JP2022518944A - 肺動脈性肺高血圧症を治療するための投与レジメンおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1.発明に関わる領域
本発明では、肺動脈性肺高血圧症を治療するための1日投与レジメン、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法、一定期間内にセロトニン生合成のレベルを低下させる方法、一定期間内にAUC0-tauの強化されたレベルを達成するための方法、一定期間内に尿中5-HIAAの減少を達成するための方法について説明する。
セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT)は、神経細胞や平滑筋などの細胞に作用し、中枢や末梢の機能を調節する神経伝達物質である。5-HTは、様々な生理的・心理的プロセスの制御・調節に関与している。5-HTは、中枢神経系(CNS)において、気分や食欲などの行動を制御している。胃腸器官系では、5-HTは一般的な運動促進作用を持ち、消化管と脳の間の感覚(例えば、吐き気や満腹感)の重要な媒介者である。末梢の5-HTシグナルシステムの調節障害は、いくつかの疾患の病因に関与していることが報告されている(下記参照:Mawe,G. M. & Hoffman, J., Serotonin Signalling in the Gut-functions,Dysfunctions and Therapeutic Targets. Nature Reviews. Gastroenterology& Hepatology 10, 473-486 (2013); Gershon, M. D. 5-hydroxytryptamine(serotonin) in the Gastrointestinal Tract. Current Opinion in Endocrinology,Diabetes, and Obesity 20, 14-21 (2013); Lesurtel, M., Soll, C,Graf, R. & Ciavien, P.-A. Role of Serotonin in the Hepato-gastrointestinalTract: An Old Molecule for New Perspectives.Cellular and Molecular LifeSciences: CMLS 65, 940-52 (2008))。その中には以下が含まれる、骨粗鬆症(参照:Kode, A, et al.,FOXO1 Orchestrates the Bone-suppressing Function of Gut-derived Serotonin, TheJournal of Clinical Investigation 122, 3490-503 (2012); Yadav, V, K. etal., Pharmacological Inhibition of Gut-derived Serotonin Synthesis is aPotential Bone Anabolic Treatment for Osteoporosis. Nature Medicine 16,308-12 (2010)、Yadav, V. K, et al., Lrp5 Controls Bone Formation byInhibiting Serotonin Synthesis in the Duodenum, Cell 135, 825-37 (2008))、がん(参照:Liang,C, et al., Serotonin Promotes the Proliferation of Serum-deprivedHepatocellular Carcinoma Cells Via Upregulation of FOX03a.Molecular Cancer12, 14 (2013); Soil, C. et al., Serotonin Promotes Tumor Growth in HumanHepatocellular Cancer. Hepatology 51, 1244-1254 (2010); Pai, V. P etal., Altered Serotonin Physiology in Human Breast Cancers FavorsParadoxical Growth and Cell Survival. Breast Cancer Research: BCR 11,R81 (2009)、Engelman, K., Lovenberg, W. & Sjoerdsma, A. Inhibition ofSerotonin Synthesis by Para-chlorophenylalanine in Patients with The CarcinoidSyndrome. The New England Journal of