JP7458790B2 - Il-6阻害剤を含有する喘息の治療剤 - Google Patents
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Description
現在到達し得る管理・治療の目標は、気道炎症を惹起する因子の回避・除去や薬物療法による炎症の抑制と気道の拡張により、気道過敏性と気流制限を軽減ないし寛解することである。
その結果、可能な限り呼吸機能を正常化し、患者のQOLを改善して健常人と変わらない日常生活を送れるようにすることが目標である。
このように、高用量のICSならびにLABA, LTRA、テオフィリン徐放製剤、LAMA、OCS、抗IgE抗体およびIL-5抗体からなる群から選ばれる2以上の薬剤の組み合わせの投与を要する喘息、またはこれらの治療でもコントロール不能な喘息を難治性喘息あるいは重症喘息と呼ぶ(喘息予防・管理ガイドライン2015)。
「コントロール不良」となるのを予防するため、GINAにおいてステップ4~5の喘息に対して提案されている治療(高用量ICSおよびLABAまたはLTRA/テオフィリン薬)を前年要した喘息、または全身性ステロイド薬を要した日数が前年の50%以上に達した喘息、あるいはこうした治療にもかかわらず「コントロール不良」である喘息であり、下記のうち少なくとも1つ当てはまればコントロール不良喘息と定義される(Eur Respir J. 2014;43:343-73)。
1. 症状コントロールが不良:ACQスコアが一貫して1.5以上、ACTスコアが20未満(またはNEAPP/GINAガイドラインによる「コントロール不良」)
2. 重度の増悪頻度が高い:前年における全身性ステロイド薬の短期間使用が2回以上(それぞれ3日超え)
3. 重篤な増悪:前年における入院、ICUへの入院、または人工呼吸器実施が1回以上
4. 気流制限:気管支拡張薬の中止後の予測FEV1が80%未満(FEV1/FVC正常下限未満)
また、高用量のICSまたは全身性ステロイド薬(または生物学的製剤の追加)でコントロールされているが、漸減に伴い悪化する喘息(も重症喘息として定義する)。
日本においては喘息患者が約800万人といわれており、そのうちの約5%の40万人程度が難治性喘息患者と推定される。一方、全世界では喘息患者が約3億人と言われており、そのうちの約5-10%程度が難治性喘息患者と推定されている。
しかしながら、上記何れの文献等にもIL-6阻害剤をヒトに投与した結果喘息が改善したことは示されていない。また、前記シルクマブの臨床試験は患者の登録前に中止されている。
また、IL-6欠損マウスにおいて組織やBAL(気管支肺胞洗浄液)の炎症や好酸球、Th2型のサイトカイン産生が増大したこと、及び気道にIL-6を過剰に発現するマウスではそれらが阻害されたことから、IL-6がaeroallergen-induced responsesを阻害することが報告されている(非特許文献10:J Immunol October 1, 2000, 165(7)4051-4061)。
〔1〕IL-6阻害剤を有効成分として含有する、ヒトの喘息の治療剤。
〔2〕増悪を抑制する、〔1〕に記載の治療剤。
〔3〕前記増悪の抑制が救急受診又は予定外受診の減少である、〔2〕に記載の治療剤。
〔4〕前記喘息が重症喘息である、〔1〕-〔3〕のいずれかに記載の治療剤。
〔5〕前記喘息が、好酸球性喘息、非好酸球性喘息、肥満喘息、またはアスピリン喘息である、〔1〕-〔4〕のいずれかに記載の治療剤。
〔6〕前記喘息が非好酸球性喘息または肥満喘息である、〔1〕-〔5〕のいずれかに記載の治療剤。
〔7〕患者のQOLを改善する、〔1〕-〔6〕のいずれかに記載の治療剤。
〔8〕前記QOLの改善が救急受診又は予定外受診の減少である、〔7〕に記載の治療剤。
〔9〕喘息コントロールテスト(ACT)における点数が20点以上の場合に、QOLが改善されると判断される、〔8〕に記載の治療剤。
〔10〕喘息コントロール状態を改善又は維持する、〔1〕-〔9〕のいずれかに記載の治療剤。
〔11〕喘息症状(咳嗽、喘鳴、喀痰、および/または呼吸困難)の発現を抑制する〔1〕-〔9〕のいずれかに記載の治療剤。
〔12〕ステロイドの使用量を減らすことを可能とする〔1〕-〔11〕のいずれかに記載の治療剤。
〔13〕呼吸機能の改善を可能とする、〔1〕-〔12〕のいずれかに記載の治療剤。
〔14〕前記呼吸機能がPEF(Peak Expiratory Flow、最大呼気流量(速))である、〔13〕に記載の治療剤。
〔15〕IL-6阻害剤がIL-6受容体抗体又はIL-6抗体である、〔1〕-〔14〕のいずれかに記載の治療剤。
〔16〕前記IL-6受容体抗体又はIL-6抗体がヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体である、〔15〕に記載の治療剤。
〔17〕前記IL-6受容体抗体が、トシリズマブ及びトシリズマブと同じエピトープに結合する抗体である、〔15〕または〔16〕に記載の治療剤。
〔18〕前記IL-6受容体抗体が、配列番号:1の重鎖可変領域および配列番号:2の軽鎖可変領域を含む抗体、または配列番号:5の重鎖可変領域および配列番号:6の軽鎖可変領域を含む抗体である、〔15〕-〔17〕のいずれかに記載の治療剤。
