TWI822728B - 含有il-6抑制劑的哮喘治療劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供藉由對於人投予IL-6抑制劑，以治療於人之哮喘的治療劑。本發明中代表的IL-6抑制劑，包括IL-6受體抗體、IL-6抗體等。本發明之治療劑，對於即使是為了症狀緩和需要投予高用量類固醇等之重症哮喘患者、或以一般的治療難控制症狀的患者，仍可獲得治療效果。
Description
本發明係關於含有IL-6抑制劑的哮喘治療劑。
支氣管哮喘係以氣道的慢性發炎作為本態，並以就臨床症狀而言有變動性的氣道狹窄(喘鳴、呼吸困難)、咳嗽為特徵的病症。氣道發炎，除了與嗜酸性球、嗜中性球、淋巴球、肥胖細胞等發炎細胞相關，還與氣道上皮細胞、纖維母細胞、氣道平滑肌細胞等氣道構成細胞、及各種液性因子相關。
現在能達成的管理、治療的目標，係藉由避免、去除引起氣道發炎的因子、利用藥物療法所為之發炎之抑制及氣道的擴張，來減輕或緩解氣道過敏性及氣流限制。
其結果，目標是儘可能使呼吸功能正常化，改善患者的生活品質(QOL)，而能過著和健康正常人一樣的日常生活。
就藥物治療而言，哮喘的氣道發炎的本態主要是嗜酸性球性的發炎，因此是基於吸入類固醇(ICS)，並因應治療步驟，組合投以為支氣管擴張藥之長時間作用性β2刺激藥(LABA)、長時間作用性抗膽鹼藥(LAMA)、白三烯受體拮抗藥(LTRA)、茶鹼緩釋製劑。就重症度較高的情形，尚會追加投予抗IgE抗體、抗IL-5抗體等之生物學的製劑、經口類固醇(OCS)，但是即便如此有時仍有無法充分控制的情況。
如此，需要投予高用量的ICS及選自由LABA、 LTRA、茶鹼緩釋製劑、LAMA、OCS、抗IgE抗體及IL-5抗體構成的群中2種以上的藥劑的組合的哮喘、或即便以此等治療仍無法控制的哮喘，稱為難治性哮喘或重症哮喘(哮喘預防、管理指南2015)。
又，依照ERS/ATS規定的重症哮喘的指南，記載下列定義。
為了預防變成「控制不良」，前一年需對於GINA中的步驟4～5的哮喘提案的治療(高用量ICS及LABA或LTRA/茶鹼藥)的哮喘、或需要全身性類固醇藥的日數到達前一年的50%以上的哮喘、或即便接受如此的治療仍然「控制不良」的哮喘，且若符合下列中至少一項則定義為控制不良哮喘(Eur Respir J. 2014；43：343-73)。
1. 症狀控制不良：ACQ分數始終為1.5以上，ACT分數未達20(或NEAPP/GINA指南評為「控制不良」)
2. 重度的惡化頻度高：前一年之全身性類固醇藥之短期間使用為2次以上(各超過3日)
3. 嚴重的惡化：前一年住院、住入ICU、或人工呼吸器實施有1次以上
4. 氣流限制：支氣管擴張藥中止後之預測FEV1未達80%(FEV1/FVC未達正常下限)
又，能以高用量的ICS或全身性類固醇藥(或生物學的製劑的追加)控制，但伴隨用量漸減而惡化的哮喘(也定義為重症哮喘)。
日本哮喘患者據說有約800萬人，其中約5%的40萬人左右推定為難治性哮喘患者。而全世界據說哮喘患者有約3億人，推定其中約5-10%是難治性哮喘患者。
針對IL-6受體抗體對於哮喘的動物模型的效果，有人報告對於嗜中性球性哮喘模型投予MR16-1的結果，氣道過敏性有所改善(非專利文獻1：The Journal of Immunology, 2013, 190:1056-1065)、對於過敏性哮喘的小鼠的模型投予IL-6R抗體的結果，過敏症狀消除(非專利文獻2：Scientific Reports 3, Article number: 1754 (2013))、及對於在IL-4受體的α鏈的576位有變異的小鼠投予對於IL-6為特異的中和抗體，藉此妨礙初始T細胞(Th0細胞)分化為Th17細胞，保護氣道免於重度發炎(非專利文獻3：Nat Med. 2016 Sep;22(9):1013-22. Doi: 10.1038/nm. 4147. Epub 2016 Aug 1.)。又，有人報告於IL-6KO小鼠，氣道過敏性有所改善(非專利文獻4：Journal of Molecular Medicine, January 2016, vol 94, Issue 1, pp51-59)。
又，針對人，有人報告在重症難治性哮喘患者及肥胖哮喘患者的血中、喀痰中的IL-6濃度顯著較高(非專利文獻5：Lancet Respir Med 2016;4(7):574-84)、在肥胖哮喘患者、特別是女性會從組織的白色脂肪細胞大量產生發炎性細胞介素(包括IL-6)(非專利文獻6：Am J Respir Crit Care Med. 2012 ;186(7):598-605、Rev Port Pneumol. 2016 ;22(5):255-61)，及重症哮喘患者的喀痰中的IL-6R的mRNA水平及IL-6蛋白質水平高(Clin Exp Allergy, 2018 Jan 6. doi: 10.1111/cea.13085.)。又，據報告相較於健康正常人，輕症哮喘患者及重症哮喘患者的纖維母細胞中的IL-6的表現水平上昇 (Cellular Signalling 43 (2018) 47-54)。此外，有人揭示以確認托珠單抗(Tocilizumab，抗IL-6受體抗體)對於輕症至中等症且異位性哮喘之效果為目的之臨床試驗(Trial ID：ACTRN12614000123640)(非專利文獻7：https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=365668、非專利文獻8：http://www.qimrberghofer.edu.au/our-research/participate-in-our-research/clinical-trial-asthma/)、及以確認Sirukumab(抗IL-6抗體)對於哮喘之效果為目的之臨床試驗(Clinical Trials.gov Identifier: NCT02794519)(非專利文獻9：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02794519)的資訊。
但上述文獻等皆未揭示對人投予IL-6抑制劑會獲得哮喘改善的結果。且前述Sirukumab的臨床試驗在患者登錄前即已中止。
又，有人報告由於在IL-6缺損小鼠的組織、BAL(支氣管肺泡洗淨液)的發炎、嗜酸性球、Th2型細胞介素產生增加，及氣道中IL-6過度表現的小鼠則此等現象受到妨礙，所以IL-6妨礙氣狀過敏原引起的反應(非專利文獻10：J Immunol October 1, 2000, 165(7)4051-4061)。
[先前技術文獻]
[非專利文獻]
[非專利文獻1]The Journal of Immunology, 2013, 190:1056-1065
[非專利文獻2]Scientific Reports 3, Article number: 1754 (2013)
[非專利文獻3]Nat Med. 2016 Sep;22(9):1013-22. Doi: 10.1038/nm. 4147. Epub 2016 Aug 1.