Medicine 277, 1103-8 (1967))、心血管(参照:Robiolio,P. A, et al., Carcinoid Heart Disease: Correlation of High SerotoninLevels with Valvular Abnormalities Detected by Cardiac Catheterization andEchocardiography.Circulation 92, 790-795 (1995))、糖尿病(参照:Sumara, G.,Sumara, O., Kim, J. K. & Karsenty, G. Gut-derived Serotonin is aMultifunctional Determinant to Fasting Adaptation. Cell Metabolism 16,588-600 (2012))、アテローム性動脈硬化症(参照:Ban, Y. et al., Impact of IncreasedPlasma Serotonin Levels and Carotid Atherosclerosis on Vascular Dementia. Atherosclerosis195, 153-9 (2007))、および消化器(参照:Manocha, M. & Khan, W. I. Serotonin and GIDisorders: An Update on Clinical and Experimental Studies.Clinical andTranslational Gastroenterology 3, el 3 (2012); Ghia, J.-E. et al.,Serotonin has a Key Role in Pathogenesis of Experimental Colitis.Gastroenterology137, 1649-60 (2009); Sikander, A., Rana, S. V. & Prasad, K. K., Role ofSerotonin in Gastrointestinal Motility and Irritable Bowel Syndrome. ClinicaChimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry 403, 47-55(2009); Spiller, R, Recent Advances in Understanding the Role of Serotonin inGastrointestinal Motility in Functional Bowel Disorders: Alterations In 5-HTSignalling and Metabolism in Human Disease. Neurogastroenterology andMotility: The Official Journal of The European Gastrointestinal MotilitySociety 19 Suppl 2, 25-31 (2007); Costedio, M. M., Hyman, N. & Mawe, G,M, Serotonin and its Role in Colonic Function and In GastrointestinalDisorders. Diseases of the Colon and Rectum 50, 376-88 (2007); Gershon,M. 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本発明では、肺動脈性肺高血圧症を治療するための1日投与レジメンが提供される。このレジメンは、2つの独立した剤形で構成されている。各剤形は、約600mg~約800mgの(S)-エチル8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボキシレートを含む。
(S)-エチル8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボキシレート(以下、「KAR5585」)は、TPH1阻害剤として有用である。KAR5585の非晶形は、米国特許第9,199,994号の実施例63iに開示されている。KAR5585は以下の構造を持つ:
KAR5585-101試験は、健康な成人被験者を対象に、KAR5585の単回投与漸増(SAD、パート1)および反復投与漸増(MAD、パート2)の安全性、忍容性、PK、心伝導、標的関与効果のバイオマーカーを評価するために、2つのパートに分けて実施された、FIHの第I相ランダム化二重盲検プラセボ対照単施設試験である。摂食効果はパート1第2期で評価された。パート2はパート1が完了する前に開始することが許可され、各パートでは、次の用量のコホートが登録される前に、各用量のコホートのデータが安全性について検討された。