〔19〕前記IL-6受容体抗体が、配列番号:3の重鎖および配列番号:4の軽鎖を含む抗体、または配列番号:7の重鎖および配列番号:8の軽鎖を含む抗体である、〔15〕-〔17〕のいずれかに記載の治療剤。
〔20〕有効量のIL-6阻害剤を投与することを特徴とする、〔1〕-〔19〕のいずれかに記載の治療剤。
〔21〕前記喘息が成人の喘息である、〔1〕-〔20〕のいずれかに記載の治療剤。
〔22〕前記喘息がIL-4R576変異を有する小児重症喘息が除かれた喘息である〔1〕-〔21〕のいずれかに記載の治療剤。
〔23〕前記喘息が、関節リウマチの患者における喘息である〔1〕-〔22〕のいずれかに記載の治療剤。
〔24〕前記喘息が、慢性関節リウマチの患者における喘息である〔1〕-〔23〕のいずれかに記載の治療剤。
〔25〕 吸入ステロイドと組み合わせて投与される、〔1〕-〔24〕のいずれかに記載の治療剤。
〔26〕更に付加的に長時間作用性β2刺激薬 と組み合わせて投与される、〔1〕-〔25〕のいずれかに記載の治療剤。
〔27〕更に付加的に長期間管理薬と組み合わせて投与される、〔1〕-〔25〕のいずれかに記載の治療剤。
〔28〕更に付加的に全身性ステロイドと組み合わせて投与される、〔1〕-〔27〕のいずれかに記載の治療剤。
〔A〕IL-6阻害剤の、ヒトの喘息の治療用医薬組成物の製造における使用。
〔B〕IL-6阻害剤の、ヒトの喘息の治療における使用。
〔C〕IL-6阻害剤を、喘息の治療を必要とする対象に投与する工程を含む、ヒトの喘息の治療方法。
〔D〕IL-6阻害剤と薬学的に許容される担体を配合する工程を含む、ヒトの喘息の治療用医薬組成物の製造方法。
本発明は、さらに下記〔E1〕~〔E22〕も提供する。
〔E1〕増悪を抑制する〔A〕または〔B〕に記載の使用。
〔E2〕前記増悪の抑制が予定外受診又は救急受診の減少である、〔E1〕に記載の使用。
〔E3〕前記喘息が重症喘息である、〔A〕、〔B〕、〔E1〕又は〔E2〕に記載の使用。
〔E4〕前記喘息が、好酸球性喘息、非好酸球性喘息、肥満喘息、またはアスピリン喘息である、〔A〕、〔B〕、〔E1〕-〔E3〕のいずれかに記載の使用。
〔E5〕前記喘息が非好酸球性喘息または肥満喘息である、〔A〕、〔B〕、〔E1〕-〔E4〕のいずれかに記載の使用。
〔E6〕患者のQOLを改善する、〔A〕、〔B〕、〔E1〕-〔E5〕のいずれかに記載の使用。
〔E7〕前記QOLの改善が救急受診又は予定外受診の減少である、〔E6〕に記載の使用。
〔E8〕喘息コントロールテスト(ACT)における点数が20点以上の場合に、QOLが改善されると判断される〔E7〕に記載の使用。
〔E9〕喘息コントロール状態を改善又は維持する、〔A〕、〔B〕、〔E1〕-〔E8〕のいずれかに記載の使用。
〔E10〕喘息症状(咳嗽、喘鳴、喀痰、および/または呼吸困難)の発現を抑制する〔A〕、〔B〕、〔E1〕-〔E9〕のいずれかに記載の使用。
〔E11〕ステロイドの使用量を減らすことを可能とする〔A〕、〔B〕、〔E1〕-〔E10〕のいずれかに記載の使用。
〔E12〕呼吸機能の改善を可能とする〔A〕、〔B〕、〔E1〕-〔E11〕のいずれかに記載の使用。
〔E13〕前記呼吸機能がPEF(Peak Expiratory Flow、最大呼気流量(速))である、〔E12〕に記載の使用。
〔E14〕IL-6阻害剤がIL-6受容体抗体又はIL-6抗体である、〔A〕、〔B〕、〔E1〕-〔E13〕のいずれかに記載の使用。
〔E15〕前記IL-6受容体抗体又はIL-6抗体がヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体である、〔E14〕に記載の使用。
〔E16〕前記IL-6受容体抗体が、トシリズマブ及びトシリズマブと同じエピトープに結合する抗体である、〔E14〕または〔E15〕に記載の使用。
〔E17〕前記IL-6受容体抗体が、配列番号:1の重鎖可変領域および配列番号:2の軽鎖可変領域を含む抗体、または配列番号:5の重鎖可変領域および配列番号:6の軽鎖可変領域を含む抗体である、〔E14〕-〔E16〕のいずれかに記載の使用。
〔E18〕前記IL-6受容体抗体が、配列番号:3の重鎖および配列番号:4の軽鎖を含む抗体、または配列番号:7の重鎖および配列番号:8の軽鎖を含む抗体である、〔E14〕-〔E16〕のいずれかに記載の使用。
〔E19〕有効量のIL-6阻害剤を投与することを特徴とする、〔A〕、〔B〕、〔E1〕-〔E18〕のいずれかに記載の使用。
〔E20〕前記喘息が成人の喘息である、〔A〕、〔B〕、〔E1〕-〔E19〕のいずれかに記載の使用。
〔E21〕前記喘息がIL-4R576変異を有する小児重症喘息が除かれた喘息である〔A〕、〔B〕、〔E1〕-〔E20〕のいずれかに記載の使用。
〔E22〕前記喘息が、関節リウマチの患者における喘息である〔A〕、〔B〕、〔E1〕-〔E21〕のいずれかに記載の使用。
〔E23〕前記喘息が、慢性関節リウマチの患者における喘息である〔A〕、〔B〕、〔E1〕-〔E22〕のいずれかに記載の使用。
一局面において、本発明の治療剤は増悪を抑制する。本発明において、「増悪」とは、(1)3日以上の全身性ステロイドの使用、(2)入院、(3)救急受診又は予定外受診のいずれかを必要とする患者の喘息症状(咳嗽、喀痰、喘鳴、および/または呼吸困難等)を意味する。本発明において、「増悪の抑制」とは、増悪の頻度を低減することを意味する。増悪の抑制は、必ずしも増悪の発生を完全に防止することまでも必要とせず、本発明の治療剤を使用しなかった場合の状態と比較して、増悪の頻度が低減されていればよい。
