ES2648819T3 - Uso de la inhibición de la catepsina k para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión pulmonar y/o insuficiencia cardíaca - Google Patents
Uso de la inhibición de la catepsina k para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión pulmonar y/o insuficiencia cardíaca Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula (I) **Fórmula** para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o profilaxis de hipertensión pulmonar y/o insuficiencia cardíaca aguda o crónica y/o sus combinaciones.
Description
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diversidad de las causas subyacentes, trayectos diferentes, pero en cada caso, es un trastorno grave con una alta mortalidad.
A pesar de todos los avances en la terapia de hipertensión pulmonar, aún no hay perspectivas de curación de este trastorno grave. Sin embargo, terapias específicas, disponibles en el comercio, para la hipertensión pulmonar (por ejemplo, análogos de prostaciclina, antagonistas de receptores de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa) pueden mejorar la calidad de vida, la tolerancia al ejercicio y el pronóstico de los pacientes. Sin embargo, en algunos casos, la utilidad de estos medicamentos está limitada por los casos graves de efectos secundarios y/o formas de administración complicadas. El periodo sobre el cual la situación clínica del paciente puede mejorarse o estabilizarse con una terapia específica es limitado. Eventualmente, la terapia se intensifica y por tanto se aplica una terapia de combinación, en la que, de un modo simultáneo, debe proporcionarse una pluralidad de medicamentos. Las nuevas terapias de combinación son una de las opciones terapéuticas futuras más prometedoras para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar [4]. En el desarrollo de nuevas terapias, cada vez es más importante que estas puedan combinarse con las conocidas y que no generen ninguno de los problemas asociados con el metabolismo, por ejemplo, inhibir enzimas P450 CYP solo a un nivel muy pequeño, o a ninguno (comparar interacciones de medicamentos asociadas con terapia de combinación con bosentán y warfarina).
La expresión “hipertensión pulmonar” incluye formas particulares de hipertensión pulmonar, como especifica la Clasificación Clínica de Hipertensión Pulmonar, Dana Point 2008. Son ejemplos que pueden mencionarse la hipertensión arterial pulmonar, la hipertensión pulmonar asociada con trastornos en el lado izquierdo del corazón, la hipertensión pulmonar asociada con enfermedad pulmonar y/o hipoxia, la hipertensión pulmonar debida a tromboembolismo crónico (CTEPH) y/o la hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales dudosos.
La “hipertensión arterial pulmonar” incluye hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI, anteriormente denominada también hipertensión pulmonar primaria), hipertensión arterial pulmonar hereditaria, hipertensión arterial pulmonar inducida por fármacos y toxinas e hipertensión arterial pulmonar asociada (HAPA) que está asociada con enfermedades del tejido conectivo, enfermedades cardíacas congénitas, hipertensión portal, infecciones por VIH, esquistosomiasis, anemia hemolítica crónica, con trastornos con implicación venosa/capilar significativa, tales como enfermedad veno-oclusiva pulmonar y hemangiomatosis capilar pulmonar, y/o hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido.
La hipertensión pulmonar asociada con trastornos del lado derecho del corazón incluye trastornos con insuficiencia sistólica, insuficiencia diastólica y enfermedades valvulares. La hipertensión pulmonar asociada con enfermedad pulmonar y/o hipoxia incluye trastornos pulmonares obstructivos crónicos, enfermedad pulmonar intersticial, otras enfermedades pulmonares con patrón restrictivo y obstructivo mixto, síndrome de apnea del sueño, hipoventilación alveolar, mal de altura crónico y anomalías constitucionales. La hipertensión pulmonar debida a tromboembolismo crónico (CTEPH) incluye obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares proximales, obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares distales y/o embolismo pulmonar no trombótico (tumor, parásitos, cuerpos extraños).
La hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales dudosos incluye trastornos hematológicos (trastornos mieloproliferativos, esplenectomía), trastornos sistémicos (sarcoidosis, histiocitosis pulmonar de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis), trastornos metabólicos (trastornos tiroideos, enfermedades del almacenamiento de glucógeno, enfermedad de Gaucher) y/u otros trastornos como obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, fallo renal crónico en diálisis.
