JP6000340B2 - 肺高血圧症および/または心不全の治療および/または予防のためのカテプシンk阻害の使用 - Google Patents
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Description
カテプシンプロテアーゼ
カテプシン(Cathepsin) (古代ギリシャ語では、 kataは、「down」であり、hepseinは、「boil」である; CTSと略される) はプロテアーゼであり:すべての動物におけるものを含む多くのタイプの細胞においてみられる、そのほかのタンパク質を分解するタンパク質である。このファミリーにはおよそ12のメンバーがあり、それらは、それらの構造、触媒メカニズム、およびそれらが切断するタンパク質によって区別される。ほとんどのメンバーはリソソームにおいてみられる低pHにて活性化される。したがって、このファミリーの活性はかかるオルガネラのなかにほとんど完全に存在する。カテプシンは、哺乳類の細胞代謝回転(turnover)、例えば、骨吸収において極めて重要な役割を有する。それらはポリペプチドを分解し、それらの基質特異性によって区別される。
CTSKと略称される、カテプシン K (genbank 受入番号: NM_000396.3 (ポリヌクレオチド)およびNP_000387.1 (ポリペプチド))は、ヒトにおいてはCTSK遺伝子によってコードされる酵素である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、骨再形成および吸収に関与しているリソソームシステインプロテアーゼである。ペプチダーゼ C1 タンパク質ファミリーのメンバーであるこのタンパク質は、主に破骨細胞において発現している。
破骨細胞分化の際に、骨芽細胞/間質細胞は、マクロファージ-コロニー-刺激因子 (M-CSF) およびNF-jB リガンドの受容体活性化因子(RANKL)を含み、前駆細胞の増殖および成熟破骨細胞への分化を誘導および調節するサイトカインを産生する。そのRANKLとの相互作用による細胞内 RANK シグナル伝達は、多数のシグナル伝達カスケード、例えば、MAPK、NF-jB、Src、およびAktの活性化を導く、細胞質腫瘍壊死因子受容体-関連因子(TRAF)の動員および活性化を誘導する。RANKLは、用量および時間依存的に、CTSK 発現およびプロモーター活性を刺激する可能性がある。骨芽細胞および間質細胞によるRANKLの産生を調節する多数の作用因子(agent)はまた、カテプシン Kの発現を調節している可能性がある。刺激因子には、ビタミン D、副甲状腺ホルモン、TNF-a、グルココルチコイド、IL-1、IL-11、甲状腺ホルモン、プロスタグランジン E2、リポ多糖、線維芽細胞増殖因子-2、ヒスタミン、インスリン様増殖因子-1、ヒスタミン、および無重力が含まれる。RANKL 発現の阻害剤には、エストロゲンおよび形質転換増殖因子- bが含まれる。RANKL は、多数の機構を介してカテプシン K遺伝子の転写を刺激しているようである。RANKL-媒介シグナル伝達における初期および近接(proximal)事象は、RANKLの同族(cognate) 受容体に対する重要なアダプター分子であるTRAF6 の活性化を伴う。TRAF6の過剰発現は、カテプシン K プロモーター活性を刺激し、カテプシン K プロモーター活性のRANKL 刺激は、ドミナントネガティブ TRAF6の過剰発現によって阻害される。RANKLによるカテプシン Kの活性化はまた、ドミナントネガティブ c-fosによって阻害されている可能性がある。JunB は単独で、定常(basal) カテプシン K プロモーター活性を刺激したが、一方、c-jun、JunDまたはc-fosはいずれも単独では刺激しなかった。しかしながら、これらのjun-ファミリーメンバーのいずれかと c-fos (AP-1)との共トランスフェクションは、カテプシン K プロモーター発現を顕著に上昇させた。c-junまたはjunBに対して標的化されたsiRNAは、RANKL-媒介カテプシン K 発現を抑制し、それゆえ、AP-1は、カテプシン K遺伝子発現の基底(basal)およびRANKL-媒介刺激を調節するのを助けている。シグナル伝達経路におけるより遠位では(distally)、RANKLは、 p38によるNFAT2のリン酸化を導くことができ、それにより、NFAT2の核への転座およびそれに続くヒトカテプシン K プロモーターのトランス活性化を誘導している。このNFAT2のリン酸化は、カルシニューリンが、核転座およびそれに続く一連の遺伝子のプロモーター活性化を導く、NFAT1とNFAT2との両方を脱リン酸化する、古典的パラダイムと対照的である。