一態様において、QOLの改善は救急受診又は予定外受診の頻度の低減により示される。
あるいは、「重症喘息」はERS/ATSによる重症喘息ガイドラインにより定義される重症喘息を意味する。
即ち、本発明における「重症喘息」および「難治性喘息」は、前記の他、以下の(1)~(4)のいずれかに記載の喘息を含む。
(1) 「コントロール不良」となるのを予防するため、GINA(国際喘息ガイドライン)においてステップ4~5の喘息に対して提案されている治療(高用量ICSおよびLABAまたはLTRA/テオフィリン薬)を前年要した喘息(ここで、「高用量ICSおよびLABAまたはLTRA/テオフィリン薬」とは、高用量のICSならびに、LABA、LTRA、及びテオフィリン薬から選択される1以上の薬剤の組み合わせを意味する)、
(2)全身性ステロイド薬を要した日数が前年の50%以上に達した喘息、
(3)前記(1)又は(2)に記載の治療にもかかわらず「コントロール不良」である喘息であり、ここで「コントロール不良」とは下記のうち少なくとも1つが当てはまる場合に「コントロール不良」とみなされる。
1.症状コントロールが不良:ACQスコアが一貫して1.5以上及び/又はACTスコアが20未満(またはNEAPP/GINAガイドラインによる「コントロール不良」)、
2.重度の増悪頻度が高い:前年における全身性ステロイド薬の短期間使用が2回以上(それぞれ3日超え)、
3.重篤な増悪:前年における入院、ICUへの入院、または人工呼吸器実施が1回以上、ならびに
4.気流制限:気管支拡張薬の中止後の予測FEV1が80%未満(FEV1/FVC正常下限未満);および
(4) 高用量のICSまたは全身性ステロイド薬(または生物学的製剤の追加)でコントロールされているが、漸減に伴い悪化する喘息患者における喘息。
また、その他の喘息の治療剤の例として、短時間作用性β2刺激薬(SABA)、IL-5R抗体が挙げられる。SABAの例としては、プロカテロール塩酸塩水和物、サルブタモール硫酸塩、テルブタリン硫酸塩等が、IL-5R抗体の例としてはベンラリズマブが挙げられる。
本発明において「好酸球性喘息」とは、好酸球性の気道炎症の強い喘息を意味する。一般的に、好酸球性喘息の患者における喀痰中の好酸球の割合は高く、又は末梢血中の好酸球数は高い(Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25, N Engl J Med. 2017 Sep 7;377(10):965-976, J Asthma Allergy. 2014 Apr 11;7:53-65, Ann Am Thorac Soc. 2013 Dec;10 Suppl:S143-9, Clin Exp Allergy. 2017 Feb;47(2):161-175)。好酸球性喘息の具体的な例として、喀痰中の全白血球に対する好酸球の数の割合が2%以上、喀痰中の全白血球に対する好酸球の数の割合が3%以上、末梢血中の好酸球数が300/μL以上の喘息患者における喘息をあげることができる。好酸球性喘息の他の具体的な例として、末梢血中の全白血球に対する好酸球の数の割合が5%以上の喘息をあげることができるが、これに限定されない。
本発明において「非好酸球性喘息」とは、好酸球性喘息以外の喘息を意味する。
たとえば、本発明の治療剤の効果が確認された対象のBMIは27.9であった。したがって、本発明の治療剤によって肥満喘息の治療効果が確認された。
別の局面において、本発明の治療剤を血中のCRP(C反応性タンパク質)が正常値を超える喘息の患者に投与することが考えられる。IL-6は、肝臓の急性期反応を刺激し、より多いCRPの産生および高血清CRPレベルをもたらす。このため、C反応性タンパク質(CRP)は、IL-6活性の代理マーカーを成すことが報告されている。血中のCRPの濃度は、例えば、ELISAにより容易に測定することができる。
本発明においては、たとえば、以下の群から選択される少なくとも1つの基準を満たす場合に、重症喘息と見なすことができる:
(1)喘息症状のコントロールのために、高用量のICSならびに長期管理薬の組み合わせの投与を要する喘息、またはこれらの治療でも喘息症状のコントロール不能な喘息;
(2) 高用量ICSならびにLABA、LTRA、およびテオフィリン薬から選択される1以上の薬剤を前年要した喘息、
(3)全身性ステロイド薬を要した日数が前年の50%以上に達した喘息、
(4)(2)又は(3)の治療にもかかわらず「コントロール不良」である喘息であって、次の1-4に示す条件の少なくとも1つにあてはまる喘息患者における喘息:
1.症状コントロールが不良:ACQスコアが一貫して1.5以上及び/又はACTスコアが20未満(またはNEAPP/GINAガイドラインによる「コントロール不良」)、
2.重度の増悪頻度が高い:前年における全身性ステロイド薬の短期間使用が2回以上でありそれぞれ使用期間が3日を超える)、
3.重篤な増悪:前年における入院、ICUへの入院、または人工呼吸器実施が1回以上、ならびに
4.気流制限:気管支拡張薬の中止後の予測FEV1が80%未満(FEV1/FVC正常下限未満);および