La expresión “insuficiencia cardíaca” incluye formas particulares de insuficiencia cardíaca. Son ejemplos que pueden mencionarse la insuficiencia cardíaca descompensada aguda, insuficiencia cardíaca derecha, insuficiencia cardíaca izquierda, insuficiencia biventricular, cardiomiopatía isquémica, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía idiopática, cardiopatías congénitas, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca congestiva y/o insuficiencia cardíaca asociada con enfermedades valvulares, estenosis de la válvula mitral, insuficiencia mitral, estenosis de la válvula aórtica, insuficiencia aórtica, estenosis de la válvula tricúspide, insuficiencia tricúspide, estenosis de la válvula pulmonar, insuficiencia pulmonar, enfermedades valvulares combinadas, miocarditis, miocarditis aguda, miocarditis crónica, miocarditis viral, diabetes, abuso de drogas, tales como alcohol y cocaína, fármacos, tales como, agentes quimioterapéuticos, enfermedades del tejido conectivo, VIH y enfermedades de almacenamiento.
Terapias de combinación
La presente divulgación se refiere adicionalmente a medicamentos que comprenden Odanacatib y uno o más principios activos adicionales, especialmente para el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos mencionados anteriormente. Son ejemplos de principios de combinación activos adecuados que pueden mencionarse preferentemente:
agentes hipolipemiantes, especialmente inhibidores de HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A) reductasa;
agentes terapéuticos coronarios/vasodilatadores, especialmente inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina), antagonistas de receptores de AII (angiotensina II); antagonistas de □-adrenoreceptores; antagonistas de alfa-1 adrenoreceptores; diuréticos; bloqueadores de canales de calcio; antagonistas de receptores de endotelina, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, inhibidores de renina, inhibidores de rho-quinasa y sustancias que producen un aumento del guanosín monofosfato cíclico (GMPc), tales como, por ejemplo, estimuladores o activadores de guanilato ciclasa soluble;
activadores de plasminógeno (trombolíticos/fibrinolíticos) y compuestos que aumentan la trombolisis/fibrinolisis, tales como inhibidores del inhibidor del activador de plasminógeno (inhibidores de IAP), inhibidores del inhibidor de fibrinólisis activada por trombina (inhibidores de TAFI) e inhibidores del factor Xa;
sustancias que tienen actividad anticoagulante (anticoagulantes);
sustancias que inhiben la agregación plaquetaria (inhibidores de agregación plaquetaria);
antagonistas de receptores de fibrinógeno (antagonistas de glucoproteína IIb/IIIa);
antiarrítmicos;
inhibidores de quinasa;
estimuladores y activadores de guanilato ciclasa soluble;
análogos de prostaciclina;
antagonistas de receptores de endotelina;
inhibidores de elastasa
e inhibidores de fosfodiesterasa
inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
antagonistas de receptores de serotonina
diuréticos
nitratos orgánicos y donantes de NO
agentes inotrópicos positivos, por ejemplo, glucósidos digitales (digoxina), dopamina, dobutamina y agonistas
dopaminérgicos, agonistas beta adrenérgicos, adrenalina, noradrenalina
péptidos natriuréticos
sensibilizador de calcio, por ejemplo levosimendan
inhibidores de CTSS
broncodilatadores, por ejemplo albuterol, metaproterenol, terbutalina, salmeterol, formoterol y bambuterol
fármacos antiinflamatorios, por ejemplo, glucocorticoides.
Adicionalmente, la presente invención se refiere a un inhibidor selectivo de catepsina K de fórmula (I) para su uso en
un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertensión pulmonar en seres humanos y en animales
administrando una cantidad eficaz de al menos un inhibidor selectivo de catepsina K de fórmula (I) en combinación
con un excipiente inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.
La presente invención también se refiere a un inhibidor selectivo de catepsina K de fórmula (I) para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertensión pulmonar en seres humanos y en animales administrando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de un medicamento que comprenda al menos un compuesto de la invención, en combinación con un excipiente inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.
Los medicamentos a preparar de acuerdo con su uso de acuerdo con la invención o a usar de acuerdo con la invención comprenden al menos un compuesto de la invención, normalmente junto con uno o más excipientes no tóxicos, inertes, farmacéuticamente adecuados.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar de modo sistémico y/o local. Para esta finalidad, pueden administrarse de una manera adecuada tal como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival u ótica o como un implante o una endoprótesis
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vascular.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas para estas vías de administración.
