WO2015105195A1 - 肺高血圧症治療薬 - Google Patents

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WO2015105195A1
WO2015105195A1 PCT/JP2015/050562 JP2015050562W WO2015105195A1 WO 2015105195 A1 WO2015105195 A1 WO 2015105195A1 JP 2015050562 W JP2015050562 W JP 2015050562W WO 2015105195 A1 WO2015105195 A1 WO 2015105195A1
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alkyl group
tautomer
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薫 原
幸人 石坂
しおり 芳賀
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日本ケミファ株式会社
独立行政法人国立国際医療研究センター
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for pulmonary hypertension.
  • Pulmonary hypertension is a disease in which the blood pressure in the pulmonary artery increases. In pulmonary hypertension, a high pressure is required to send a sufficient amount of blood to the lung, and the load on the right ventricle that pumps blood to the lung is excessive. Pulmonary hypertension is caused by various causes such as left ventricular heart disease, congenital heart disease, valvular heart disease, cardiomyopathy, pulmonary thromboembolism, obstructive lung disease, interstitial lung disease, collagen disease, chronic liver disease, etc. If the disease is caused by the narrowing of the vascular lumen of the lung and the disease causing pulmonary hypertension cannot be confirmed, primary pulmonary hypertension is diagnosed.
  • the right ventricle is not able to withstand high pressure, so if it continues to be overloaded, the contraction force of the myocardium decreases, the right ventricle does not return to the expanded or enlarged state, and the heart rate output Falls into a vicious circle, causing sudden death due to right ventricular failure.
  • pulmonary hypertension is broadly divided into pulmonary arterial hypertension (Group 1) and pulmonary hypertension associated with left ventricular heart disease (No. 1). Group 2), pulmonary hypertension associated with pulmonary disease and / or hypoxemia (Group 3), chronic thromboembolic pulmonary hypertension (Group 4) and pulmonary hypertension associated with unclear multifactor mechanisms ( Group 5).
  • myocardial remodeling occurs such as fibrosis of the myocardium and blood vessels and thickening of the heart muscle wall (cardiac hypertrophy). Fibrosis promoting factors such as TGF ⁇ work during the remodeling process.
  • Such pathological conditions of pulmonary hypertension are common to cardiomyopathy such as hypertrophic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, restrictive cardiomyopathy, arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy.
  • pulmonary arterial hypertension is defined as a pathological condition in which the mean pulmonary artery pressure in resting position is 25 mmHg or more due to peripheral pulmonary artery contraction and vascular wall thickening.
  • the pathological conditions are classified into idiopathic, hereditary, drug / toxic agent-induced, various diseases (connective tissue disease, HIV infection, portal hypertension, congenital heart disease, etc.).
  • PAH and congenital heart disease associated with connective tissue disease PAH can also be registered as an intractable disease.
  • the number of PAH cases registered is 1,969.
  • the total number of patients with PAH in Japan was estimated to be about 6000, and about 260,000 worldwide.
  • anti-coagulants such as warfarin
  • antiplatelet drugs such as aspirin
  • diuretics such as furosemide, trichlormethiazide, spironolactone
  • cardiotonic drugs such as dopamine, dobutamine, digoxin
  • prostacyclin preparations with vasodilatory effects epopprosterol, beraprost
  • endothelin receptor antagonists ambrisentan, bosentan
  • phosphodiesterase 5 inhibitors silicafil, tadalafil
  • the prognosis of patients with pulmonary hypertension Somewhat improved.
  • the 5-year survival rate of PAH is still 50-60%
  • the average survival time is only 2.8 years, and especially in the case of children, the prognosis is very poor at 10 months.
  • Patent Document 1 a patent application for a compound having a therapeutic effect on hyperuricemia based on xanthine oxidase inhibitory action in WO2003 / 042185.
  • the general formula compound of patent document 1 includes some compounds among the compounds represented by the following general formula (I).
  • Patent Document 1 does not specifically describe individual compounds represented by the following general formula (I).
  • Patent Document 1 neither describes nor suggests that the compound represented by the following general formula (I) is useful as a therapeutic agent or a prophylactic agent for pulmonary hypertension.
  • Patent Document 1 discloses that a compound represented by the following general formula (I) is a therapeutic agent for cardiomyopathy such as hypertrophic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, restrictive cardiomyopathy, and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. There is no description or suggestion that it is useful as a progression prevention drug.
  • Conventional therapeutic agents may not provide sufficient effects, and it is desired to provide new drugs for treating pulmonary hypertension or preventing progression.
  • the present inventors have conducted intensive research. As a result, xanthine generally used as a therapeutic agent for hyperuricemia.
  • the compound represented by the following general formula (I) having a structure specific to an oxidase inhibitor was surprisingly found to have an excellent therapeutic effect and preventive effect on pulmonary hypertension in a pulmonary hypertension model.
  • the present inventors confirmed that the compound of the general formula (I) increases the expression of the brain natriuretic peptide (BNP) gene and the TGF ⁇ gene and suppresses the thickening of the right ventricle. completed. That is, the present invention [1]
  • the following general formula (I) The following general formula (I),
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom, a cyano group or a nitro group
  • R 3 and R 4 represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • X represents an oxygen atom, NH or a sulfur atom
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the present invention also includes pulmonary hypertension, pulmonary arterial pulmonary hypertension, right ventricular dilatation, right ventricular hypertrophy, vascular fibrosis, myocardial fibrosis, heart failure, containing the substance of general formula (I) as an active ingredient
  • Drugs for the treatment or prevention of cardiomyopathy such as respiratory failure, cardiac hypertrophy, dilated cardiomyopathy, and hypertrophic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, restrictive cardiomyopathy, arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy provide.
  • the present invention provides a composition comprising a substance of general formula (I) and at least one additive.
  • the present invention relates to an effective amount of a substance of the general formula (I) in which pulmonary hypertension, right ventricular dilatation, right ventricular hypertrophy, vascular fibrosis, myocardial fibrosis, heart failure, respiratory failure, cardiac hypertrophy, dilated myocardium.
