KR20040040457A - 폐질환 치료방법 - Google Patents

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KR20040040457A KR10-2004-7003399A KR20047003399A KR20040040457A KR 20040040457 A KR20040040457 A KR 20040040457A KR 20047003399 A KR20047003399 A KR 20047003399A KR 20040040457 A KR20040040457 A KR 20040040457A
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비오겐 아이덱 엠에이 아이엔씨.
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Abstract

개시된 환자의 폐혈관수축을 감소시키거나 또는 폐혈류역학을 개선시키는데 유용한 방법. 더 특이하게는, 본 발명은 폐혈관수축의 감소 및 폐혈류역학의 개선을 위하여 A1 아데노신 수용체 길항제를 투여하는 것과 연관된다.

Description

폐질환 치료방법 {METHODS OF TREATING PULMONARY DISEASE}
폐질환은 생명에 치명적일 수 있다. 폐부종과 폐성 고혈압이 그러한 질병이다. 폐부종은 다양한 생체조건, 예컨대, 변형된 폐포-모세혈관 막투과성, 급성 호흡장애 증후군, 폐모세혈관압 증가, 삼투압 감소, 및 림프 부족증에 의하여 유발될 수 있다. 폐성 고혈압의 원인은 저산소혈증, 호흡기질환, 심장질환, 혈전성 질환 및 색전성 질환을 포함하지만 이것만으로 한정되지는 않는다.
이러한 폐질환의 전통적인 치료방법은 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 황산모르핀, 질산계와 같은 혈관확장제, 수축촉진제, 프로스타시클린 및 항혈액응고제 등의 약제를 포함한다.
아데노신은 체내의 모든 세포에 의하여 생성되는 세포내 및 세포외 전달자이다. 그것은 또한 효소 전환 반응에 의하여 세포외적으로도 생성된다. 아데노신 수용체는 다양한 아데노신 수용체 리간드에 대한 그들의 상대적 친화도와 이러한 수용체를 암호화하는 유전자 서열 분석에 의하여 알려져 있는 4개(예컨대, A1, A2a,A2b 및 A3)의 아형(subtypes)으로 나뉜다. 각 아형의 활성화는 독자적이고, 때때로 상반된 효과를 유발한다. 아데노신은 관상동맥 및 체혈관 확장과 관련있다. 폐맥관에서의 아데노신 수용체의 존재 및 이러한 수용체의 기능은 인간을 포함하여 몇몇 종에서 확인되었다 (예컨대, Kucukhuseyin et al.,J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 8(4), pp. 287-299 (1997); Hong, J. L., et al.,J. Physiol., 508(Ptl), pp. 109-118 (1998) 참조). 이러한 연구에서는 폐맥관에 A1 및 A2 수용체 아형이 존재한다는 것을 보여준다. A2 수용체의 활성화는이러한 혈관의 확장 및 이완을 유도한다 (예컨대, McCormack et al.,Am. J. Physiol., 256(1 Pt 2), pp. H41-H46 (1989); Szentmiklosi et al.,Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 351(4), pp. 417-425 (1995); Cheng et al.,Am. J. Physiol., 270(1 Pt 2), pp. H200-H207 (1996); Neely et al.,Am. J. Physiol., 270 (2 Pt 2), pp. H610-H619 (1996) 참조). 반면, 이러한 연구에서는 A1 수용체의 활성화는 혈관의 수축과 긴장을 유도하여 결과적으로 혈류 저항이 증가되는 것을 보여준다 (Neely et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther., 258(3), pp. 753-761 (1991); Broadly et al.,J. Auton. Pharmacol., 16(6), pp. 363-366 (1996) 참조; 또한 Szentmiklosi (1995), Cheng (1996) 및 Neely (1996)의 앞과 동일한 문헌 참조).
폐부종 및 폐성 고혈압과 같은 폐질환을 치료하기 위한 다수의 약물이 이용가능함에도 불구하고, 원발성 폐성 고혈압의 진단 후 환자의 평균 생존기간은 2.8년이다 D'Alonzo et al.,Ann. Intern. Med., 115, pp. 343-349 (1991)). 최근의 대부분의 치료방법은 비특이적인 혈관 확장제 및 말초(체)혈관 저항을 감소시키는것을 포함한다. 신체의 다른 부위에서의 혈관의 장력의 감소는 체조직의 저환류를 유발시킴에 의해 임상적 상황을 악화시키는 혈압감소를 초래할 수 있다. 따라서, 폐부종과 폐성 고혈압으로 고통받고 있는 환자들의 혈관수축을 감소시키고 폐혈류역학을 개선시키기 위해 새로운 약학적으로 허용되는 화합물과 조성물 및 개선된 방법에 대한 필요성이 대두되었다.
[발명의 간단한 설명]
본 출원인은 A1 아데노신 수용체 길항제가 말초혈관 저항을 감소시키지 않으면서 폐혈관수축을 감소시키고 폐혈류역학을 개선시킬 수 있다는 것을 발견함으로써 상기의 문제를 해결하였다. 본 발명은 A1 아데노신 수용체 길항제를 사용하여 폐혈관수축 감소 또는 폐혈류역학 개선 방법과 연관된다. 본 발명의 방법에서 유용한 화합물은 A1 아데노신 수용체를 특이적으로 길항하거나 억제함으로써 바람직한 효과를 발휘한다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 방법은 환자에게 A1 아데노신 수용체 길항제의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 어떤 구체예에서, 아데노신 A1 수용체 길항제는 다음과 같이 구성되는 군으로부터 선택된 것이다:
a. 화학식 I 화합물:
여기서 R1과 R2는 다음과 같이 구성되어 있는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
1) 수소;
2) 알킬, 탄소수 3 이상의 알케닐, 또는 탄소수 3 이상의 알키닐; 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 치환되지 않았거나 또는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클일, 아실아미노, 알킬설포닐아미노, 및 헤테로시클일카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환된 것, 및
3) 아릴 또는 치환된 아릴;
R3은 다음과 같이 구성되어 있는 군으로부터 선택된다.