Son formas de administración adecuadas para administración oral las que actúan de acuerdo con la técnica anterior y administran los compuestos de acuerdo con la invención rápidamente y/o de una manera modificada y que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos revestidos o no, que tienen, por ejemplo, revestimientos entéricos o revestimientos que son insolubles o que se disuelven con un retardo y controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se disgregan rápidamente en la boca, o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina blanda o dura), comprimidos revestidos con azúcar, gránulos, bolitas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral puede realizarse anulando una etapa de absorción (por ejemplo intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una etapa de absorción (por ejemplo intramuscular, subcutánea, intercutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración adecuadas para administración parenteral son, entre otras, preparaciones para inyección e infusión y en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Son adecuadas para el resto de vías de administración, por ejemplo, las formas farmacéuticas para inhalación (entre otros, inhaladores en polvo, nebulizadores), gotas nasales, soluciones o pulverizaciones, comprimidos, películas/obleas o cápsulas a administrar por vía lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones oculares u óticas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas de agitación), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos para uso externo, implantes o endoprótesis vasculares.
En una realización más preferida, la presente divulgación se refiere al compuesto mencionado anteriormente o a composiciones farmacéuticas/medicamentos para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades que consiste en hipertensión arterial pulmonar, hipertensión pulmonar asociada con trastornos del lado derecho del corazón, hipertensión pulmonar asociada con enfermedad pulmonar y/o hipoxia, hipertensión pulmonar debido a tromboembolismo crónico (CTEPH). Una realización incluso más preferida es el uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertensión arterial pulmonar.
En una realización más preferida la presente invención se refiere al compuesto o a las composiciones farmacéuticas/medicamentos mencionados anteriormente para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca crónica.
En una realización más preferida la presente divulgación se refiere al compuesto o a las composiciones farmacéuticas/medicamentos mencionados anteriormente para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de cardiomiopatía dilatada.
A: Procedimientos experimentales
A-1. Ejemplo 1
Análisis de expresión
Moliendo con nitrógeno líquido se pulverizaron tejidos de cobaya o de perro. El ARN total se extrajo, se realizó digestión con DNasa I para eliminar el ADN genómico residual y se realizó la transcripción inversa del ARN usando cebadores hexaméricos aleatorios. Se realizó análisis por RT-PCR cuantitativa de TaqMan usando el sistema de detección de secuencias PRISM 7900 de Applied Biosystems. El protocolo térmico se estableció a 2 min a 50 ºC, seguido por 10 min a 95 ºC y por 40 ciclos de 15 s a 95 ºC y 1 min a 60 ºC. Los resultados se normalizaron a de controles L32 (perro) o b-actina (cobaya), y la expresión relativa se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula: expresión relativa = 2(20-(CT(sonda)-CT(L32/b-actina))). El parámetro CT se define como el número de ciclos en el que el gráfico de amplificación pasa un umbral fijo por encima de la línea basal.
A-2. Ejemplo 2
Uso de LTBP2 como biomarcador, diana terapéutica y de diagnóstico en enfermedad cardiovascular (hipertensión pulmonar inducida por hipoxia)
El modelo de hipertensión pulmonar inducida por hipoxia se define en la sección de modelo animal (A-3).
El ARN celular total se aisló con el protocolo del Reactivo Trizol de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Invitrogen; Estados Unidos). El ARN total preparado por el protocolo del Reactivo Trizol se trató con DNAsa I para eliminar la contaminación del ADN genómico.
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Para realizar la cuantificación relativa de la distribución de ARNm de la LTBP2, primero se realizó la transcripción inversa de ARN total de cada muestra. Se realizó la transcripción inversa de 1 g de ARN total usando el Sistema de Transcripción Inversa ImProm-II (Promega, Estados Unidos) de acuerdo con el protocolo de fabricación. El volumen final se ajustó a 200 l con agua.
Para realizar la cuantificación relativa de la distribución de ARNm de la LTBP2, se usó el Sistema de Detección de Secuencias ABI 7900HT de Applied Bioscience de acuerdo con las instrucciones y los protocolos del fabricante. Las reacciones PCR se establecieron para cuantificar la LTBP2 y el gen constitutivo de la b-actina. Usando el programa informático ABI Primer ExpressTM de Applied Bioscience se diseñaron cebadores, directo e inverso, y sondas para LTBP2 y se sintetizaron en Eurogentec (Bélgica). La secuencia del cebador directo para LTBP2 fue: Cebador1 (SEQ ID NO: 9). La secuencia del cebador inverso para LTBP2 fue Cebador2 (SEQ ID NO: 10). La sonda1 (SEQ ID NO: 11) marcada con FAM (carboxifluoresceína succinidimil éster) como colorante indicador y con TAMRA (carboxitetrametilrodamina) como inactivador, se usó como una sonda para LTBP2. En un total de 20 l se prepararon los siguientes reactivos: 1x de Mezcla Maestra-qPCR (Eurogentec; Bélgica) y Sonda1 (SEQ ID NO: 11), cebadores directo e inverso para LTBP2 cada uno a 200 nM, sonda marcada con FAM/TAMRA para LTBP2 200 nM y 5 l de ADNc molde. Los parámetros de ciclado térmico fueron 2 min a 50 ºC, seguido por 10 min a 95 ºC, seguido de 40 ciclos de fusión a 95 ºC durante 15 seg e hibridación/extensión a 60 ºC durante 1 min.