  • pulmonary hypertension right ventricular dilatation, right ventricular hypertrophy, vascular fibrosis, myocardial fibrosis, heart failure, respiratory failure, cardiac hypertrophy, dilated myocardium.
  • cardiomyopathy such as hypertrophic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, restrictive cardiomyopathy, arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, Methods for treating or preventing the progression of these diseases are provided.
  • the present invention relates to a substance of the general formula (I) comprising pulmonary hypertension, right ventricular dilation, right ventricular hypertrophy, vascular fibrosis, myocardial fibrosis, heart failure, respiratory failure, cardiac hypertrophy, dilated cardiomyopathy, and
  • the present invention provides a use method or therapeutic use for treating or preventing progression of cardiomyopathy such as hypertrophic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, restrictive cardiomyopathy, arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, viral cardiomyopathy.
  • the substance of the general formula (I) can be administered usually in an adult, for example, 0.1 ⁇ g to 1 g / day for injection, and 1 ⁇ g to 10 g / day for oral administration.
  • Compositions, methods of treatment, methods of preventing progression, methods of use, and therapeutic uses In addition to suppressing pulmonary vascular resistance and right ventricular systolic pressure (RVSP) and administering right ventricular hypertrophy (RVH) when the compound of the present invention was administered to model rats with pulmonary hypertension (Table 1), While normalizing the expression of BNP mRNA in the myocardium, a marker of heart failure (Fig.
  • the substance of the general formula (I) according to the present invention is hypertrophic cardiomyopathy, dilation, which is a disease having a part of the pathological condition in common with pulmonary hypertension It can also be used to treat or prevent cardiomyopathy such as dilated cardiomyopathy, restrictive cardiomyopathy, and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy.
  • the substance of the general formula (I) according to the present invention suppresses an increase in the wall thickness of the pulmonary artery, it can fundamentally treat or prevent pulmonary hypertension.
  • the substance of the general formula (I) according to the present invention can strongly suppress gene expression of brain natriuretic peptide (BNP) and TGF- ⁇ that thicken the heart muscle, diseases and lungs that cause heart thickening It can be a fundamental therapeutic agent or a prophylactic agent for hypertension.
  • the substance of general formula (I) according to the present invention can improve the symptoms of pulmonary hypertension.
  • the substance of the general formula (I) according to the present invention can prevent right ventricular hypertrophy.
  • the substance of the general formula (I) according to the present invention normalizes the expression of BNP mRNA in the myocardium, which is a marker for heart failure, and therefore can treat or prevent heart failure. Since the substance of the general formula (I) according to the present invention suppresses the increase in the expression of TGF- ⁇ mRNA in the lung, it can treat or prevent fibrosis of blood vessels and myocardium.
  • the substance of general formula (I) according to the present invention can treat or prevent progression of pulmonary hypertension by administering a small amount of 0.2 mg per day per kg of body weight.
  • the substance of the general formula (I) according to the present invention can be used for the treatment or prevention of progression of pulmonary hypertension by maintaining the blood concentration using intravenous drip or patch.
  • MCT Monocrotaline
  • SD rats Sprague-Dawley Rat
  • administration of drug A was initiated by an osmotic pump implanted in the abdominal cavity, and sustained administration was continued for 28 days.
  • BNP brain natriuretic peptide
  • the vertical axis indicates the ratio of the gene expression level of BNP to the gene expression level of ACTB ( ⁇ -actin).
  • TGF- ⁇ transforming growth factor- ⁇
  • ACTB transforming growth factor- ⁇
  • the figure which shows the result of measuring the media thickness of the blood vessel wall of the lung tissue by administering MCT subcutaneously to SD rats and simultaneously starting the administration of drug A with an osmotic pump embedded in the abdominal cavity, and continuously administering for 28 days It is.
  • the vertical axis represents median thickness / blood vessel diameter (%).
  • R 1 is a linear alkyl group having 5 to 8 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms. Substance of I). [5] R 1 is a straight-chain alkyl group having 3 or 4 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, the general formula (1) to [4] Substance of I).
  • R 1 is an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and represented by the general formula (I) according to any one of [1] to [5] material.
  • examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms include a methyl group and an ethyl group.
  • examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms include a methyl group and an ethyl group substituted with 1 to 3 fluorine atoms.
  • examples of the linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an n-butyl group.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms include a methoxy group and an ethoxy group.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms include a methoxy group and an ethoxy group substituted with 1 to 3 fluorine atoms.
  • pharmaceutically acceptable salts include, for example, sodium, potassium In addition to alkali metal salts such as lithium, hydrochloride, sulfate and the like can be mentioned.
  • Stereoisomers include racemates and optically active isomers.
  • the solvate may be a pharmaceutically acceptable solvate of the compound of the present invention or a salt thereof, and examples thereof include hydrates.
  • as a tautomer for example, 5- (7-hydroxyoxazolo [5,4-d] pyrimidin-2-yl) -2-methoxybenzonitrile described in Example 2 is used. Tautomers produced by the following tautomerism and the like are included.
  • the substance of the above general formula (I) can be obtained, for example, by the production method shown below.
  • the compound represented by the general formula (d) is a compound represented by the general formula (a) and the compound represented by the general formula (b) in a solvent that does not participate in the reaction such as toluene.
  • the ring closure reaction is carried out in a solvent not involved in the reaction such as acetonitrile in the presence of a base such as cesium carbonate. It can be obtained by attaching.
  • the compound represented by general formula (d) in which R 3 is a hydroxyl group can be obtained by acting a mineral acid on the compound represented by general formula (d) in which R 3 is a methoxy group.