[非專利文獻4]Journal of Molecular Medicine, January 2016, vol 94, Issue 1, pp51-59
[非專利文獻5]Lancet Respir Med 2016;4(7):574-84
[非專利文獻6]Am J Respir Crit Care Med. 2012 ;186(7):598-605、Rev Port Pneumol. 2016 ;22(5):255-61
[非專利文獻7]
https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=365668
[非專利文獻8]
http://www.qimrberghofer.edu.au/our-research/participate-in-our-research/clinical-trial-asthma/
[非專利文獻9] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02794519
[非專利文獻10]J Immunol October 1, 2000, 165(7)4051-4061
(發明欲解決之課題)
本發明係有鑑如上述狀況而生，以提供對於人投予的哮喘治療劑作為課題。
(解決課題之方式)
本案發明人努力研究，結果意外地發現藉由IL-6的抑制可治療人的哮喘。
本發明係基於如此的知識見解而來，具體提供下列[1]～[28]。
[1] 一種人的哮喘治療劑，含有IL-6抑制劑作為有效成分。
[2] 如[1]之治療劑，係抑制惡化。
[3] 如[2]項之治療劑，其中，該惡化之抑制係緊急診療或預定外診療的減少。
[4] 如[1]－[3]中任一項之治療劑，其中，該哮喘為重症哮喘。
[5] 如[1]－[4]中任一項之治療劑，其中，該哮喘係嗜酸性球性哮喘、非嗜酸性球性哮喘、肥胖哮喘、或阿司匹林哮喘。
[6] 如[1]－[5]中任一項之治療劑，其中，該哮喘係非嗜酸性球性哮喘或肥胖哮喘。
[7]如[1]－[6]中任一項之治療劑，係改善患者之生活品質(QOL)。
[8] 如[7]之治療劑，其中，該生活品質之改善係緊急診療或預定外診療之減少。
[9] 如[8]之治療劑，其中，哮喘控制測試(ACT)的分數為20分以上時判斷生活品質有所改善。
[10] 如[1]－[9]中任一項之治療劑，其哮喘控制狀態改善或維持。
[11] 如[1]－[9]中任一項之治療劑，其抑制哮喘症狀(咳嗽、喘鳴、喀痰、及/或呼吸困難)表現。
[12]如[1]－[11]中任一項之治療劑，可減少類固醇的使用量。
[13] 如[1]－[12]中任一項之治療劑，可改善呼吸功能。
[14] 如[13]之治療劑，其中，該呼吸功能係PEF(Peak Expiratory Flow、最大呼氣流量(速))。
[15] 如[1]－[14]中任一項之治療劑，其中，IL-6抑制劑為IL-6受體抗體或IL-6抗體。
[16] 如[15]之治療劑，其中該IL-6受體抗體或IL-6抗體為人抗體、人化抗體或嵌合抗體。
[17] 如[15]或[16]之治療劑，其中，該IL-6受體抗體係托珠單抗及和托珠單抗結合於相同抗原決定基的抗體。
[18] 如[15]－[17]中任一項之治療劑，其中，該IL-6受體抗體，係含有序列編號：1之重鏈可變區及序列編號：2之輕鏈可變區之抗體、或含有序列編號：5之重鏈可變區及序列編號：6之輕鏈可變區之抗體。
[19] 如[15]－[17]中任一項之治療劑，其中，該IL-6受體抗體，係含有序列編號：3之重鏈及序列編號：4之輕鏈之抗體、或含有序列編號：7之重鏈及序列編號：8之輕鏈之抗體。
[20] 如[1]－[19]中任一項之治療劑，係投予有效量之IL-6抑制劑。
[21] 如[1]－[20]中任一項之治療劑，其中，該哮喘係成人的哮喘。
[22] 如[1]－[21]中任一項之治療劑，其中，該哮喘係排除有IL－4R576
變異之小兒重症哮喘的哮喘。
[23] 如[1]－[22]中任一項之治療劑，其中，該哮喘係類風濕性關節炎之患者中的哮喘。
[24] 如[1]－[23]中任一項之治療劑，其中，該哮喘係慢性類風濕性關節炎之患者中的哮喘。
[25] 如[1]－[24]中任一項之治療劑，係和吸入類固醇組合投予。
[26]如[1]－[25]中任一項之治療劑，更附加地與長時間作用性β2刺激藥組合投予。
[27] 如[1]－[25]中任一項之治療劑，更附加地和長期間管理藥組合投予。
[28]如[1]－[27]中任一項之治療劑，更附加地和全身性類固醇組合投予。
本發明也提供下列[A]～[D]。
[A]一種IL-6抑制劑之用途，係用於製造人之哮喘之治療用醫藥組合物。
[B]一種IL-6抑制劑之用途，係用於治療人之哮喘。
[C]一種人之哮喘之治療方法，包括對於需要治療哮喘的對象投予IL-6抑制劑之步驟。
[D]一種人之哮喘之治療用醫藥組合物之製造方法，包括將IL-6抑制劑與藥學上可容許之擔體予以摻合之步驟。
本發明尚提供下列[E1]～[E22]。
[E1] 如[A]或[B]之用途，係抑制惡化。
[E2] 如[E1]之用途，其中，該惡化之抑制係預定外診療或緊急診療之減少。
[E3] 如[A]、[B]、[E1]或[E2]之用途，其中，該哮喘為重症哮喘。
[E4] 如[A]、[B]、[E1]－[E3]中任一用途，其中，該哮喘為嗜酸性球性哮喘、非嗜酸性球性哮喘、肥胖哮喘、或阿司匹林哮喘。
[E5] 如[A]、[B]、[E1]－[E4]中任一用途，其中，該哮喘為非嗜酸性球性哮喘或肥胖哮喘。
[E6] 如[A]、[B]、[E1]－[E5]中任一用途，其改善患者的生活品質。
[E7] 如[E6]之用途，其中，該生活品質之改善係緊急診療或預定外診療之減少。
[E8] 如[E7]之用途，其中，哮喘控制測試(ACT)的分數為20分以上時，判斷生活品質有所改善。
[E9] 如[A]、[B]、[E1]－[E8]中任一用途，其改善或維持哮喘控制狀態。
[E10] 如[A]、[B]、[E1]－[E9]中任一用途，其抑制哮喘症狀(咳嗽、喘鳴、喀痰、及/或呼吸困難)表現。
[E11] 如[A]、[B]、[E1]－[E10]中任一用途，可減少類固醇的使用量。
[E12] 如[A]、[B]、[E1]－[E11]中任一用途，可改善呼吸功能。
[E13] 如[E12]之用途，其中，該呼吸功能為PEF(Peak Expiratory Flow、最大呼氣流量(速))。
[E14] 如[A]、[B]、[E1]－[E13]中任一用途，其中，IL-6抑制劑為IL-6受體抗體或IL-6抗體。
[E15] 如[E14]之用途，該IL-6受體抗體或IL-6抗體為人抗體、人化抗體或嵌合抗體。
[E16] 如[E14]或[E15]之用途，其中，該IL-6受體抗體為托珠單抗及和托珠單抗結合於相同抗原決定基之抗體。
[E17] 如[E14]－[E16]中任一用途，其中，該IL-6受體抗體，係含有序列編號：1之重鏈可變區及序列編號：2之輕鏈可變區之抗體、或含有序列編號：5之重鏈可變區及序列編號：6之輕鏈可變區之抗體。
[E18] 如[E14]－[E16]中任一用途，其中，該IL-6受體抗體，係含有序列編號：3之重鏈及序列編號：4之輕鏈之抗體、或含有序列編號：7之重鏈及序列編號：8之輕鏈之抗體。
[E19] 如[A]、[B]、[E1]－[E18]中任一用途，係投予有效量之IL-6抑制劑。
[E20] 如[A]、[B]、[E1]－[E19]中任一用途，其中，該哮喘為成人的哮喘。
[E21] 如[A]、[B]、[E1]－[E20]中任一用途，其中，該哮喘係排除有IL－4R576
變異之小兒重症哮喘的哮喘。
[E22] 如[A]、[B]、[E1]－[E21]中任一用途，其中，該哮喘為類風濕性關節炎之患者中的哮喘。
[E23] 如[A]、[B]、[E1]－[E22]中任一用途，其中，該哮喘係慢性類風濕性關節炎之患者中的哮喘。
(發明之效果)
本案發明人等成功地確認藉由投予IL-6抑制劑，在人的哮喘的治療效果。
本發明中，「哮喘」與「支氣管哮喘」係相同含意。「哮喘」及「支氣管哮喘」的具體表現型可列舉嗜酸性球性哮喘、非嗜酸性球性哮喘、肥胖哮喘、或阿司匹林哮喘等。
於一狀況，本發明的治療劑係抑制惡化。本發明中，「惡化」係指需(1)3日以上的全身性類固醇的使用、(2)住院、(3)緊急診療或預定外診療任一者的患者的哮喘症狀(咳嗽、喀痰、喘鳴、及/或呼吸困難等)。本發明中，「惡化的抑制」，係指減少惡化的頻度。惡化的抑制，不一定需完全防止惡化的發生，只要相較於未使用本發明之治療劑時的狀態，惡化的頻度減小即可。
於其他狀況，本發明之治療劑，改善哮喘患者的生活品質(QOL)。本發明中，「生活品質(QOL)的改善」，係利用緊急診療或預定外診療的頻度、支氣管哮喘症狀、呼吸功能、ACT(哮喘控制測試)、ACQ(氣喘控制問卷(Asthma control questionnaire))、AQLQ(氣喘生活品質問卷(Asthma quality of life questionnaire))、及/或SGRQ(聖喬治呼吸問卷(St.George’s Respiratory Questionnaire))等來評價。