しかしながら、NFAT2の異なる部分の脱リン酸化とリン酸化との両方が、転座およびそれに続く転写のトランス活性化を誘導しうるということは可能である。細胞のRANKL 処理はまた、p38を介する小眼球症転写因子 (Mitf)のリン酸化を誘導する。Mitfは、ヒトカテプシン K プロモーターにおける三つのE-ボックスモチーフに結合することができた。培養破骨細胞における野生型 Mitfの過剰発現は、顕著にカテプシン K 発現を増進した。骨生理において活性のさらなる作用因子(agent)はまた、カテプシン K 発現、例えば、レチノイン酸、間欠的機械的伸長および細胞外マトリックスタンパク質 (I型コラーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン)を刺激することができた。破骨細胞分化および活性化の生理的阻害剤、例えば、OPG、IL-6、INF-cもまた、直接的にカテプシン K 発現を抑制することができる [1]。
破骨細胞機能におけるカテプシン Kの重要な役割は、最初に、この遺伝子における突然変異が濃化異骨症を引き起こすことができたという知見によって示唆された。ヒトの障害である濃化異骨症は、稀な、常染色体の、劣性の、カテプシン Kにおける突然変異に起因する骨障害である。現在のところ、本発明者らは、ヒトにおいて6つの異なる突然変異を同定している: (1) cDNA 位置 1095における A-G 変化(transition) (2) ヌクレオチド 541におけるG-C 変化(3) ヌクレオチドにおける C-T 変化(4) ヌクレオチド 935における C-T 変化 (5) ヌクレオチド 236におけるG-A 変化(6) ヌクレオチド 926におけるT-C 変化。これらの遺伝子における突然変異は、骨格系の代謝に影響を及ぼし、骨吸収および骨再形成における欠陥を引き起こす。臨床においては、濃化異骨症は、小人症、骨硬化症、肢端骨溶解症、脊椎分離症、泉門が開いている分離頭蓋縫合(separated cranial suture)、骨脆弱症、および下顎角の喪失によって特徴づけられる。カテプシン K 突然変異は、破骨細胞遺伝子、例えば、c-src または Atp6iと関連するそのほかの疾患においてみられるように、単純な大理石骨病ではなく、独特の濃化異骨症障害を引き起こす。カテプシン K 突然変異のこの特徴は、骨、卵巣、心臓、胎盤、肺、骨格筋、結腸および小腸を含む様々な組織におけるカテプシン K mRNAの検出とともに、カテプシン Kが、濃化異骨症の独特の表現型をもたらしうる、単なるマトリックスタンパク質分解を超えたそのほかの機能を構成しうることを示唆している[1]。
カテプシン Kの触媒三残基(catalytic triad) (Cys25、His159、Asn175、パパイン番号付け)は、古典的には、2つのドメインを分離する裂け目に収容され(housed)、Cys25が、左側ドメインの長い、保存された、N-末端 a-へリックスに位置し、一方 His159はもう一方のドメインにおいて位置する。Cys25および His159は、His159との水素結合を介してAsn175によって安定化される、チオラートイミダゾリウム(thiolateeimidazolium) イオン対として存在すると考えられている。システインスルフヒドリル基は、部分的には、低い pKa (w3.7) の原因である。簡単に説明すると、チオラートアニオンが、基質結合のカルボニル炭素を攻撃して、それが切断されて4面体型中間体を形成する。この中間体はまず、オキシアニオンホール(oxyanion hole)によって安定化され、次いでアシル酵素へと変換されるとともに、プロトン化された脱離(leaving)アミンが放出される。水分子による求核攻撃の結果、第二の4面体型中間体が形成される。これは最終的には、分離して、遊離の酵素および基質の第二の部分 (R-COOH) を生成する[2]。
ほとんどのC1 システインカテプシンは、エンドペプチダーゼ (L、S、K、V、F)であるが、一方、カテプシン Xは、カルボキシペプチダーゼであり、カテプシンB、C および H は、エンドペプチダーゼ- およびエキソペプチダーゼ活性の両方を有する。システインカテプシンの基質-結合領域は、切ることができる結合の両側 (N-およびC-)における、ペプチド基質アミノ酸(PeP0)についての結合サブサイト(SeS0)の配置(arrangement)として規定され、それは、パパインのS4 から S30の7部位のストレッチを含む。多数の基質類似体阻害剤の結晶構造が入手可能であるため、その定義は改定および再規定されてきており、基質残基のサブサイトS2eS10への結合に限定しており、そこでは主鎖および側鎖原子の両方が関与している。