1) 다음과 같은 군으로부터 선택된 비시클릭, 트리시클릭 또는 펜타시클릭기:
여기서 비시클릭 또는 트리시클릭기는 치환되지 않았거나 또는 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환된 것이다:
a) 알킬, 알케닐, 및 알키닐; 여기서 각 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기는 치환되지 않았거나 또는 (아미노)(R5)아실히드라지닐카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르복시, (히드록시)(카르보알콕시)알킬카바모일, 아실옥시, 알데히도, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노알킬아미노, 알킬포스포노, 알킬설포닐아미노, 카바모일, R5, R5-알콕시, R5-알킬아미노, 시아노, 시아노알킬 카바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬포스포노, 할로알킬설포닐아미노, 헤테로시클일알킬아미노, 헤테로시클일카바모일, 히드록시, 히드록시알킬설포닐아미노, 옥시미노, 포스포노, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환된 헤테로아릴설포닐아미노, 치환된 헤테로시클일, 티오카바모일, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환된 것; 및
b) (알콕시카르보닐)아르알킬카바모일, 알데히도, 알케녹시, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카바모일, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아미노, 아미노알킬아르알킬카바모일, 아미노알킬카바모일, 아미노알킬헤테로시클일알킬카바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카바모일, 아미노시클로알킬카바모일, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클일, 아릴옥시, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐옥시, 카바모일, 카르보닐, -R5, R5-알콕시, R5-알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카바모일, R5-알킬설포닐, R5-알킬설포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클일카르보닐, 시아노, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노알킬카바모일, 할로겐, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬아미노, 히드록시, 옥시미노, 포스페이트, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 헤테로시클일, 치환된 헤테로시클일설포닐아미노, 설폭시아실아미노, 및 티오카바모일; 및
2) 트리시클릭기;
여기서 트리시클릭기는 다음과 같이 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환기로 기능기 치환된 것이다:
a) 알킬, 알케닐, 및 알키닐; 여기서 각 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기는 치환되지 않았거나 또는 (아미노)(R5)아실히드라지닐카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르복시, (히드록시)(카르보알콕시)알킬카바모일, 아실옥시, 알데히도, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노알킬아미노, 알킬포스포노, 알킬설포닐아미노, 카바모일, R5, R5-알콕시, R5-알킬아미노, 시아노, 시아노알킬카바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬포스포노, 할로알킬설포닐아미노, 헤테로시클일알킬아미노, 헤테로시클일카바모일, 히드록시, 히드록시알킬설포닐아미노, 옥시미노, 포스포노, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환된 헤테로아릴설포닐아미노, 치환된 헤테로시클일, 티오카바모일, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환된 것; 및
b) (알콕시카르보닐)아르알킬카바모일, 알데히도, 알케녹시, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카바모일, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아미노, 아미노알킬아르알킬카바모일, 아미노알킬카바모일, 아미노알킬헤테로시클일알킬카바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카바모일, 아미노시클로알킬카바모일, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클일, 아릴옥시, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐옥시, 카바모일, 카르보닐, -R5, R5-알콕시, R5-알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카바모일, R5-알킬설포닐, R5-알킬설포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클일카르보닐, 시아노, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노알킬카바모일, 할로겐, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬아미노, 옥시미노, 포스페이트, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 헤테로시클일, 치환된 헤테로시클일설포닐아미노, 설폭시아실아미노, 및 티오카바모일;
3) 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된 비시클릭 또는 트리시클릭기:
여기서 비시클릭 또는 트리시클릭기는 치환되지 않았거나 또는 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환기로 기능기 치환된 것:
a) 알킬, 알케닐, 및 알키닐; 여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 치환되지 않았거나 또는 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 아르알콕시카르보닐, -R5, 디알킬아미노, 헤테로시클일알킬아미노, 히드록시, 치환된 아릴설포닐아미노알킬아미노, 및 치환된 헤테로시클일아미노알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환기로 기능기 치환된 것이고;
b) 아실아미노알킬아미노, 알케닐아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노아실옥시, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노, 아미노, 아미노아실옥시, 카르보닐, -R5, R5-알콕시, R5-알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬아미노, 히드록시, 포스페이트, 치환된 아릴설포닐아미노알킬아미노, 치환된 헤테로시클일, 및 치환된 헤테로시클일아미노알킬아미노;
R4는 수소, C1-4-알킬, Cl~4-알킬-CO2H, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Cl-4-알킬, Cl-4-알킬-CO2H, 및 페닐기는 치환되지 않았거나 또는 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, NO2, 벤질, 및 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 기능기 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 기능기 치환된 것이고;
R5는 -CH2COOH, -C(CF3)20H, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHS02R4, -CONHSO2NHR4, -C(OH)R4PO3H2, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R4, -NHPO3H2, -NHS02R4, -NHS02NHCOR4, -OP03H2, -OS03H, -PO(OH)R4, -P03H2, -SO3H, -SO2NHR4, -SO3NHCOR4, -SO3NHCONHCO2R4, 및 다음:
으로 구성된 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 산소와 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 단일 결합, -O-, -(CH2)1-3-, -O(CH2)1-2-, -CH2OCH2-, -(CH2)1-2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-, 및 -CH2CH=CH-로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 수소, 알킬, 아실, 알킬설포닐, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 치환된 알킬, 및 헤테로고리로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
b. 화학식 II 또는 III의 화합물:
여기서 R1과 R2는 다음과 같이 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고:
1) 수소;
2) 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 치환되지 않았거나 또는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클일, 아실아미노, 알킬설포닐아미노, 및 헤테로시클일카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환된 것; 및
3) 아릴 또는 치환된 아릴;
R3는 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택되고:
1) 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된 비시클릭, 트리시클릭 또는 펜타시클릭기:
여기서 비시클릭, 트리시클릭 또는 펜타시클릭기는 치환되지 않았거나 또는 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환된것이고:
i) 알킬, 알케닐 및 알키닐; 여기서 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 치환되지 않았거나 또는 (알콕시카르보닐)아르알킬카바모일, (아미노)(R5)아실히드라지닐카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르복시, (히드록시) (카르보알콕시) 알킬카바모일, 아실아미노알킬아미노, 아실옥시, 알데히도, 알케녹시, 알케닐아미노, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노아실옥시, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카바모일, 알킬포스포노, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아미노, 아미노아실옥시, 아미노알킬아르알킬카바모일, 아미노알킬카바모일, 아미노알킬헤테로시클일알킬카바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카바모일, 아미노시클로알킬카바모일, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클일, 아릴옥시, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐옥시, 카바모일, 카르보닐, 시아노, 시아노알킬카바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬카바모일, 디알킬포스포노, 할로알킬설포닐아미노, 할로겐, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬아미노, 헤테로시클일카바모일, 히드록시, 히드록시알킬설포닐아미노, 옥시미노, 포스페이트, 포스포노, -R5, R5-알콕시, R5- 알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카바모일, R5-알킬설포닐, R5-알킬설포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클일카르보닐, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환된 아릴설포닐아미노알킬아미노, 치환된 헤테로아릴설포닐아미노, 치환된 헤테로시클일, 치환된 헤테로시클일아미노알킬아미노, 치환된 헤테로시클일설포닐아미노, 설폭시아실아미노, 티오카바모일, 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환된 것이고; 그리고
ii) (알콕시카르보닐) 아르알킬카바모일, (아미노)(R5) 아실히드라지닐카르보닐, (아미노)(R5) 아실옥시카르복시, (히드록시) (카르보알콕시) 알킬카바모일, 아실아미노알킬아미노, 아실옥시, 알데히도, 알케녹시, 알케닐아미노, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노아실옥시, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카바모일, 알킬포스포노, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아미노, 아미노아실옥시, 아미노알킬아르알킬카바모일, 아미노알킬카바모일, 아미노알킬헤테로시클일알킬카바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카바모일, 아미노시클로알킬카바모일, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클일, 아릴옥시, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐옥시, 카바모일, 카르보닐, 시아노, 시아노알킬카바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬카바모일, 디알킬포스포노, 할로알킬설포닐아미노, 할로겐, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬아미노, 헤테로시클일카바모일, 히드록시, 히드록시알킬설포닐아미노, 옥시미노, 포스페이트, 포스포노, -R5, R5-알콕시, R5- 알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카바모일, R5-알킬설포닐, R5-알킬설포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클일카르보닐, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환된 아릴설포닐아미노알킬아미노, 치환된 헤테로아릴설포닐아미노, 치환된 헤테로시클일, 치환된 헤테로시클일아미노알킬아미노, 치환된 헤테로시클일설포닐아미노, 설폭시아실아미노, 티오카바모일, 트리플루오로메틸;
