JP4388373B2 - 肺疾患を処置する方法 - Google Patents
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Description
本出願人は、末梢血管抵抗の付随する減少を伴うことなく、A1アデノシンレセプターアンタゴニストが肺血管収縮を減少し得、そして肺血行力学を改善し得ることを発見することによって上記課題を解決した。本発明は、A1アデノシンレセプターアンタゴニストを使用して、肺血管収縮を減少するか、または肺血行力学を改善する方法に関する。本発明の方法において有用な化合物は、A1アデノシンレセプターを特異的に拮抗またはブロックすることを通して、所望される効果を発揮する。
a.式Iの化合物:
ここで、R1およびR2は、以下の1)、2)および3)からなる群から独立して選択される:
1)水素;
2)アルキル、3個以上の炭素のアルケニル、または3個以上の炭素のアルキニルであって、ここで、上記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、無置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基で官能基化されるかのいずれかである;および
3)アリールまたは置換されたアリール;
R3は、以下の1)、2)および3)からなる群から選択される:
1)以下:
a)アルキル、アルケニル、およびアルキニルであって、ここで、各アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、無置換であるか、または(アミノ)(R5)アシルヒドラジニルカルボニル、(アミノ)(R5)アシルオキシカルボキシ、(ヒドロキシ)(カルボアルコキシ)アルキルカルバモイル、アシルオキシ、アルデヒド、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモイル、R5,R5−アルコキシ、R5−アルキルアミノ、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシイミノ、ホスホノ、置換されたアラルキルアミノ、置換されたアリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換されたヘテロアリールスルホニルアミノ、置換されたヘテロシクリル、チオカルバモイル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個以上の置換基で官能基化されている;および
b)(アルコキシカルボニル)アラルキルカルバモイル、アルデヒド、アルケノキシ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、−R5,R5−アルコキシ、R5−アルキル(アルキル)アミノ、R5−アルキルアルキルカルバモイル、R5−アルキルアミノ、R5−アルキルカルバモイル、R5−アルキルスルホニル、R5−アルキルスルホニルアミノ、R5−アルキルチオ、R5−ヘテロシクリルカルボニル、シアノ、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシミノ、ホスフェート、置換されたアラルキルアミノ、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、およびチオカルバモイル;ならびに
2)以下の三環式基:
a)アルキル、アルケニル、およびアルキニルであって、ここで、各アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、無置換であるか、または(アミノ)(R5)アシルヒドラジニルカルボニル、(アミノ)(R5)アシルオキシカルボキシ、(ヒドロキシ)(カルボアルコキシ)アルキルカルバモイル、アシルオキシ、アルデヒド、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモイル、R5,R5−アルコキシ、R5−アルキルアミノ、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスホノ、置換されたアラルキルアミノ、置換されたアリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換されたヘテロアリールスルホニルアミノ、置換されたヘテロシクリル、チオカルバモイル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個以上の置換基で官能基化されている;および
b)(アルコキシカルボニル)アラルキルカルバモイル、アルデヒド、アルケノキシ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、−R5,R5−アルコキシ、R5−アルキル(アルキル)アミノ、R5−アルキルアルキルカルバモイル、R5−アルキルアミノ、R5−アルキルカルバモイル、R5−アルキルスルホニル、R5−アルキルスルホニルアミノ、R5−アルキルチオ、R5−ヘテロシクリルカルボニル、シアノ、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、オキシミノ、ホスフェート、置換されたアラルキルアミノ、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、およびチオカルバモイル;
3)以下:
a)アルキル、アルケニル、およびアルキニルであって、ここで、上記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、無置換であるか、またはアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アラルコキシカルボニル、−R5,ジアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヒドロキシ、置換されたアリールスルホニルアミノアルキルアミノ、および置換されたヘテロシクリルアミノアルキルアミノからなる群から選択された1個以上の置換基で官能基化されている;
b)アシルアミノアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノ、アミノアシルオキシ、カルボニル、−R5,R5−アルコキシ、R5−アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヒドロキシ、ホスフェート、置換されたアリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換されたヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルアミノアルキルアミノ;
R4は、水素、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルキル−CO2H、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、上記C1〜4−アルキル基、C1〜4−アルキル−CO2H基、およびフェニル基は、無置換であるか、またはハロゲン、−OH、−OMe、−NH2、NO2、ベンジル、ならびにハロゲン、−OH、−OMe、−NH2、および−NO2からなる群から選択される1〜3個の置換基で官能基化されたベンジルからなる群から選択された1〜3個の置換基で官能基化されているかのいずれかであり;
R5は、−CH2COOH、−C(CF3)2OH、−CONHNHSO2CF3、−CONHOR4、−CONHSO2R4、−CONHSO2NHR4、−C(OH)R4PO3H2、−NHCOCF3、−NHCONHSO2R4、−NHPO3H2、−NHSO2R4、−NHSO2NHCOR4、−OPO3H2、−OSO3H、−PO(OH)R4、−PO3H2、−SO3H、−SO2NHR4、−SO3NHCOR4、−SO3NHCONHCO2R4、および以下:
X1およびX2は、OおよびSからなる群から独立して選択され;
Zは、単結合、−O−、−(CH2)1〜3−、−O(CH2)1〜2−、−CH2OCH2−、−(CH2)1〜2O−、−CH=CHCH2−、−CH=CH−、および−CH2CH=CH−からなる群から選択され、および
R6は、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アラルキル、置換されたアラルキル、置換されたアルキル、および複素環からなる群から選択される;ならびに
b.式IIまたはIIIの化合物:
1)水素;
2)アルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、ここで、これらのアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、非置換であるか、または1つ以上の置換基で官能基化されており、この置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群より選択される;ならびに
3)アリールまたは置換アリール;
R3は、以下からなる群より選択される:
1)以下:
i)アルキル、アルケニルおよびアルキニルであって;ここで、各アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、非置換であるか、または1つ以上の置換基で官能基化されており、該置換基は、以下:
(アルコキシカルボニル)アラルキルカルバモイル、(アミノ)(R5)アシルヒドラジニルカルボニル、(アミノ)(R5)アシルオキシカルボキシ、(ヒドロキシ)(カルボアルコキシ)アルキルカルバモイル、アシルアミノアルキルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルケンオキシ、アルケニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアシルオキシ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスフェート、ホスホノ、−R5、R5−アルコキシ、R5−アルキル(アルキル)アミノ、R5−アルキルアルキルカルバモイル、R5−アルキルアミノ、R5−アルキルカルバモイル、R5−アルキルスルホニル、R5−アルキルスルホニルアミノ、R5−アルキルチオ、R5−ヘテロシクリルカルボニル、置換アラルキルアミノ、置換アリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換アリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換ヘテロアリールスルホニルアミノ、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、置換ヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、チオカルバモイル、トリフルオロメチルからなる群より選択される;および