  • the substance of the general formula (I) can be obtained by the same method as described in the following examples, WO2003 / 042185, WO2005 / 121153.
  • the pulmonary hypertension can be treated or prevented from progressing by administering the substance of the above general formula (I) to humans by an appropriate administration method such as oral administration or parenteral administration.
  • the substance of general formula (I) can also be used for the treatment or prevention of cardiomyopathy such as hypertrophic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, restrictive cardiomyopathy, arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy.
  • cardiomyopathy such as hypertrophic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, restrictive cardiomyopathy, arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy.
  • the substance of general formula (I) can prevent the progression of right ventricular dilatation, heart failure and / or respiratory failure.
  • the substance of the general formula (I) of the present invention also includes an anticoagulant (such as warfarin), an antiplatelet agent (such as aspirin), a diuretic (such as furosemide, trichlormethiazide, spironolactone), a cardiotonic (such as dopamine, dobutamine, Digoxin, etc.), prostacyclin preparations (epoprosterol, beraprost), endothelin receptor antagonists (ambrisentan, bosentan), phosphodiesterase 5 inhibitors (sildenafil, tadalafil), etc. good.
  • an anticoagulant such as warfarin
  • an antiplatelet agent such as aspirin
  • a diuretic such as furosemide, trichlormethiazide, spironolactone
  • a cardiotonic such as dopamine, dobutamine, Digoxin, etc.
  • prostacyclin preparations epoprosterol, beraprost
  • the substance of the general formula (I) it should be manufactured into a dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories, etc. by a conventional method in the technical field of preparations. Can do.
  • a dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories, etc.
  • Can do for these preparations, for example, in the case of tablets, usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments and the like are used.
  • lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose etc. are used as excipients, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca) etc.
  • disintegrants magnesium stearate
  • binder examples include talc and the like, and hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), and the like.
  • Solvents, stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives and the like are used for the preparation of injections.
  • the above-mentioned substance of general formula (I), which is an active ingredient is 0.1 ⁇ g to 1 g / day, preferably 0.001 to 200 mg / day, more preferably 0.01 to 100 mg, for injections. / Day, more preferably 0.1 to 50 mg / day, most preferably 1 to 30 mg / day, for oral administration 1 ⁇ g to 10 g / day, preferably 0.01 to 2000 mg / day, preferably 0.01 to 1000 mg / day,
  • the dose is preferably 0.1 to 500 mg / day, more preferably 1 to 200 mg / day, and most preferably 10 to 100 mg / day, but the dose can be increased or decreased depending on age, symptoms and the like. *
  • Example 3 in the MCT-induced pulmonary hypertension model, the compound (drug A) described in Example 2 included in the compound represented by the above general formula (I) Suppressed pulmonary vascular resistance, right ventricular systolic pressure (RVSP) and right ventricular hypertrophy (RVH) induced by (Table 1).
  • Drug A normalizes the expression of BNP mRNA in the myocardium, a marker of heart failure that varies with MCT (Fig. 1), and expression of lung TGF- ⁇ mRNA induced by fibrosis The increase was suppressed (FIG. 2). Furthermore, drug A inhibited the increase in wall thickness of small pulmonary blood vessels induced by MCT (FIG. 3). On the other hand, drug A had no obvious effect on body weight or blood pressure during the experimental period (Table 1).
  • the compound represented by the above general formula (I) or a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof shows an excellent therapeutic effect on pulmonary hypertension without obviously affecting body weight and systemic blood pressure, and is therefore useful as a therapeutic agent for pulmonary hypertension, preferably a therapeutic agent for pulmonary arterial pulmonary hypertension.
  • the obtained crystals were suspended in chloroform (6 mL), heated to reflux for 15 minutes, allowed to cool to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with chloroform.
  • the obtained crystals were suspended in ethyl acetate (9 mL), heated under reflux for 1 hour, and then allowed to cool to room temperature.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, and then air-dried to obtain the title compound (645 mg, yield 91%) as white crystals.
  • Test method (1) Preparation of pulmonary hypertension model Monocrotaline (MCT: Sigma-Aldrich) 50 mg / kg was subcutaneously administered to 7-week-old male SD rats, and at the same time using an osmotic pump implanted in the abdominal cavity. Then, continuous administration of Drug A was started, and continuous administration was performed for 28 days.
  • Echocardiographic analysis All animals were transthoracic using the ultrasound imaging system for small animals (Vevo 2100 ultrasound system, FUJIFILM VisualSonics Inc.) under isoflurane anesthesia before administration and weekly from the 2nd week of administration. Two-dimensional, M-mode and Doppler methods were performed. Left ventricular M-mode measurements were performed on parasternal long axis images.
  • Pulse Doppler method of pulmonary artery blood flow was performed with parasternal long axis images at the level of pulmonary valve.
  • pulmonary artery systolic blood flow acceleration time (AcT) and right ventricular ejection time (ET) were measured.
  • AcT was measured as the time from the start of systolic blood flow to the maximum pulmonary blood flow velocity
  • ET was measured as the time from the start of systolic pulmonary blood flow to completion.
  • Wall thickness (%) [(median thickness x 2) / blood vessel diameter] x 100 A fine pulmonary artery with a diameter of 30-90 ⁇ m was used for evaluation.
  • RT-PCR real-time PCR
  • RVSP Right ventricular systolic pressure RV / (LV + S): right ventricular weight / (left ventricular weight + septum weight)
  • MCT Monocrotaline * 1) Mann-Whitney U-test P value; MCT + solvent vs MCT + drug A * 2)
  • the RVSP data shows the value when drug A is administered at 0.3 ⁇ moles / day. In addition, when drug A was administered at 0.15 ⁇ moles / day, there was no significant change compared to the MCT + solvent group.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention may be used for pulmonary hypertension, right ventricle.
  • Treatment of dilation, heart failure, respiratory failure, cardiac hypertrophy, dilated cardiomyopathy and cardiomyopathy such as hypertrophic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, restrictive cardiomyopathy, arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, viral cardiomyopathy Or, since it can be used for a drug for progression prevention, it is industrially useful.