R4는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알킬-CO2H, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4-알킬, C1-4-알킬-CO2H, 및 페닐기는 치환되지 않았거나 또는 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, NO2, 벤질, 및 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 기능기 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 기능기 치환된 것이고;
R5는 -(CRlR2)nCOOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHSO2R4, -CONHSO2NHR4, -C(OH)R4PO3H2, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R4, -NHP03H2, -NHS02R4, -NHSO2NHCOR4, -OP03H2, -OS03H, -PO(OH)R4, -P03H2, -S03H, -S02NHR4, -S03NHCOR4, -S03NHCONHCO2R4, 그리고 다음 그림으로 구성된 군으로부터 선택된다:
;
n = 0, 1, 2 또는 3이다;
A는 -CH=CH, -(CH)m-(CH)m, CH=CH-CH2, 및 -CH2-CH=CH로 구성된 군으로부터 선택되고;
m = l 또는 2이고;
X는 산소 또는 황이고;
Z는 단일결합, -O-, -(CH2)n-, -O(CH2)1-2-, -CH2OCH2-, -(CH2)1-2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-, 및 -CH2CH=CH-로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 수소, 알킬, 아실, 알킬설포닐, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 치환된 알킬, 및 헤테로시클일로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R7은 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된다:
1) 수소;
2) 알킬, 탄소수 3 이상의 알케닐, 또는 탄소수 3 이상의 알키닐; 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 치환되지 않았거나 또는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클일, 아실아미노, 알킬설포닐아미노, 및 헤테로시클일카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환되고; 그리고
3) 아릴 또는 치환된 아릴;
4) 알킬아릴 또는 알킬 치환된 아릴;
c. 8-(3-옥사-트리시클로[3.2.1.02,4]옥트-6-일)-l,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2, 6-디온;
8-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온 ;
7,8-디히드로-8-에틸-2-(3-노르아다만틸)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-I]퓨린-5-(4H)-온;
8-(7-히드록시-3-노르아다만틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
8-(3-노르아다만틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
5-[8-(이소프로필-메틸-아미노)-9-메틸-9H-퓨린-6-일아미노]-비시클로[2.2. 1]헵탄-2-올;
1-[2-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-3-(2-페닐-피라졸로[1,5-a] 피리딘-3-일)-프로페논;
4-[6-옥소-3-(2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6H-피리다진-1-일]-부티르산;
6-(2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-[2-(lH-테트라졸-5-일)-에틸]-2H-피리다진-3-온;
8-시클로펜틸-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온(DPCPX);
8-(3-옥소-시클로펜틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온 (Apaxifylline);
8-(1-아미노-시클로펜틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 및
8-디시클로프로필메틸-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온.
본 발명의 어떤 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된:.
3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산;
3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산;
8-(l-히드록시-트리시클로[2.2.2.1.02,6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 및
8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필- 3,7-디히드로-퓨린 -2,6-디온.
본 발명의 어떤 구체예에서, 화학식 II 또는 III의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
7,8-디히드로-8-이소프로필-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온; 및
7,8-디히드로-8-에틸-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 A1 아데노신 수용체 길항제는 다음과 같은 것들로 구성된 군으로부터 선택된다:
3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산;
8-(3-옥사-트리시클로[3.2.1.02,4]옥트-6-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
8-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
7,8-디히드로-8-이소프로필-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온;
7,8-디히드로-8-에틸-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온;
3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산;
8-(l-히드록시-트리시클로[2.2.1.02,6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온.
7,8-디히드로-8-에틸-2-(3-노르아다만틸)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-I]퓨린-5-(4H)-온;
8-(7-히드록시-3-노르아다만틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
8-(3-노르아다만틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
5-[8-(이소프로필-메틸-아미노)-9-메틸-9H-퓨린-6-일아미노]-비시클로[2.2. 1]헵탄-2-올;
1-[2-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-3-(2-페닐-피라졸로[1,5-a] 피리딘-3-일)-프로페논;
4-[6-옥소-3-(2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6H-피리다진-1-일]-부티르산;
6-(2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-[2-(lH-테트라졸-5-일)-에틸]-2H-피리다진-3-온;
8-시클로펜틸-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온(DPCPX);
8-(3-옥소-시클로펜틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온 (Apaxifylline);
8- (1-아미노-시클로펜틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 및
8-디시클로프로필메틸-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 A1 아데노신 수용체 길항제는 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된다:
3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산;
8-(3-옥사-트리시클로[3.2.1.02,4]옥트-6-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
8-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
7,8-디히드로-8-이소프로필-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온;
7,8-디히드로-8-에틸-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온;
3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로 [2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산;
8-(l-히드록시-트리시클로[2.2.1.02,6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 및
8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온.
다른 더 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 A1 아데노신 수용체 길항제는 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된다:
3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산;
7,8-디히드로-8-이소프로필-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온;
7,8-디히드로-8-에틸-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온;
3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산;
8-(l-히드록시-트리시클로[2.2.1.02,6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 및,
8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온.
또 다른 더 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 A1 아데노신 수용체 길항제는 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된다:
3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산;
7,8-디히드로-8-이소프로필-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-l-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온;
7,8-디히드로-8-에틸-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온;
3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산.
가장 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 A1 아데노신 수용체 길항제는 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산이다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 A1 아데노신 수용체 길항제는 항체이다. 바람직하게는, 항체는 A1 아데노신 수용체의 리간드 결합 도메인에 결합한다.
어떤 구체예에서, A1 아데노신 수용체는 인간에게 투여되었다
어떤 구체예에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 A1 아데노신 수용체 길항제는 약학적으로 적절한 담체와 더불어 약학적으로 허용되는 조성물로 제형화되었다.
본 발명은 폐질환의 증후나 증상을 나타내는 환자의 치료에 유용하다. 본 발명에 의하여 치료될 수 있는 폐질환의 예는 폐부종, 폐성 고혈압 및 그것의 조합이다.
본 발명의 어떤 구체예에서, 치료 방법은 스타아링력 (Starling force)의 불균형, 변형된 폐포-모세혈관 막 투과성, 림프부족증으로 구성된 군으로부터 선택된 조건에 의하여 수반된 폐부종을 치료하는데 이용되었다.
본 발명의 어떤 구체예에서, 치료 방법은 폐동맥성 고혈압, 호흡기 질환 또는 저산소혈증을 수반하는 폐성 고혈압, 폐정맥성 고혈압, 만성 혈전성 또는 색전성 질환으로부터 수반되는 폐성 고혈압, 폐맥관에 직접적인 질환으로부터 수반되는 폐성 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택된 조건에 의하여 수반된 폐 고혈압을 치료하는데 이용되었다.
본 발명의 어떤 구체예에서, 치료 방법은 폐 전체의 저산소혈증, 폐 일부의 저산소혈증, 폐부종, 폐동맥압 상승, 폐맥관저항 상승, 중심부 정맥압 상승, 동맥내 산소포화도 감소, 호흡감소, '나음 (rales)' 및 '악설음 (crakles)'으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개 이상의 조건에 의하여 특징지어지는 폐질환의 증후나 증상을 나타내는 환자의 치료에 이용되었다.