ii)(アルコキシカルボニル)アラルキルカルバモイル、(アミノ)(R5)アシルヒドラジニルカルボニル、(アミノ)(R5)アシルオキシカルボキシ、(ヒドロキシ)(カルボアルコキシ)アルキルカルバモイル、アシルアミノアルキルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルケンオキシ、アルケニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノアシルオキシ、アミノアルキルアラルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、アミノアルキルヘテロシクリルアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルアルキルシクロアルキルカルバモイル、アミノシクロアルキルカルバモイル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、カルボニル、シアノ、シアノアルキルカルバモイル、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルバモイル、ジアルキルホスホノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルバモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルスルホニルアミノ、オキシミノ、ホスフェート、ホスホノ、−R5、R5−アルコキシ、R5−アルキル(アルキル)アミノ、R5−アルキルアルキルカルバモイル、R5−アルキルアミノ、R5−アルキルカルバモイル、R5−アルキルスルホニル、R5−アルキルスルホニルアミノ、R5−アルキルチオ、R5−ヘテロシクリルカルボニル、置換アラルキルアミノ、置換アリールカルボキシアルコキシカルボニル、置換アリールスルホニルアミノアルキルアミノ、置換ヘテロアリールスルホニルアミノ、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアミノアルキルアミノ、置換ヘテロシクリルスルホニルアミノ、スルホキシアシルアミノ、チオカルバモイル、トリフルオロメチル;
からなる群より選択される;
R4は、水素、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルキル−CO2H、およびフェニルからなる群より選択され、ここで、これらのC1〜4−アルキル基、C1〜4−アルキル−CO2H基、およびフェニル基は、非置換であるか、または1〜3個の置換基で官能基化されており、これらの置換基は、ハロゲン、−OH、−OMe、−NH2、NO2、ベンジル、ならびにハロゲン、−OH、−OMe、−NH2、および−NO2からなる群より選択される1〜3個の置換基で官能基化されたベンジルからなる群より選択される;
R5は、−(CR1R2)nCOOH、−C(CF3)2OH、−CONHNHSO2CF3、−CONHOR4、−CONHSO2R4、−CONHSO2NHR4、−C(OH)R4PO3H2、−NHCOCF3、−NHCONHSO2R4、−NHPO3H2、−NHSO2R4、−NHSO2NHCOR4、−OPO3H2、−OSO3H、−PO(OH)R4、−PO3H2、−SO3H、−SO2NHR4、−SO3NHCOR4、−SO3NHCONHCO2R4、ならびに
nは、0、1、2または3である;
Aは、−CH=CH、−(CH)m−(CH)m、CH=CH−CH2、および−CH2−CH=CHからなる群より選択される;
mは、1または2である;
Xは、OまたはSである;
Zは、単結合、−O−、−(CH2)n−、−O(CH2)1〜2−、−CH2OCH2−、−(CH2)1〜2O−、−CH=CHCH2−、−CH=CH−、および−CH2CH=CH−からなる群より選択される;そして
R6は、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アラルキル、置換アラルキル、置換アルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される;そして
R7は、以下からなる群より選択される:
1)水素;
2)アルキル、3個以下の炭素のアルケニル、または3個以下の炭素のアルキニルであって;これらのアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換であるか、または1つ以上の置換基で官能基化されており、これらの置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリルカルボニルアミノからなる群より選択される;
3)アリールまたは置換アリール;
4)アルキルアリールまたはアルキル置換アリール;
c. 8−(3−オキサ−トリシクロ[3.2.1.02,4]オクト−6−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
8−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イル−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
7,8−ジヒドロ−8−エチル−2−(3−ノルアダマンチル)−4−プロピル−1H−イミダゾ[2,1−I]プリン−5−(4H)−オン;