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Abstract

　本発明は、次の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、並びに、これらを有効成分として含有する肺高血圧症の治療のための薬剤を提供する。 （式中、Ｒ１は、炭素数１～８のアルキル基等を表し、　Ｒ２は、シアノ基等を表し、　Ｒ３及びＲ４は、水素原子、水酸基、メトキシ基等を表し、　Ｘは、酸素原子等を表し　そしてＹは、酸素原子又は硫黄原子を表す。）

Description

肺高血圧症治療薬
　本発明は、肺高血圧症治療薬に関する。
肺高血圧症（PH）は、肺動脈の血圧が高くなる疾患である。肺高血圧症では、十分な量の血液を肺に送るためには高い圧力が必要になり、肺に血液を送り出す右心室への負荷が過大となる疾患である。肺高血圧症は、左室性心疾患、先天性心疾患、心弁膜症、心筋症、肺血栓塞栓症、閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、膠原病、慢性肝疾患などの種々の原因により肺の血管内腔が狭くなったことに起因して発症し、肺高血圧症の原因となる疾患が確認できない場合には原発性肺高血圧症と診断される。
　右心室は、高い圧力に耐えられるようにはできていないため、過大な負荷のかかった状態が続くと、心筋の収縮力は低下し、右心室は拡張ないし肥大したまま戻らなくなり、さらに心拍出力が低下するという悪循環に陥り、右心室不全による突然死の原因となる。
　「肺高血圧症治療ガイドライン」（2012年改訂）によれば、肺高血圧症の臨床分類は、大きく分けて、肺動脈性肺高血圧症（第１群）、左心室心疾患に伴う肺高血圧症（第２群）、肺疾患および／または低酸素血症に伴う肺高血圧症（第３群）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（第４群）および詳細不明な多因子のメカニズムに伴う肺高血圧症（第５群）に分類される。
　肺高血圧症に罹患すると、心筋及び血管が線維化するとともに、心臓の筋肉の壁が肥厚する（心肥大）などの心筋リモデリングを生じる。リモデリングの過程では、TGFβなどの線維化促進因子が働く。このような肺高血圧症の病態は、肥大型心筋症、拡張型心筋症、拘束型心筋症、不整脈原性右室心筋症などの心筋症とも共通するものである。
　肺高血圧症のうち、肺動脈性肺高血圧症（PAH:pulmonary arterial hypertension）は末梢肺動脈収縮と血管壁の肥厚に起因し、安静臥位での平均肺動脈圧が25mmHg以上を呈する病態と定義される。その病態は特発性、遺伝性、薬物・毒物誘発性、各種疾患（結合組織病、HIV感染、門脈圧亢進症、先天性心疾患等）に伴うもの等に分類される。「肺高血圧症治療ガイドライン」（2012年改訂）によると、2009年10月より特定疾患治療研究事業の対象疾患として、特発性／遺伝性PAHに加え、結合組織病に伴うPAHや先天性心疾患PAHも難病として登録可能となった。2011年の統計ではPAHの登録症例数は1,969例と報告されている。また、2010年度の報告では、我が国のPAHの患者総数は約6000人、全世界では、約26万人と試算されている。
　肺高血圧症の治療薬としては、従来は抗凝固薬（ワルファリン等）、抗血小板薬（アスピリン等）、利尿薬（フロセミド、トリクロルメチアジド、スピロノラクトン等）、強心薬（ドパミン、ドブタミン、ジゴキシン等）が使用されていた。最近、血管拡張作用を有するプロスタサイクリン製剤（エポプロステロール、ベラプロスト）、エンドセリン受容体拮抗剤（アンブリセンタン、ボセンタン）、ホスホジエステラーゼ５阻害剤（シルデナフィル、タダラフィル）が開発され、肺高血圧症患者の予後は多少なりとも改善された。
　しかし、それでも、PAHの５年生存率は50-60％、平均生存期間は2.8年にすぎず、特に小児の場合には10ヶ月と極めて予後が悪い。
　一方、本件特許出願人は、WO2003/042185（特許文献１）において、キサンチンオキシダーゼ阻害作用に基づいて高尿酸血症治療効果を有する化合物の特許出願を行っている。そして、特許文献１の一般式化合物は、後記の一般式（Ｉ）で表される化合物の内の一部の化合物を包含している。
　しかしながら、特許文献１には、後記一般式（Ｉ）で表される個々の化合物は具体的には記載されていない。また、特許文献１には、後記一般式（Ｉ）で表される化合物が肺高血圧症の治療薬ないし進行予防薬として有用である旨の記載も示唆もない。また、特許文献１には、後記一般式（Ｉ）で表される化合物が、肥大型心筋症、拡張型心筋症、拘束型心筋症、不整脈原性右室心筋症などの心筋症の治療薬ないし進行予防薬として有用である旨の記載も示唆もない。
WO2003/042185
　従来の治療薬では、十分な効果が得られないこともあり、新規な肺高血圧症の治療または進行予防のための薬剤の提供が望まれている。
　本発明者らは、本発明にかかる下記の一般式（Ｉ）の化合物の薬理作用について、先入観を排して鋭意研究を行った結果、一般的には高尿酸血症治療剤として用いられるキサンチンオキシダーゼ阻害剤に特有の構造を有する下記の一般式（Ｉ）で表される化合物が、意外にも、肺高血圧症モデルにおいて優れた肺高血圧症の治療効果および進行予防効果を有することを見いだした。また、本発明者らは、一般式（Ｉ）の化合物が、脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）遺伝子及びTGFβ遺伝子の発現を上昇させるとともに、右心室の肥厚を抑制することを確認して本発明を完成した。
　即ち、本発明は、
[１]次の一般式（Ｉ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒ１は、炭素数１～８のアルキル基又は１～３のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基を表し、
　Ｒ２は、水素原子、シアノ基又はニトロ基を表し、
　Ｒ３及びＲ４は、水素原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１～８のアルコキシ基又は１～３のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基を表し、
　Ｘは、酸素原子、ＮＨ又は硫黄原子を表し
　そしてＹは、酸素原子又は硫黄原子を表す。）
　で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物（以下、これらを「一般式（Ｉ）の物質」という。）を提供する。
　　また、本発明は、一般式（Ｉ）の物質を有効成分として含有する、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、右心室拡張症、右心室肥大、血管の線維化、心筋の線維化、心不全、呼吸不全、心肥厚、拡張型心筋症、並びに、肥大型心筋症、拡張型心筋症、拘束型心筋症、不整脈原性右室心筋症などの心筋症の治療または進行予防のための薬剤を提供する。
　本発明は、一般式（Ｉ）の物質及び少なくとも一つの添加物を含有する組成物を提供する。
　本発明は、一般式（Ｉ）の物質の有効量を、肺高血圧症、右心室拡張症、右心室肥大、血管の線維化、心筋の線維化、心不全、呼吸不全、心肥厚、拡張型心筋症、並びに、肥大型心筋症、拡張型心筋症、拘束型心筋症、不整脈原性右室心筋症などの心筋症を発症する患者又はこれらを発症するおそれのある患者に投与することを含む、これらの疾患の治療方法又は進行予防の方法を提供する。
　本発明は、一般式（Ｉ）の物質を、肺高血圧症、右心室拡張、右心室肥大、血管の線維化、心筋の線維化、心不全、呼吸不全、心肥厚、拡張型心筋症、並びに、肥大型心筋症、拡張型心筋症、拘束型心筋症、不整脈原性右室心筋症、ウィルス性心筋症などの心筋症の治療又は進行予防のために用いる使用方法ないし治療用途を提供する。
　本発明は、一般式（Ｉ）の物質は、通常成人において、注射剤においては、例えば0.1μｇ～1ｇ／日、経口投与においては、例えば1μｇ～10ｇ／日投与することができる、上記の薬剤、組成物、治療方法、進行予防の方法、使用方法、及び治療用途を提供する。
　本発明の化合物を肺高血圧症のモデルラットに投与すると、肺血管抵抗性及び右室収縮期圧（RVSP）の上昇を抑制するとともに、右室肥大（RVH）を抑制したほか（表１）、心不全のマーカーである心筋中のBNPのmRNAの発現を正常化するとともに（図１）、線維化の促進因子である肺のTGF-βのmRNAの発現増加を抑制し（図２）、さらに、細肺動脈の壁厚増加を抑制した（図３）ことから、本発明に係る一般式（Ｉ）の物質は、肺高血圧症と病態の一部が共通する疾患である、肥大型心筋症、拡張型心筋症、拘束型心筋症、不整脈原性右室心筋症などの心筋症の治療または進行予防にも用いることができる。
 