(5) 高用量のICSならびに全身性ステロイド薬および生物学的製剤から選択される1以上の薬剤でコントロールされているが、漸減に伴い悪化する喘息患者における喘息。
上記の基準の(1)において、高用量のICSとは、例えば、フルチカゾンプロピオン酸エステル換算で500μg/日以上(GINAのガイドラインによる)又は800μg/日以上(日本のガイドライン(JGL)による)の投与量をあげることができる。また本発明において、長期管理薬とは、長時間作用性β2刺激薬(LABA)、ロイコトリエン受容体拮抗薬(LTRA)、テオフィリン徐放製剤、長時間作用性抗コリン薬(LAMA)、経口ステロイド薬(OCS)、抗IgE抗体、抗IL-5抗体および抗IL-5受容体抗体からなる群から選ばれる2以上の薬剤を示すことができる。上記基準の(2)及び(5)における高用量のICSはフルチカゾンプロピオン酸エステル換算で500μg/日以上(ERS/ATSによる重症喘息ガイドラインによる)を意味する。また、上記基準の(2)における「ICSならびにLABA、LTRA、およびテオフィリン薬から選択される1以上の薬剤」とは、ICSに加え、LABA、LTRA、及びテオフィリン薬から選ばれる1以上の薬剤を使用することを意味する。上記基準の(5)における「ICSならびに全身性ステロイド薬および生物学的製剤から選択される1以上の薬剤」とは、ICSに加え、全身性ステロイド薬及び生物学的製剤のいずれか、または両方の薬剤を使用することを意味する。
ある態様において、本発明の重症喘息の患者は、リウマチの治療のために既にIL-6阻害剤を投与されている患者を含まない。すなわち本発明は、IL-6阻害剤の投与を受けていない喘息患者から、上記基準に基づいて重症の喘息患者を選択する工程を含むこともできる。
本発明のIL-6阻害剤としては、例えば抗IL-6抗体、抗IL-6受容体抗体、抗gp130抗体、IL-6改変体、可溶性IL-6受容体改変体あるいはIL-6又はIL-6受容体の部分ペプチドおよび、これらと同様の活性を示す低分子物質が挙げられるが、特に限定されるものではない。本発明のIL-6阻害剤としては、好ましくはIL-6受容体を認識する抗体を挙げることが出来る。
もう一つは、非リガンド結合性のシグナル伝達に係わる分子量約130kDの膜蛋白質gp130である。IL-6とIL-6受容体はIL-6/IL-6受容体複合体を形成し、次いでgp130と結合することにより、IL-6の生物学的活性が細胞内に伝達される(Taga,T.et al.,Cell(1989)58,573-581)。
IL-6阻害剤は、IL-6の生物学的活性の伝達を阻害する物質である。これまでに、IL-6に対する抗体(抗IL-6抗体)、IL-6受容体に対する抗体(抗IL-6受容体抗体)、gp130に対する抗体(抗gp130抗体)、IL-6改変体、IL-6又はIL-6受容体部分ペプチド等が知られている。
本発明で使用される抗IL-6抗体は、公知の手段を用いてポリクローナル又はモノクローナル抗体として得ることができる。本発明で使用される抗IL-6抗体として、特に哺乳動物由来のモノクローナル抗体が好ましい。哺乳動物由来のモノクローナル抗体としては、ハイブリドーマによって産生されるもの、および遺伝子工学的手法により抗体遺伝子を含む発現ベクターで形質転換した宿主によって産生されるものがある。この抗体はIL-6と結合することにより、IL-6のIL-6受容体への結合を阻害してIL-6の生物学的活性の細胞内への伝達を遮断する。
このような抗体としては、MH166(Matsuda, T. et al., Eur. J. Immunol. (1988) 18,951-956)やSK2抗体(Sato, K. et al., 第21回 日本免疫学会総会、学術記録(1991)21, 1 66)等が挙げられる。
具体的には、抗IL-6抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるヒトIL-6は、Eur. J. Biochem (1987) 168, 543-550 、J. Immunol.(1988)140, 1534-1541 、あるいはAgr. Biol. Chem.(1990)54, 2685-2688に開示されたIL-6遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
IL-6の遺伝子配列を公知の発現ベクター系に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿主細胞中又は、培養上清中から目的のIL-6蛋白質を公知の方法で精製し、この精製IL-6蛋白質を感作抗原として用いればよい。また、IL-6蛋白質と他の蛋白質との融合蛋白質を感作抗原として用いてもよい。
このような抗体としては、MR16-1抗体(Tamura, T. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90, 11924-11928)、PM-1抗体 (Hirata, Y. et al., J. Immunol. (1989) 143, 2900-2906)、AUK12-20抗体、AUK64-7抗体あるいはAUK146-15抗体(国際特許出願公開番号WO 92-19759)などが挙げられる。これらのうちで、ヒトIL-6受容体に対する好ましいモノクローナル抗体としてはPM-1抗体が例示され、またマウスIL-6受容体に対する好ましいモノクローナル抗体としてはMR16-1抗体が挙げられる。