しかしながら、最近の研究により、基質特異性を決定するためのカテプシン K 部位 S3の重要性が示された。一方、S2 結合部位は、真の深いポケットであり、他方の部位は、結合表面を提供する。さらに、S2およびS10 部位は特異性の主な決定因子であるが、S1は、基質のアフィニティーおよび効率的な触媒のために重要である。部位 S3におけるP3 残基の位置決めは、サブサイト S20におけるように、比較的広い領域にわたる側鎖接触によってのみ媒介される。カテプシンK、L、SおよびVは、部分的にはオーバーラップする特異性を有することにより、それらをインビボで識別することを困難としている。カテプシン Kは、 カテプシンL およびV (これらはともに、Phe を好み、疎水性残基を受容する)と異なり、脂肪族アミノ酸(Leu、Ile、Val)を有する部位を攻撃し、また、S2 サブサイトにおけるProを収容する。カテプシン Kは、それが P2 位置においてProを有する基質を切断することができるという点で、システインカテプシンのなかで稀であるが、カテプシン Kと類似のアミノ酸配列 (65%の相同性) および生化学的特性を有するコンゴトリパノソーマ(Trypanosoma congolense)からのシステインプロテアーゼであるコンゴパイン(congopain)も同様にそうであることが報告されている。カテプシン Kのもう一つの特徴は、P3 位置においてGlyを好むことである [2]。
システインカテプシンは厳密にはリソソームではなく、これらプロテアーゼは、ファゴソーム、エンドソームおよびリソソームの間を輸送され、個々の酵素は、特定の生理学的環境下にて特定のオルガネラにおいて蓄積しうる。システインカテプシンはまた、外因性酸化剤 (活性酸素種) に起因するリソソーム漏出の後に細胞質へと放出される。単球由来マクロファージ、肺マクロファージおよび破骨細胞の細胞周囲のスペースの酸性化は、カテプシン Kの放出を増進して、細胞外タンパク質分解を促進する。
CTSSとしても知られる、カテプシン Sは、ヒトにおいてはCTSS遺伝子 (遺伝子 ID: 1520)によってコードされるタンパク質である。この遺伝子によってコードされるタンパク質である、ペプチダーゼ C1 ファミリーのメンバーは、抗原性タンパク質のMHC クラス II 分子に提示されるペプチドへの分解に関与しうるリソソームシステインプロテアーゼである。コードされるタンパク質は、肺胞マクロファージにおいて広い pH 範囲にわたってエラスターゼとして機能することができる。選択的ポリアデニル化シグナルを利用する転写変異体が、この遺伝子のために存在する。カテプシン Sは、IV型星状細胞腫(多形性膠芽腫) の患者にとっての有意な予後因子であることが示されており、その阻害は、生存期間を平均(mean average)5 か月改善させることが示されている。これは、システイン酵素が、脳細胞外マトリックスを分解するそのほかのプロテアーゼとともにはもはや作用しえないからである。したがって腫瘍の蔓延が止められる。
カテプシン K 阻害剤は、文献に広く記載され、これらに限定されないが、骨疾患の治療である。
モルモットにおける低酸素状態(Hypoxia)-誘導性肺高血圧症
慢性低酸素状態は、肺高血圧症のための文献に記載され、受け入れられた動物モデルであり、様々な種について記載されている (Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 297: L1013-L1032、2009; J Pharmacol Sci 107、8 - 14 (2008); Pharmacology & Therapeutics 92 (2001) 1- 20)。急性低酸素状態は、肺動脈収縮を介して肺動脈圧を上昇させる。慢性低酸素状態は、血管構造変化および血液中のヘマトクリット値 (Hct)の上昇を介するより重篤な肺高血圧症を引き起こす。構造変化には、筋性肺動脈における内側肥大(medial thickening) および、以前には筋肉化していなかったか(non-muscularized)、または部分的には筋肉化していた(muscularized) 小動脈における新しい内側(medial) 平滑筋の出現が含まれる。この後者の現象は筋肉拡張(muscle extension)と称される。これらの変化は、血管平滑筋細胞または平滑筋前駆細胞、例えば、周皮細胞の肥大、過形成、および遠位遊走(distal migration) に起因する。Thompson et al.は、モルモットモデルにおいてこれらの効果 (右心室重量の上昇を含む)を示している(J. Appl. Physiol. 74(2): 916-921、1993)。