パート1(SAD)第1期(絶食):コホート1~6でそれぞれ100mg、200mg、400mg、700mg、1200mg、2000mgまたはマッチングプラセボ
パート1(SAD)第2期(摂食、高脂肪食摂食効果):コホート3で400mgのみ
パート2(MAD):コホート1~4でそれぞれ100mg(絶食)、100mg(摂食)、200mg(摂食)、400mg(摂食)、またはマッチングプラセボを1日2回(BID)、約12時間ごとに27回投与。
KAR5585とプラセボの用量は、カプセル剤として経口投与された。KAR5585を含む実薬カプセルは、50、200、300mgの3種類で用意されため、一部の試験用量を達成するためには1カプセル以上が必要となった。
当初、各パートには60名の成人被験者(12名ずつの5つのコホート)の登録が予定された。さらに、前のコホートで得られた安全性およびPKデータに基づいて、必要に応じて、12名ずつのコホートを2つまで追加し、計168名の被験者が試験に参加した。被験者はパート1またはパート2に参加することができたが、両方に参加することはできなかった。
KAR5585、50、200、300mgの経口カプセルを、100mg、200mg、400mg、700mg、1200mg、2000mgの単回投与(パート1)、または100mg、200mg、400mgを12時間ごとに14日間(27回)反復投与(パート2)。バッチ:PID-19JUL15-111(50mg)、PID-19JUL15-110(200mg)、PID-19JUL15-109(300mg)
治療期間:
パート1(SAD):絶食で単回投与。摂食コホートに含まれる被験者には、KAR5585の2回目の投与(同じ用量レベル)またはプラセボが投与された。
プラセボ、経口カプセル。バッチ:PID-19JUL15-108(50mg)、PID-19JUL15-107(200mgおよび300mg)。
パート1およびパート2では、血漿中および尿中の薬物濃度を測定し、PKパラメータを算出することにより、KAR5585およびKAR5417の薬物動態特性を評価された。
バイオマーカー:
バイオマーカーはパート2で、血清中のセロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン[5-HT])と血漿および尿中の5-ヒドロキシインドール酢酸(5-HIAA)の濃度の測定により評価された。また、バイオマーカーとPKパラメータとの相関も評価された。
バイオマーカー解析は、バイオマーカーの母集団(ベースライン[投与前1日目]および投与後[7日目または14日目]に評価可能なバイオマーカーを測定した全被験者)に基づいて行った。投与後0時間から24時間までの台形公式による血中濃度-時間曲線下面積(AUC)(AUC0-24)、最低血中濃度(Cmin)、最高血中濃度(Cmax)のPKパラメータとバイオマーカーとの相関に着目した解析では、すべてのバイオマーカーとこれらのPKパラメータを評価した被験者のみを対象とした。
血清5-HT
血漿5-HIAA
尿中5-HIAA/24時間(測定値、調整値、推定値、およびクレアチニン1グラム当たりの値)
先験的な主要バイオマーカーの評価項目は、14日目の血漿5-HIAA濃度の1日目からの変化とした。検定されるべき帰無仮説は、プラセボとKAR5585の間で、1日目の投与前から14日目までの変化に差がないというものであった。
PK解析は、PK濃度母集団(被験薬を投与され、いずれかの時点で被験薬の血中濃度が測定可能なすべての被験者)と、PK評価対象集団(PK解析を行うのに十分なKAR5585およびKAR5417の濃度時間データを有するすべての被験者)に基づいて行われた。薬物動態データは記述的にまとめられた。
薬物動態に関する結果:
パート1SAD PK:
KAR5585は、活性型トリプトファン水酸化酵素1(TPH1)阻害剤であるKAR5417のプロドラッグである。KAR5585の投与後、KAR5585は速やかに吸収された。観察された最大血中濃度到達時間(tmax)の中央値は投与後1.5~3時間であった。KAR5585の投与後、血漿中にKAR5417が速やかに出現したが、これはKAR5585が速やかに吸収され、KAR5417に効率よく変換されたことを示している。
KAR5585は、経口投与後、速やかに吸収された。
血漿および尿中5-HIAA(5-HT合成のPDマーカー)は、用量および時間に依存した減少が認められた。KAR5585の最高用量である400mgでは、1日目から14日目までの血漿中5-HIAA濃度の平均変化率が53.33であったのに対し、プラセボに無作為に割り付けられた被験者の平均変化率は+20.12であった。1日目から14日目までの血漿中5-HIAA濃度の絶対値および変化率の平均値は、14日目において、各用量群および全用量を合わせた群で、プラセボと比較してKAR5585を支持し、統計的に有意であった。
パート1、SAD、第1期- 絶食での投与