8−(7−ヒドロキシ−3−ノルアダマンチル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
8−(3−ノルアダマンチル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
5−[8−(イソプロピル−メチル−アミノ)−9−メチル−9H−プリン−6−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
1−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−3−(2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−プロペノン;
4−[6−オキソ−3−(2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−6H−ピリダジン−1−イル]−酪酸;
6−(2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−[2−(1H−テトラゾル−5−イル)−エチル]−2H−ピリダジン−3−オン;
8−シクロペンチル−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(DPCPX);
8−(3−オキソ−シクロペンチル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(アパキシフィリン(Apaxifylline));
8−(1−アミノ−シクロペンチル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;および
8−ジシクロプロピルメチル−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン。
3−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]−プロピオン酸;
3−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イルオキシ]−プロピオン酸;
8−(1−ヒドロキシ−トリシクロ[2.2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;および
8−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン。
7,8−ジヒドロ−8−イソプロピル−2−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−4−プロピル−1H−イミダゾ[2,1−i]プリン−5−(4H)−オン;および
7,8−ジヒドロ−8−エチル−2−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−4−プロピル−1H−イミダゾ[2,1−i]プリン−5−(4H)−オン。
3−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]−プロピオン酸;
8−(3−オキサ−トリシクロ[3.2.1.02,4]オクト−6−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
8−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イル−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
7,8−ジヒドロ−8−イソプロピル−2−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−4−プロピル−1H−イミダゾ[2,1−i]プリン−5−(4H)−オン;
7,8−ジヒドロ−8−エチル−2−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−4−プロピル−1H−イミダゾ[2,1−i]プリン−5−(4H)−オン;
3−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イルオキシ]−プロピオン酸;
8−(1−ヒドロキシ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
8−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
7,8−ジヒドロ−8−エチル−2−(3−ノルアダマンチル)−4−プロピル−1H−イミダゾ[2,2−I]プリン−5−(4H)−オン;
8−(7−ヒドロキシ−3−ノルアダマンチル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
8−(3−ノルアダマンチル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
5−[8−(イソプロピル−メチル−アミノ)−9−メチル−9H−プリン−6−イルアミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
1−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−3−(2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−プロペノン;