イヌにおける高頻度(rapid) 心室ペーシングによって誘導される実験的心不全の結果、低心拍出量心筋症(cardiomyopathic) 状態となる。心筋再構成(remodeling)および室拡張(chamber dilatation) が起こり、上昇した壁張力に対抗する。これらの変化とともに、心室収縮性が低下する(depressed)。これらの変化は、ヒトおよび天然イヌ拡張型心筋症 (DCM)の両方において観察されるものに類似している。心筋症は、心室壁および乳頭筋全体にわたる筋細胞の進行性消失と関連している(Cardiovascular Research 49 (2001) 127-134)。
CTSK 阻害剤、オダナカチブ(Odanacatib)を、実施例セクションに記載されているように、肺高血圧症についてモルモットモデルにおいて試験した。体重およそ 250 gの雄のDunkin Hartley モルモットを無作為に3つの異なる処置群に分けた(n=7-8 動物/群; 対照 + プラセボ、低酸素状態 + プラセボ、低酸素状態 + オダナカチブ)。慢性低酸素状態への暴露のために、モルモットを、換気したチャンバー中で28 日間、常圧(normobaric) 低酸素状態 (10 % O2)下に維持した。対照動物は、室内空気中に維持した。餌および水は自由に与えた。モルモットは、0日目から28日目まで、浸透圧ミニポンプの植え込みによる持続注入を介して、オダナカチブまたはプラセボのいずれかを受け取った。28日目に、動物を放血させ、心臓を摘出した。心臓を切開し、左心室+中隔(septum) 重量に対する右心室の比(RV/LV + S)を、右心室肥大の指標として算出した。右心室を、RNA 抽出および定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応のために、ドライアイス上で新鮮凍結した。4 週間の低酸素状態の後、RV/LV+S比は、0.28 ± 0.01 (平均 ± SEM、正常酸素圧(normoxic) 対照群)から 0.37 ± 0.01 (平均 ± SEM、低酸素プラセボ群)まで上昇した。オダナカチブによる処置は、著しくかつ驚くべきことに RV/LV+S比を0.30 ± 0.01 (平均 ± SEM)まで低下させた。結果を図24に示す。 対照:酸素正常状態下での、心臓右心室重量 vs中隔を含む左心室重量の比; プラセボ:低酸素状態下での、 心臓右心室重量 vs 中隔を含む左心室重量の比; オダナカチブ:低酸素状態下でのオダナカチブ(Odacatib) 処置の、心臓右心室重量 vs 中隔を含む左心室重量の比。有意な可能性は星印により示す。
ペーシング-誘導性心不全イヌからの心臓サンプルにおけるCTSKの発現を、心不全におけるCTSKの関連性を分析するために行った。実験は実施例セクション (実施例動物モデルA-4) において記載されているようにして行った。
急性低酸素状態は、強い肺動脈血管収縮を引き起こし、肺動脈圧を上昇させる [5]。このいわゆる Euler-Liljestrand 機構は、換気と肺血液循環 (かん流)との間の関係を説明し、低酸素肺血管収縮としても知られている [6]。慢性低酸素状態の結果、広範な血管再構成、肺高血圧症、および肺性心がもたらされる [7]。血管再構成プロセスは主に、肺動脈の遠位枝(distal braches) に影響を及ぼす: 血管平滑筋細胞(VSMC) と外膜線維芽細胞との両方が、これらの状況下で増殖する[8]。
本発明はさらに、本発明による化合物および一以上のさらなる活性成分を含む、特に上記障害の治療および/または予防のための医薬に関する。好ましくは言及しうる好適な組み合わせ活性成分の例は以下である:
・脂質異常症治療薬、特に HMG-CoA (3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素 A) レダクターゼ阻害剤;
・冠動脈治療薬/血管拡張剤、特に ACE (アンジオテンシン変換酵素) 阻害剤、AII (アンジオテンシン II) 受容体アンタゴニスト; □-アドレナリン受容体アンタゴニスト; アルファ-1 アドレナリン受容体アンタゴニスト; 利尿薬; カルシウムチャンネル遮断薬; エンドセリン受容体アンタゴニスト、鉱質コルチコイド-受容体アンタゴニスト、レンニン-阻害剤、rho-キナーゼ-阻害剤およびサイクリックグアノシン一リン酸 (cGMP)の上昇をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子または活性化因子など;
・プラスミノーゲン活性化因子(血栓溶解剤/線維素溶解剤(fibrinolytic))および血栓溶解/線維素溶解を上昇させる化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤の阻害剤(PAI 阻害剤)、トロンビン-活性化線維素溶解阻害剤の阻害剤(TAFI 阻害剤)および因子 Xa 阻害剤;