具体的には、抗IL-6受容体抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるヒトIL-6受容体は、欧州特許出願公開番号EP 325474に、マウスIL-6受容体は日本特許出願公開番号特開平3-155795に開示されたIL-6受容体遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
IL-6受容体の遺伝子配列を公知の発現ベクター系に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿主細胞中又は、培養上清中から目的のIL-6受容体蛋白質を公知の方法で精製し、この精製IL-6受容体蛋白質を感作抗原として用いればよい。また、IL-6受容体を発現している細胞やIL-6受容体蛋白質と他の蛋白質との融合蛋白質を感作抗原として用いてもよい。
このような抗体としては、AM64抗体(特開平3-219894)、4B11抗体および2H4抗体(US5571513)B-S12抗体およびB-P8抗体(特開平8-291199)などが挙げられる。
具体的には、モノクローナル抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるgp130は、欧州特許出願公開番号EP 411946に開示されたgp130遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
gp130の遺伝子配列を公知の発現ベクター系に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿主細胞中又は、培養上清中から目的のgp130蛋白質を公知の方法で精製し、この精製gp130蛋白質を感作抗原として用いればよい。また、gp130を発現している細胞やgp130蛋白質と他の蛋白質との融合蛋白質を感作抗原として用いてもよい。
感作抗原を動物に免疫するには、公知の方法にしたがって行われる。例えば、一般的方法として、感作抗原を哺乳動物の腹腔内又は皮下に注射することにより行われる。具体的には、感作抗原をPBS(Phosphate-Buffered Saline)や生理食塩水等で適当量に希釈、懸濁したものを所望により通常のアジュバント、例えば、フロイント完全アジュバントを適量混合し、乳化後、哺乳動物に4~21日毎に数回投与するのが好ましい。また、感作抗原免疫時に適当な担体を使用することができる。
このように免疫し、血清中に所望の抗体レベルが上昇するのを確認した後に、哺乳動物から免疫細胞が取り出され、細胞融合に付される。細胞融合に付される好ましい免疫細胞としては、特に脾細胞が挙げられる。
より具体的には、前記細胞融合は例えば、細胞融合促進剤の存在下に通常の栄養培養液中で実施される。融合促進剤としては例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、センダイウィルス(HVJ)等が使用され、更に所望により融合効率を高めるためにジメチルスルホキシド等の補助剤を添加使用することもできる。
当該ハイブリドーマは、通常の選択培養液、例えば、HAT培養液(ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含む培養液)で培養することにより選択される。当該HAT培養液での培養は、目的とするハイブリドーマ以外の細胞(非融合細胞)が死滅するのに十分な時間、通常数日~数週間継続する。ついで、通常の限界希釈法を実施し、目的とする抗体を産生するハイブリドーマのスクリーニングおよびクローニングが行われる。
このようにして作製されるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、通常の培養液中で継代培養することが可能であり、また、液体窒素中で長期保存することが可能である。
例えば、抗IL-6受容体抗体産生ハイブリドーマの作製は、特開平3-139293に開示された方法により行うことができる。PM-1抗体産生ハイブリドーマをBALB/cマウスの腹腔内に注入して腹水を得、この腹水からPM-1抗体を精製する方法や、本ハイブリドーマを適当な培地、例えば、10%ウシ胎児血清、5%BM-Condimed H1(Boehringer Mannheim製)含有RPMI1640培地、ハイブリドーマSFM培地(GIBCO-BRL製)、PFHM-II培地(GIBCO-BRL製)等で培養し、その培養上清からPM-1抗体を精製する方法で行うことができる。
具体的には、目的とする抗体を産生する細胞、例えばハイブリドーマから、抗体の可変(V)領域をコードするmRNAを単離する。mRNAの単離は、公知の方法、例えば、グアニジン超遠心法(Chirgwin, J. M. et al., Biochemistry (1979) 18, 5294-5299 )、AGPC法(Chomczynski, P. et al., Anal. Biochem. (1987)162, 156-159)等により全RNA を調製し、mRNA Purification Kit (Pharmacia製)等を使用してmRNAを調製する。また、QuickPrep mRNA Purification Kit(Pharmacia製)を用いることによりmRNAを直接調製することができる。