본 발명은 또한 A1 아데노신 길항제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물의 약학적 유효량을 투여받는 단계를 포함하는 폐질환의 증후나증상을 나타내는 환자를 치료하는 것과 관련된다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 폐부종, 폐성 고혈압 및 그것의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 폐질환의 증후 또는 증상을 나타내는 환자의 치료 방법을 제공한다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 폐부종의 증후 또는 증상을 나타내는 환자의 치료 방법을 제공하며, 여기서 폐부종은 스타아링력의 불균형, 변형된 폐포-모세혈관 막 투과성, 림프부족증으로 구성된 군으로부터 선택된 조건에 의하여 수반된 것이다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 폐성 고혈압의 증후 또는 증상을 나타내는 환자의 치료 방법을 제공하며, 여기서 폐성 고혈압은 폐동맥성 고혈압, 호흡기 질환 또는 저산소혈증을 수반하는 폐성 고혈압, 폐정맥성 고혈압, 만성 혈전성 또는 색전성 질환으로부터 수반되는 폐성 고혈압, 폐맥관에 직접적으로 영향을 주는 질환으로부터 수반되는 폐성 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택된 조건에 의하여 수반된 것이다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 폐질환의 증후 또는 증상을 나타내는 환자의 치료 방법을 제공하며, 여기서 폐질환은 적어도 1개 이상의 다음과 같은 조건에 의하여 특징지을 수 있는 것이다: 폐 전체의 저산소혈증, 폐 일부의 저산소혈증, 폐부종, 폐동맥압 상승, 폐맥관저항 상승, 중심부 정맥압 상승, 동맥내 산소포화도 감소, 호흡감소, '나음' 및 '악설음'.
본 발명은 심장학, 의약화학 및 약리학에 관련되어 있다. 보다 특이적으로는 Al 아데노신 수용체 길항제 및 폐혈관수축의 감소 또는 페혈류역학의 개선과 관련되어 있다.
도 1은 A1 아데노신 수용체 길항제 (BG9719, 1mg/kg)의 평균심방혈압 (MAP) 및 심박도수 (HR)에 대한 효과를 도시하였다. BG9719 처리 후 심박도수와 평균심방혈압에 변화가 없음을 보여준다.
도 2는 A1 아데노신 수용체 길항제 (BG9719, 1mg/kg)의 심장혈액방출량 (CO), 폐동맥혈압 (PAP) 및 폐 모세혈관 쐐기압 (PCWP)에 대한 효과를 도시하였다. BG9719 처리 후 심장혈액방출량에 변화가 없음을 보여준다. 폐동맥혈압은 BG9719 처리 30분 후 감소하였고, 감소된 채 유지되었다. 폐 모세혈관 쐐기압은 BG9719 처리 90분후 감소하였다.
도 3은 페이싱 심기능부전에서 A1 아데노신 수용체 길항제 (BG9719, 1mg/kg) 정맥주사후 폐맥관저항 (PVR) 측정값을 도시하였다. PVR은 기본값으로부터 38 % 감소하였다가 기본값으로 복귀되었다. (기본값 대비 +p〈 0.05)
도 4는 전신 맥관저항 (SVR) 및 폐 맥관저항 (PVR)을 기본값의 페이싱 심기능부전에서 A1 아데노신 수용체 길항제 (3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산 (BG9928), 1mg/kg)를 정맥주사한 후 측정한 것이다. 결과는 기본값으로부터 % 변화량으로 도시하였다. BG9928 처리 10분 후, SVR은 변화가 없는 반면, PVR은 기본값으로부터 18 % 감소하였다. (기본값 대비 +p〈 0.05)
특별히 정의되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 당업자에 의하여 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미이다. 혼란이 있는 경우에는, 용어의 정의를 포함하여 본 출원서에 따른다. 여기에 언급된 모든 간행물, 특허 및 다른 참고문헌은 참고문헌부분에 의하여 편입되었다.
본 명세서에 개시된 것과 유사하거나 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있으며, 적절한 방법 및 물질은 하기에 기재하였다. 물질, 방법 및 실시예는 단지 설명을 위한 것으로서 그것만으로 한정하는 것은 아니다. 발명의 상세한 설명 및 청구범위로부터 본 발명의 다른 특징과 장점이 나타날 수 있다.
본 발명을 더 자세히 정의하기 위해 다음의 용어 및 정의를 개시하였다.
여기에 사용된, "알킬"기는 포화된 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 사슬에는 예컨대, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 직쇄 알킬기의 예는 에틸 및 부틸을 포함하나 이것에 한정하는 것은 아니다. 측쇄 알킬기의 예는 이소프로필 및 t-부틸을 포함하나 이것에 한정하는 것은 아니다.
여기에 사용된, "알케닐"기는 적어도 1개의 이중결합을 갖는 지방족 탄소기를 의미한다. 알케닐기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 사슬에는 예컨대, 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 이중결합을 포함할 수 있다. 알케닐기의 예는 알릴 및 이소프레닐을 포함하나 이것에 한정하는 것은 아니다.
여기에 사용된, "알키닐"기는 적어도 1개의 삼중결합을 갖는 지방족 탄소기를 의미한다. 알키닐기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 사슬에는 예컨대, 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 삼중결합을 포함할 수 있다. 알키닐기의 예는 프로파르길 및 부티닐을 포함하나 이것에 한정하는 것은 아니다.
여기에 사용된, "아릴"기는 페닐 또는 나프틸기, 또는 그들의 유도체를 의미한다. "치환된 아릴"기는 1 또는 그 이상의 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르보알콕시, 시아노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 머캅틸, 알킬머캅틸, 트리할로알킬, 카르복시알킬, 설폭시, 또는 카바모일과 같은 치환체로 치환된 아릴기이다.
여기에 사용된, "아르알킬"기는 아릴군으로 치환된 알킬기를 의미한다. 아르알킬기의 예는 벤질이다.
여기에 사용된, "시클로알킬"기는 예컨대, 3 내지 8개의 탄소 원자로 된 지방족 환을 의미한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필 및 시클로헥실을 포함한다.
여기에 사용된, "아실"기는 직쇄 또는 측쇄 알킬-C(=O)- 기 또는 포르밀기를 의미한다. 아실기의 예는 알카노일기 (예컨대, 알킬군기 1 내지 6개의 탄소 원자 포함)이다. 아세틸 및 피바로일은 아실기의 예이다. 아실기는 치환되었거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
여기에 사용된, "카바모일"기는 H2N-CO2-구조를 포함하는 기를 의미한다. "알킬카바모일" 및 "디알킬카바모일"은 질소에 수소를 대신하여 각각 1 또는 2개의 알킬기가 부착된 카바모일기를 의미한다. 유사한 방식으로, "아릴카바모일" 및 "아릴알킬카바모일"기는 수소 1개 대신에 아릴기를 포함하고, 후자의 경우, 2번째 수소 대신에 알킬기로 대치된 것이다.
여기에 사용된, "카르복실"기는 -COOH 기를 의미한다.
여기에 사용된, "알콕시"기는 알킬-0-기를 의미하며, 여기서 "알킬"은 전술한 바와 같다.
여기에 사용된, "알콕시알킬"기는 전술한 알킬기에, 수소가 전술한 알콕시기로 대치된 것을 의미한다.
여기에 사용된, "할로겐" 또는 "할로"기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
여기에 사용된, "헤테로시클일"기는 고리를 이루는 1 또는 그 이상의 원소가 예컨대, 질소, 산소, 황인 5 내지 10원 환구조를 의미한다. 헤테로시클일기는 방향족 또는 비방향족일수 있고, 즉, 포화될수 있거나, 또는 부분적으로 또는 전체적으로 포화되지 않을 수 있다. 헤테로시클일군의 예는 피리딜, 이미다졸일, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸일, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 인돌일, 인돌린일, 이소인돌린일, 피페리딘일, 피리미딘일, 피페라진일, 이소옥사졸일, 이소옥사졸리딘일, 테트라졸일, 및 벤즈이미다졸일이다.