・抗凝固活性を有する物質 (抗凝固剤);
・血小板凝集-阻害性物質(血小板凝集阻害剤);
・フィブリノゲン受容体アンタゴニスト (糖タンパク質 IIb/IIIa アンタゴニスト);
・不整脈治療薬(antiarrhythmics);
・キナーゼ阻害剤;
・可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子および活性化因子;
・プロスタサイクリン類似体;
・エンドセリン受容体アンタゴニスト;
・エラスターゼ阻害剤
・およびホスホジエステラーゼ阻害剤
・マトリックスメタロプロテイナーゼ-阻害剤
・セロトニン-受容体アンタゴニスト
・利尿薬
・有機硝酸塩(nitrates)およびNO-ドナー
・陽性変力薬、例えば、ジギタリスグリコシド(digitales glycoside) (ジゴキシン)、ドーパミン、ドブタミンおよびドーパミン作動薬、ベータアドレナリン作動性アゴニスト、アドレナリン、ノルアドレナリン
・ナトリウム利尿ペプチド
・カルシウム増感剤、例えば、レボシメンダン
・CTSS 阻害剤
・気管支拡張剤、例えば、アルブテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール
・抗炎症薬、例えば、グルココルチコイド。
別の態様において、CTSKに特異的に結合する抗体を、肺高血圧症または心不全の診断のために、あるいは、CTSK 阻害剤によって治療すべき患者を監視するためのアッセイにおいて、使用することができる。診断目的のために有用な抗体は、治療について上記に記載されているものと同様にして調製することができる。CTSKのための診断アッセイは、ヒト体液における、または細胞または組織の抽出物における、好ましくは心臓組織における、より好ましくは心室 (左および/または右)における、およびさらにより好ましくは右心室における、CTSKを検出するための抗体および標識を使用する方法を含む。抗体は、修飾をして使用しても修飾せずに使用してもよく、レポーター分子との共有結合または非共有結合によって標識してもよい。
A-1.実施例 1
発現分析
モルモットまたはイヌ組織を、液体窒素を用いてすりつぶすことによって粉砕した。トータルRNA を抽出し、DNase I 消化を行って、残余のゲノム DNAを除去し、RNA をランダムヘキサマー(hexomer)プライマーを用いて逆転写した。定量的 TaqMan RT-PCR 分析を、Applied Biosystems PRISM 7900 配列検出システムを用いて行った。温度プロトコールは以下のように設定した:2 分間、50℃、次いで 10 分間、95℃および、 40 サイクルまでの15 秒間、95℃および1 分間、60℃。結果を、L32 (イヌ)またはb-アクチン (モルモット) 対照に対して正規化し、相対的発現を以下の式にしたがって算出した: 相対的発現 = 2(20-(CT(プローブ)-CT(L32/b-アクチン)))。パラメーター CTは、増幅プロットが基準値を超える固定された閾値を通過するときのサイクル数として規定する。
心血管疾患 (低酸素状態(hypoxia)-誘導性肺高血圧症) における、バイオマーカー、治療および診断標的としての、LTBP2の使用
低酸素状態-誘導性肺高血圧症モデルは、動物モデルのセクション (A−3)に記載されている。
CT (サイクル閾値) 値を、「核酸の定量的決定」のセクションに記載されているようにして算出する。
デルタCT =CTLTBP2 - CTb-アクチン
相対的発現 = 2^ (15-デルタCT)
本発明にしたがって使用することができる化合物の有利な薬理学的特性は、以下の方法によって確認することができる。
CTSK 阻害剤による処置
体重およそ 250 gの雄のDunkin Hartley モルモットを無作為に3つの異なる処置群に分けた(n=7-8 動物/群; 対照 + プラセボ、低酸素状態 + プラセボ、低酸素状態 + オダナカチブ)。慢性低酸素状態への暴露のために、モルモットを、換気したチャンバー中で28 日間、常圧(normobaric) 低酸素状態 (10 % O2)下に維持した。対照動物は、室内空気中に維持した。餌および水は自由に与えた。モルモットは、0日目から28日目まで、浸透圧ミニポンプの植え込みによる持続注入を介して、オダナカチブまたはプラセボのいずれかを受け取った。28日目に、動物を放血させ、心臓を摘出した。心臓を切開し、左心室+中隔(septum) 重量に対する右心室の比(RV/LV + S)を、右心室肥大の指標として算出した。右心室を、RNA 抽出および定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応のために、ドライアイス上で新鮮凍結した。