健康な成人被験者54名を対象に、KAR5585を単回経口漸増投与(100mg、200mg、400mg、700mg、1200mg、2000mg)したところ、安全性と忍容性が確認された。
健康な成人被験者9名を対象に、KAR5585400mgを摂食条件下で単回経口投与したところ、良好な忍容性を示した。
健康な成人被験者36名を対象に、KAR5585を100mg(絶食)、100mg(摂食)、200mg(摂食)、400mg(摂食)の順に複数回、BIDで最大14日間(27回)投与した結果、安全性と忍容性が認められた。1つ以上のMADコホートが1日1回(QD)投与の場合があったが、該当しなかった。
試験期間中、安全性、忍容性、PK、心伝導に関する懸念は認められなかった。KAR5585の投与は試験全体を通して良好な忍容性を示した。パート1(SAD)第1期では絶食で100mg、200mg、400mg、700mg、1200mgまたは2000mgの用量で、パート1(SAD)第2期では摂食で400mgの用量で、パート2(MAD)では100mg(絶食)、100mg(摂食)、200mg(摂食)および400mg(摂食)の用量で行われた。
パート1(SAD)第1期:コホート1から6でそれぞれKAR5585100mg、200mg、400mg、700mg、1200mg、2000mgまたはマッチングプラセボの単回投与。
パート1(SAD)第2期:コホート3で400mgのみ。
パート2(MAD):コホート1から4でそれぞれKAR5585100mg(絶食)、100mg(摂食)、200mg(摂食)、400mg(摂食)、またはマッチングプラセボをBID(約12時間ごと)で27回投与。
血漿中濃度:
KAR5585およびKAR5417の血漿中濃度の個人推定値と平均推定値を以下の表に示した:
健康な成人を対象に、絶食でKAR5585を100~2000mg投与したときのKAR5585およびKAR5417の平均血漿中濃度時間プロファイル - コホート1-6(線形および半対数スケール)をそれぞれ図3a、3b 5および図4a、4bに示す。絶食および摂食でKAR5417を400mg投与したときのKAR5585およびKAR5417の平均血漿中濃度時間プロファイル-コホート3Aおよび3B(リニアスケールおよび片対数スケール)をそれぞれ18aおよび18b、図19aおよび19bに示す。
KAR5417は、プロドラッグであるKAR5585の活性代謝物である。KAR5585の投与後、血漿中にKAR5417が速やかに出現したが、これはKAR5585が速やかに吸収され、KAR5417に効率よく変換されたことを示している。すべての被験者は、投与後0.25時間までにKAR5417の測定可能な濃度を示し、tmaxの中央値は、すべての絶食コホートで同等であり、投与後3~6時間であった。
AUC0-24およびAUC0-infの値が1.7倍および1.81倍と、用量比例ではない増加を示した。
血漿中のKAR5585およびKAR5417のCmaxおよびAUC0-infとKAR5585の投与量との関係を示す散布図をそれぞれ図5aおよび5b、ならびに図6aおよび6bに示す。
絶食および摂食でKAR5585400mgを投与した際の摂食効果評価の統計結果(コホート3Aおよび3B)を表10に示す。
幾何最小二乗平均値は、分散分析の最小二乗平均値を指数化して算出された。幾何平均比 = (試験/参照)
コホート3A(絶食):KAR5585400mgを絶食で単回経口投与した場合(参照)、コホート4B(摂食):KAR5585 400mgを摂食で単回経口投与した場合(試験)
略語:ANOVA:分散分析、AUC0-inf:0時間~無限大まで外挿した時の血中濃度-時間曲線下面積、AUC0-tau:0時間から最終定量時点までの血中濃度-時間曲線下面積、CI:信頼区間、Cmax:最高血中濃度:LSmeans:最小二重平均。
尿中のKAR5585とKAR5417の濃度と累積排泄量の個人推定値と平均推定値を以下に表にした。
KAR5585は、活性型TPH1阻害剤であるKAR5417のプロドラッグである。KAR5585の投与後、KAR5585は速やかに吸収され、tmaxの中央値は投与後1.5~3時間であった。KAR5585の投与後、血漿中にKAR5417が速やかに出現したが、これはKAR5585が速やかに吸収され、KAR5417に効率よく変換されたことを示している。tmaxの中央値は、すべての絶食コホートで同等であり、投与後3~6時間であった。健康被験者にKAR5588を100mg~2000mgを単回経口投与したところ、KAR5855およびKAR5417の曝露の総量(AUC0-tauおよびAUC0-inf)ならびに曝露のピークは、100~700mgの範囲では比例的に増加し、700mg~2000mgの範囲では用量比例的に増加しないことが明らかとなった。