於一態樣，生活品質的改善係以緊急診療或預定外診療的頻度減少來代表。
於另一態樣，生活品質的改善例如哮喘控制測試(ACT)的分數為20～25分的情形代表有改善。於其他態樣，生活品質的改善於呼吸功能改善時代表有改善。本發明中，「呼吸功能的改善」，例如指FEV1或PEF的改善。
於其他狀況，本發明之治療劑改善或維持哮喘控制狀態。本發明中，「哮喘控制狀態之改善或維持」，係指(支氣管)哮喘症狀(咳嗽、喀痰、喘鳴、及/或呼吸困難)的表現受抑制，日常生活可無問題地生活。
於其他狀況，IL-6抑制劑治療重症哮喘。本發明中，「重症哮喘」及「難治性哮喘」有相同含意而且係指為了控制哮喘症狀需投予高用量(按氟替卡松丙酸酯換算計，為500μg/日以上(依照GINA的指南)或800μg/日以上(按照日本的指南(JGL)))之吸入類固醇藥(ICS)、以及選自長期管理藥(長時間作用性β2刺激藥、白三烯受體拮抗藥、茶鹼緩釋製劑、長時間作用性抗膽鹼藥、經口類固醇藥、抗IgE抗體、及抗IL-5抗體等中的多數藥劑)的哮喘、或即便以此等治療仍無法控制哮喘症狀的哮喘。在此，前述「無法控制」，係指(支氣管)哮喘症狀(咳嗽、喀痰、喘鳴、及/或呼吸困難等)未改善。
或「重症哮喘」係指依照ERS/ATS制定的重症哮喘指南來定義的重症哮喘。
即本發明中之「重症哮喘」及「難治性哮喘」，除了前述以外，尚包括下列(1)～(4)中任一項記載的哮喘。
(1) 為了預防成為「控制不良」，前一年需要對於GINA( 國際哮喘指南)之步驟4～5之哮喘提案的治療(高用量ICS及LABA或LTRA/茶鹼藥)的哮喘(在此，「高用量ICS及LABA或LTRA/茶鹼藥」，係指高用量的ICS，及選自LABA、LTRA、及茶鹼藥中之1種以上之藥劑之組合)、
(2)需要全身性類固醇藥的日數達前一年的50%以上的哮喘、
(3)儘管接受前述(1)或(2)記載的治療仍為「控制不良」的哮喘，在此，「控制不良」，係指符合下列中至少一者時視為「控制不良」。
1.症狀控制不良：ACQ分數始終為1.5以上及/或ACT分數未達20(或按照NEAPP/GINA指南規定的「控制不良」)、
2.重度的惡化頻度高：前一年之全身性類固醇藥之短期間使用為2次以上(各超過3日)、
3.嚴重的惡化：前一年住院、住進ICU、或人工呼吸器實施1次以上、及
4.氣流限制：支氣管擴張藥中止後之預測FEV1未達80%(FEV1/FVC未達正常下限)；及
(4) 藉由高用量之ICS或全身性類固醇藥(或生物學的製劑的追加)可控制，但是伴隨用量漸減則惡化的哮喘患者的哮喘。
前述吸入類固醇藥(ICS)例如氟替卡松丙酸酯、布地奈德(Budesonide)、環索奈德(Ciclesonide)，長時間作用性β2刺激藥(LABA)例如沙美特羅昔萘酸鹽(Salmeterol xinafoate)、妥洛特羅(tulobuterol)、福莫特羅富馬酸水合物、白三烯受體拮抗藥(LTRA)例如孟魯司特鈉(Montelukast sodium)、普崙司特(pranlukast)水合物，長時間作用性抗膽鹼藥(LAMA)例如噻托溴銨(Tiotropium bromide)水合物，經口類固醇藥(OCS)例如潑尼松龍(Prednisolone)，抗IgE抗體例如奧馬珠單抗(Omalizumab)，抗IL-5抗體例如美泊利單抗(Mepolizumab)，但不限於此等。
又，其他的哮喘治療劑例如短時間作用性β2刺激藥(SABA)、IL-5R抗體。SABA例如丙卡特羅(Procaterol)鹽酸鹽水合物、沙丁胺醇(Salbutamol)硫酸鹽、特布他林(Terbutaline)硫酸鹽等，IL-5R抗體例如Benralizumab。
「重症哮喘」及「難治性哮喘」之具體例，可列舉非嗜酸性球性哮喘、肥胖哮喘、阿司匹林哮喘等。
本發明中，「嗜酸性球性哮喘」係指嗜酸性球性的氣道發炎強的哮喘。一般而言，嗜酸性球性哮喘的患者的喀痰中的嗜酸性球的比例高，或末梢血中的嗜酸性球數高(Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25, N Engl J Med. 2017 Sep 7;377(10):965-976, J Asthma Allergy. 2014 Apr 11;7:53-65, Ann Am Thorac Soc. 2013 Dec;10 Suppl:S143-9, Clin Exp Allergy. 2017 Feb;47(2):161-175)。嗜酸性球性哮喘的具體例，可列舉喀痰中的嗜酸性球數目相對於全部白血球的比例為2%以上、喀痰中的嗜酸性球數目相對於全部白血球的比例為3%以上、末梢血中之嗜酸性球數目為300/μL以上之哮喘患者的哮喘。嗜酸性球性哮喘的其他具體例可列舉末梢血中的嗜酸性球數目相對於全部白血球的比例為5%以上的哮喘，但不限於此。
本發明中，「非嗜酸性球性哮喘」係指嗜酸性球性哮喘以外的哮喘。
本發明中，「肥胖哮喘」係指BMI之值為25kg/m2
以上之哮喘患者之哮喘。更具體而言，日本人的情形意指BMI為25kg/m2
以上、歐美人的情形意指30kg/m2
以上的哮喘患者的哮喘。
例如，確認了本發明之治療劑之效果的對象的BMI為27.9。故確認了依本發明之治療劑有肥胖哮喘的治療效果。
於一狀況，考量將本發明之治療劑對於血中、喀痰中、氣道分泌液中、或BAL(支氣管肺泡洗淨液)中之IL-6超過正常值之哮喘患者投予。
於另一狀況，考量將本發明之治療劑對於血中之CRP(C反應性蛋白質)超過正常值之哮喘患者投予。IL-6會刺激肝臟的急性期反應，帶來更多CRP之產生及高血清CRP水平。所以有人報告C反應性蛋白質(CRP)成為IL-6活性的代用標記。血中的CRP濃度例如可利用ELISA輕易地測定。
本發明依據如以上的基準選擇重症哮喘的患者，並且提供用以對於選出的患者投予的IL-6抑制劑。或本發明提供一種重症哮喘之治療方法，包括下列步驟:依據如以上的基準選擇重症哮喘的患者;對於選出的患者投予IL-6抑制劑。又，本發明係關於IL-6抑制劑之用途，係用以製造依據如以上之基準選擇重症哮喘的患者，並對於選出的患者投予的醫藥組合物。
本發明中，例如符合選自下列群中的至少一個基準時則可視為重症哮喘：
(1)為了控制哮喘症狀，需要投予高用量之ICS及長期管理藥之組合之哮喘、或即使以此等治療仍不能控制哮喘症狀的哮喘；
(2) 前一年需要高用量ICS及選自LABA、LTRA、及茶鹼藥中之1種以上之藥劑之哮喘、
(3)需要全身性類固醇藥之日數達前一年之50%以上之哮喘、
(4)即便接受(2)或(3)之治療仍「控制不良」之哮喘，且符合下列1－4所示條件中至少一者的哮喘患者的哮喘：
1.症狀控制不良：ACQ分數始終為1.5以上及/或ACT分數未達20(或為按照NEAPP/GINA指南之「控制不良」)、
2.重度之惡化頻度高：前一年全身性類固醇藥之短期間使用為2次以上且使用期間各超過3日)、
3.嚴重的惡化：前一年住院、住進ICU、或人工呼吸器實施1次以上，及
4.氣流限制：支氣管擴張藥中止後之預測FEV1未達80%(未達FEV1/FVC正常下限)；及
(5) 以高用量ICS及全身性類固醇藥及選自生物學的製劑中的1種以上的藥劑能控制，但伴隨用量漸減則惡化之哮喘患者中的哮喘。
上述基準(1)中，高用量ICS，係指例如按氟替卡松丙酸酯換算計為500μg/日以上(按照GINA的指南)或800μg/日以上(按照日本的指南(JGL))的投予量。本發明中，長期管理藥可指選自由長時間作用性β2刺激藥(LABA)、白三烯受體拮抗藥(LTRA)、茶鹼緩釋製劑、長時間作用性抗膽鹼藥(LAMA)、經口類固醇藥(OCS)、抗IgE抗體、抗IL-5抗體及抗IL-5受體抗體構成之群中之2種以上的藥劑。上述基準(2)及(5)中，高用量ICS係指按氟替卡松丙酸酯換算計為500μg/日以上(依據按ERS/ATS之重症哮喘指南)。又，上述基準(2)中，「ICS以及選自LABA、LTRA、及茶鹼藥中之1種以上之藥劑」係指除了ICS尚使用選自LABA、LTRA、及茶鹼藥中之1種以上之藥劑。上述基準(5)中，「ICS及選自全身性類固醇藥及生物學的製劑中1者以上之藥劑」，係指除了ICS尚使用全身性類固醇藥及生物學的製劑中任一者、或兩者之藥劑。
於某狀況中，本發明之重症哮喘的患者，不包括為了治療風濕症而已投予了IL-6抑制劑之患者。亦即本發明也包括從未接受IL-6抑制劑投予之哮喘患者當中，依據上述基準來選擇重症之哮喘患者的步驟。
於一狀況，本發明之治療劑也可製劑成含有有效量之IL-6抑制劑之單位投予劑型。本說明細中，「有效量」係指為了達成所望之治療結果而有效的必要用量及跨必要期間的量。
投予本發明之治療劑之時期，可以因應投予對象的狀態、投予方法等而適宜設定。本發明之治療劑，例如能以每週1次～4次的間隔來投予。
本發明之治療劑之投予對象為人。