4 週間の低酸素状態の後、RV/LV+S比は、0.28 ± 0.01 (平均 ± SEM、正常酸素圧(normoxic) 対照群)から 0.37 ± 0.01 (平均 ± SEM、低酸素プラセボ群)まで上昇した。オダナカチブによる処置は、著しくRV/LV+S比を0.30 ± 0.01 (平均 ± SEM)まで低下させた。結果を図24に示す。 対照:酸素正常状態下での、心臓右心室重量 vs中隔を含む左心室重量の比; プラセボ:低酸素状態下でプラセボ注入された、心臓右心室重量 vs 中隔を含む左心室重量の比; オダナカチブ:低酸素状態下でオダナカチブ(Odacatib)処置された、心臓右心室重量 vs 中隔を含む左心室重量の比。有意性は星印により示す。
急性実験設定を図30に要約する。ペースメーカーの植え込み(0日目)および血行動態評価 (21日目)のために、体重25から32 kgの雑種イヌ (Marshall BioResources/USA)を、ペントバルビタール (効果を生じるために15 から 30 mg/kg)により麻酔した。麻酔補充は、 必要に応じて使用し、左橈側皮静脈を介して投与されるペントバルビタール (1-5 mg/kg/時)によって提供された。鎮痛のために、フェンタニル (10-40 μg/kg/時)を右橈側皮静脈を介して注入した。すべての実験手順の間、動物は、挿管され、Sulla 808 麻酔換気装置 (Draeger/ドイツ)を用いて室内空気により機械的に換気された。
透視下(OEC FlexiView 8800、GE Healthcare/USA)、かつ無菌条件下にて、ステロイド-溶出ペースメーカーリード (Setrox S60、Biotronik/ドイツ)を、腋窩静脈を介して右心室へと挿入し、ペースメーカー (Logos、Biotronik/ドイツ)に接続した。正しい配置を確認するために、捕捉(capture)閾値および心臓内シグナルを測定した。すべての動物は、非経口抗生物質 (エンロフロキサシン (Baytril(登録商標))、Bayer/ドイツ; 5mg/kg; 皮下注射(s.c.)) および鎮痛剤 (メタミゾール (Metamizole-WDT(登録商標)) WDT/ドイツ; 50mg/kg; 筋肉内(i.m.)) 処置を、ペースメーカー植え込みの後、3 日間の期間にわたって受け取った。創傷治癒 (7日目)の後、ペースメーカーを活性化し、心臓は、14 日間、1分間あたりの拍動数 (BPM)が220の速度に連続的にペーシングされた。このペーシング期間の間に、イヌは安定な餌を食べる機会を維持され、水は不断に(ad lib)提供され、そしてイヌは遊び場に一日二回いけるようにされた。イヌを研究期間にわたって毎日観察し、臨床的に評価した。
14 日間のペーシングの後、動物を、静脈内コニバプタン- (0.1 mg/kg 静脈内(i.v.))またはトルバプタン-ボーラス (0.1 mg/kg静脈内(i.v.))のそれぞれに対するそれらの血流力学および尿量応答を評価するために全身麻酔下で研究した。研究の当日、ペースメーカーを麻酔の誘導の1時間前に停止させた。無菌条件下で、動物に大腿動脈にアクセスできるように装着し(NaCl 0.9%充填シースイントロデューサー (Cordis、Waterloo/ベルギー)を介して動脈圧を測定するため)、左室機能(LV performance) (速度、収縮性ならびに弛緩)をECGおよび5F-マイクロチップカテーテル (Millar Instruments Inc.、Houston/USA)を用いて評価した。腋窩静脈を介して、Swan Ganz カテーテル (Vigilance-モニターを備えたCCOmbo、Edwards Lifescience/ USA)を導入して、心拍出量、肺動脈圧、中心静脈圧および体温を測定した。すべてのデータはGould AmplifierおよびACQ-16 Acquisition Interface Unitを用いて記録し、さらにPonemah ソフトウェア (すべて DSI/ St. Paul/ USA)を用いて分析した。膀胱カテーテルを挿入し、尿量を20 分毎に測定した。生理的効果は、Mondritzki et al. (Am J Ther. 2010 Dec 29.)に記載されている。
分類:
疾患バイオマーカー:疾患の臨床転帰または臨床的尺度に関連するバイオマーカー。
有効性バイオマーカー:所与の治療の有益な効果を反映するバイオマーカー。
病期診断バイオマーカー:慢性障害の異なる段階の間を区別するバイオマーカー。
代用(Surrogate)バイオマーカー:臨床転帰の尺度(measure)の有効な代用物であるとみなされるバイオマーカー。