여기에 사용된, "치환된 헤테로시클일"기는 1 또는 그 이상의 수소가 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카브알콕시, 카바모일, 시아노, 할로, 트리할로메틸, 히드록시, 카르보닐, 티오카르보닐, 히드록시알킬 또는 니트로와 같은 치환기로 대치된 헤테로시클일기를 의미한다.
여기에 사용된, "히드록시알킬"은 히드록시기로 치환된 알킬기를 의미한다.
여기에 사용된, "설파모일"기는 -S(O)2NH2-구조를 의미한다. "알킬설파모일" 및 "디알킬설파모일"은 질소에 수소를 대신하여 각각 1 또는 2개의 알킬기가 부착된 설파모일기를 의미한다. 유사한 방식으로, "아릴설파모일" 및 "아릴알킬설파모일"기는 수소 1개 대신에 아릴기를 포함하고, 후자의 경우, 2번째 수소 대신에 알킬기로 대치된 것이다.
여기에 사용된, "길항제"는 수용체를 흥분시키거나 또는 신호 전달을 유발시키지 않으면서 수용체에 결합하는 분자를 의미한다. 길항제는 결합부위에서 내인성 리간드와 경쟁함으로써 내인성 리간드에 의한 수용체의 자극이나 또는 촉발을 방해한다. 길항제는 A1 아데노신 수용체에 대하여 증가된 항체를 포함하며 아데노신 결합부위를 차단하거나 또는 수용체에 대한 아데노신 결합을 방해한다.
여기에 사용된, "선택적 길항제"는 다른 아형에 비해 높은 친화력을 갖는 아데노신 수용체의 특이적 아형에 결합하는 길항제를 의미한다. 예를 들면, 선택적 A1 수용체 길항제는 A1 수용체에 높은 친화력을 가지며, a) A1 수용체 아형에 나노몰의 결합친화력 및 b) A1 수용체에 대해 다른 아형에 비해 적어도 10배, 바람직하게는 50배, 가장 바람직하게는 100배의 친화력을 갖는다.
여기에 사용된, "항체"는 면역글로불린 유전자, 유전자들, 또는 그들의 단편에 의해 암호화된 폴리펩티드를 의미한다. 면역글로불린 유전자는 무수한 면역글로불린 가변영역뿐 아니라 카파, 람다, 알파, 감마, 델타, 엡실론 및 뮤 불변영역을 포함한다. 경쇄는 카파 또는 람다로 분류된다. 중쇄는 감마, 뮤, 알파, 델타, 또는 엡실론으로 분류되며, 이는 각각 면역글로불린 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE으로 정의된다.
항체는 예컨대, 손상되지 않은 면역글로불린 (2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 구성된) 또는 다수의 특징지워진 그들의 단편으로 존재한다. 그러한 단편은 단편이 항원에 특이적으로 결합할 수 있도록 유지되는 한도내에서 다양한 단백분해효소에 의한 소화에 의해 생성된 것, 화학적 절단 및/또는 화학적 분해에 의해 생성된 것 및 재조합적으로 생성된 것을 포함하나 여기에 한정하는 것은 아니다. 이러한 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, 및 단일쇄 Fv(scFv) 단편이다. 에피토프, 항체 및 항체 단편의 상세한 설명을 위해서는Fundamental Immunology, Third Edition, W. E. Paul, ed. Raven Press, N. Y. (1993)을 참조. 그러한 Fab' 단편은 종래의 화학적 합성법 또는 재조합 DNA 기술을 이용하여 용이하게 획득할 수 있다. 따라서, 여기에 사용된, 용어 항체는 전체 항체의 변형에 의하여 생성된 항체 단편 또는 처음부터 합성에 의하여 생성된 항체를 포함한다. 본 발명에서 이용되는 항체는 파지 또는 유사 벡터에서 재조합 항체 라이브러리로부터 선택적으로 유도되었다 (본 명세서에서 인용하는 참고문헌 예컨대, Huse et al.,Science, 246, pp. 1275-81 (1989); Ward et al.,Nature, 341, pp. 544-46 (1989); Vaughan et al.,Nature Biotech., 14, pp. 309-14 (1996) 참조).
여기에 사용된, "약학적 유효량"은 주어진 시간내에 혈관수축의 심각성을 감소시키거나 또는 약화시키는 및/또는 페 혈류역학을 개선시키는 데 필요한 양을 의미한다. 약학적 유효량은 또한 환자의 임상 증상을 개선시키는데 필요한 양을 의미한다.
여기에 사용된, "약학적으로 허용되는 담체 또는 애쥬반트"는 본 발명의 화합물과 더불어 환자에게 투여할 수 있고, 그리고 그의 약물학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체 또는 애쥬반트를 의미한다.
여기에 사용된, "폐부종"은 폐에 유체가 축적된 상태를 의미한다. 폐부종의 임상적 증후나 증상은 어떤 병의 원발적 증상으로서 시작되거나 또는 이미 존재하는 질병의 진행이다. 환자들은 호흡곤란, 빈호흡, 기좌호흡, 빈맥, 고혈압, 흉곽 폐쇄, 청색증 (사지 동상, 거품 또는 분홍색 객담을 수반하는 기침, 호흡 보조 근육의 과도한 사용, 천명을 수반하거나 또는 수반하지 않는 습성 나음을 수반하거나 또는 수반하지 않음)을 포함하는 다양한 증상을 나타낸다. 폐부종의 진단은 본 기술분야에서 통상의 기술이다.
여기에 사용된, "페 혈류역학"은 폐를 통과하는 혈액 순환을 포함하는 힘 또는 메카니즘을 의미한다. "개선된 페 혈류역학" 또는 "페 혈류역학의 개선"은 폐 맥관저항의 감소, 폐동맥압의 감소, 폐 모세혈관 쐐기압의 감소, 동맥내 산소 포화도 증가, '나음'의 감소, '호흡감소'의 개선, 및 폐기능에 의해 제한되는 운동능력의 증가를 포함하나 여기에 한정하는 것은 아니다.
여기에 사용된, "폐성 고혈압"은 폐순환계(폐동맥)내에서 비정상적으로 증가된 혈압을 의미한다. 폐성 고혈압은 다른 질병 진행에 2차적이거나 또는 원발성 폐성 고혈압으로 알려진 1차적 질병으로 발생한다. 폐성 고혈압의 진단은 본 기술분야에서 통상의 기술이다.
여기에 사용된, "폐 혈관수축"은 특별히 혈관운동신경 작용의 결과에 의하여, 폐의 혈관강의 협착을 의미한다. 폐 혈관수축은 폐를 통과하는 혈류량의 감소 또는 폐맥관을 통과하는 혈류 저항의 증가를 유발한다. "폐 혈관수축의 감소"는 혈관수축의 감소 또는 폐혈관확장의 증가를 포함한다. "폐 혈관확장"은 혈관강의 확장을 의미한다. 혈관 벽 내에 평활근의 이완에 의하여 혈관 내부 직경이 증가한다. 이것은 혈류량의 증가 및/또는 폐동맥압의 감소를 초래한다.