Cálculo de expresión relativa
El valor CT (ciclo umbral) se calculó como se describe en la sección “Determinación cuantitativa de ácidos nucleicos”.
En la Figura 26 se muestran los resultados de la cuantificación de ARNm (perfil de expresión).
Modelos animales
Las propiedades farmacológicas ventajosas de los compuestos que pueden usarse de acuerdo con la invención pueden determinarse mediante los siguientes procedimientos.
A-3. Modelo animal de hipertensión pulmonar inducida por hipoxia en cobayas Tratamiento con inhibidores de CTSK
Cobayas macho Dunkin Hartley con un peso aproximado de 250 g se distribuyeron al azar en tres grupos de tratamiento diferentes (n=7-8 animales/grupo; control + placebo, hipoxia + placebo, hipoxia + Odanacatib). Para la exposición a hipoxia crónica, las cobayas se mantuvieron en hipoxia normobárica (a 10 % de O2) en cámaras aireadas durante 28 días. Los animales de control se mantuvieron en aire ambiente. La comida y el agua se proporcionaron a discreción. Las cobayas recibieron Odanacatib o placebo mediante infusión continua por implante de una minibomba osmótica desde el día 0 hasta el día 28. El día 28 se extrajo la sangre de los animales y el corazón. El corazón se diseccionó, y la relación de peso del ventrículo derecho con respecto al ventrículo izquierdo más el septo (VD/VI + S) se calculó como un índice de hipertrofia ventricular derecha. El ventrículo derecho se congeló instantáneamente sobre hielo seco para realizar la extracción de ARN y la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real cuantitativa. Después de 4 semanas de hipoxia, la relación VD/VI+S aumentó de 0,28 0,01 (media ETM, grupo control normóxico) a 0,37 0,01 (media ETM, grupo placebo hipóxico). El tratamiento con Odanacatib disminuyó notablemente la relación VD/VI+S a 0,30 0,01 (media ETM). Los resultados se muestran en la figura 24. Control: relación de peso del ventrículo derecho frente al peso del ventrículo izquierdo del corazón, incluyendo el septo, con normoxia; placebo: relación de peso del ventrículo derecho frente al peso del ventrículo izquierdo del corazón, incluyendo el septo, con hipoxia e infusión de placebo; Odanacatib: relación de peso del ventrículo derecho frente al peso del ventrículo izquierdo del corazón, incluyendo el septo, con hipoxia y tratamiento con Odanacatib. Los cambios significativos se indican con un asterisco.
A-4. Perros electroestimulados
La configuración experimental aguda se resume en la figura 30. Para el implante del marcapasos (día 0) y la evaluación hemodinámica (día 21), perros mongrel (Marshall BioResources/USA) con un peso entre 25 y 32 kg se anestesiaron con pentobarbital (de 15 a 30 mg/kg hasta conseguir efecto). El complemento de la anestesia se proporcionó mediante pentobarbital (1-5 mg/kg/h) utilizado, a necesidad, y administrado a través de la vena cefálica izquierda. Para la analgesia, se infundió fentanil (10-40 g/kg/h) a través de la vena cefálica derecha. Durante todos los procedimientos experimentales los animales se entubaron y se les proporcionó respiración mecánica con aire ambiente usando un respirador de anestesia Sulla 808 (Drager/Alemania).
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La arteriola glomerular aferente se dilata, la arteriola glomerular eferente se contrae y las células mesangiales se relajan. Esto aumenta la presión en los capilares glomerulares, aumentando por tanto la tasa de filtración glomerular (TFG), dando como resultado una mayor excreción de sodio y agua. El aumento del flujo sanguíneo, a través de los vasos rectos, eliminará los solutos (NaCl y urea) fuera del intersticio medular [6]. La menor osmolaridad del intersticio medular conduce a una menor reabsorción del fluido tubular y a una mayor excreción. La reabsorción de sodio disminuye en el túbulo proximal convolucionado y en el conducto de recogida cortical de la nefrona mediante fosforilación de ENaC de dependiente del guanosín monofosfato 3’,5’ cíclico (GMPc). La secreción de renina se inhibe, inhibiendo por lo tanto el sistema renina-angiotensina. La corteza adrenal reduce la secreción de aldosterona.