毒性バイオマーカー:インビトロまたはインビボシステムに対する薬物の毒性効果を報告するバイオマーカー。
機構バイオマーカー:薬物の下流効果を報告するバイオマーカー。
標的バイオマーカー:薬物とその標的との相互作用を報告するバイオマーカー。
心房性ナトリウム利尿ペプチド (ANP)、心房性ナトリウム利尿因子 (ANF)、心房性ナトリウム利尿ホルモン (ANH)、あるいは心房性ナトリウム利尿ペプチド(atriopeptin)は、強力な血管拡張剤であり、心筋細胞によって分泌されるタンパク質 (ポリペプチド) ホルモンするである[11]。それは、体内水分、ナトリウム、カリウムおよび脂肪 (脂肪組織)のホメオスタティック・コントロールに関与する。それは、高い血圧に応答して、心臓の上方の房(chamber) (心房) における筋細胞(心房筋細胞)により放出される。ANPは、循環系に対する、水、ナトリウムおよび脂肪負荷を軽減するように作用し、それにより、血圧を低下させる。ANPは、特定のセットの受容体 - ANP 受容体に結合する。受容体-アゴニスト結合は、血液体積の低下を引き起こし、それゆえ心拍出量および全身性血圧が低下する。脂肪分解は上昇し、腎臓ナトリウム再吸収は低下する。ANPの身体に対する全体の効果は、レニン-アンギオテンシン系に起因する血圧および体積の上昇に対抗することである。
糸球体輸入細動脈を拡張させ、糸球体輸出細動脈を収縮させ、そして、メサンギウム細胞を緩和する。これは糸球体毛細血管内の圧力を上昇させ、したがって糸球体ろ過量 (GFR)を上昇させ、その結果、ナトリウムおよび水がより多く排出される。溶質(NaClおよび尿素) を髄質間質から洗い出す直細血管を介する血流を上昇させる[6]。髄質間質のより低い浸透圧は、尿細管液(tubular fluid) の再吸収を少なくさせ、排出を上昇させる。近位尿細管におけるナトリウム再吸収、およびENaCのグアノシン 3',5'-環状一リン酸 (cGMP)依存的リン酸化を介するネフロンの皮質集合管を低下させる。レニン分泌を阻害し、それによりレニン-アンギオテンシン系を阻害する。副腎皮質によるアルドステロン分泌を低下させる。
細動脈および細静脈における血管平滑筋を: カテコールアミンの効果の血管平滑筋 cGMP阻害の膜受容体に媒介される上昇により緩和する。
不適応心臓肥大を阻害する。心臓 NPRAを欠くマウスは、心筋重量の上昇および重篤な線維症を発症し、突然死亡する。NPRAの再-発現は表現型をレスキューする。それは単離心房アミロイド症と関連している可能性がある。
LTBP2 のヌクレオチド配列はデータベースにおいて受入番号 Z37976 (ヒト)により使用可能である。プライマー配列を配列番号9-11 (モルモット) に示す。
図1は、モルモット CTSKのヌクレオチド配列(配列番号1)を示す。
図2は、モルモット CTSKのポリペプチド配列(配列番号2)を示す。
図3は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(モルモット(guninea pig) CTSK) (配列番号3)を示す。
図4は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(モルモット(guninea pig) CTSK) (配列番号4)を示す。
図5は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(モルモット(guninea pig) CTSK) (配列番号5)を示す。
図6は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(モルモット(guninea pig) ANP) (配列番号6)を示す。
図7は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(モルモット(guninea pig) ANP) (配列番号7)を示す。
図8は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(モルモット(guninea pig) ANP) (配列番号8)を示す。
図9は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(モルモット(guninea pig) LTBP2) (配列番号9)を示す。
図10は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(モルモット(guninea pig) LTBP2) (配列番号10)を示す。
図11は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(モルモット(guninea pig) LTBP2) (配列番号11)を示す。