KAR5585は、活性型TPH1阻害剤であるKAR5417のプロドラッグである。KAR5585の投与後、KAR5585は速やかに吸収され、tmaxの中央値は投与後1.5~3時間であった。KAR5585の投与後、血漿中にKAR5417が速やかに出現したが、これはKAR5585が速やかに吸収され、KAR5417に効率よく変換されたことを示している。
血漿中濃度:
健康な成人被験者を対象に、1日2回、14日間にわたり、絶食でKAR5585 100mgを投与した場合(パート2、コホート1)と、摂食でKAR5585 100mg、200mg、400mgを投与した場合(パート2、コホート2~4)のKAR5585およびKAR5417の平均血漿中濃度-時間プロファイル(片対数スケール)を図9aおよび9bに示す。
KAR5585は各投与量レベルで血中に検出され、濃度は投与量の増加に伴って概ね上昇した。また、KAR5585の濃度が測定可能な時間は、投与量が多いほど長くなった。
一般に、すべての日、すべての用量レベルにおいて、KAR5417の血中濃度はKAR5585の血中濃度よりも顕著に高かった。さらに、KAR5417の濃度は、KAR5585の投与量の増加に伴って概ね増加した。
健康な成人被験者にKAR5585 100、200、400 mgを反復経口投与した後の血漿中のKAR5585およびKAR5417のPKパラメータの概要を、それぞれ15および表16に示す。KAR5417およびKAR5585を健常志願者に14日間経口投与したときの蓄積率を表17に示す。
平均Cmaxで測定される血漿中のKAR5585の平均ピーク濃度は、100~400mgの範囲で用量比例的に増加したと概ね考えられる(パート2、コホート2~4、摂食)。1日目の100mg投与(コホート2)と400mg投与(コホート4)の間での4倍の用量増加で平均Cmax値は4.4倍に増加した。1日目の100mg投与(パート2、コホート2)と400mg投与(パート2、コホート4)の間での4倍の用量増加で平均Cmax値は約3倍に増加した。
KAR5417は、プロドラッグであるKAR5585の活性代謝物である。KAR5585の投与後、血漿中にKAR5417が出現したが、これはKAR5585が速やかに吸収され、KAR5417に効率よく変換されたことを示している。一般に、平均Cmaxで測定される血漿中のKAR5417の平均ピーク濃度は、100~400mgの範囲で用量比例的に増加した(パート2、コホート2~4、摂食)。1日目の100mg投与(コホート2)と400mg投与(コホート4)の間での4倍の用量増加で平均Cmax値は6.9倍に増加した。14日目の平均Cmax値はほぼ用量比例的に増加し、100mg投与(パート2、コホート2)と400mg投与(パート2、コホート4)の間で4倍の用量増加でCmaxが約4.5倍に増加した。
個々の血漿中のKAR5585とKAR5417の1日目と14日目のKAR5585用量Cmaxの散布図をそれぞれ図14a、14bおよび図15a、15bに示す。個々の血漿中のKAR5585とKAR5417の1日目と14日目のKAR5585用量AUC0-12の散布図をそれぞれ図16a、16b、および図17a、17bに示す。血漿中のKAR5585およびKAR5417のPKパラメータの用量比例評価を表16に示す。KAR5585の1日2回反復投与後のKAR5585およびKAR5417の用量比例性は、パワーモデルを用いて評価した。投与量に対する曝露量(Cmax、AUC0-12および/またはAUC0-inf)のプロットから、傾き(β) の95%信頼区間(CI)が単一(例えば、1.0)である場合、曝露量の増加は用量比例的であると考えられた。表16に示したCIは、KAR5585およびKAR5417のCmax、AUC0-12おおよび/またはAUC0-infが、摂食のKAR5585の100~400mg(パート2、コホート2~4)投与群で用量比例的に増加することを示している。
KAR5585の投与後、KAR5585は速やかに吸収された。KAR5585の100、200、400mgの用量(パート2、コホート2~4(摂食))について、すべての投与日および投与時間において、KAR5585の血漿中濃度がピークに達するまでの時間の中央値は、それぞれ0.75~4時間、1.5~6時間、1.5~6時間であった。7日目の夕方の投与では、KAR5585の吸収の遅れが認められ、KAR5585の血漿中濃度がピークに達するまでの時間の中央値は、100、200、400mgの各投与量で、それぞれ4時間、6時間、6時間であった。7日目PMのtmax値は、1日目、7日目、14日目に測定されたtmax値の上限値であった。これは1日目には認められなかった。
KAR5585は、活性型TPH1阻害剤であるKAR5417のプロドラッグである。KAR5585の投与後、KAR5585は速やかに吸収され、KAR5417に変換された。
KAR5585またはプラセボを投与された被験者を対象に、バイオマーカーの評価が行われた。
