CN102958521A - 缓释性高血压和肾功能不全治疗剂 - Google Patents

缓释性高血压和肾功能不全治疗剂 Download PDF

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Abstract

提供与现有药相比效果更高的高血压病或正常高值血压病、和肾功能不全的治疗药或预防药。含有下述式（I）所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的、用于高血压病或正常高值血压病以及肾功能不全的治疗或预防的缓释性药物组合物。

Description

缓释性高血压和肾功能不全治疗剂
技术领域
本发明涉及用于高血压病或正常高值血压病的治疗或预防的缓释性药物组合物、和使用其的治疗方法或预防方法。
进而，本发明涉及用于肾功能不全的治疗或预防的缓释性药物组合物、和使用其的治疗方法或预防方法。
背景技术
黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制尿酸合成而具有降低血液中的尿酸值的作用，改善高尿酸血症和通风。
另一方面，高尿酸血症被指出与高血压有关，实际上有报道说高尿酸血症是高血压发病的危险因子（非专利文献1）。因此，改善高尿酸血症的黄嘌呤氧化酶抑制剂有可能成为高血压的治疗药。
另外，高尿酸血症还被指出与肾功能不全存在相关，根据动物实验，有报道说高尿酸血症在肾功能不全的发病、发展中起着病因性作用，并且在临床上是肾功能预后不良的危险因子（非专利文献2,3）。因此，改善高尿酸血症的黄嘌呤氧化酶抑制剂有可能成为肾功能不全的治疗药。
另一方面，已知黄嘌呤氧化酶抑制剂在抑制尿酸合成的同时还抑制活性氧种类（reactive oxygen species）的产生（非专利文献4）。活性氧种类由于具有细胞毒性，因而暗示有可能参与高血压或肾功能不全的发病（非专利文献5）。所以，黄嘌呤氧化酶抑制剂由于抑制活性氧种类的生成，因而可不取决于尿酸降低作用而具有高血压、肾功能不全的改善作用。
本发明中使用的2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸等2-苯基噻唑化合物已知具有抑制黄嘌呤氧化酶而使尿酸降低的作用，可以成为高尿酸血症和痛风的治疗药（非专利文献6）、以及具有血压降低作用可成为高血压的治疗药，具有保持肾功能的作用可成为肾功能不全的治疗药（专利文献1,2）。但是，还不知道缓释性地进行给药会显著地提高其效果。
现有技术文献
专利文献
专利文献1 : WO2008/064015
专利文献2 : WO2007/019153。
非专利文献
非专利文献1 : Hypertension.2006；48：1031-1036
非专利文献2 : American　Journal　of　Kidney　Diseases.2004；44：642-650
非专利文献3 : Hypertension.2003；41：1183-1190
非专利文献4 : Journal　of　Physiology.2004；555：589-606
非专利文献5 : Journal　of　Nephrology.2008；21（2）：175-179
非专利文献6 : Arthritis　and　Rheumatism.2005;52:916-923。
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供与现有药相比效果更高的高血压病或正常高值血压病的治疗药或预防药。另外，本发明的目的还在于提供与现有方法相比效果更高的高血压病或正常高值血压病的治疗方法或预防方法。
进而，本发明的目的还在于提供与现有药相比效果更高的肾功能不全的治疗药或预防药。另外，本发明的目的还在于提供与现有方法相比效果更高的肾功能不全的治疗方法或预防方法。
用于解决技术问题的方法
本发明人对上述问题进行了深入研究，结果发现，通过将本发明中使用的2-苯基噻唑化合物以缓释性方式进行给药，与以速释性方式进行给药相比，可获得显著优异的药效。
即，本发明是用于高血压病或正常高值血压病的治疗或预防的缓释性药物组合物，其含有下述式（I）
[化1]
Figure 524394DEST_PATH_IMAGE001
（式中，
R1表示C1～C8烷氧基、吗啉代基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶子基，
R2表示硝基或氰基，
X表示羧基或C2～C7烷氧基羰基，
Y表示氢原子或C1～C6烷基）
所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
另外，本发明是用于肾功能不全的治疗或预防的缓释性药物组合物，其含有上述式（I）所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