　本発明に係る一般式（Ｉ）の物質は、細肺動脈の壁厚増加を抑制したことから、肺高血圧症を根本的に治療ないし進行予防することができる。
　また、本発明に係る一般式（Ｉ）の物質は、心筋を肥厚させる脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）およびTGF-βの遺伝子発現を強力に抑制することができるので、心肥厚をもたらす疾患及び肺高血圧症の根本的な治療薬ないし進行予防薬となりうる。
　本発明に係る一般式（Ｉ）の物質は、肺高血圧の症状を改善することができる。
　本発明に係る一般式（Ｉ）の物質は、右心室肥大を防止することができる。
　本発明に係る一般式（Ｉ）の物質は、心不全のマーカーである心筋中のＢＮＰのmRNAの発現を正常化するので、心不全を治療ないし予防することができる。
　本発明に係る一般式（Ｉ）の物質は、肺のTGF-βのmRNAの発現増加を抑制することから、血管及び心筋の線維化を治療ないし予防することができる。
　本発明に係る一般式（Ｉ）の物質は、体重1kgあたり1日に0.2mgという僅かな量を投与することにより、肺高血圧症の治療または進行予防をすることができる。
　本発明に係る一般式（Ｉ）の物質は、点滴静注もしくは貼付剤として用いて血中濃度を維持することによって、肺高血圧症の治療または進行予防に用いることができる。
 
