相似程度的肾小管间质(TI)纤维化。用非布索坦治疗显著减少了RK和RK+OA大鼠这二者中的该结构改变。另外，鉴定出以下的正关联：尿酸对TI纤维化(r＝0.44，p＝0.02)；TI纤维化对蛋白尿(r＝0.74，p＜0.0001)；肾小球压对TI纤维化(r＝0.65，p＝0.0001)；和TI纤维化对小动脉区域(r＝0.67，p＜0.0001)。
表6提供了在有和没有共存的高尿酸血症的残余肾脏大鼠中非布索坦对体重、食物和水摄取的作用的汇总。
Figure G2007800496077D00341
RK＝残余肾脏；Fx＝非布索坦；OA＝氧嗪酸(用于诱发高尿酸血症)。
1由每只动物1周内的每日食物或水摄取的平均值计算，平均值±SEM。
*表示与RK对照组的显著差异。
#表示与RK+OA组的显著差异。
表7描述了在有和没有共存的高尿酸血症的残余肾脏大鼠中非布索坦对肾小球血流动力学的作用。
Figure G2007800496077D00342
Figure G2007800496077D00351
RK＝残余肾脏；Fx＝非布索坦；OA＝氧嗪酸(用于诱发高尿酸血症)。
MAP：平均动脉压；PGC：肾小球毛细血管压；GFR：肾小球滤过率；SNGFR：单个肾单位GFR；QA：肾小球血浆流量；AR：入球阻力；ER：出球阻力；Kf：超滤系数。
*表示与RK对照组的显著差异。
#表示与RK+OA组的显著差异。
表8
表8描述了得自正常雄性wistar大鼠的历史对照值。
得自正常雄性Wistar大鼠的历史对照值
Figure G2007800496077D00352
nd＝无数据
在该实施例3中描述的以上研究的结果表明，非布索坦治疗在有和没有共存的高尿酸血症的RK大鼠中防止蛋白尿和肾损伤。而且，因为非布索坦帮助保护肾小球前血管形态，所以即便在存在系统性高血压的情况下也保持正常肾小球压。该研究突显了保护残余肾单位的自动调节能力以便延迟肾病发展的重要性。因此，在单独的或组合共存的高尿酸血症的慢性肾病大鼠模型中，非布索坦治疗减少由发展性和广泛性肾组织损失诱发的功能性和结构性改变。
尽管参考某些目前优选的实施方案描述了本发明，但要理解的是，对本领域技术人员显而易见的修改及其变化包括在本发明范围内。

Claims (21)

1.一种在其需要的受试者中保护肾功能的方法，所述方法包括以下步骤：
给予受试者治疗有效量的至少一种化合物，其中所述至少一种化合物为黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中黄嘌呤氧化还原酶抑制剂选自：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸、2-[3-氰基-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸、2-[3-氰基-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸、2-(3-氰基-4-羟苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸、2-[4-(2-羧基丙氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸、1-(3-氰基-4-(2，2二甲基丙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸、1-3-氰基-4-(2，2二甲基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸、吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4-(1H)-酮，8-[3-甲氧基-4-(苯基亚硫酰基)苯基]-钠盐(±)、3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-氰基-4-异丁氧基苯基)-1，2，4-三唑及其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的方法，其中所述受试者患有高尿酸血症、痛风、急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节病、痛风石性痛风、尿酸性肾病或肾石病。
4.权利要求1的方法，其中所述受试者患有进展性肾病。
5.权利要求1的方法，其中与受试者的基线GFR水平相比，所述受试者的GFR水平至少保持约75％或更高。
6.一种在其需要的受试者中保护肾功能的方法，所述方法包括以下步骤：
给予受试者治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式结构：
Figure A2007800496070003C1
其中R1和R2各自独立为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C1-C10烷基、未取代的或取代的C1-C10烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、苯基亚硫酰基或氰基(-CN)；
其中R3和R4各自独立为氢或如下所示的A、B、C或D：
Figure A2007800496070003C2
其中T将A、B、C或D连接至以上所示芳香环的R1、R2、R3或R4处。
其中R5和R6各自独立为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C1-C10烷基、未取代的或取代的C1-C10烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、COO-葡糖苷酸酯或COO-硫酸酯；
其中R7和R8各自独立为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C1-C10烷基、未取代的或取代的C1-C10烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、COO-葡糖苷酸酯或COO-硫酸酯；
其中R9为未取代的吡啶基或取代的吡啶基；和
其中R10为氢或低级烷基、新戊酰氧基取代的低级烷基，在每种情况下，R10均键合至以上所示的1，2，4-三唑环中的其中1个氮原子。
7.权利要求6的方法，其中所述化合物为2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸或其药学上可接受的盐。
8.权利要求6的方法，其中所述化合物为2-[3-氰基-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸或其药学上可接受的盐。
9.权利要求6的方法，其中所述化合物为2-[3-氰基-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸或其药学上可接受的盐。
10.权利要求6的方法，其中所述化合物为2-(3-氰基-4-羟苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸或其药学上可接受的盐。
11.权利要求6的方法，其中所述化合物为2-[4-(2-羧基丙氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸或其药学上可接受的盐。
12.权利要求6的方法，其中所述化合物为1-3-氰基-4-(2，2二甲基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸或其药学上可接受的盐。
13.权利要求6的方法，其中所述化合物为吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4-(1H)-酮，8-[3-甲氧基-4-(苯基亚硫酰基)苯基]-钠盐(±)。
14.权利要求6的方法，其中所述化合物为3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-氰基-4-异丁氧基苯基)-1，2，4-三唑或其药学上可接受的盐。
15.权利要求6的方法，其中所述受试者患有高尿酸血症、痛风、急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节病、痛风石性痛风、尿酸性肾病或肾石病。
16.权利要求6的方法，其中所述受试者患有进展性肾病。
17.权利要求6的方法，其中与受试者的基线GFR水平相比，所述受试者的GFR水平至少保持约75％或更高。
18.一种在其需要的受试者中保护肾功能的方法，所述方法包括以下步骤：
给予受试者治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式结构：
Figure A2007800496070004C1
其中R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的苯基，或者R11和R12可与它们连接的碳原子一起形成4元至8元碳环；
其中R13为氢或者取代的或未取代的低级烷基；
其中R14为1个或2个基团，所述基团选自氢、卤素、硝基、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的苯基、-OR16和-SO2NR17R17′，其中R16为氢、取代的或未取代的低级烷基、苯基取代的低级烷基、羧甲基或其酯、羟乙基或其酯或烯丙基；R17和R17′各自独立为氢或者取代的或未取代的低级烷基；
其中R15为氢或形成药学活性酯的基团；
其中A为具有1-5个碳原子的直链或支链烃基；
其中B为卤素、氧或亚乙二硫代；
其中Y为氧、硫、氮或取代的氮；
其中Z为氧、氮或取代的氮；和
虚线是指单键、双键或两个单键。
19.权利要求18的方法，其中所述受试者患有高尿酸血症、痛风、急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节病、痛风石性痛风、尿酸性肾病或肾石病。
20.权利要求18的方法，其中所述受试者患有进展性肾病。
21.权利要求18的方法，其中与受试者的基线GFR水平相比，所述受试者的GFR水平至少保持约75％或更高。
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