본 발명은 환자의 폐 혈관수축을 감소시키거나 또는 페 혈류역학을 개선시키는 방법과 관련된다. 그 방법은 환자에게 A1 아데노신 수용체 길항제의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
아데노신 길항제 화합물의 합성
본 발명에 이용되는 화합물은 본 기술분야에서 알려져 있는 전통적인 방법에 의하여 생성될 수 있다. 예컨대, 화학식 I 화합물의 합성은 국제 공개 No. WO 01/34604 및 WO01/34610 에 개시되어 있다.
8-(3-옥사-트리시클로[3.2.1.02,4]옥트-6-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온 및 8-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨 린-2,6-디온의 합성은 미국 특허 5,446,046 에 개시되어 있다.
화학식 II 및 III 화합물의 합성은 본 기술분야에서 알려져 있는 전통적인 방법에 의하여 생성될 수 있다. 특별히, 이러한 화합물은 Suzuki et al.,J. Med. Chem., 35, pp. 3581-3583 (1992) 및 Shimada et al.,Tetrahedron Lett., 33, pp. 3151-3154 (1992)의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
7,8-디히드로-8-에틸-2-(3-노르아다만틸)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-I]퓨린-5-(4H)-온; 8-(7-히드록시-3-노르아다만틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 및 8-(3-노르아다만틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온 화합물의 합성은 국제 공개 No. WO 95/31460 및 그것의 유럽 등록 EP-619316 (1994)에 개시되어 있다.
5-[8-(이소프로필-메틸-아미노)-9-메틸-9H-퓨린-6-일아미노]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 화합물의 합성은 국제 공개 No. WO 96/06845 (1996)에 개시되어 있다.
1-[2-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-l-일]-3-(2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-프로페논; 4-[6-옥소-3-(2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6H-피리다진-l-일]-부티르산; 및 6-(2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-[2-(lH-테트라졸-5-일)-에틸]-2H-피리다진-3-온 화합물의 합성은 국제 공개 No. WO 95/18128 (1995), WO 96/33715 (1996), 및 WO 98/41237 (1998)에 개시되어 있다.
8-시클로펜틸-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온 (DPCPX)은 리서치 비오케미칼스 인터내셔널로부터 상업적으로 구입할 수 있다;
8-(3-옥소-시클로펜틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온 (Apaxifylline)의 합성은 국제 공개 No. WO 94/09787에 개시되어 있다;
8-(1-아미노-시클로펜틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온의 합성은 Ceccarelli, S. et al.Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol., 87, pp.101-102(1995)에 개시되어 있다.
8-디시클로프로필메틸-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온의 합성은Shimada J. SuzukiF. et al.J. Med. Chem., 34, pp. 466- 469 (1991)에 개시되어 있다.
어떤 구체예에서, 화합물은 키랄이 아니거나, 광학적 활성 화합물, 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 프로드러그 또는 그들의 약물학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다.
A1 아데노신 수용체 항체의 제조
본 발명은 또한 수용체의 길항제로서, A1 아데노신 수용체에 대하여 생성된 항체의 이용과 관련있다. 그러한 항체는 A1 아데노신 수용체상의 리간드 (예컨대, 아데노신) 결합 부위를 막거나 또는 리간드 (예컨대, 아데노신)가 수용체에 결합하는 것을 막는다.
A1 아데노신 수용체는 본 기술분야에서 당업자에게 알려져 있는 다양한 기술을 이용하여 A1 아데노신 수용체에 결합하는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체를 유도하는데 사용될 수 있다. 대안적으로, A1 아데노신 수용체의 특이 영역에 대응하는 펩티드는 잘 알려져 있는 방법에 의해 합성될 수 있고 면역제를 생성하는데 이용되기도 한다.
인간의 Al 아데노신 수용체는 복제되었고, 수용체에 대한 단백질 서열 뿐 아니라 수용체를 암호화하는 DNA 서열도 동정되었다 (예컨대, Libert et al.Biochem Biophys Res Commun,187 (2), pp. 919-926 (1992); Townsend-Nicholson et al.,Brain Res Mol Brain Res, 16 (3-4), pp. 365-370 (1992) 참조).
본 발명에서의 A1 아데노신 수용체에 직접 대응하는 항체는 면역글로불린 분자 또는 그것의 일부로서 면역학적으로 본 발명의 A1 아데노신 수용체와 반응한다. 더 바람직하게는, 본 발명의 방법에서 이용되는 항체는 A1 아데노신 수용체의 리간드 결합 도메인과 면역학적으로 반응한다.
A1 아데노신 수용체에 직접 대응하는 항체는 적절한 숙주의 면역화에 의해 생성된다. 그러한 항체는 폴리클로날 또는 모노클로날이다. 바람직하게는 모노클로날이다. 폴리클로날 또는 모노클로날 항체의 생성은 본 기술분야에서 통상의 기술범위이다. 본 발명의 실시에 유용한 방법의 고찰을 위하여, 예컨대, Harlow and Lane (1988),Antibodies,A Laboratory Manual, Yelton, D. E. et al. (1981);Ann. Rev. of Biochem., 50, pp. 657-80., 및 Ausubel et al. (1989); 매년 갱신되는Current Protocols in Molecular Biology(New York: John Wiley & Sons) 참조. A1 아데노신 수용체의 면역반응성은 예컨대, 이뮤노블랏 분석법 및 ELISA를 포함하여 본 기술분야에서 알려진 어떤 방법에 의하여 결정될 수 있다.
10-8M-1또는 바람직하게는 10-9내지 10-1M-1또는 그 이상의 친화력을 갖는 모노클로날 항체는 통상적으로 표준 제조방법, 예컨대, [Harlow and Lane, (1988) 상동] 문헌에 개시된 방법에 의해 생성된다. 간략하게는, 적당한 동물이 선택되고 목적하는 면역화 방법이 뒤따른다. 적절한 시간 경과 후, 그 동물의 비장을 절개하여 통상적으로, 적절한 선택 조건하에서 불멸성 (immortalized) 골수종 세포와 개개의 비장 세포를 유합시킨다. 그런 후에, 세포는 클론별로 분리하고 각 클론의 상청액은 항원의 목적하는 부위에 특이적인 적절한 항체의 생성을 위해 테스트된다.
다른 적절한 기술은 항원성 A1 아데노신 수용체에 대한 림프구세포의 체외노출, 또는 대안적으로, 파지 또는 유사 벡터에서 항체 라이브러리의 선택을 포함한다. Huse et al.,Science, 246, pp. 1275-81 (1989) 참조. 본 발명에서 이용되는 항체는 변형과 더불어 또는 변형없이 사용될 수 있다. 항원 (이 경우 A1 아데노신 수용체) 및 항체는 감지할 수 있는 신호를 제공하는 물질로 공유결합적 또는 비공유결합적 접합에 의하여 표지될 수 있다. 다양한 표지와 접합 기술이 본 기술분야에서 알려져 있고, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 적절한 표지는 방사성핵종, 효소, 기질, 코팩터, 억제자, 형광 시약, 화학발광 시약, 자기 입자 및 그와 같은 것들을 포함한다. 그러한 표지에 대해 지시하고 있는 특허는 미국 특허 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149 및 4,366,241를 포함한다. 또한, 재조합 면역글로불린도 생성될 수 있다 (미국 특허 4,816,567 참조).