另外，本发明是高血压病或正常高值血压病的治疗方法或预防方法，该方法包括将对高血压病或正常高值血压病的治疗或预防为有效量的上述式（I）所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐以缓释性方式进行给药。
另外，本发明是肾功能不全的治疗方法或预防方法，该方法包括将对肾功能不全的治疗或预防为有效量的上述式（I）所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐以缓释性方式进行给药。
发明效果
根据本发明，与以速释性方式进行给药相比，通过将2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐以缓释性方式进行给药，可以获得显著强的治疗效果或预防效果。
具体实施方式
本发明中使用的下述式（I）
[化2]
Figure 723294DEST_PATH_IMAGE002
（式中，
R1表示C1～C8烷氧基、吗啉代基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶子基，
R2表示硝基或氰基，
X表示羧基或C2～C7烷氧基羰基，
Y表示氢原子或C1～C6烷基）
所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐为，例如，2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸，该化合物可通过WO92/09279记载的方法等公知的方法来制造。
上述式（I）所示的化合物可根据需要转换为药学上可接受的盐。作为所述盐，可举出例如：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐；与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的盐；与钠、钾、锂等碱金属的盐；与钙、镁等碱土类金属的盐；与铝、锌、铁等金属的盐；与甲基胺、乙基胺、叔辛基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙二胺、哌啶、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、N-甲基葡糖胺、三（羟甲基）氨基甲烷、N，N’-二苄基乙二胺等有机碱的盐；铵盐等。
作为本发明的有效成分的给药量，其是对高血压病或正常高值血压病、伴有高尿酸血症或痛风的高血压病或正常高值血压病、伴有肾功能不全的高血压病或正常高值血压病、肾功能不全、伴有高尿酸血症或痛风的肾功能不全、或伴有高血压病或正常高值血压病的肾功能不全的治疗或预防为有效的量，并且可根据患者的年龄、体重、并用疗法的种类、治疗频率、所期望效果的种类、或给药方法等来决定。
本发明的治疗剂或预防剂可以连日给药、或间歇地给药，每天的给药次数可以是1次或分2～3次进行。
本发明中的“缓释性药物组合物”是指可以将有效血药浓度维持长时间例如13小时以上、优选16小时以上、进一步优选18小时以上的组合物。
本发明中的“以缓释性方式给药”是指以可以将有效血药浓度维持长时间例如13小时以上、优选16小时、进一步优选18小时以上的方式进行给药。作为缓释性药物组合物的制剂形态、和用于以缓释性方式给药的制剂形态，可举出缓释性制剂。
这里，“有效血药浓度”是指相对于作为治疗或预防对象的疾病的有效血药浓度。对于有效血药浓度，本领域技术人员可以实验性或临床性地决定。
作为所述缓释性制剂，即使是固体制剂、半固体制剂、和液体制剂等的任意剂型，口服制剂和非口服制剂（注射剂、透皮剂、滴眼剂、栓剂、经鼻剂和吸入剂等）中任一给药路径的制剂都可以使用。所述制剂可以通过已知方法制造。
所述缓释性制剂通常是在用于制剂化的通常的添加剂中加入缓释化剂来制备。本发明中，缓释化剂是指用于在生物体内抑制有效成分由制剂溶出而添加的添加剂，作为其实例，可举出：羟丙基甲基纤维素等水溶性高分子类、乙基纤维素等水不溶性高分子类、甲基丙烯酸共聚物等肠溶性高分子类、聚乳酸等生物降解性高分子类等。作为用于制剂化的通常的添加剂，可举出：乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、正硅酸铝镁（magnesium aluminometasilicate）和磷酸氢钙等赋形剂；结晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、和羧甲基淀粉钠等崩解剂；滑石和硬脂酸类等润滑剂；羟基甲基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、和乙基纤维素等包衣剂；着色剂；半固体制剂的情况下，白色凡士林等基剂、液体制剂的情况下，乙醇等溶剂、乙醇等助溶剂、对羟基苯甲酸酯类等保存剂、葡萄糖等等渗剂、柠檬酸类等缓冲剂、L-抗坏血酸等抗氧化剂、EDTA等螯合剂、和聚山梨醇酯80等悬浮剂・乳化剂等。对于缓释性制剂的剂型、缓释化剂、添加剂，本领域技术人员可以适当选择，可举出例如：含有本发明的有效成分和羟丙基甲基纤维素等缓释化剂且该缓释化剂在制剂整体中呈基质状分布而成的基质型制剂、用含有本发明的有效成分和羟丙基甲基纤维素等缓释化剂的层被覆含有结晶纤维素等的芯粒而成的颗粒、将含有本发明的有效成分和乳糖等赋形剂的素片用乙基纤维素等缓释化剂被覆而成的膜控制型的片剂。