4−[6−オキソ−3−(2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−6H−ピリダジン−1−イル]−酪酸;
6−(2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2−[2−(1H−テトラゾル−5−イル)−エチル]−2H−ピリダジン−3−オン;
8−シクロペンチル−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(DPCPX);
8−(3−オキソ−シクロペンチル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(アパキシフィリン);
8−(1−アミノ−シクロペンチル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;および
8−ジシクロプロピルメチル−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン。
3−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]−プロピオン酸;
8−(3−オキサ−トリシクロ[3.2.1.02,4]オクト−6−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
8−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イル−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
7,8−ジヒドロ−8−イソプロピル−2−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−4−プロピル−1H−イミダゾ[2,1−i]プリン−5−(4H)−オン;
7,8−ジヒドロ−8−エチル−2−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−4−プロピル−1H−イミダゾ[2,1−i]プリン−5−(4H)−オン;
3−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イルオキシ]−プロピオン酸;
8−(1−ヒドロキシ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;および
8−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン。
3−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]−プロピオン酸;
7,8−ジヒドロ−8−イソプロピル−2−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−4−プロピル−1H−イミダゾ[2,1−i]プリン−5−(4H)−オン;
7,8−ジヒドロ−8−エチル−2−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−4−プロピル−1H−イミダゾ[2,1−i]プリン−5−(4H)−オン;
3−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イルオキシ]−プロピオン酸;
8−(1−ヒドロキシ−トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプト−3−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;および
8−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン。
3−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]−プロピオン酸;
7,8−ジヒドロ−8−イソプロピル−2−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−4−プロピル−1H−イミダゾ[2,1−i]プリン−5−(4H)−オン;
7,8−ジヒドロ−8−エチル−2−(4−ヒドロキシ−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−4−プロピル−1H−イミダゾ[2,1−i]プリン−5−(4H)−オン;
3−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イルオキシ]−プロピオン酸。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味である。矛盾する場合において、定義を含む本願が規制する。本明細書で言及される全ての出版物(特許および他の参照)は、参照として援用される。
本発明において有用な化合物は、当該分野に公知の従来の方法によって調製され得る。例えば、式Iの化合物の合成は、国際公開番号WO01/34604およびWO01/34610に記載される。
本発明はまた、レセプターのアンタゴニストとしての、A1アデノシンレセプターに対して惹起した抗体の使用を含む。このような抗体は、A1アデノシンレセプター上のリガンド(例えば、アデノシン)結合部位をブロックするか、またはリガンド(例えば、アデノシン)がレセプターに結合するのを防止する。
本発明の方法および組成物は、肺疾患を処置するために使用され得る。肺疾患は、例えば、肺水腫または肺高血圧であり得る。これらの疾患は、種々の物理的外傷によって引き起こされ得る。