SDラット（Sprague-Dawley Rat）にモノクロタリン（MCT）を皮下投与し、同時に腹腔内に埋め込んだ浸透圧ポンプにより薬物Ａの投与を開始し、28日間持続投与して、心筋リモデリング因子の一つである脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）の遺伝子発現を測定した結果を示す図である。図中、縦軸はBNPの遺伝子発現量のACTB（βアクチン）の遺伝子発現量に対する比を示す。
SDラットにMCTを皮下投与し、同時に腹腔内に埋め込んだ浸透圧ポンプにより薬物Ａの投与を開始し、28日間持続投与して、肺のリモデリング因子であるtransforming growth factor-β（TGF-β）の遺伝子発現を測定した結果を示す図である。図中、縦軸はTGF-βの遺伝子発現量のACTBの遺伝子発現量に対する比を示す。
SDラットにMCTを皮下投与し、同時に腹腔内に埋め込んだ浸透圧ポンプにより薬物Ａの投与を開始し、28日間持続投与して、肺組織の血管壁の中膜厚を測定した結果を示す図である。図中、縦軸は中膜厚／血管径（％）を示す。
　本発明を更に詳細に説明する。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物（以下、これらを「一般式（Ｉ）の物質」という。）としては、以下の物質が好ましい。
[２]Ｒ１が、炭素数１～８のアルキル基である、[１]に記載の上記一般式（Ｉ）の物質。
[３]Ｒ１が、炭素数１～８の直鎖状アルキル基又は１～３のハロゲン原子で置換された炭素数１～８の直鎖状アルキル基である、[１]に記載の一般式（Ｉ）の物質。
[４]Ｒ１が、１～３のハロゲン原子で置換されていても良い炭素数５～８の直鎖状アルキル基である、[１]～[３]のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の物質。
[５]Ｒ１が、１～３のハロゲン原子で置換されていても良い炭素数３又は４の直鎖状アルキル基である、[１]～[４]のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の物質。
[６]Ｒ１が、１～３のハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１又は２のアルキル基である、[１]～[５]のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の物質。
[７]Ｒ２が、シアノ基である、[１]～[６]のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の物質。
[８]Ｒ３が、水酸基である、[１]～[７]のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の物質。
[９）Ｒ４が、水素原子である、[１）～[８]のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の物質。
[１０]Ｘが、酸素原子である、[１]～[９]のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の物質。
[１１]Ｙが、酸素原子である、[１]～[１０]のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の物質。
　本願において、炭素数１～８のアルキル基としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。
　１～３のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基としては、１～３個のフッ素原子で置換されたメチル基、エチル基等が挙げられる。
　炭素数１～８の直鎖状アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基等が挙げられる。
　炭素数１～８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。
　１～３のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基としては、１～３個のフッ素原子で置換されたメトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩において、薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム等のアルカリ金属塩の他、塩酸塩、硫酸塩等が挙げられる。
　上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物（すなわち、一般式（Ｉ）の物質）において、立体異性体としてはラセミ体や光学活性体等が挙げられる。
　上記の一般式（Ｉ）の物質において、溶媒和物としては、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物であればよく、例えば水和物が挙げられる。
　上記の一般式（Ｉ）の物質において、互変異性体として、例えば実施例２記載の５－（７－ヒドロキシオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メトキシベンゾニトリルに関する以下の互変異性により生じる互変異性体等が含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　上記の一般式（Ｉ）の物質は、例えば以下で示す製造方法で得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （表中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じ。）
　一般式（ｄ）で表される化合物は、一般式（ａ）で表される化合物と一般式（ｂ）で表される化合物とをトルエン等の反応に関与しない溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン等の塩基の存在下でのアミド化反応により一般式（ｃ）で表される化合物を得た後、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒中、炭酸セシウム等の塩基の存在下、閉環反応に付すことで得ることができる。なお、Ｒ３が水酸基である一般式（ｄ）で表される化合物は、Ｒ３がメトキシ基である一般式（ｄ）で表される化合物に鉱酸を作用することで得ることができる。
　また、上記一般式（Ｉ）の物質は、下記の実施例、WO2003/042185、WO2005/121153に記載の方法と同様な方法により得ることができる。
　上記の一般式（Ｉ）の物質を、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することにより、肺高血圧症の治療または進行予防をすることができる。また、一般式（Ｉ）の物質は、肥大型心筋症、拡張型心筋症、拘束型心筋症、不整脈原性右室心筋症などの心筋症の治療または進行予防にも用いることができる。さらに、一般式（Ｉ）の物質は、右心室拡張の進行、心不全および／または呼吸不全を予防することができる。本発明の一般式（Ｉ）の物質は、また、抗凝固薬（ワルファリン等）、抗血小板薬（アスピリン等）、利尿薬（フロセミド、トリクロルメチアジド、スピロノラクトン等）、強心薬（ドパミン、ドブタミン、ジゴキシン等）、プロスタサイクリン製剤（エポプロステロール、ベラプロスト）、エンドセリン受容体拮抗剤（アンブリセンタン、ボセンタン）、ホスホジエステラーゼ５阻害剤（シルデナフィル、タダラフィル）等の他の肺高血圧症治療薬と併用しても良い。
　一般式（Ｉ）の物質を製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
　これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（CMC-Ca）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（PVP）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
　投与量は、通常成人においては、有効成分である上記の一般式（Ｉ）の物質を、注射剤においては、0.1μｇ～1ｇ／日、好ましくは0.001～200mg／日、さらに好ましくは0.01～100mg／日、よりさらに好ましくは0.1～50mg／日、もっとも好ましくは1～30mg／日、経口投与においては、1μｇ～10ｇ／日、好ましくは0.01～2000mg／日、好ましくは0.01～1000mg／日、さらに好ましくは0.1～500mg／日、よりさらに好ましくは1～200mg／日、もっとも好ましくは10～100mg／日、投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。　
　次に薬理実験結果について述べる。
実施例３に記載のとおり、MCT誘発肺高血圧症モデルにおいて、上記一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される実施例２に記載の化合物（薬物Ａ）は、その持続投与において、MCTにより誘発された肺血管抵抗性及び右室収縮期圧（RVSP）の上昇並びに右室肥大（RVH）を抑制した（表１）。また、薬物ＡはMCTにより変動する心不全のマーカーである心筋中のBNPのmRNAの発現を正常化するとともに（図１）、線維化に伴って発現誘導される肺のTGF-βのmRNAの発現増加を抑制した（図２）。さらに、薬物ＡはMCTにより誘発される肺小血管の壁厚増加を抑制した（図３）。一方、薬物Ａは実験期間において体重や血圧に明らかな影響を与えなかった（表１）。
　従って、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物（すなわち、一般式（Ｉ）の物質）は、体重や全身血圧に明らかな影響を与えることなく、優れた肺高血圧症治療効果を示したことから、肺高血圧症治療薬、好ましくは肺動脈性肺高血圧症治療薬として有用である。
　　
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
２－メトキシ－５－（７－メトキシオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  
（１）Ｎ－（４－クロロ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－３－シアノ－４－メトキシベンズアミド
窒素雰囲気下、３－シアノ－４－メトキシ安息香酸クロリド（1.10g，5.64mmol）及び５－アミノ－４－クロロ－６－メトキシピリミジン（901mg，5.64mmol）をトルエン（30mL）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（1.1mL，6.77mmol）を加え、80℃で一晩加熱した。室温まで放冷し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:3→1:2）により精製し、表題化合物（1.44g，収率80%）を白色結晶として得た。
 
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
４．０４（３Ｈ，ｓ），
４．０６（３Ｈ，ｓ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．２９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），
８．１－８．２（２Ｈ，ｍ），
８．５２（１Ｈ，ｓ）．
 