本发明中的高血压病被定义为140mmHg以上的收缩期血压和/或90mmHg以上的舒张期血压。另外，本发明中的正常高值血压病被定义为130mmHg以上且小于140mmHg的范围的收缩期血压和/或85mmHg以上且小于90mmHg的范围的舒张期血压。
另外，本发明中的高血压病包括：伴有高尿酸血症或痛风的高血压病或正常高值血压病、和伴有肾功能不全的高血压病或正常高值血压病。
本发明中的肾功能不全被定义为，与作为病因的肾疾病种类无关，而是超过正常值的蛋白或白蛋白被持续地排泄至尿中的状态，例如，轻度的情况下，被定义为尿中白蛋白排泄量为30mg/天以上、20μg/分钟以上或30mg/g肌酐（mg/gCr、尿中白蛋白/肌酐比）以上的状态、和/或按照各国的基准由血清肌酐值计算出的推算肾小球滤过率（eGGFR）为60mL/分钟/1.73m2以下的状态；中度至重度的情况下，被定义为例如尿蛋白排泄量为0.5g/天以上或尿中白蛋白排泄量为300mg/天以上、200μg/分钟以上或300mg/g肌酐（mg/gCr、尿中白蛋白/肌酐比）以上的状态、和/或按照各国的基准由血清肌酐值计算出的推算肾小球滤过率（eGGFR）为30mL/分钟/1.73m2以下的状态。
通过使用本发明对肾功能不全进行治疗或预防，可以治疗或预防作为肾功能不全病因的疾病，例如，糖尿病性肾病、慢性肾小球肾炎、肾病综合征、IgA肾病等。
另外，本发明中的肾功能不全包含伴有高尿酸血症或痛风的肾功能不全、和伴有高血压病或正常高值血压病的肾功能不全。
实施例
实施例1
确认了自然发病高血压模型中非布索坦（febuxostat）的速释性和缓释性给药引起的效果。
将12周龄的雄性SHR(Spontaneously　Hypertensive　Rat：高血压自然发病大鼠)在检疫1周以上后，用于待检体。从13周龄起通过Tail-Cuff法血压计（BP-2000、Visitech　systems，Napa　Place，NC，USA）进行血压测定的适应2周。适应结束后，在15周龄时进行血压测定，以收缩期血压不存在偏差的方式，将待检体分为3组（每组10只）后，开始给药。对第1组对照组给予自来水。对第2组饮水给予非布索坦。对第3组强制口服给予非布索坦。
饮水给予通过使其自由饮用溶解有非布索坦的水溶液来进行。由此，与单次口服给予相比，可实现将药物长时间暴露于血中，即实现缓释性给药。另一方面，口服给予通过以5 mL/kg强制口服给予将非布索坦以浓度达到2 mg/mL的方式混悬于0.5%MC溶液中而成的溶液来进行。由此，给药后血药浓度快速上升，随着时间经过血药浓度消失，因而可以实现速释性给药。进行18天给药后，通过Tail-Cuff法测定收缩期血压。该组构成、非布索坦的给药量、收缩期血压的测定值（平均值±标准误差：mmHg）示于表1。
根据本评价，可以确认通过将非布索坦以缓释性方式进行给药，与以速释性方式进行给药相比，可以更强力地降低血压。
[表1]
Figure 329856DEST_PATH_IMAGE003
实施例2
确认了阿霉素诱发肾病小鼠模型中的非布索坦的速释性和缓释性给药的效果。阿霉素诱发肾病模型作为在肾小球上皮细胞产生损害、呈现蛋白尿的肾功能不全模型而为人所知。
将7周龄的雄性BALB/cAnNCrlCrlj小鼠检疫1周以上后，用于待检体。
在8周龄时实施24小时蓄尿，蓄尿所得尿中的白蛋白量通过ELISA法进行测定。以尿中白蛋白排泄量不存在偏差的方式将待检体分为3组后，开始给药。对第1组对照组给予自来水。对第2组饮水给予非布索坦。对第3组强制口服给予非布索坦。
饮水给予通过使其自由饮用溶解有非布索坦的水溶液来进行。由此，与单次口服给予相比，可实现将药物长时间暴露于血中，即实现缓释性给药。另一方面，口服给予通过用导管强制口服给予将非布索坦混悬于0.5%MC溶液所得的溶液来进行。由此，给药后血药浓度快速上升，随着时间经过血药浓度消失，因而可以实现速释性给药。第一天给药开始后，通过尾静脉对鼠给予阿霉素10mg/kg。然后，连续进行5天饮水或口服给予，给药开始5天后，实施24小时蓄尿，通过ELISA法测定蓄尿所得尿中的白蛋白量。组构成和非布索坦的给药量以及各组的尿中白蛋白排泄量（平均值±标准误差：mg/day）示于表2。
根据本评价，可以确认通过将非布索坦以缓释性方式进行给药，与以速释性方式进行给药相比，进一步改善了肾功能不全。
[表2]
Figure 323219DEST_PATH_IMAGE004
产业实用性
本发明可以用于高血压病或正常高值血压病的治疗或预防。另外，本发明可以用于肾功能不全的治疗或预防。