A1アデノシンレセプターアンタゴニストは、動物(ヒトを含む)への投与のための薬学的組成物に処方され得る。これらの薬学的組成物は、好ましくは、血管収縮を低下させるかまたは肺血行力学を増大させるに有効な量のA1アデノシンレセプターアンタゴニスト、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
(動物モデル)
19頭のヨークシャーブタ(20〜25kg、雄性、Hambone Farms,SC)に、Tomitaら,Circulation,83,pp.635−644(1991)に記載されるように、心不全のペーシング(pacing)を誘導するために、器具を取り付けた。簡潔には、イソフルラン麻酔(酸素の1.5L/分中に3%)下で、左胸開胸によって、遮蔽された刺激電極を、左心房に縫合し、改良型プログラム可能ペースメーカー(modified programmable pacemaker)(8329 Medtronic,Inc.,Minneapolis,MN)に接続し、皮下ポケットに埋め込んだ。外科手順から回復して10〜14日間後、ベースライン心エコー研究を行い、3週間の間、240拍動/分にてペーシングを開始した。7頭の正常なコントロール動物のさらなる群を、ペーシングプロトコル以外は、同一の様式にて飼育した。3週間のペーシング期間の終わりに、ペースメーカーの使用を停止し、心エコー研究を行った。これらの研究に関して、動物を、実験室につれてきて、ペースメーカーの使用を停止した。2次元およびMモードの心エコー研究(ATL Ulmark VI,2.25MHz変換器,Bothell,WA)を使用して、右側胸骨傍アプローチにより左心室を画像化した。心エコー研究の後、動物を、急激な機械使用および研究プロトコルの開始のために準備した。
ブタを、サフェタニル2.0μg/kg、エトミデート0.3mg/kg、およびベクロニウム10mgの静脈内ボーラスによって麻酔し、その後、気管切開を行った。ツボクラリン12mgの静脈内ボーラスを、動脈圧を得た後に投与した。硫酸モルヒネ3mg/kg/時間およびツボクラリン2mg/時間の連続静脈内注入により、この手順の間中、麻酔を維持した。エトミデート0.1mg/kg(静脈内)もまた、30分間隔にて与えた。10ml/kg/時間の乳酸添加リンゲル溶液の維持注入を、このプロトコルの間中維持した。この麻酔プロトコルは、6時間までにわたり深い麻酔水準かつ安定な血行力学プロフィールを生じた。複数管腔の熱希釈カテーテル(7.5Fr,Baxter Healthcare Corp.,Irvine,CA)を、右外頸静脈を介して肺動脈中に配置し、大口径のカテーテル(7Fr)を、流体投与のために、左外頸静脈中に配置した。頸動脈を露出させ、カニューレを挿入し、カテーテル(7Fr)を、大動脈血圧測定および血液サンプリングのために大動脈の根部に進めた。
機器使用および15分間の安定化期間後に、ベースライン血行力学を記録し、デジタル化した。熱希釈に由来する心拍出量および駆出率を、三連にて、肺動脈カテーテルから得た。全ての測定値を、記録に呼吸による人工産物がないように、人工呼吸器を一時的に中断して、同時に記録した。動脈サンプルを電解質アッセイのために採取した。肺血管抵抗および全身血管抵抗を、標準的な公式を用いて、熱希釈心拍出量および圧力測定値から計算した。
機器使用およびベースライン測定値の収集の後、動物を無作為に割り当てて、ビヒクル注入(ポリエチレングリコール、3ml静脈内、n=10)またはA1アデノシンレセプターアンタゴニスト(1mg/kg 1,8−(3−オキサ−トリシクロ[3.2.1.02,4]オクト−6−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(BG9719);n=9)のいずれかを与えた。ビヒクルまたはBG9719を注入した後、前節に記載される血行力学測定を、注入して10分後、30分後、60分後、90分後、120分後に反復した。
血行力学の変化を、コントロール群とA1アデノシンレセプターアンタゴニスト(BG9719)群との間でANOVAにより最初に試験した。無作為化後のこれらのベースライン値の間の比較を、二元配置ANOVAにより行った。注入後のこれらのパラメーターの比較を、反復測定のために、多元配置ANOVAを使用して比較した。ペアワイズ比較を、Bonferroni修正(adjusted)t検定により行った。全ての統計学的分析を、統計学ソフトウェアプログラム(BMDP Statistical Software Inc. University of California Press,Los Angeles,CA)を用いて行った。結果を、平均±平均値の標準誤差(SEM)として表した。p<0.05の値を、統計学的に有意とみなした。
心不全群のペーシングにおいて、正常コントロール値と比較して、左心室端部の拡張期の寸法は増大し(5.68±0.15 対 4.09±0.12cm;p<0.05)、駆出率の短縮(fractional shortening)は減少した(24±2 対 42±2%;p,0.05)。心不全群において、正常コントロール値と比較した場合、心拍数、肺動脈圧、および肺毛細血管楔入圧は増大し、心拍出量および平均大動脈圧は減少した。A1アデノシンレセプターアンタゴニストまたはビヒクル注入について無作為に割り当てた動物において、ベースラインパラメーターのいずれかにおいても差異はなかった。血行力学測定値におけるベースラインからの変化は、研究の間中、通常コントロール群において認められなかった。