目的とする抗体のV領域をコードするDNAが得られれば、これを所望の抗体定常領域(C領域)をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターへ組み込む。又は、抗体のV領域をコードするDNAを、抗体C領域のDNAを含む発現ベクターへ組み込んでもよい。
具体的には、マウス抗体のCDRとヒト抗体のフレームワーク領域(FR; framework region)を連結するように設計したDNA配列を、末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドからPCR法により合成する。得られたDNAをヒト抗体C領域をコードするDNAと連結し、次いで発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入し産生させることにより得られる(欧州特許出願公開番号EP 239400、国際特許出願公開番号WO 92-19759参照)。
CDRを介して連結されるヒト抗体のFRは、相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するように抗体の可変領域のフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよい(Sato, K.et al., Cancer Res. (1993) 53, 851-856)。
キメラ抗体はヒト以外の哺乳動物由来抗体の可変領域とヒト抗体由来のC領域からなり、またヒト化抗体はヒト以外の哺乳動物由来抗体の相補性決定領域とヒト抗体由来のフレームワーク領域およびC領域からなり、両者はヒト体内における抗原性が低下しているため、本発明に使用される抗体として有用である。
また、ヒト抗体の取得方法としては先に述べた方法のほか、ヒト抗体ライブラリーを用いて、パンニングによりヒト抗体を取得する技術も知られている。例えば、ヒト抗体の可変領域を一本鎖抗体(scFv)としてファージディスプレイ法によりファージの表面に発現させ、抗原に結合するファージを選択することもできる。選択されたファージの遺伝子を解析すれば、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするDNA配列を決定することができる。抗原に結合するscFvのDNA配列が明らかになれば、当該配列を含む適当な発現ベクターを作製し、ヒト抗体を取得することができる。これらの方法は既に周知であり、WO92/01047、WO 92/20791、WO 93/06213、WO 93/11236、WO 93/19172、WO 95/01438、WO 95/15388を参考にすることができる。
また、その他に本発明で使用される抗体発現に使用できるプロモーター/エンハンサーとして、レトロウィルス、ポリオーマウィルス、アデノウィルス、シミアンウィルス40(SV40)等のウィルスプロモーター/エンハンサーやヒトエロンゲーションファクター1α(HEF1α)などの哺乳類細胞由来のプロモーター/エンハンサーを用いればよい。
例えば、SV40プロモーター/エンハンサーを使用する場合、Mulliganらの方法(Mulligan, R. C. et al., Nature (1979) 277, 108-114) 、また、HEF1αプロモーター/エンハンサーを使用する場合、Mizushimaらの方法(Mizushima, S. and Nagata, S. Nucleic Acids Res. (1990) 18, 5322 )に従えば容易に実施することができる。
抗体分泌のためのシグナル配列としては、大腸菌のペリプラズムに産生させる場合、pelBシグナル配列(Lei, S. P. et al J. Bacteriol. (1987) 169, 4379-4383)を使用すればよい。ペリプラズムに産生された抗体を分離した後、抗体の構造を適切にリフォールド(refold)して使用する(例えば、WO96/30394を参照)。
哺乳類動物としては、ヤギ、ブタ、ヒツジ、マウス、ウシなどを用いることができる(Vicki Glaser, SPECTRUM Biotechnology Applications, 1993)。また、昆虫としては、カイコを用いることができる。植物を使用する場合、例えばタバコを用いることができる。
これらの動物又は植物に抗体遺伝子を導入し、動物又は植物の体内で抗体を産生させ、回収する。例えば、抗体遺伝子をヤギβカゼインのような乳汁中に固有に産生される蛋白質をコードする遺伝子の途中に挿入して融合遺伝子として調製する。抗体遺伝子が挿入された融合遺伝子を含むDNA断片をヤギの胚へ注入し、この胚を雌のヤギへ導入する。胚を受容したヤギから生まれるトランスジェニックヤギ又はその子孫が産生する乳汁から所望の抗体を得る。トランスジェニックヤギから産生される所望の抗体を含む乳汁量を増加させるために、適宜ホルモンをトランスジェニックヤギに使用してもよい。(Ebert, K.M. et al., Bio/Technology (1994) 12, 699-702)。