본 발명의 항체는 상이한 종(예컨대, 마우스 및 인간)으로부터의 면역글로불린 서열 또는 동일한 종의 면역글로불린의 경쇄 및 중쇄 서열로부터 형성된 하이브리드 분자일 수 있다. 항체는 단일쇄 항체 또는 인간화된 항체일 수 있다. 그것은 다수의 결합특이성을 갖고, 두가지 기능을 갖는 항체로서, 중첩 하이브리도마, 이황화 교환, 화학적 가교, 두 개의 모노클로날 항체 사이의 펩티드 연결자의 추가, 특정 세포주 내로 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 22 쌍의 도입등을 포함하여, 본 기술분야에서 알려진 다수의 기술중 하나에 의해 생성된다.
본 발명의 항체는 또한 예컨대 불멸성 인간 세포에 의해, SCID-hu 마우스 또는 "인간" 항체를 생성할 수 있는 인간 이외의 동물에 의해, 또는 복제된 인간 면역글로불린 유전자 발현에 의해 생성된 인간 모노클로날 항체이다. 인간화된 항체의 생성은 미국 특허 No. 5,777,085 및 5,789, 554에서 가르쳐주고 있다.
요약컨대, 본 기술분야에서 본 발명의 교시를 제공받은 당업자는, 안정성 또는 반감기, 면역유전성, 독성, 친화력 또는 주어진 항체 분자의 수율을 증가 또는 감소시키는 방법을 포함하여 본 발명의 항체의 생물학적 성질을 바꾸는데 또는 특별한 응용에 보다 적합하도록 이를 어떤 다른 방식으로 바꾸는 데에 사용될 수 있는 다양한 방법을 실시할 수 있다.
A1 아데노신 수용체 길항제의 용도
본 발명의 방법과 조성물은 폐질환을 치료하는데 이용된다. 폐질환은, 예컨대, 폐부종 또는 폐성 고혈압일 수 있다. 이러한 질병은 다양한 신체 상해에 의해 유도된다.
본 발명의 어떤 구체예에서, 방법과 조성물은 폐 전체 저산소혈증, 폐 일부 저산소혈증, 폐부종, 폐동맥압의 상승, 폐 혈관저항의 상승, 중심부 정맥압의 증가, 동맥 산소 포화도의 감소, 호흡 감소, '나음' 및 '악설음'으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 조건에 의해 특징지어진 폐 질환의 치료에 이용되었다.
여기에 사용된, "나음" 및 "악설음"은 흉곽 청진시에 정상적인 호흡음에 대해 비정상적인 음을 의미한다.
본 발명의 방법은 다양한 조건에 의하여 유발된 폐부종의 치료에 이용되었다. 이는 스타아링력의 불균형, 변형된 폐포-모세혈관 막 투과성 (급성 호흡 장애 증후군), 림프부족증을 포함하나 이것에 한정하는 것은 아니다. 게다가, 폐부종은,고도 폐부종, 신경성 폐부종, 마약 과다복용, 폐 색전증, 경련, 심장이식 후, 마취 후, 심폐 우회술 이후를 포함하는 다수의 다른 조건에 의하여 유발될 수 있다.
본 발명의 방법은 스타아링력의 불균형에 의한 폐부종의 치료에 이용될 수 있다. 스타아링력의 불균형의 원인은 폐 모세혈관압의 상승, 저알부민혈증에 의한 플라즈마 삼투압의 감소 및 틈새압 음성도의 증가를 포함한다. 폐 모세혈관압의 증가는 심장성 및 비심장성 요인에 의한다. 심장성 요인은 좌심실성 마비, 승모판 협착증 또는 아급성 박테리아성 심장내막염을 포함한다. 비심장성 요인은 폐정맥 섬유증, 폐정맥 원점의 선천성 협착증 또는 폐정맥 폐색성 질환등을 포함한다. 폐 모세혈관압의 증가는 유체의 과환류에 의해서도 유발될 수 있다.
본 발명의 방법은 틈새압 음성도의 증가에 의한 폐부종의 치료에 이용될 수 있다. 틈새압 음성도의 증가의 원인은 넓게 퍼진 음성압 또는 천식을 수반하는 기흉의 조기 제거를 포함한다.
본 발명의 방법은 변형된 폐포-모세혈관 막 투과성에 의한 폐부종의 치료에 이용될 수 있다. 변형된 폐포-모세혈관 막 투과성의 원인은 감염성 폐렴 (바이러스성 또는 박테리아성), 독소 흡입, 독소 순환, 혈관자극성 물질 (예컨대, 히스타민, 키닌), 혈관내 응고물의 전염, 면역 반응, 방사성 폐렴, 요독증, 익수, 흡인 폐렴, 연기 흡입, 성인 호흡 장애 증후군을 포함한다.
본 발명의 방법은 림프부족증에 의한 폐부종의 치료에 이용될 수 있다. 림프부족증의 원인은 폐이식 이후 부족증, 임파관 암종증 또는 섬유성 림프관염을 포함한다.
본 발명의 방법은 다양한 조건에 기인한 폐성 고혈압의 치료에 이용될 수 있다. 이는 폐동맥성 고혈압, 호흡기 이상 및/또는 저산소혈증을 수반하는 폐성 고혈압, 폐정맥성 고혈압, 만성 혈전성 및/또는 색전성 질환으로부터 기인한 폐성 고혈압, 폐맥관에 직접 영향을 주는 질환으로부터 기인한 폐성 고혈압을 포함한다.
본 발명의 방법은 폐동맥성 고혈압에 기인한 폐성 고혈압의 치료에 이용될 수 있다. 원발성 폐성 고혈압 (산발적 및 가족성 질환 포함)의 원인은; 콜라겐 혈관 질환, 선천성 전신-폐 우회, 문맥성 고혈압, 및 인간 면역 결핍성 바이러스 감염 등과 같은 조건과 관련되고; 약물 및 독소에 의해 유도되고 (즉, 식욕감소 약물(식욕억제제)); 그리고 신생아의 강박적 폐성 고혈압을 포함한다.
본 발명의 방법은 호흡기 이상 및/또는 저산소혈증을 수반하는 폐성 고혈압에 기인한 폐성 고혈압의 치료에 이용될 수 있다. 호흡기 이상 및/또는 저산소혈증을 수반하는 폐성 고혈압의 원인은 만성 폐색성 폐질환, 폐간극 질환, 수면-호흡이상, 폐포 저환기성 질환, 고도에서의 만성노출, 신생아 폐질환 및 폐포-모세혈관 이형성증을 포함한다.
본 발명의 방법은 폐정맥성 고혈압에 기인한 폐성 고혈압의 치료에 이용될 수 있다. 폐정맥성 고혈압의 원인은 좌심방성 또는 심실성 심장 질환, 좌판막성 심장 질환, 중심부 폐정맥의 외인성 압착 (예컨대, 섬유성 종격동염, 선병증 및/또는 종양) 및 폐정맥-폐색성 질환을 포함한다.
본 발명의 방법은 만성 혈전성 및/또는 색전성 질환에 기인한 폐성 고혈압의 치료에 이용될 수 있다. 만성 혈전성 및/또는 색전성 질환에 기인한 폐성 고혈압의원인은 근위 폐동맥의 색전혈전성 폐색, 원위 폐동맥 폐색 (예컨대, 폐색전증 (혈전증, 종양, 난자 및/또는 기생충, 외인성 물질), 인-시투 혈전증, 겸형 세포 질환)을 포함한다.
본 발명의 방법은 폐맥관에 직접 영향을 주는 질환에 기인한 폐성 고혈압의 치료에 이용될 수 있다. 폐맥관에 직접 영향을 주는 질환에 기인한 폐성 고혈압의 원인은 염증성 조건 (예컨대, 주혈흡충병, 유육종증) 및 폐 모세혈관 혈관종증을 포함한다.