ベースライン特性を表23に示す。バイオマーカーである血清5-HT、血漿5HIAAのベースライン値、クレアチニン排泄量の日ごとの変動を調整せずに、24時間以内に尿中に測定された5-HIAA(測定尿中5-HIAA、24時間以内に尿中に測定された5-HIAAを、1日目、7日目、14日目の24時間平均クレアチニン排泄量、推定尿中5-HIAA、尿中5-HIAAで調整した値(調整尿中5-HIAA)は、5つの治療群(プラセボ、絶食でのKAR5585100mg投与、摂食でのKAR5585 100mg投与、摂食でのKAR5585 200mg投与、摂食でのKAR5585 400mg投与)の間で類似していた。
バイオマーカーのデータは、KAR5585の各投与量について個別に分析し、KAR5585の全投与量、プラセボの全被験者についてはプールした。
血清5-HT
血漿5-HIAA
尿中5-HIAA/24時間(測定値、調整値、推定値、およびクレアチニン1グラム当たりの値)
バイオマーカーの変化と、PKパラメータに関するバイオマーカーの変化の解析を行った。同一被験者の反復測定を考慮して、7日目と14日目のバイオマーカー測定値と対応するPKパラメータを組み合わせた線形混合効果モデルを計画していたが、7日目と14日目とPKパラメータの相関が互いに一致しなかったため、実施しなかった。
KAR5585の投与により、血漿5-HIAA濃度が低下した。摂食でKAR5575400mgを投与した被験者の血漿5-HIAAの平均変化率は、1日目から7日目までが-56.67、1日目から14日目までが-53.33であった。プラセボに無作為に割り付けられた被験者の7日目の平均変化率は+19.79、14日目の平均変化率は+20.12であった。1日目から14日目までの血漿中5-HIAA濃度の絶対値および変化率の平均値は、14日目において、各用量群および全用量を合わせた群で、プラセボと比較してKAR5585を支持し、統計的に有意であった(表17)。
尿中の5HIAA/24時間値を4種類の方法で分析した。24時間の尿採取時の測定値と、(採取時の誤差を補正するために)クレアチニン排泄量を調整した。クレアチニン排泄量は、被験者の予想されるクレアチニン排泄量(で定義され、クレアチニン1グラム当たりで表される)で推定される。結果は4つの方法でそれぞれ同様の結果となり、本レポートでは測定された尿について示している。調整値、推定値、およびグラム当たりのクレアチニンの結果の表と図は、セクション14に記載されている。
略語:5-HIAA:5-ヒドロキシインドール酢酸、CI:信頼区間。
1日目から14日目までの血清5-HT濃度の絶対および相対的変化量の平均値は、400mg投与群およびKAR5585の全投与量をプールした群において、プラセボと比較してKAR5585に統計的に有意な差が認められた(表19)。
すべての被験者にKAR5585またはプラセボが投与された。投与後、KAR5585は速やかに吸収され、活性部位であるKAR5417が血漿中に速やかに現れた。
14日目、血漿5-HIAAのベースラインからの絶対的および相対的変化量は、KAR5417のAUC0-24、Cmax、C12、AUC0-12と有意に相関した(P≦ 0.0010)。
血漿5-HIAA(主要バイオマーカーとして事前に設定)とKAR5585の投与量および投与期間の間には強い関連性が認められた。血漿5-HIAAの1日目から14日目までの平均減少率は、最高用量(-53.33%、400mg投与、摂食)の方が最低用量(-28.71%、100mg投与、絶食。-32.58%、100mg投与、摂食)よりも大きかった。KAR5585とプラセボの初日からの変化率の平均差は、各用量群および全用量をプールした14日目では有意(P< 0.0001)であったが、どの用量群でも7日目では有意ではなかった。
血漿および尿中5-HIAA(5-HT合成のPDマーカー)は、用量および時間に依存した減少が認められた。
本研究は、2つのパートに分けられた:SAD(パート1)およびMAD(パート2)。パート1(SAD)は、さらに第1期(絶食)と第2期(摂食、摂食効果)に分けられた。投与されたKAR5585の用量は以下の通りである:
パート1(SAD)第1期(絶食):コホート1から6でそれぞれ100mg、200mg、400mg、700mg、1200mg、2000mg
パート1(SAD)第2期(摂食、高脂肪食摂食効果):コホート3で400mgのみ
パート2(MAD):コホート1から4でそれぞれ100mg(絶食)、100mg(摂食)、200mg(摂食)、400mg(摂食)、またはマッチングプラセボをBID(約12時間ごと)を27回投与。
Claims (24)
- 2つの個別の剤形を含み、各剤形がそれぞれ、約600mg~約800mgの量の(S)-エチル8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボキシレートを含む、肺動脈性肺高血圧症を治療するための1日投与レジメン。
- 剤形がそれぞれRVT-1201を含み、その中の(S)-エチル8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボキシレートが実質的に図1に示されている、請求項1の1日投与レジメン。