本發明之治療劑含有IL-6抑制劑作為有效成分。
本發明中，「IL-6抑制劑」係指阻隔利用IL-6所為的信息傳遞並且妨礙IL-6之生物學的活性的物質。IL-6抑制劑，較佳為具有妨礙對於IL-6、IL-6受體及gp130中任一者之結合之作用的物質。
本發明之IL-6抑制劑可以列舉抗IL-6抗體、抗IL-6受體抗體、抗gp130抗體、IL-6改變體、可溶性IL-6受體改變體或IL-6或IL-6受體之部分胜肽及、顯示和此等有同樣活性之低分子物質，但無特殊限定。本發明之IL-6抑制劑較佳為可列舉認識IL-6受體之抗體。
IL-6，會在細胞上藉由2種蛋白質傳遞其生物學的活性。其中之一是IL-6所結合之分子量約80kD之配體結合性蛋白質之IL-6受體(非專利文獻4、5)。IL-6受體，除了有貫穿細胞膜而在細胞膜上表現的膜結合型以外，也有主要係由其細胞外區構成的可溶性IL-6受體的形式存在。
另一者係涉及非配體結合性之信息傳遞的分子量約130kD的膜蛋白質gp130。IL-6與IL-6受體形成IL-6/IL-6受體複合體，然後和gp130結合，藉此將IL-6之生物學的活性傳遞到細胞內(Taga,T.et al.,Cell(1989)58,573－581)。
IL-6抑制劑，係妨礙IL-6之生物學的活性的傳遞的物質。迄今已知有針對IL-6之抗體(抗IL-6抗體)、針對IL-6受體之抗體(抗IL-6受體抗體)、針對gp130之抗體(抗gp130抗體)、IL-6改變體、IL-6或IL-6受體部分胜肽等。
本發明中，抗體的來源無特殊限定，較佳為為例如來自哺乳動物，更佳為來自人的抗體。
本發明使用之抗IL-6抗體，可以使用公知手段以多株抗體或單株抗體的形式獲得。本發明使用之抗IL-6抗體，特別是來自哺乳動物之單株抗體為佳。來自哺乳動物之單株抗體，有利用融合瘤產生者、及利用遺傳工程的手法由經以包括抗體基因的表現載體進行轉形的寄主產生者。此抗體藉由和IL-6結合，會阻止IL-6對於IL-6受體之結合而阻擋IL-6之生物學的活性對於細胞內傳遞。
如此的抗體可以列舉MH166(Matsuda, T. et al., Eur. J. Immunol. (1988) 18,951-956)、SK2抗體(Sato, K. et al., 第21次日本免疫學會總會、學術記錄(1991)21, 1 66)等。
抗IL-6抗體產生融合瘤，基本上可使用公知技術並依以下方式製作。亦即，使用IL-6作為致敏抗原，將其依通常的免疫方法進行免疫，並將獲得的免疫細胞按通常的細胞融合法和公知之親代細胞融合，依照通常的篩選法來篩選出單株抗體的產生細胞以製作。
具體而言，可依如下方式製作抗IL-6抗體。例如，作為抗體取得之致敏抗原使用的人IL-6，可藉由使用Eur. J. Biochem (1987) 168, 543-550 、J. Immunol.(1988)140, 1534-1541 、或Agr. Biol. Chem.(1990)54, 2685-2688揭示之IL-6基因/胺基酸序列而得。
將IL-6之基因序列插入到公知之表現載體系，並使適當的寄主細胞轉形後，從此寄主細胞中、或培養上清中將目的之IL-6蛋白質依公知方法精製，將此精製IL-6蛋白質作為致敏抗原使用即可。又，也可以將IL-6蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質作為致敏抗原使用。
本發明使用之抗IL-6受體抗體，可使用公知手段以多株抗體或單株抗體的形式獲得。本發明使用之抗IL-6受體抗體，特別是來自哺乳動物之單株抗體為佳。來自哺乳動物之單株抗體，有利用融合瘤產生者、及利用遺傳工程的手法由經以包括抗體基因的表現載體進行轉形的寄主產生者。此抗體藉由和IL-6受體結合，會阻止IL-6對於IL-6受體之結合而阻擋IL-6之生物學的活性對於細胞內傳遞。
如此的抗體可列舉MR16-1抗體(Tamura, T. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90, 11924-11928)、PM-1抗體 (Hirata, Y. et al., J. Immunol. (1989) 143, 2900-2906)、AUK12-20抗體、AUK64-7抗體或AUK146-15抗體(國際專利申請公開號WO 92-19759)等。其中，針對人IL-6受體之理想單株抗體可列舉PM-1抗體，針對小鼠IL-6受體之理想單株抗體可列舉MR16-1抗體。
抗IL-6受體單株抗體產生融合瘤，基本上可使用公知技術並依以下方式製作。亦即使用IL-6受體作為致敏抗原，將其依通常的免疫方法進行免疫，並將獲得的免疫細胞按通常的細胞融合法和公知之親代細胞融合，依照通常的篩選法來篩選出單株抗體的產生細胞以製作。
具體而言，可依如下方式製作抗IL-6受體抗體。例如作為抗體取得之致敏抗原使用的人IL-6受體，可藉由使用歐洲專利申請公開號EP 325474，小鼠IL-6受體可藉由使用日本專利申請公開號特開平3-155795揭示之IL-6受體基因/胺基酸序列而得。
IL-6受體蛋白質，有在細胞膜上表現者及從細胞膜分離者(可溶性IL-6受體)(Yasukawa, K. et al., J. Biochem. (1990) 108, 673-676)兩種。可溶性IL-6受體，係由結合於細胞膜之IL-6受體之實質上的細胞外區構成，就細胞膜貫穿區或細胞膜貫穿區與細胞內區缺損之點與膜結合型IL-6受體不同。IL-6受體蛋白質，只要是可作為本發明使用之抗IL-6受體抗體製作用的致敏抗原即可，可使用任意IL-6受體。
將IL-6受體之基因序列插入到公知之表現載體系並使適當的寄主細胞轉形後，從此寄主細胞中或從培養上清中將目的之IL-6受體蛋白質依公知方法精製，將此精製IL-6受體蛋白質作為致敏抗原使用即可。也可以將表現IL-6受體之細胞、IL-6受體蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質作為致敏抗原使用。
本發明使用之抗gp130抗體可以使用公知手段以多株抗體或單株抗體的形式獲得。本發明使用之抗gp130抗體，特別是來自哺乳動物之單株抗體為佳。來自哺乳動物之單株抗體，有利用融合瘤產生者、及利用遺傳工程的手法由經以包括抗體基因的表現載體進行轉形的寄主產生者。此抗體藉由和gp130結合，會阻止IL-6/IL-6受體複合體對於gp130受體之結合而阻擋IL-6之生物學的活性對於細胞內傳遞。
如此的抗體可以列舉AM64抗體(日本特開平3-219894)、4B11抗體及2H4抗體(US5571513)B-S12抗體及B-P8抗體(日本特開平8-291199)等。
抗gp130單株抗體產生融合瘤，基本上可使用公知技術並依以下方式製作。亦即使用gp130作為致敏抗原，將其依通常的免疫方法進行免疫，並將獲得的免疫細胞按通常的細胞融合法和公知之親代細胞融合，依照通常的篩選法來篩選出單株抗體的產生細胞以製作。
具體而言，可依如下方式製作單株抗體。例如作為抗體取得之致敏抗原使用的gp130，可藉由使用歐洲專利申請公開號EP 411946揭示之gp130基因/胺基酸序列而獲得。
將gp130之基因序列插入到公知之表現載體系，並使適當的寄主細胞轉形後，從此寄主細胞中、或培養上清中將目的之gp130蛋白質依公知方法精製，將此精製gp130蛋白質作為致敏抗原使用即可。又，也可以將表現gp130之細胞、gp130蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質作為致敏抗原使用。
能夠以致敏抗原免疫的哺乳動物無特殊限制，但考量和細胞融合使用之親代細胞之適合性來選擇較理想，一般而言，係使用囓齒類動物，例如小鼠、大鼠、倉鼠等。
將致敏抗原對於動物進行免疫時可依照公知方法實施。例如一般的方法，係將致敏抗原對於哺乳動物之腹腔內或皮下注射以進行。具體而言，將致敏抗原以PBS(Phosphate-Buffered Saline)、生理食鹽水等稀釋、懸浮成適當量後，視需要和通常的佐劑例如佛洛伊德完全佐劑適量混合並乳化後，對於哺乳動物每隔4～21日投予，進行數次較理想。致敏抗原免疫時也可使用適當的擔體。
依此方式進行免疫，確認血清中所望的抗體水平上昇後，從哺乳動物取出免疫細胞，用在細胞融合。細胞融合時的理想免疫細胞，特別可列舉脾細胞。