A1アデノシンレセプターアンタゴニストBG9719を用いた処置後に、心拍数(図1)、平均動脈圧(図1)、心拍出量(図2)、または全身血管抵抗の、ベースラインからの変化は示されなかった。平均肺動脈圧は、BG9719での処置後30分で、ベースラインから下降し、そして低下したままであった(30±1 対 23±3mmHg;p<0.05)(図2)。肺毛細血管楔入圧(PCWP)は、BG9719での処置後90分で低下した(9±2mgHg;p<0.05)(図2)。肺血管抵抗は、BG9719での処置後10分で、ベースラインから38%下降し、そしてベースラインレベルまで戻った(図3)。ビヒクル群において、血行力学における変化は示されなかった。BG9719との選択的A1アデノシンレセプター拮抗作用は、全身血管緊張または血圧を低下させることなく、肺抵抗特性の急激な減少に関連した。
(動物モデル)
4匹のYorkshireブタ(25〜30kg、雄、Hambone Farms,SC)に、ペースメーカー(8329,Medtronic,Inc.,Minneapolis,MN)を移植して、上記のようなペーシングCHFを誘導した。外科手順の治癒から10日〜14日後、ベースラインの心エコー研究(ATL Ultramark VI,2.25MHz トランスデューサ,Bothell,WA)を行い、そしてペーシングを、3週間にわたって240鼓動/分で開始した。さらなる群の6匹の正常なコントロール動物を、ペーシングプロトコルを除いて、同一の様式で治療した。3週間のペーシング期間の結果、ペースメーカーの使用を止め、心エコー研究を使用して、胸骨右縁アプローチからLVを画像化した。心エコー研究後、これらの動物を、急性計測装置(acute instrumentation)および研究プロトコルの開始のために、調製した。
ブタに麻酔をし(静脈内、サフェンタニル 2.0g/kg、エトミデート 0.3mg/kg)、そして麻痺させた(ベクロニウム 10mg、ツボクラリン 12mg)。10ml/kg/時間の乳酸加リンガー溶液の維持注入を、このプロトコル全体を通して維持した。熱希釈カテーテル(7.5Fr,Baxter Healthcare Corp.,Irvine,CA)を、右外側の頸静脈を介して肺動脈内に位置決めし、そして大きい穿孔カテーテル(7Fr)を、流体投与のために左外側の頸静脈に配置した。頸動脈を曝露してカニューレ挿入し、そしてカテーテル(7Fr)を、大動脈血圧測定および排出された血液のサンプリングのために、大動脈根まで前進させた。
機械使用および10分間の安定期間の後、ベースライン血行力学を、記録およびデジタル化した。熱希釈は心拍出量を誘導し、そして駆出率を、肺動脈カテーテルから三連で得た。肺血管抵抗および全身血管抵抗を、圧力測定および心拍出量から、ならびに標準式を使用して、計算した。
機械使用およびベースライン測定値の収集後、A1レセプターアンタゴニスト(3−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル−プロピオン酸(BG9928)、1mg/kg)を、静脈内注入した。前出の節において記載される血行力学測定を、注入から10分後、20分後、30分後、60分後、90分後、および120分後に繰り返した。
コントロールとHF群との間の基底血行力学の比較を、Studentのt検定を使用して行った。A1ブロック注入後の血行力学の時間依存性変化を、ANOVAによって試験した。Bonferroniにより調整されたt検定を用いて、一組の(pair−wise)比較を行った。全ての統計学的分析を、統計学的ソフトウエアプログラム(BMDP Statistical Software Inc.University of California Press,Los Angles,CA)を使用して行った。結果を、平均値±平均値の標準誤差(SEM)として表わす。p<0.05の値を、統計学的に有意であるとみなした。
ペーシング心不全群において、正常なコントロール値と比較して、左心室拡張末期径は増加し(5.8±0.1 対 4.1±0.3cm;p<0.05)、そして画分の短縮は減少した(20±1 対 41±2%;p<0.05)。ベースラインの左心室機能および血行力学を、表1に要約する。心不全群において、正常なコントロール値と比較した場合、心拍数、肺動脈圧、および肺毛細血管楔入圧(PCWP)は増加し、そして一回拍出量は減少した。肺血管抵抗はまた、正常と比較して、HF群において上昇した。血行力学におけるベースラインからの変化は、この研究全体にわたって、正常なコントロール群において示されなかった。
A1アデノシンレセプターアンタゴニストBG9928を用いた処置後に、心拍数、平均動脈圧、または心拍出量の、ベースラインからの変化は示されなかった。肺血管抵抗は、BG9928での処置後10分で、ベースラインから18%下降し(p<0.05)、一方、全身血管抵抗の変化はなかった(図4)。BG9228との選択的A1アデノシンレセプター拮抗作用は、全身血管緊張または血圧を低下させることなく、肺抵抗特性の急激な減少に関連した。
(A1選択的アンタゴニストの評価−肺血管のアデノシン媒介性血管収縮の阻害)
多数の化合物を評価するために、モデルを設計した。ここで、げっ歯類(ラット)由来の肺血管を得、そしてこの血管の横行環(transverse ring)を、インビボ組織浴装置に使用する。このモデルは、試験化合物が肺血管収縮を低下させるか否かを決定するための化合物の評価を可能にする。
Claims (19)