（２）２－メトキシ－５－（７－メトキシオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンゾニトリル
上記で得たＮ－（４－クロロ－６－メトキシピリミジン－５－イル）－３－シアノ－４－メトキシベンズアミド（1.44g，4.55mmol）をアセトニトリル（48mL）に溶解し、炭酸セシウム（5.93g，18.2mmol）を加え、2４時間加熱還流した。室温まで放冷後、水（100mL）、酢酸エチル（50mL）を加え、10分間攪拌し、析出している結晶をろ取した。得られた結晶を酢酸エチル（20mL）で洗浄後、風乾して表題化合物（647mg，収率50%）を白色結晶として得た。
 
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
４．０５（３Ｈ，ｓ），
４．２５（３Ｈ，ｓ），
７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），
８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．６１（１Ｈ，ｓ）．
 
５－（７－ヒドロキシオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メトキシベンゾニトリル
（以下、「薬物Ａ」という。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 実施例１で得た２－メトキシ－５－（７－メトキシオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ベンゾニトリル（743mg、2.63mmol）を酢酸（10mL）に溶解し、塩酸（10mL）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水（40mL）を加え、析出している結晶をろ取、水、酢酸エチルで順次洗浄した。得られた結晶をクロロホルム（6mL）に懸濁し、15分間加熱還流後、室温まで放冷し、析出している結晶をろ取し、クロロホルムで洗浄した。得られた結晶を酢酸エチル（9mL）に懸濁し、１時間加熱還流後、室温まで放冷した。析出している結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、風乾して表題化合物（645mg，収率91%）を白色結晶として得た。
 
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝
３．３１（３Ｈ，ｓ），
７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），
８．２－８．４（２Ｈ，ｍ），
１３．０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
 
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：３０７３，２２３３，１７４５，１６１４，１５４７，１４９８，１４０６，１３４０，１３０２，１２８６，１２０９，１１８８，１１３０，１０８０，１０６５，１０１１，９２７，９０４，８２９，７８５，７４２，６４２，６０７，５５３，４９６，４６５．
 
 モノクロタリン（MCT）誘発肺高血圧症モデルでの薬理実験
１）使用動物
動物は、７週齢のSprague-Dawley（SD）系雄性ラット（ 日本チャールスリバー（株））を用いた。
２）被験薬物の調製・投与
　５－（７－ヒドロキシオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メトキシベンゾニトリル（薬物Ａ）は50% DMSO-15% EtOH含有生理食塩水に25mMの濃度に溶解して浸透圧ポンプ（ALZET Osmotic Minipumps、DURECT Corporation）に入れた。37℃の生理食塩水中で48時間回転振盪したものを腹腔内に埋め込み28日間持続投与した。腹腔内に埋め込んだ浸透圧ポンプから薬物Ａが体内に放出された（0.25μL／時間；0.15μmole　薬物Ａ／日）。また、コントロールとして、50% DMSO-15% EtOH含有生理食塩水を浸透圧ポンプに入れて同様に投与した。
３）試験方法
（１）肺高血圧症モデルの作製
７週齢の雄性SDラットに、モノクロタリン（MCT：Sigma-Aldrich）50mg/kgを皮下投与し、同時に腹腔内に埋め込んだ浸透圧ポンプを用いて薬物Ａの持続投与を開始し、２８日間持続投与を行った。
（２）心エコーによる解析
全ての動物について、投与前及び投与２週目から毎週、イソフルラン麻酔下で小動物用超音波画像診断装置（Vevo 2100 ultrasound system,FUJIFILM VisualSonics Inc.）を用いて経胸的２次元、Ｍモード及びドプラ法を実施した。左室のＭモード測定は傍胸骨長軸像で実施した。肺動脈血流のパルスドプラ法は肺動脈弁のレベルで傍胸骨長軸像で実施した。肺動脈血流を特徴づけるために、肺動脈収縮期血流加速時間（AcT）及び右室駆出時間（ET）を測定した。AcTは収縮期血流の立ち上がりから最高肺動脈血流速度に至るまでの時間として測定し、ETは収縮期の肺動脈血流の立ち上がりから完了までの時間として測定した。
（３）右室カテーテルによる侵襲的測定
麻酔下に開胸術を施し、１４ゲージカテーテルを気管内に挿入した。1.6-Fr圧容積カテーテルを圧制御ユニット（Transonic Scisense Inc.）に接続し、Labscribe2データ取得ソフト（iWorx Systems, Inc.）により観察した。カテーテルは圧測定のために右心室に誘導した。15-20圧サイクルの平均を最終的な圧として採用した。
（４）免疫組織学的解析
　血行動態を測定したのち、右室肥大を評価するために心臓を摘出し、右室重量／（左室重量＋中隔重量）を算出した。
肺組織は20％中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。肺切片（5μｍ）は抗α平滑筋アクチン抗体染色及びヘマトキシリン・エオジン染色を行った。壁肥厚（wall thickness）は次式により算出した。
　Wall thickness（%）＝[（中膜厚×２）／血管径]×100
　なお、直径30-90μmの細肺動脈を評価に用いた。
（５）肺高血圧症と関連した因子のmRNAの発現
肺におけるTGF-β及び右室中のBNPのmRNAレベルをreal-time PCR（RT-PCR）を用いて測定した。全RNA抽出はRNeasy Mini kit（Qiagen）を用い、またcDNA合成はOmniscript Reverse Transcription kit（Qiagen）を用いた。RT-PCRはSYBR（登録商標）　Premix Ex Taq（登録商標）（TAKARA）を用いて行った。mRNAの発現レベルは同じサンプルからのβ-actin(ACTB）のmRNAの発現レベルで標準化し、２－ΔΔＣＴ法により遺伝子発現変化を算出した。
４）試験結果
MCT誘発肺高血圧症モデルにおいて、薬物Ａの持続投与はMCTにより誘発された肺血管抵抗性及び右室収縮期圧（RVSP）の上昇並びに右室肥大（RVH）を抑制した（表１）。また、薬物ＡはMCTにより変動する心不全のマーカーである心筋中のＢＮＰ ｍＲＮＡの発現を正常化するとともに（図１）、線維化に伴って発現誘導される肺のTGF-β mRNAの発現増加を抑制した（図２）。さらに、薬物ＡはMCTにより誘発される細肺動脈の壁厚増加を抑制した（図３）。一方、薬物Ａは実験期間において体重や血圧に明らかな影響を与えなかった（表１）。
MCTで誘導された肺高血圧症に対する薬物Ａの阻害効果
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
表中の用語の意味は、下記のとおり。
AcT/ET比：肺動脈収縮期血流加速時間（AcT）／右室駆出時間（ET）
RVSP：右室収縮期圧
RV／（LV＋S）：右室重量／（左室重量＋中隔重量）
MCT：モノクロタリン
 