作為和前述免疫細胞融合之另一方的親代細胞的哺乳動物的骨髓瘤細胞，可適當使用已公知之各種細胞株，例如P3X63Ag8.653(Kearney, J. F. et al. J. Immunol. (1979) 123, 1548-1550)、P3X63Ag8U.1 (Current Topics in Microbiology and Immunology (1978) 81, 1-7)、NS-1(Kohler. G. and Milstein, C. Eur. J. Immunol. (1976) 6, 511-519)、MPC-11(Margulies. D. H. et al., Cell (1976) 8, 405-415 )、SP2/0(Shulman, M. et al., Nature (1978) 276, 269-270)、FO(de St. Groth, S. F. et al., J. Immunol. Methods (1980) 35, 1-21 )、S194(Trowbridge, I. S. J. Exp. Med.(1978) 148, 313-323)、R210(Galfre, G. et al., Nature (1979) 277, 131-133)等。
前述免疫細胞與骨髓瘤細胞的細胞融合，基本上可依據公知方法，例如Milstein等人的方法(Kohler. G. and Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73, 3-46)等進行。
更具體而言，前述細胞融合例如可於細胞融合促進劑存在下於通常的營養培養液中實施。融合促進劑例如可以使用聚乙二醇(PEG)、仙台病毒(HVJ)等，也可更視需要為了提高融合效率，添加使用二甲基亞碸等輔助劑。
免疫細胞與骨髓瘤細胞之使用比例，設為例如相對於骨髓瘤細胞，免疫細胞為1～10倍較理想。前述細胞融合使用之培養液例如除了適於前述骨髓瘤細胞株之增殖之RPMI1640培養液、MEM培養液，也可使用其他此種細胞培養通常的培養液，也可進一步併用胎牛血清(FCS)等血清補液。
細胞融合，係將預定量的前述免疫細胞與骨髓瘤細胞於前述培養液中充分混合，將預先加溫到約37℃的PEG溶液，例如平均分子量約1000～6000之PEG溶液以通常30～60%(w/v)的濃度添加並混合，而形成目的之融合細胞(融合瘤)。然後，逐步添加適當的培養液，離心並去除上清，重複此操作，可以去除不利於融合瘤生長的細胞融合劑等。
該融合瘤係藉由以通常的選擇培養液，例如HAT培養液(含有次黃嘌呤、胺基喋呤和胸苷之培養液)進行培養以選擇。於該HAT培養液之培養，通常持續數日～數週的充分時間以使得目的之融合瘤以外的細胞(非融合細胞)死滅。然後，實施通常的極限稀釋法，並實施產生目的抗體之融合瘤之篩選及選殖。
又，除了將抗原對於人以外的動物免疫而獲得上述融合瘤以外，也可以將人淋巴球於試管內(in vitro)以所望的抗原蛋白質或抗原表現細胞進行致敏，並使致敏B淋巴球與人骨髓瘤細胞例如U266融合，也可得到具有和所望之抗原或抗原表現細胞的結合活性之所望人抗體(參照日本特公平1-59878)。也可進一步對於有人抗體基因之譜系(repertoire)之基因轉殖動物投予抗原或抗原表現細胞，並依前述方法取得所望的人抗體(參照國際專利申請公開號WO 93/12227、WO 92/03918、WO 94/02602、WO 94/25585、WO 96/34096、WO 96/33735)。
以此方式製作的產生單株抗體的融合瘤，可於通常的培養液中進行繼代培養，也可於液態氮中長期保存。
為了從該融合瘤取得單株抗體，可採用將該融合瘤依照通常的方法進行培養，以其培養上清的形式獲得之方法、或將融合瘤對於和此融合瘤有適合性之哺乳動物投予，使其增殖，就其腹水的形式獲得之方法等。前者的方法適合獲得高純度的抗體，而後者的方法適合抗體的大量生產。
例如，抗IL-6受體抗體產生融合瘤之製作，可依日本特開平3-139293揭示的方法實施。能夠以將PM-1抗體產生融合瘤注入到BALB/c小鼠之腹腔內，得到腹水，從此腹水將PM-1抗體予以精製之方法、將本融合瘤以適當培養基例如含有10%胎牛血清、5%BM-Condimed H1(Boehringer Mannheim製)之RPMI1640培養基、融合瘤SFM培養基(GIBCO-BRL製)、PFHM-II培養基(GIBCO-BRL製)等進行培養，並從此培養上清將PM-1抗體予以精製之方法來進行。
本發明中，就單株抗體而言，可以使用將抗體基因從融合瘤進行選殖並納入到適當載體，導入到寄主中，使用基因重組技術而產生的重組型抗體(例如參照Borrebaeck C. A. K. and Larrick J. W. THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990)。
具體而言，從產生目的抗體之細胞，例如融合瘤，將編碼抗體之可變(V)區之mRNA予以單離。mRNA之單離可利用公知方法例如胍超離心法(Chirgwin, J. M. et al., Biochemistry (1979) 18, 5294-5299 )、AGPC法(Chomczynski, P. et al., Anal. Biochem. (1987)162, 156-159)等來製備全RNA，並使用mRNA精製套組 (Pharmacia製)等來製備mRNA。又，可使用QuickPrep mRNA 精製套組(Pharmacia製)來直接製備mRNA。
從獲得的mRNA使用反轉錄酶來合成抗體V區的cDNA。cDNA的合成可使用AMV反轉錄酶第1股cDNA合成套組等來實施。又，為了cDNA之合成及放大，可採用使用5'-Ampli FINDER RACE 套組(Clontech製)及PCR之5'-RACE法(Frohman, M. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1988)85, 8998-9002；Belyavsky, A. et al., Nucleic Acids Res.(1989)17, 2919-2932)。從獲得之PCR產物將目的DNA斷片精製，並和載體DNA連結。然後，由此製作重組載體，導入到大腸桿菌等，選擇菌落，以製備所望的重組載體。目的之DNA之鹼基序列係以公知方法例如雙脫氧法來確認。
若可獲得編碼目的抗體之V區之DNA，則將其和編碼所望抗體不變區(C區)之DNA連結，並納入到表現載體中。或也可將編碼抗體V區之DNA納入到含有抗體C區之DNA之表現載體中。
為了製造本發明使用之抗體，如後述將抗體基因納入會在表現控制區例如強化子、啟動子之控制下表現的表現載體中。然後，利用此表現載體將寄主細胞轉形，能夠使抗體表現。
本發明中，為了使對於人之異種抗原性下降等目的，可使用經人為改變的基因重組型抗體，例如嵌合(Chimeric)抗體、人化(Humanized)抗體、人(human)抗體。此等改變抗體可使用既知方法製造。
嵌合抗體，可藉由將依前述方式獲得之編碼抗體V區之DNA和編碼人抗體C區之DNA連結，並將其納入到表現載體而導入到寄主，使寄主產生此嵌合抗體而獲得(參照歐洲專利申請公開號EP 125023、國際專利申請公開號WO 92-19759)。可使用此既知之方法來獲得對於本發明有用的嵌合抗體。
人化抗體也稱為再構成(reshaped)人抗體或人型化抗體，係將人以外的哺乳動物例如小鼠的抗體的互補性決定區(CDR)移植到人抗體的互補性決定區而得，其一般的基因重組手法也為已知(參照歐洲專利申請公開號EP 125023、國際專利申請公開號WO 92-19759)。
具體而言，從以末端部具有重疊部分的方式製作的數個寡核苷酸利用PCR法來合成以小鼠抗體之CDR與人抗體之框架區(FR; framework region)連結的方式設計的DNA序列。將獲得之DNA和編碼人抗體C區之DNA連結，然後納入到表現載體，將其導入到寄主並生產以獲得(參照歐洲專利申請公開號EP 239400、國際專利申請公開號WO 92-19759)。
介隔CDR而連結之人抗體之FR，係選擇互補性決定區會形成良好的抗原結合部位者。因應必要，也可以抗體可變區之框架區之胺基酸進行取代，以使再構成人抗體之互補性決定區形成適切的抗原結合部位(Sato, K.et al., Cancer Res. (1993) 53, 851-856)。
嵌合抗體、人化抗體，使用人抗體C區。人抗體C區可列舉Cγ，例如可使用Cγ1、Cγ2、Cγ3或Cγ4。又，為了改善抗體或其產生的安定性，也可對於人抗體C區進行修飾。
嵌合抗體係由來自人以外之哺乳動物之抗體之可變區與來自人抗體之C區構成，人化抗體係由來自人以外之哺乳動物之抗體之互補性決定區與來自人抗體之框架區及C區構成，兩者在人體內的抗原性低，故作為本發明使用之抗體為有用。
本發明使用之人化抗體之理想具體例，可以列舉人化PM-1抗體(參照國際專利申請公開號WO 92-19759)。
又，就人抗體之取得方法而言，除了前面記載的方法以外，使用人抗體庫，利用淘選來取得人抗體之技術亦為已知。例如可將人抗體之可變區作為單鏈抗體(scFv)，利用噬菌體提示法在噬菌體表面使其表現，並選擇會和抗原結合之噬菌體。若對於選出的噬菌體的基因進行解析，能夠決定編碼結合於抗原之人抗體之可變區之DNA序列。若可知道和抗原結合之scFv之DNA序列，則可製作含該序列之適當表現載體並取得人抗體。此等方法已為周知，可參考WO92/01047、WO 92/20791、WO 93/06213、WO 93/11236、WO 93/19172、WO 95/01438、WO 95/15388。