Claims (16)

1.用于高血压病或正常高值血压病的治疗或预防的缓释性药物组合物，其含有下述式（I）所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
[化1]
Figure 394436DEST_PATH_IMAGE001
式中，
R1表示C1～C8烷氧基、吗啉代基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶子基，
R2表示硝基或氰基，
X表示羧基或C2～C7烷氧基羰基，
Y表示氢原子或C1～C6烷基。
2.权利要求1所述的缓释性药物组合物，其中高血压病或正常高值血压病是伴有高尿酸血症或痛风的高血压病或正常高值血压病。
3.权利要求1所述的缓释性药物组合物，其中高血压病或正常高值血压病是伴有肾功能不全的高血压病或正常高值血压病。
4.用于肾功能不全的治疗或预防的缓释性药物组合物，其含有上述式（I）所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
5.权利要求4所述的缓释性药物组合物，其中肾功能不全是伴有高尿酸血症或痛风的肾功能不全。
6.权利要求4所述的缓释性药物组合物，其中肾功能不全是伴有高血压病或正常高值血压病的肾功能不全。
7.权利要求4～6中任一项所述的缓释性药物组合物，其中肾功能不全是糖尿病性肾病、慢性肾小球肾炎、肾病综合征、或IgA肾病。
8.权利要求1～7中任一项所述的缓释性药物组合物，其中上述式（I）所示的2-苯基噻唑化合物是2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸或其药学上可接受的盐。
9.高血压病或正常高值血压病的治疗方法或预防方法，该方法包括将对高血压病或正常高值血压病的治疗或预防为有效量的下述式（I）所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐以缓释性方式进行给药，
[化2]
式中，
R1表示C1～C8烷氧基、吗啉代基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶子基，
R2表示硝基或氰基，
X表示羧基或C2～C7烷氧基羰基，
Y表示氢原子或C1～C6烷基。
10.权利要求9所述的治疗方法或预防方法，其中高血压病或正常高值血压病是伴有高尿酸血症或痛风的高血压病或正常高值血压病。
11.权利要求9所述的治疗方法或预防方法，其中高血压病或正常高值血压病是伴有肾功能不全的高血压病或正常高值血压病。
12.肾功能不全的治疗方法或预防方法，该方法包括将对肾功能不全的治疗或预防为有效量的上述式（I）所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐以缓释性方式进行给药。
13.权利要求12所述的治疗法或预防用法，其中肾功能不全是伴有高尿酸血症或痛风的肾功能不全。
14.权利要求12所述的治疗法或预防用法，其中肾功能不全是伴有高血压病或正常高值血压病的肾功能不全。
15.权利要求12～14中任一项所述的治疗法或预防用法，其中肾功能不全是糖尿病性肾病、慢性肾小球肾炎、肾病综合征、或IgA肾病。
16.权利要求9～15中任一项所述的治疗方法或预防方法，其中上述式（I）所示的2-苯基噻唑化合物是2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸或其药学上可接受的盐。
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