- 患者において、肺の血管収縮を低減するためまたは肺の血行力学を改善するための薬学的組成物であって、薬学的有効量のA1アデノシンレセプターアンタゴニストを含み、該A1アデノシンレセプターアンタゴニストが、
8−(3−オキサ−トリシクロ[3.2.1.02,4]オクト−6−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;および
3−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]−プロピオン酸
からなる群より選択される、薬学的組成物。 - 前記患者がヒトである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 請求項1に記載の薬学的組成物であって、前記A1アデノシンレセプターアンタゴニストが、薬学的に適切なキャリアと共に、薬学的に受容可能な組成物へと処方されている、薬学的組成物。
- 前記患者がヒトである、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 請求項3に記載の薬学的組成物であって、前記患者が、肺疾患の徴候または症状を示す、薬学的組成物。
- 請求項3に記載の薬学的組成物であって、前記肺疾患が、肺水腫、肺高血圧およびこれらの組み合わせから選択される、薬学的組成物。
- 請求項6に記載の薬学的組成物であって、前記肺水腫が、Starling力の不均衡、変化した肺胞−毛細血管膜透過性、リンパ機能不全からなる群より選択される状態を伴う、薬学的組成物。
- 請求項6に記載の薬学的組成物であって、前記肺高血圧が、肺動脈高血圧,呼吸器系の障害もしくは低酸素血症に関連する肺高血圧、肺静脈高血圧、慢性の血栓疾患もしくは塞栓疾患に起因する肺高血圧、肺の血管系に直接影響する障害に起因する肺高血圧からなる群より選択される状態を伴う、薬学的組成物。
- 請求項3に記載の薬学的組成物であって、前記患者が、肺疾患の徴候または症状を示し、該肺疾患の徴候または症状が、全体的な肺の低酸素症、局所的な肺の低酸素症、肺水腫、上昇した肺動脈圧、上昇した肺血管抵抗、上昇した中心静脈圧、低下した動脈酸素飽和度、息切れ、胸部の聴診の際の正常な呼吸音に伴う異常音からなる群より選択される少なくとも1つの状態によって特徴づけられる、薬学的組成物。
- 前記患者が、肺疾患の徴候または症状を示す、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記肺疾患が、水腫および肺高血圧から選択される、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 請求項11に記載の薬学的組成物であって、前記肺水腫が、Starling力の不均衡、変化した肺胞−毛細血管膜透過性、リンパ機能不全からなる群より選択される状態を伴う、薬学的組成物。
- 請求項11に記載の薬学的組成物であって、前記肺高血圧が、肺動脈高血圧、呼吸器系の障害もしくは低酸素血症に関連する肺高血圧、肺静脈高血圧、慢性の血栓疾患もしくは塞栓疾患に起因する肺高血圧、肺の血管系に直接影響する障害に起因する肺高血圧からなる群より選択される状態を伴う、薬学的組成物。
- 請求項1に記載の薬学的組成物であって、前記患者が、肺疾患の徴候または症状を示し、該肺疾患の徴候または症状が、全体的な肺の低酸素症、局所的な肺の低酸素症、肺水腫、上昇した肺動脈圧、上昇した肺血管抵抗、上昇した中心静脈圧、低下した動脈酸素飽和度、息切れ、胸部の聴診の際の正常な呼吸音に伴う異常音からなる群より選択される少なくとも1つの状態によって特徴づけられる、薬学的組成物。
- 肺疾患を処置するための薬学的組成物であって、薬学的有効量のA1アデノシンレセプターアンタゴニストを含み、該A1アデノシンレセプターアンタゴニストが、
8−(3−オキサ−トリシクロ[3.2.1.02,4]オクト−6−イル)−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;および
3−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]−プロピオン酸
からなる群より選択される、薬学的組成物。 - 請求項15に記載の薬学的組成物であって、前記肺疾患が、肺水腫、肺高血圧およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、薬学的組成物。
- 請求項15に記載の薬学的組成物であって、前記肺水腫が、Starling力の不均衡、変化した肺胞−毛細血管膜透過性、リンパ機能不全からなる群より選択される状態を伴う、薬学的組成物。
- 請求項15に記載の薬学的組成物であって、前記肺高血圧が、肺動脈高血圧、呼吸器系の障害もしくは低酸素血症に関連する肺高血圧、肺静脈高血圧、慢性の血栓疾患もしくは塞栓疾患に起因する肺高血圧、肺の血管系に直接影響する障害に起因する肺高血圧からなる群より選択される状態を伴う、薬学的組成物。
- 請求項15に記載の薬学的組成物であって、前記患者が、肺疾患の徴候または症状を示し、該肺疾患の徴候または症状が、全体的な肺の低酸素症、局所的な肺の低酸素症、肺水腫、上昇した肺動脈圧、上昇した肺血管抵抗、上昇した中心静脈圧、低下した動脈酸素飽和度、息切れ、胸部の聴診の際の正常な呼吸音に伴う異常音からなる群より選択される少なくとも1つの状態によって特徴づけられる、薬学的組成物。
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