依前述方式建構的抗體基因，可依公知方法使其表現。使用哺乳類細胞時，可以利用常用的有用啟動子、表現之抗體基因、在其3'側下游功能性地結合了poly A信號之DNA或含其之載體以使其表現。例如啟動子/強化子可列舉人巨細胞病毒立即早期啟動子/強化子(human cytomegalovirus immediate early promoter/enhancer)。
又，除此以外在本發明使用之抗體表現能使用之啟動子/強化子也可使用反轉錄病毒、多瘤病毒、腺病毒、猿猴病毒40(SV40)等病毒啟動子/強化子、人伸長因子1α(HEF1α)等來自哺乳類細胞之啟動子/強化子。
例如，使用SV40啟動子/強化子時，可依Mulligan等人的方法(Mulligan, R. C. et al., Nature (1979) 277, 108-114) ，使用HEF1α啟動子/強化子時，可依Mizushima等人的方法(Mizushima, S. and Nagata, S. Nucleic Acids Res. (1990) 18, 5322 )輕易地實施。
大腸桿菌的情形，能使常用的有用啟動子、用於抗體分泌之信號序列、表現的抗體基因予以功能性地結合，而使其表現。例如啟動子可列舉lacZ啟動子、araB啟動子。使用lacZ啟動子時，也可依照Ward等人的方法(Ward, E. S. et al., Nature (1989) 341, 544-546；Ward, E. S. et al. FASEB J. (1992) 6, 2422-2427 )，使用araB啟動子時，可依照Better等人的方法(Better, M. et al. Science (1988) 240, 1041-1043 )。
作為用於抗體分泌之信號序列，於使抗體在大腸桿菌之周質產生時，使用pelB信號序列(Lei, S. P. et al J. Bacteriol. (1987) 169, 4379-4383)即可。將在周質產生的抗體分離後，將抗體結構適當地重新折疊(refold)並使用(例如參照WO96/30394)。
複製起點可使用來自SV40、多瘤病毒、腺病毒、牛乳頭瘤病毒(BPV)等者，進一步，為了於寄主細胞系將基因副本數放大，表現載體也可含有作為選擇標記的胺基糖苷類磷酸轉移酶(APH)基因、胸苷激酶(TK)基因、大腸桿菌黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(Ecogpt)基因、二氫葉酸還原酵素(dhfr)基因等。
為了製造本發明使用之抗體，可使用任意之生產系。為了製造抗體之生產系，有試管內(in vitro)及體內(in vivo)的生產系。作為試管內生產系，可列舉使用真核細胞之生產系、使用原核細胞之生產系。
使用真核細胞時，有使用動物細胞、植物細胞、或真菌細胞之生產系。動物細胞已知 (1)哺乳類細胞，例如CHO、COS、骨髓瘤、BHK(baby hamster kidney)、HeLa、Vero等、(2)兩生類細胞，例如非洲爪蟾卵母細胞、或(3)昆蟲細胞，例如sf9、sf21、Tn5等。植物細胞已知來自菸草(Nicotiana tabacum)的細胞，將其進行癒傷組織培養即可。真菌細胞已知有酵母，例如酵母菌(Saccharomyces)屬，例如啤酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、絲狀菌例如麴菌(Aspergillus)屬，例如黑麴黴(Aspergillus niger)等。
使用原核細胞時，有使用細菌細胞之生產系。細菌細胞已知大腸桿菌(E.coli)、枯草菌。
將目的之抗體基因利用轉形導入到此等細胞，並將經轉形的細胞於試管內培養，獲得抗體。培養依公知方法進行。例如培養液可使用DMEM、MEM、RPMI1640、IMDM，也可併用胎牛血清(FCS)等血清補液。也可藉由將已導入抗體基因之細胞移入動物之腹腔等以於體內產生抗體。
另一方面，體內生產系可列舉使用動物之生產系、使用植物之生產系。使用動物時，有使用哺乳類動物、昆蟲的生產系等。
哺乳類動物可使用山羊、豬、羊、小鼠、牛等 (Vicki Glaser, SPECTRUM Biotechnology Applications, 1993)。又，昆蟲可使用蠶。使用植物時，可使用例如菸草。
對於此等動物或植物導入抗體基因，於動物或植物的體內使抗體產生並予以回收。例如將抗體基因插入到編碼如山羊β酪蛋白之於乳汁中固有產生之蛋白質之基因中間，以融合基因的形式製備。將含有已插入抗體基因之融合基因之DNA斷片注入到山羊的胚胎，將此胚胎導入到雌山羊體內。從接受胚胎的山羊生下的基因轉殖山羊或其子孫產生的乳汁可獲得所望抗體。為了使從基因轉殖山羊產生的含所望抗體的乳汁量增加，也可對於基因轉殖山羊適當的荷爾蒙。(Ebert, K.M. et al., Bio/Technology (1994) 12, 699-702)。
又，使用蠶時，使蠶感染已插入目的抗體基因之桿狀病毒，從此蠶之體液可獲得所望抗體 (Maeda, S. et al., Nature (1985) 315, 592-594)。使用菸草時，將目的抗體基因插入到植物表現用載體例如pMON530，將此載體導入到如根癌農桿菌(Agrobacterium tumefaciens)之細菌。使菸草例如Nicotiana tabacum感染此細菌，從煙草葉可獲得所望抗體 (Julian, K.-C. Ma et al., Eur. J. Immunol.(1994)24, 131-138)。
如上述，以試管內(in vitro)或體內(in vivo)生產系產生抗體時，可將編碼抗體重鏈(H鏈)或輕鏈(L鏈)之DNA分別納入到表現載體而使寄主進行同時轉形，或也可將編碼H鏈及L鏈之DNA納入到單一的表現載體，使寄主轉形(參照國際專利申請公開號WO 94-11523)。
本發明使用之抗體只要是適用於本發明即可，亦可為抗體之斷片、其修飾物。例如抗體之斷片可列舉Fab、F(ab')2、Fv或H鏈與L鏈之Fv以適當連接子連結成的單鏈Fv(scFv)。
具體而言，將抗體以酵素例如木瓜酶、胃蛋白酶處理，使抗體斷片生成、或建構編碼此等抗體斷片之基因並將其導入到表現載體後於適當寄主細胞使其表現(例如參照Co, M.S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976、Better, M. & Horwitz, A. H. Methods in Enzymology (1989) 178, 476-496 、Plueckthun, A. & Skerra, A. Methods in Enzymology (1989) 178, 497-515 、Lamoyi, E., Methods in Enzymology (1989) 121, 652-663 、Rousseaux, J. et al., Methods in Enzymology (1989) 121, 663-66、Bird, R. E. et al., TIBTECH (1991) 9, 132-137)。
scFv為，可藉由將抗體之H鏈V區與L鏈V區予以連結而獲得。此scFv中，H鏈V區與L鏈V區較佳為介隔胜肽連接子而連結(Huston, J. S. et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1988) 85, 5879-5883)。scFv中的H鏈V區及L鏈V區，可來自就上述抗體記載者中任一者。就連結V區之胜肽連接子而言，例如可使用由12-19個胺基酸殘基構成的任意單鏈胜肽。
編碼scFv之DNA，可藉由將編碼前述抗體之H鏈或H鏈V區之DNA、及編碼L鏈或L鏈V區之DNA作為模板，將此等序列當中之編碼所望胺基酸序列之DNA部分使用規定其兩端之引子對藉由PCR法來放大，然後以編碼胜肽連接子部分之DNA及其兩端分別和H鏈、L鏈連結的方式組合規定的引子對並放大而得。
又，一旦可製作編碼scFv之DNA，則可依常法獲得含有此等DNA之表現載體、及經該表現載體轉形之寄主，並可使用此寄主依常法獲得scFv。
此等抗體斷片，可和前述同樣取得其基因並使其表現，並由寄主產生。本發明所指「抗體」也包括此等抗體斷片。
抗體修飾物可使用和聚乙二醇(PEG)等各種分子結合而得的抗體。本發明所指「抗體」也包括此等抗體修飾物。為了獲得如此的抗體修飾物，可藉由對於獲得之抗體進行化學性修飾而得。此等方法在此令域業已確立。
如前述方式產生、表現的抗體，可從細胞內外、寄主分離並精製成均質。本發明使用之抗體之分離、精製可利用親和性層析進行。親和性層析使用之管柱，例如蛋白質A管柱、蛋白質G管柱。蛋白質A管柱使用之擔體例如HyperD、POROS、SepharoseF.F.等。此外，使用通常的在蛋白質使用之分離、精製方法即可，無任何限定。