図12は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(モルモット(guninea pig) b-アクチン) (配列番号12)を示す。
図13は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(モルモット(guninea pig) b-アクチン) (配列番号13)を示す。
図14は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(モルモット(guninea pig) b-アクチン) (配列番号14)を示す。
図15は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(イヌL32) (配列番号15)を示す。
図16は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(イヌL32) (配列番号16)を示す。
図17は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(イヌL32) (配列番号17)を示す。
図18は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(イヌCTSK) (配列番号18)を示す。
図19は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(イヌCTSK) (配列番号19)を示す。
図20は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(イヌCTSK) (配列番号20)を示す。
図21は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(イヌ ANP) (配列番号21)を示す。
図22は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(イヌ ANP) (配列番号22)を示す。
図23は、本発明のために有用なプライマーのヌクレオチド配列(イヌ ANP) (配列番号23)を示す。
図24は、モルモットにおける低酸素状態-誘導性肺高血圧症モデルの心臓重量を示す。対照:酸素正常状態下での、心臓右心室重量 vs. 中隔を含む左心室重量の比; プラセボ:低酸素状態下およびプラセボ注入での、心臓右心室重量 vs. 中隔を含む左心室重量の比; オダナカチブ:低酸素状態下およびオダナカチブ(Odacatib) 処置での、心臓右心室重量 vs. 中隔を含む左心室重量の比。
図25は、モルモットにおける低酸素状態-誘導性肺高血圧症モデルの心臓右心室におけるANPの相対的発現を示す(X 軸: 1= 対照、2: プラセボ、3: オダナカチブ; Y 軸: 相対的発現)。対照:酸素正常状態下で維持した動物; プラセボ: 低酸素状態下で維持しプラセボ注入した動物; オダナカチブ: 低酸素状態下で維持しオダナカチブ注入した動物。
図26は、モルモットにおける低酸素状態-誘導性肺高血圧症モデルの心臓右心室におけるLTBP2の相対的発現を示す(X 軸: 1= 対照、2: プラセボ、3: オダナカチブ; Y 軸: 相対的発現)。対照:酸素正常状態下で維持した動物; プラセボ: 低酸素状態下で維持しプラセボ注入した動物; オダナカチブ: 低酸素状態下で維持しオダナカチブ注入した動物。
図27は、モルモットにおける低酸素状態-誘導性肺高血圧症モデルの心臓右心室におけるCTSKの相対的発現を示す(X 軸: 1= 対照、2: プラセボ、3: オダナカチブ; Y 軸: 相対的発現)。対照:酸素正常状態下で維持した動物; プラセボ: 低酸素状態下で維持しプラセボ注入した動物; オダナカチブ: 低酸素状態下で維持しオダナカチブ注入した動物。
図28は、イヌ心不全モデルの心臓右心室、左心室、右心房および左心房サンプルにおけるCTSKの相対的発現を示す。対照:ペーシングされていない動物; ペーシング(paced): ペーシングされた動物。
図29は、イヌ心不全モデルの心臓右心室、左心室、右心房および左心房サンプルにおけるANPの相対的発現を示す。対照:ペーシングされていない動物; ペーシング(paced): ペーシングされた動物。
図30は、イヌにおけるペーシング-誘導性心不全モデルについての急性実験設定を示す (Yatsu et al. Pharmacol Res 2002; 46:375-381 および Mondritzki et al. Am J Ther. 2010 Dec 29による)。
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