＊１）Mann-Whitney U-テスト　Ｐ値；MCT＋溶媒　ｖｓ　MCT＋薬物Ａ
＊２） RVSPのデータは薬物Ａを0.3μmoles／day 投与した場合の値を示す。なお、薬物Ａを0.15μmoles／day 投与した場合はMCT＋溶媒群と比較して有意な変化を示さなかった。
 
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、肺高血圧症、右心室拡張、心不全、呼吸不全、心肥厚、拡張型心筋症、並びに、肥大型心筋症、拡張型心筋症、拘束型心筋症、不整脈原性右室心筋症、ウィルス性心筋症などの心筋症の治療又は進行予防のための薬剤のために用いることができるので、産業上有用である。
 

Claims (22)

  1. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、肺高血圧症、右心室拡張、右心室肥大、血管の線維化、心筋の線維化、心不全、呼吸不全、心肥厚、拡張型心筋症、及び、心筋症からなる群から選択される疾患の治療又は進行予防のための薬剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は、炭素数１～８のアルキル基又は１～３のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基を表し、
    　Ｒ２は、水素原子、シアノ基又はニトロ基を表し、
    　Ｒ３及びＲ４は、水素原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１～８のアルコキシ基又は１～３のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基を表し、
    　Ｘは、酸素原子、ＮＨ又は硫黄原子を表し
    　そしてＹは、酸素原子又は硫黄原子を表す。）
  2. 右心室拡張の進行、心不全または呼吸不全の予防のための、請求項１に記載の肺高血圧症の治療又は進行予防のための薬剤。
  3. 肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、請求項１又は２に記載の薬剤。
  4. Ｒ１が、炭素数１～８の直鎖状アルキル基又は１～３のハロゲン原子で置換された炭素数１～８の直鎖状アルキル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬剤。
  5. Ｒ１が、炭素数１～８の直鎖状アルキル基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬剤。
  6. Ｒ１が、炭素数５～８の直鎖状アルキル基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬剤。
  7. Ｒ１が、炭素数３または４の直鎖状アルキル基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬剤。
  8. Ｒ１が、炭素数１または２のアルキル基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬剤。
  9. Ｒ２が、シアノ基である、請求項１～８のいずれか一項に記載の薬剤。
  10. Ｒ３が、水酸基またはメトキシ基である、請求項１～９のいずれか一項に記載の薬剤。
  11. Ｒ４が、水素原子である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の薬剤。
  12. Ｘが、酸素原子である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の薬剤。
  13. Ｙが、酸素原子である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の薬剤。
  14. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１は、炭素数１～８の直鎖状アルキル基又は１～３のハロゲン原子で置換された炭素数１～８の直鎖状アルキル基を表し、
    　Ｒ２は、水素原子、シアノ基又はニトロ基を表し、
    　Ｒ３及びＲ４は、水素原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１～８のアルコキシ基又は１～３のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基を表し、
    　Ｘは、酸素原子、ＮＨ又は硫黄原子を表し
    　そしてＹは、酸素原子又は硫黄原子を表す。）
  15. Ｒ１が、炭素数５～８の直鎖状アルキル基である、請求項１４に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  16. Ｒ１が、炭素数３または４の直鎖状アルキル基である、請求項１４に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  17. Ｒ１が、炭素数１または２のアルキル基である、請求項１４に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  18. Ｒ２が、シアノ基である、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  19. Ｒ３が、水酸基またはメトキシ基である、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  20. Ｒ４が、水素原子である、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  21. Ｘが、酸素原子である、請求項１４～２０のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  22. Ｙが、酸素原子である、請求項１４～２１のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはそれらの薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
     
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10538482B2 (en) 2015-07-28 2020-01-21 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Adamantane and memantine derivatives as peripheral NMDA receptor antagonists
US11832987B2 (en) * 2016-05-10 2023-12-05 Samsung Medison Co., Ltd. Ultrasound imaging apparatus and operation method therefor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003042185A1 (fr) * 2001-11-16 2003-05-22 Nippon Chemiphar Co.,Ltd. Inhibiteurs de la xanthine oxydase
WO2012003220A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Gilead Sciences, Inc. Use of a2b adenosine receptor antagonists for treating pulmonary hypertension

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003042185A1 (fr) * 2001-11-16 2003-05-22 Nippon Chemiphar Co.,Ltd. Inhibiteurs de la xanthine oxydase
WO2012003220A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Gilead Sciences, Inc. Use of a2b adenosine receptor antagonists for treating pulmonary hypertension

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HYPERLITHURIA AND GOUT, vol. 14, no. 2, 2006, pages 105 - 110 *
THERAPEUTIC RESEARCH, vol. 32, no. 5, 2011, pages 635 - 644 *
TSUFU TO KAKUSAN TAISHA, vol. 31, no. 1, 2007, pages 1 - 7 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10538482B2 (en) 2015-07-28 2020-01-21 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Adamantane and memantine derivatives as peripheral NMDA receptor antagonists
US11832987B2 (en) * 2016-05-10 2023-12-05 Samsung Medison Co., Ltd. Ultrasound imaging apparatus and operation method therefor

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