例如上述親和性層析以外之層析、過濾、超過濾、鹽析、透析等若適當選擇、組合，則可將本發明使用之抗體予以分離、精製。層析可列舉例如離子交換層析、疏水層析、凝膠過濾等。此等層析可適用在HPLC(High performance liquid chromatography)。又，也可使用逆相HPLC(reverse phase HPLC)。
上述獲得之抗體之濃度測定可利用吸光度之測定或ELISA等來實施。亦即利用測定吸光度來進行時，以PBS(-)適當地稀釋後，測定280nm之吸光度，算出1mg/ml為1.35OD。又，利用ELISA來進行時，可依如下方式測定。亦即將經0.1M重碳酸緩衝液(pH9.6)稀釋為1μg/ml之山羊抗人IgG(TAG製)100μl加到96孔盤(Nunc製)，於4℃溫育一晚，將抗體進行固相化。阻斷(blocking)後，添加經適宜稀釋之含有本發明使用之抗體或抗體之樣本、或作為標準品之人IgG(CAPPEL製)100μl，於室溫溫育1小時。
洗淨後加入稀釋了5000倍的經鹼性磷酸酶標識之抗人IgG(BIO SOURCE製)100μl，於室溫溫育1小時。洗淨後加入基質溶液，溫育後，使用MICROPLATE READER Model 3550(Bio-Rad製)來測定於405nm之吸光度，算出目的抗體之濃度。
本發明使用之IL-6改變體，具有和IL-6受體之結合活性，且係不傳遞IL-6之生物學的活性的物質。即，IL-6改變體會對於IL-6受體和IL-6競爭性地結合，但是不會傳遞IL-6的生物學的活性，故會阻斷利用IL-6所為之信息傳遞。
IL-6改變體，係藉由將IL-6之胺基酸序列之胺基酸殘基置換以導入變異而製作。成為IL-6改變體之基本的IL-6，不論其來源，但若考慮抗原性等，較佳為人IL-6。
具體而言，針對IL-6之胺基酸序列，使用公知的分子模擬程式，例如WHATIF(Vriend et al., J. Mol. Graphics (1990) 8, 52-56 )來預測其二次結構，然後評價經置換之胺基酸殘基對於全體造成的影響以進行。決定適切的置換胺基酸殘基後，將含有編碼人IL-6基因之鹼基序列之載體作為模板，利用通常進行的PCR法導入變異以使得胺基酸置換，獲得編碼IL-6改變體之基因。將其因應必要而導入適當的表現載體，依照前述重組型抗體之表現、產生及精製方法，可獲得IL-6改變體。
IL-6改變體之具體例揭示於Brakenhoff et al., J. Biol. Chem. (1994) 269,86-93 、及Savino et al., EMBO J. (1994) 13, 1357-1367 、WO 96-18648 、WO96-17869。
本發明使用之IL-6部分胜肽或IL-6受體部分胜肽，分別具有和IL-6受體或IL-6之結合活性，且不傳遞IL-6之生物學的活性之物質。即，IL-6部分胜肽或IL-6受體部分胜肽會結合於IL-6受體或IL-6並將此等予以捕捉，以專一性地防止IL-6對於IL-6受體之結合。其結果，不傳遞IL-6之生物學的活性，故將IL-6所為之信息傳遞予以阻隔。
IL-6部分胜肽或IL-6受體部分胜肽，係由在IL-6或IL-6受體之胺基酸序列中涉及IL-6與IL-6受體之結合之區之一部分或全部的胺基酸序列構成的胜肽。如此的胜肽，通常由10～80個，較佳為20～50個，更佳為20～40個胺基酸殘基構成。
IL-6部分胜肽或IL-6受體部分胜肽，可藉由指定IL-6或IL-6受體之胺基酸序列中涉及IL-6與IL-6受體之結合之區，並依據此指定區之一部分或全部的胺基酸序列，利用通常已知之方法例如基因工程的手法或胜肽合成法來製作。
為了利用基因工程的手法製作IL-6部分胜肽或IL-6受體部分胜肽，可將編碼所望胜肽之DNA序列納入到表現載體，依照前述重組型抗體之表現、產生及精製方法而獲得。
為了利用胜肽合成法來製作IL-6部分胜肽或IL-6受體部分胜肽，可使用胜肽合成通常使用的方法，例如固相合成法或液相合成法。
具體而言，依據「續醫藥品之開發 第14卷 胜肽合成(監修：矢島治明、廣川書店、1991年)」記載之方法實施即可。作為固相合成法，例如將欲合成之胜肽之C末端所對應的胺基酸結合在不溶於有機溶媒之支持體，交替地反複實施把α-胺基及側鏈官能基經適當保護基予以保護的胺基酸從C末端向N末端方向依序1個1個胺基酸逐一縮合的反應以及使已結合在樹脂上之胺基酸或胜肽之α-胺基之該保護基脫離的反應，以使得胜肽鏈伸長的方法。固相胜肽合成法，取決於使用之保護基之種類，可大致分為Boc法與Fmoc法。
以此方式合成目的之胜肽後，實施脫保護反應及將胜肽鏈從支持體予以切斷的反應。胜肽鏈切斷的反應，於Boc法可使用氫氟酸或三氟甲磺酸，Fmoc法通常可使用TFA。Boc法例如於氫氟酸中將上述保護胜肽樹脂於苯甲醚存在下進行處理。然後，實施保護基之脫離及從支持體切斷，並回收胜肽。藉由將其冷凍乾燥，可獲得粗製胜肽。另一方面，Fmoc法則是可例如在TFA中以和上述同樣的操作實施脫保護反應及將胜肽鏈從支持體切斷的反應。
獲得之粗製胜肽，可藉由施用於HPLC以進行分離、精製。進行此溶出時，使用蛋白質精製通常使用之水-乙腈系溶媒，於最適條件下進行即可。分取相當於獲得之層析之曲線之峰部的級分，將其冷凍乾燥。針對以此方式精製之胜肽級分，以質譜分析實施分子量解析、胺基酸組成分析、或胺基酸序列解析等，以進行鑑別。
IL-6部分胜肽及IL-6受體部分胜肽之具體例，揭示於日本特開平2-188600、日本特開平7-324097、日本特開平8-311098及美國專利公報US5210075。
本發明使用之抗體，也可為結合了聚乙二醇(PEG)、放射性物質、毒素等各種分子的接合抗體(conjugated antibody)。如此的接合抗體可藉由對於獲得之抗體實施化學性修飾而得。又，抗體之修飾方法在此領域已經確立。本發明中，「抗體」也包括此等接合抗體。
又，本發明中，「抗體」也包括接受了轉譯後修飾者。轉譯後修飾包括利用重鏈或輕鏈N末端之麩醯胺酸或麩胺酸之焦胺醯基化所進行之修飾成焦麩胺酸的修飾，但不限於此等。
本發明中，「IL-6受體抗體」理想例可列舉係人化抗IL-6受體IgG1抗體之托珠單抗、實施對於托珠單抗之可變區及不變區之改變的人化抗IL-6受體抗體、及和托珠單抗結合於相同抗原決定基之抗體。
具體而言，可列舉含有序列編號：1之重鏈可變區(托珠單抗之重鏈可變區)及序列編號：2之輕鏈可變區(托珠單抗之輕鏈可變區)之抗體、及含有序列編號：5之重鏈可變區(SA237之重鏈可變區)及序列編號：6之輕鏈可變區(SA237之輕鏈可變區)之抗體。
更具體而言，可列舉含有序列編號：3之重鏈(托珠單抗之重鏈)及序列編號：4之輕鏈(托珠單抗之輕鏈)之抗體、及含有序列編號：7之重鏈(SA237之重鏈)及序列編號：8之輕鏈(SA237之輕鏈)之抗體。
如此的抗體，例如可依照ＷO2010/035769、ＷO2010/107108、ＷO2010/106812等記載的方法取得。具體而言，可依據上述IL-6受體抗體之序列，使用該技術領域中有通常知識者公知之基因重組技術製作抗體(例如參照Borrebaeck CAK and Larrick JW, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990)。重組型抗體，可藉由將編碼為其之DNA從融合瘤、或產生抗體之致敏淋巴球等抗體產生細胞進行選殖，並納入到適當的載體，將其導入到寄主(寄主細胞)並使其生產以獲得。
如此的抗體的分離、精製，只要是使用通常之抗體精製使用之分離、精製方法即可，並無任何限定。例如若將層析管柱、過濾、超過濾、鹽析、溶媒沉澱、溶媒萃取、蒸餾、免疫沉降、SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、等電點電泳法、透析、再結晶等予以適當選擇、組合，則可將抗體分離、精製。
和參照抗體「結合於相同的抗原決定基的抗體」，係指在競爭分析中會阻止此參照抗體對於其本身抗原之結合達50%以上的抗體，又若相反來說，參照抗體會在競爭分析阻止前述抗體對於其本身之抗原的結合達50%以上。具體而言，和參照抗體「結合於相同的抗原決定基的抗體」，係在競爭分析中會阻止此參照抗體對於本身的抗原的結合60%以上、70%以上、80%以上、或90%以上的抗體。
於另一狀況，為了鑑別就對於IL-6受體之結合和托珠單抗競爭的抗體，可使用競爭分析。於特定狀況，如此的競爭抗體，會結合於由托珠單抗所結合的抗原決定基為相同的抗原決定基(例如線狀或立體結構的抗原決定基)。將抗體所結合之抗原決定基進行對映(mapping)的詳細的例示的方法，在Morris (1996) “Epitope Mapping Protocols,” in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ)中有提供。