また、カイコを用いる場合、目的の抗体遺伝子を挿入したバキュロウィルスをカイコに感染させ、このカイコの体液より所望の抗体を得る(Maeda, S. et al., Nature (1985) 315, 592-594)。さらに、タバコを用いる場合、目的の抗体遺伝子を植物発現用ベクター、例えばpMON530に挿入し、このベクターをAgrobacterium tumefaciensのようなバクテリアに導入する。このバクテリアをタバコ、例えばNicotiana tabacumに感染させ、本タバコの葉より所望の抗体を得る(Julian, K.-C. Ma et al., Eur. J. Immunol.(1994)24, 131-138)。
具体的には、抗体を酵素、例えば、パパイン、ペプシンで処理し抗体断片を生成させるか、又は、これら抗体断片をコードする遺伝子を構築し、これを発現ベクターに導入した後、適当な宿主細胞で発現させる(例えば、Co, M.S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976、Better, M. & Horwitz, A. H. Methods in Enzymology (1989) 178, 476-496 、Plueckthun, A. & Skerra, A. Methods in Enzymology (1989) 178, 497-515 、Lamoyi, E., Methods in Enzymology (1989) 121, 652-663 、Rousseaux, J. et al., Methods in Enzymology (1989) 121, 663-66、Bird, R. E. et al., TIBTECH (1991) 9, 132-137参照)。
また、一旦scFvをコードするDNAが作製されれば、それらを含有する発現ベクター、および該発現ベクターにより形質転換された宿主を常法に従って得ることができ、また、その宿主を用いて常法に従って、scFvを得ることができる。
これら抗体の断片は、前記と同様にしてその遺伝子を取得し発現させ、宿主により産生させることができる。本発明でいう「抗体」にはこれらの抗体の断片も包含される。
例えば、上記アフィニティークロマトグラフィー以外のクロマトグラフィー、フィルター、限外濾過、塩析、透析等を適宜選択、組み合わせれば、本発明で使用される抗体を分離、精製することができる。クロマトグラフィーとしては、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、疎水クロマトグラフィー、ゲルろ過等が挙げられる。これらのクロマトグラフィーはHPLC(High performance liquid chromatography)に適用し得る。また、逆相HPLC(reverse phase HPLC)を用いてもよい。
具体的には、IL-6のアミノ酸配列を公知の分子モデリングプログラム、たとえば、WHATIF(Vriend et al., J. Mol. Graphics (1990) 8, 52-56 )を用いてその二次構造を予測し、さらに置換されるアミノ酸残基の全体に及ぼす影響を評価することにより行われる。適切な置換アミノ酸残基を決定した後、ヒトIL-6遺伝子をコードする塩基配列を含むベクターを鋳型として、通常行われるPCR法によりアミノ酸が置換されるように変異を導入することにより、IL-6改変体をコードする遺伝子が得られる。これを必要に応じて適当な発現ベクターに組み込み、前記組換え型抗体の発現、産生及び精製方法に準じてIL-6改変体を得ることができる。
IL-6改変体の具体例としては、Brakenhoff et al., J. Biol. Chem. (1994) 269,86-93 、及びSavino et al., EMBO J. (1994) 13, 1357-1367 、WO 96-18648 、WO96-17869に開示されている。
具体的には、「続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成(監修:矢島治明、廣川書店、1991年)」に記載の方法に準じて行えばよい。固相合成法としては、例えば有機溶媒に不溶性である支持体に合成しようとするペプチドのC末端に対応するアミノ酸を結合させ、α-アミノ基及び側鎖官能基を適切な保護基で保護したアミノ酸をC末端からN末端方向の順番に1アミノ酸ずつ縮合させる反応と樹脂上に結合したアミノ酸又はペプチドのα-アミノ基の該保護基を脱離させる反応を交互に繰り返すことにより、ペプチド鎖を伸長させる方法が用いられる。固相ペプチド合成法は、用いられる保護基の種類によりBoc法とFmoc法に大別される。
IL-6部分ペプチド及びIL-6受容体部分ペプチドの具体例は、特開平2-188600、特開平7-324097、特開平8-311098及び米国特許公報US5210075に開示されている。
また、本発明における「抗体」には、翻訳後修飾を受けたものが含まれる。翻訳後修飾は、重鎖又は軽鎖N末端のグルタミン又はグルタミン酸のピログルタミル化によるピログルタミン酸への修飾を含むが、これに限定されない。
具体的には配列番号:1の重鎖可変領域(トシリズマブの重鎖可変領域)および配列番号:2の軽鎖可変領域(トシリズマブの軽鎖可変領域)を含む抗体、ならびに配列番号:5の重鎖可変領域(SA237の重鎖可変領域)及び配列番号:6の軽鎖可変領域(SA237の軽鎖可変領域)を含む抗体があげられる。