- 剤形が経口剤であることを特徴とする、請求項1または2の1日投与レジメン。
- それぞれの剤形が、薬学的に許容される賦形剤の量をさらに含むことを特徴とする、請求項1から3のいずれかの1日投与レジメン。
- (S)-エチル8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボキシレートを1200mgから1600mgの量で含むことを特徴とする、肺動脈性肺高血圧症を治療するための1日投与レジメン。
- (S)-エチル8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボキシレートが実質的に請求項1に示されている通りであることを特徴とする、請求項5の1日投与レジメン。
- 投与量がさらに薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、請求項5または6の1日投与レジメン。
- 1日あたり1200mgから1600mgの量の(S)-エチル8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボキシレートをヒト患者に投与することを含む、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法。
- (S)-エチル8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボキシレートが実質的に図1に示されている通りであることを特徴とする、請求項8の方法。
- 量を経口的に投与する、請求項8または9の方法。
- 600mgから800mgをBIDで投与する、請求項8から11のいずれかの方法。
- 1日あたり約800mgから約1600mgの量の(S)-エチル8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボキシレートをヒト患者に投与することで、治療開始後14日以内にセロトニン生合成レベルを少なくとも50%低下させる方法。
- (S)-エチル8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボキシレートが実質的に図1に示されている通りであることを特徴とする、請求項12の方法。
- 量を経口的に投与する、請求項12または13の方法。
- 約400mgから約800mgをBIDで投与する、請求項12から14のいずれかの方法。
- 約400mgBID、600mg BID、および800mg BIDからなる群から選択される投与量を投与される、請求項12の方法。
- (S)-エチル8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボキシレートの有効量をヒト患者に毎日投与し、投与後14日以内に(S)-8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボン酸がAUC0-tau≧ 2530ng.hr/mLとなる方法。
- 投与量が1日あたり約800mgから約1600mgである、請求項17の方法。
- 約400mgから約800mgをBIDで投与する、請求項18の方法。
- (S)-エチル8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボキシレートの有効量をヒト患者に毎日投与し、投与後14日以内に尿中5-HIAAの50%を上回る減少を達成する方法。
- 投与量が1日あたり約800mgから約1600mgである、請求項19の方法。
- 投与量が約400mgから約800mgをBIDで投与する、請求項20の方法。
- 投与開始後14日以内に(S)-8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボン酸のAUC0-tauが≧2530ng.hr/mLとなるのに十分な量の(S)-エチル8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-yl)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボキシレートを、必要とするヒト患者に毎日投与する、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法。
- 必要とするヒト患者に有効量の(S)-エチル8-(2-アミノ-6-((R)-1-(5-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-カルボキシレーを毎日投与し、投与開始後14日以内に尿中5-HIAAを50%を上回る減少をさせるのに有効な肺動脈性肺高血圧症の治療方法。
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