在例示的競爭分析中，將已固定化之IL-6受體，在含有會結合於IL-6受體之第1之經標識之抗體(例如托珠單抗)及含有就對於IL-6受體之結合會與第1抗體競爭之能力而試驗之第2之未標識抗體之溶液中溫育。第2抗體，可能存在於融合瘤上清。作為對照，將經固定化之IL-6受體，在含有第1經標識之抗體但不含第2之未標識抗體之溶液中溫育。在容許第1抗體對於IL-6受體之結合之條件下溫育後，去除多餘的未結合的抗體，並測定結合了已固定化之IL-6受體之標識之量。當結合於已固定化之IL-6受體之標識之量相較於對照樣本，在試驗樣本中有實質減少時，代表第2抗體就對於IL-6受體之結合係和第1抗體競爭。參照Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)。
本發明之治療劑，可因應必要和適當的在藥學上可容許之擔體、介質等混合並調製，製劑為冷凍乾燥製劑或溶液製劑。作為適當的藥學上可容許之擔體、介質，可列舉例如滅菌水、生理食鹽水、安定劑、賦形劑、抗氧化劑(抗壞血酸等)、緩衝劑(磷酸、檸檬酸、組胺酸、其他有機酸等)、防腐劑、界面活性劑(PEG、Tween等)、螯合劑(EDTA等)、黏結劑等。又，也可以含有其他低分子量的多胜肽、血清白蛋白、明膠、免疫球蛋白等蛋白質、甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、甲硫胺酸、精胺酸及離胺酸等胺基酸、多糖及單糖等糖類、碳水化物、甘露醇、山梨醇等糖醇。製成注射用水溶液時，可列舉例如生理食鹽水、葡萄糖、含其他輔助藥劑之等張液，例如D-山梨醇、D-甘露糖、D-甘露醇、氯化鈉，也可以併用適當的溶解輔助劑，例如醇(乙醇等)、多元醇(丙二醇、PEG等)、非離子性界面活性劑(聚山梨糖醇酯80、聚山梨糖醇酯20、泊洛沙姆188、HCO-50)等。又，藉由在製劑中混合玻尿酸酶(hyaluronidase)，可將更大液量進行皮下投予(Expert Opin Drug Deliv. 2007 Jul;4(4):427-40.)。又，本發明之醫藥組合物也可預先裝入注射筒內。又，溶液製劑可依照WO2011/090088記載的方法製作。
又，因應必要，也可將本發明之治療劑封入到微膠囊(羥甲基纖維素、明膠、聚[甲基甲基丙烯酸]等微膠囊)，或製成膠體藥物傳遞系(脂質體、白蛋白微球體、微乳劑、奈米粒子及奈米膠囊等)(參照"Remington's Pharmaceutical Science 16th edition", Oslo Ed. (1980)等)。進而，將藥劑製成緩釋性藥劑的方法亦為公知，可適用在本發明之治療劑(Langer et al., J.Biomed. Mater.Res. 15: 267-277 (1981); Langer, Chemtech. 12: 98-105 (1982);美國專利第3,773,919號;歐洲專利申請案公開(EP)第58,481號; Sidman et al., Biopolymers 22: 547-556 (1983);EP第133,988號)。
本發明之治療劑之投予，可經由任意的適當路徑而對於患者投予。例如以急速靜脈注射藥的方式或跨一定期間持續注入以利用靜脈內、肌肉內、腹腔內、腦脊髓內、經皮、皮下、皮內、關節內、舌下、滑液內、經口、吸入、局部或外用的路徑對於患者投予。
就投予量而言，可於例如1次投予體重每1 kg活性成分為0.0001 mg～100 mg之範圍內選擇。或例如對於人患者投予時，可選擇每位患者活性成分為0.001～1000 mg/kg・body・weight的範圍。若為以抗體作為有效成分之IL-6抑制劑，則每1次投予量為含有例如0.01～50mg/kg・body・weight左右之量較佳。
本發明中，IL-6抑制劑，也可在公知之哮喘治療要旨中組合IL-6抑制劑並投予。例如，可於吸入類固醇、類固醇的全身投予組合IL-6抑制劑。又，也可以組合ICS-LABA等為代表之長時間作用性β2刺激藥吸入。又，公知之哮喘治療要旨，包括哮喘預防管理指南2015, ERS/ATS制定之重症哮喘之指南、日本之指南(JGL)、或GINA之指南記載者。
又，本說明書引用的全部先前技術文獻，納入於本說明書中作為參考。
[實施例]
以吸入類固醇＋長時間作用性β2刺激藥吸入(ICS-LABA)加上全身性類固醇仍然控制困難的48歲女性支氣管哮喘患者作為對象。投予了對於合併的慢性類風濕性關節炎(RA)投予的抗IL-6受體抗體(托珠單抗(Tocilizumab))後，認為有風濕症症狀之改善以及支氣管哮喘症狀的改善。暫時中止投予托珠單抗，風濕症症狀惡化而且支氣管哮喘症狀惡化，再度開始投予托珠單抗，支氣管哮喘症狀再度改善。托珠單抗投予後全身性類固醇投予量減量，短時間作用性β2刺激藥(SABA)吸入次數也顯著減少。
前述患者係高用量吸入類固醇＋長時間作用性β2刺激藥吸入(ICS-LABA)加上全身性類固醇仍然控制困難的病例，故為重症哮喘的患者。
(病例)
48歲女性
(主訴) 咳嗽、喘鳴
(合併症) RA
慢性肝炎
(過往歷史) 肛門廔管手術
(家族歷史) 無特殊記載事項
(抽煙歷史) 無
(身體檢查) 身長 156cm
體重 68Kg
BMI 27.9
(過敏性疾患之合併)
無特殊記載事項
上述女性，係因慢性副鼻腔炎而到附近醫院的耳鼻喉科看病時出現咳嗽、喘鳴，故介紹到呼吸器內科。胸部聽診後，以全肺範圍吸氣時聽到鼾音(rhonchi)、喘鳴(wheezing)。無抽煙歷史，胸部X光上無異常發現。認為有頻繁的發作性的呼吸困難、咳嗽，在呼吸功能可逆性檢查有陽性發現，故診斷是支氣管哮喘。血液檢查(表1)中，嗜酸性球並無增多，IgE值在正常範圍內，RAST分數在測定範圍內為陰性。
即使開始投予布地奈德＋福莫特羅(4次吸入/日吸入)，支氣管哮喘症狀仍未獲改善，將治療藥變更為環索奈德800mcg＋妥洛特羅貼布2mg，也併用內服類固醇(潑尼松龍5mg)需要時使用，雖有輕度的症狀改善，但預定外診療未消失，SABA(短時間作用性β2刺激藥)之需要時使用次數也未減少。
隔年，手腕的疼痛未改善，到骨科診療，診斷為RA，開始每2週皮下注射投予162mg的托珠單抗。從投予(又，環索奈德800mcg＋妥洛特羅貼布2mg從前一年起持續投予)托珠單抗8週後，認為有支氣管哮喘症狀之改善、呼吸功能之改善、SABA使用次數之減少。預定外診療之減少。
又隔一年，骨科認為RA症狀改善，伴隨於此，中止托珠單抗投予。同時期起，支氣管哮喘症狀惡化，SABA吸入次數增加，從預定外診療需投予全身性類固醇(潑尼松龍30mg投予3日，每月2次以上)，呼吸功能檢查結果也再度惡化(表2)。(又，環索奈德800mcg＋妥洛特羅貼布2mg從前一年起持續投予。)托珠單抗中止後，RA症狀惡化，骨科再度投予托珠單抗。投予後支氣管哮喘症狀再度快速改善，呼吸功能檢查也改善(表2)、SABA使用頻度減少，不需全身性類固醇投予。又，預定外診療也消失。現在，繼續投予托珠單抗，RA安定，支氣管哮喘也因環索奈德400mcg＋妥洛特羅貼布2mg之投予而安定下來。
(討論)
本次的病例，係於骨科投予規定量的托珠單抗 ，雖然不進行IL-6血中濃度的測定，但托珠單抗投予後支氣管哮喘症狀快速改善，且投予中止則再度惡化，再開始投予後支氣管哮喘症狀再度改善，之後繼續托珠單抗投予期間，支氣管哮喘保持良好的控制，據推測在本患者中，支氣管哮喘和IL-6有關連。
除了上述病例以外，有2名重症哮喘的患者也確認托珠單抗之治療效果。此等患者血中的嗜酸性球濃度為正常範圍，確認是非嗜酸性球性哮喘。
[表2]
VC(Vital Capacity)：肺活量
%VC(Percentage Vital Capacity)：%肺活量
IC(Inspiratory Capacity)：最大吸氣量
FVC(Forced Vital Capacity)：用力肺活量
FEV1(Forced Expiratory Volume in 1 second)：1秒量
FEV1(%)(Percentage FEV1.0 of FVC(%))：1秒率
PEF(Peak Expiratory Flow)：最大呼氣流量
%V25(Percentage Forced Expiratory Flow at 75% of the FVC)
[產業利用性]
本發明之治療劑提供了治療哮喘的新方式。
無。
無。
Claims (4)
- 一種IL-6抑制劑在製備治療非嗜酸性球性哮喘之藥物的用途。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該藥物係抑制惡化。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該藥物係改善患者之生活品質(QOL)。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中，該IL-6抑制劑為IL-6受體抗體或IL-6抗體。
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