更に具体的には、配列番号:3の重鎖(トシリズマブの重鎖)及び配列番号:4の軽鎖(トシリズマブの軽鎖)を含む抗体、ならびに配列番号:7の重鎖(SA237の重鎖)及び配列番号:8の軽鎖(SA237の軽鎖)を含む抗体が挙げられる。
投与量としては、例えば、1回につき体重1 kgあたり活性成分が0.0001 mg~100 mgの範囲で選ぶことが可能である。または、例えば、ヒト患者に投与する場合、患者あたり活性成分が0.001~1000 mg/kg・body・weightの範囲を選ぶことができる。抗体を有効成分とするIL-6阻害剤であれば、1回当たり投与量としては、例えば0.01~50mg/kg・body・weight程度の量が含まれることが好ましい。
本発明において、IL-6阻害剤は、公知の喘息治療レジュメにIL-6阻害剤を組み合わせて投与してもよい。たとえば、吸入ステロイドや、ステロイドの全身投与に、IL-6阻害剤を組み合わせることができる。更には、ICS-LABA等に代表される長時間作用性β2刺激薬吸入を組み合わせることもできる。なお 、公知の喘息治療レジュメには、喘息予防・管理ガイドライン2015, ERS/ATSによる重症喘息のガイドライン、日本のガイドライン(JGL)、又はGINAのガイドラインに記載されたものが含まれる。
前記患者は高用量吸入ステロイド+長時間作用性β2刺激薬吸入(ICS-LABA)に全身性ステロイドを加えてもコントロール困難な症例であったので、重症喘息の患者である。
48歳女性
(主訴) 咳嗽、喘鳴
(合併症) RA
慢性肝炎
(既往歴) 痔瘻手術
(家族歴) 特記事項なし
(喫煙歴) なし
(身体所見) 身長 156cm
体重 68Kg
BMI 27.9
(アレルギー性疾患の合併)
特記事項なし
ブデソニド+ホルモテロール(4吸入/日吸入)の投与を開始するも気管支喘息症状の改善は得られず、治療薬をシクレソニド800mcg+ツロブテロールテープ2mgに変更し、内服ステロイド(プレドニゾロン5mg)頓用を併用するも、軽度の症状改善は得られたものの、予定外受診は消失せず、SABA(短時間作用性β2刺激薬)の頓用回数も減少しなかった。
翌年、手首の疼痛が改善しないため整形外科受診、RAと診断されトシリズマブ投与162mg、2週間おきの皮下注射が開始された。(なお、シクレソニド800mcg+ツロブテロールテープ2mgは前年から継続して投与されていた。)トシリズマブ投与8週後より、気管支喘息症状の改善、呼吸機能の改善、SABA使用回数の減少を認めた。予定外受診の減少を認めた。
翌々年、整形外科より、RA症状改善に伴い、トシリズマブ投与が中止された。同時期より気管支喘息症状は増悪、SABA吸入回数は増加し、予定外受診から全身性ステロイド(プレドニゾロン30mgを3日間、月に2回以上)の投与が必要となり、呼吸機能検査も再び低下を認めた(表2)。(なお、シクレソニド800mcg+ツロブテロールテープ2mgは前年から継続して投与されていた。)トシリズマブ中止後、RA症状の増悪も認められ、整形外科よりトシリズマブ投与が再開された。投与後速やかに気管支喘息症状は再び改善、呼吸機能検査も改善(表2)、SABA使用頻度は減少し、全身性ステロイド投与は必要なくなった。また、予定外受診も消失した。現在、トシリズマブ投与は継続され、RAは安定し、気管支喘息もシクレソニド400mcg+ツロブテロールテープ2mgの投与で安定している。
今回の症例は、整形外科でトシリズマブが規定量投与され、IL-6血中濃度の測定は行われていないが、トシリズマブ投与後速やかに気管支喘息症状は改善し、投与中止により再燃、投与再開後再び気管支喘息症状が改善し、以後トシリズマブ投与継続中、気管支喘息においても良好なコントロールが保たれていることは、本患者において、気管支喘息にIL-6の関与があることが推察される。
なお、上記の症例の他、2名の重症喘息の患者においてトシリズマブの治療効果が確認された。これらの患者は、血中の好酸球の濃度は正常の範囲であり、非好酸球性喘息であることが確認された。
%VC(Percentage Vital Capacity):%肺活量
IC(Inspiratory Capacity):最大吸気量
FVC(Forced Vital Capacity):努力肺活量
FEV1(Forced Expiratory Volume in 1 second):1秒量
FEV1(%)(Percentage FEV1.0 of FVC(%)):1秒率
PEF(Peak Expiratory Flow):最大呼気流量
%V25(Percentage Forced Expiratory Flow at 75% of the FVC)
Claims (3)
- IL-6阻害剤を有効成分として含有する、ヒトの重症喘息である非好酸球性喘息を治療するための治療剤であって、前記IL-6阻害剤が抗IL-6受容体抗体である治療剤。
- 増悪を抑制する、請求項1に記載の治療剤。
- 患者のQOLを改善する、請求項1に記載の治療剤。
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CHU, D.K. et al.,Allergy, Asthma & Clinical Immunology,2015年04月12日,11:14,pp.1-6 |
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