Vascular:
La musculatura lisa vascular se relaja en arteriolas y en vénulas por: elevación del GMPc de la musculatura lisa vascular mediada por receptores de membrana Inhibición de los efectos de catecolaminas.
Cardíaco:
Se inhibe la hipertrofia cardíaca inadaptada. Ratones que carecen de NPRA desarrollan masa cardíaca aumentada y fibrosis grave y mueren repentinamente. La re-expresión de NPRA rescata el fenotipo. Puede asociarse con amiloidosis auricular aislada.
LTBP2
Puede accederse a la secuencia de nucleótidos de la LTBP2 en las bases de datos con el número de referencia Z37976 (ser humano). Las secuencias de cebadores se proporcionan en las SEQ ID NO: 9-11 (cobaya).
El factor de crecimiento transformante beta (TGF) es una familia multifuncional de citocinas que ejerce una amplia diversidad de efectos sobre células de mamífero tanto normales como transformadas. La secreción y activación del TGF está regulada por su asociación con proteínas asociadas a latencia y proteínas de unión al TGF latente (LTBP). En mamíferos, el factor de crecimiento transformante (TGF) existe en tres isoformas (TGF1, TGF2 y TGF3). Cada una de estas normalmente se segrega en complejos latentes grandes (CLG) que no tienen actividad biológica y que comprenden tres componentes: un homodímero de TGF maduro, unido por enlaces disulfuro, asociado de manera no covalente, con proteínas asociadas a latencia (PAL; homodímeros del fragmento N-terminal del TGF precursor) y una molécula de proteína de unión a TGF latente (LTBP) unida de manera covalente. Se han identificado cuatro genes LTBP: LTBP1 a LTBP4. Las PAL son suficientes para inactivar el homodímero maduro, y la eliminación de las PAL y LTBP o la modulación de su interacción es esencial para que funcionen cualquiera de las isoformas de TGF. Las citocinas del TGF modulan el crecimiento y las funciones de una amplia diversidad de tipos de células de mamífero. En los últimos años se ha puesto de manifiesto que las LTBP pueden estar implicadas en el ensamblaje, secreción y direccionamiento del TGF a sitios en los que este se almacena y/o activa. Por tanto, estas proteínas pueden desempeñar funciones críticas en el control y direccionamiento de la actividad de los TGF. Las LTBP también ejercen efectos, independientemente de los asociados con el TGF, por ejemplo, como proteínas de la matriz estructural.
Se sabe relativamente poco sobre el papel funcional de la LTBP2. A diferencia de las otras LTBP, la LTBP2 no puede asociarse con el □□TGF pequeño latente. La LTBP2 se expresa principalmente en el pulmón, y a un menor grado, en el hígado, músculo esquelético, placenta y corazón. La proteína de unión a TGF □latente, LTBP2, disminuye la adhesión de fibroblastos a fibronectina. La explicación del papel funcional de la LTBP2 está limitada adicionalmente por el hecho de que la deleción de LTBP2 en ratones conduce a letalidad embrionaria.
En lo que respecta al papel funcional de la LTBP2 en el sistema cardiovascular, se ha demostrado que la síntesis de la LTBP2 aumenta en respuesta a lesión arterial en un modelo porcino de angioplasia coronaria [9]. Por tanto, junto con la función bien conocida del TGF en el desarrollo de insuficiencia cardíaca [10] nuestro hallazgo de que la LTBP2 en la modificación de la función del TGF está regulada sobre el nivel de ARN en corazones DAVI (Dispositivo de Asistencia Ventricular Izquierda), así como en diversos modelos animales de insuficiencia cardíaca, hace que la LTBP2 sea un biomarcador candidato atractivo para la ICC (Insuficiencia cardíaca Congestiva).
La LTBP2 está publicada (pero sin limitación) en las patentes WO 2004/075835 y WO 02/068579.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la secuencia de nucleótidos de una CTSK de cobaya (SEQ ID NO: 1).
La Figura 2 muestra la secuencia de polipéptidos de una CTSK de cobaya (SEQ ID NO: 2).
La Figura 3 muestra la secuencia de nucleótidos de un cebador útil para la invención (CTSK de cobaya) (SEQ ID NO: 3).
La Figura 4 muestra la secuencia de nucleótidos de un cebador útil para la invención (CTSK de cobaya) (SEQ ID NO: 4).
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