약학적 조성물
A1 아데노신 수용체 길항제는 인간을 포함하여 동물에 투여하기 위한 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 이런 약학적 조성물은, 바람직하게는 혈관수축의 감소 또는 폐혈류역학의 개선에 효과적인 일정량의 A1 아데노신 수용체 길항제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
이런 약학적 조성물에 이용되는 약학적으로 허용되는 담체는 예컨대, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아린산, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산과 같은 완충제, 글리신, 소르빈산, 소르빈산 칼륨, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 황산, 수소인산 이나트륨, 수소인산 칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방을 포함한다.
본 발명의 조성물은 비경구적, 경구적, 분무기 흡입, 국소적, 직장, 코, 입, 질 또는 이식된 보균자를 통해 투여될 수 있다. 여기에 사용된 "비경구적"은 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액낭내, 흉골내, 포막내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는 조성물은 경구적으로, 복막내로 또는 정맥내로 투여되었다.
본 발명의 조성물의 살균 주사제 형태는 수성 또는 유성 현택액이다. 이런 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 본 기술분야에서 알려져 있는 기술에 의해 제형화 될 수 있다. 살균 주사제 제형은 또한 비독성의 비경구적으로 허용할 수 있는 희석제 또는 용매의 살균 주사제 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 용액일 수 있다. 허용되는 입자 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장 식염수에 따른다. 또한, 무균성 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁성 매질로 사용된다. 이런 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함하는 약간 온화한 고정 오일이 사용된다. 올레인산 및 그것의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은, 올리브 오일 또는 캐스터 오일과 같은 천연의 약학적으로 허용되는 오일류, 특별히 그들의 폴리옥시에틸레이트 형태로서 주사제의 제조에 이용된다. 이런 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 유제 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용되는 제형의 제형화에 통상적으로 이용되는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제와 같은 분산제일 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 트윈, 스판 및 다른 유화제와 같은 계면활성제 또는 약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투약 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 생체이용률 증폭제는 제형화 목적으로 또한사용될 수 있다.
비경구용 제제는 유지 투여가 후속되는 1회 주사 투여, 주입 또는 증량 주사투여일 수 있다. 조성물은 1일에 1회 또는 '필요시' 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 캅셀, 정제, 수성 현탁제 또는 용액을 포함하는 경구로 허용되는 어떤 투약 형태로도 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 담체는 일반적으로 유당 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아린산과 같은 활택제 역시 통상적으로 첨가된다. 경구투여를 위한 캅셀은 희석제로 유당 및 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁제가 경구용으로 이용될 때에는, 활성 구성물은 유화제 및 현탁제와 더불어 조합된다. 필요에 따라 감미제, 방향제 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 직장내 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이는 상온에서는 고상이지만 직장 온도에서는 액상이고 또 직장에서 녹아서 약을 방출하는 적절한 무자극성의 부형제와 혼합되어 제조할 수 있다. 그런 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 국소적으로 투여될 수 있다. 국소적 투여는 직장내 좌약 제제 (상기 언급) 또는 관장용 제제로 가능할 수 있다. 국소용 경피성 패치제 역시 사용될 수 있다.
국소적 투여를 위해, 약학적 조성물은 1 또는 그이상의 담체 내에 현탁시키거나 용해시킨 활성 성분을 포함하는 적절한 연고 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화용 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 1 또는 그이상의 담체 내에 현탁시키거나 용해시킨 활성 성분을 포함하는 적절한 로숀 또는 크림으로 제형화 될 수 있다. 적절한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노 스테아린산, 폴리소르빈산 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질알콜 및 물을 포함한다.
안과적 사용을 위해, 약학적 조성물은 염화 벤잘코늄과 같은 방부제가 들어있거나 또는 들어있지 않은 등장의 pH가 조절된 무균 식염수의 미세 현탁액으로 제형화 될 수 있으며, 또는 바람직하게는 pH가 조절된 등장의 무균 식염수로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과적 사용을 위해 약학적 조성물은 바세린과 같은 연고제로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 비강 에어로졸이나 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 그런 조성물은 약학적 제제화의 기술분야에서 잘 알려진 기술에 의해 제조될 수 있고, 또한 식염 용액에서 벤질 알콜 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용률을 증가시키기 위한 흡수 촉진제, 불화탄소, 및/또는 다른 통상적인 용해제 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다.
1회 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 A1 아데노신 수용체 길항제의 양은 치료될 숙주 및 특별한 투약 형태에 따라 다양하다. A1 아데노신 수용체 길항제의 0.01-100 mg/kg 체중량의 투여량이 이들 조성물을 받는 환자에게 투여되도록, 조성물을 제형화할 수 있다. 본 발명의 어떤 구체예에서, 투약량은0.1-10 mg/kg 체중량이었다. 조성물은 1회 투약량, 수회 투약량 또는 주어진 시간내에 주입으로 투여되었다.
특정 환자에 대한 특정 투약 및 치료 요법은, 특정 A1 아데노신 수용체 길항제, 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 및 음식, 및 투여시간, 배출 속도, 약물의 조합, 및 치료되어야 할 특별한 질병의 심각성을 포함하는 여러가지 요인에 의존할 것이다. 질병의 간병인들에 의한 그런 요인의 판단은 본 기술분야에서 통상적인 기술범위 내이다. 길항제의 양은 또한 치료되어야 할 개별 환자, 투여 경로, 제형의 형태, 이용되는 화합물의 특성, 질병의 심각성, 및 요구되는 효과등에도 의존할 것이다. 길항제의 양은 본 기술분야에서 잘 알려진 약물학적 및 약물역학적 원칙에 의해 결정될 수 있다.
어떤 구체예에 의해, 본 발명은 폐 혈관수축의 감소 또는 폐혈류역학의 개선을 위해 상기 언급한 약학적 조성물중 하나를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 여기에 사용된, "환자"는 동물, 예컨대, 인간을 의미한다.
여기에 개시된 본 발명을 더 완전히 이해하기 위해, 다음의 실시예가 있다. 이 실시예는 예시적인 목적만이며 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석될 수 없다
실시예 1
동물모델
요크셔 피그 (20-25 kg, 수컷 Hambone Farms, SC) 19마리를 Tomita et al.,Circulation, 83, pp. 635-644 (1991)에서와 같이 페이싱 심장성 심기능부전을 일으키기 위해 조작하였다. 간략하게는, 이소플루란 마취제 (3%, 산소 1.5 L/min에서)조건 및 좌개흉 후, 차폐된 자극 전극을 좌심방에 봉합시켰고, 변형 프로그램화된 페이스메이커에 연결시켰고 (8329 Medtronic, Inc., Minneapolis, MN) 그리고 피하 주머니에 묻었다. 외과적 장치로부터 회복 10 - 14일 경과 후, 음파심장촬영 연구의 기본값을 측정하고, 3주간 240 beats/min으로 페이싱을 시작하였다. 추가의 7마리 정상 대조 동물군은 페이싱 프로토콜을 제외한 동일한 조건으로 키웠다. 3주의 페이싱 기간 경과 후, 페이스메이커는 불활성화되었고 음파심장촬영연구가 실시되었다. 이 연구를 위해 동물은 실험실에서 길러졌고 페이스메이커는 불활성화하였다. 2차원적 및 M-형의 음파심장촬영 연구 (ATL Ulmark VI, 2.25 MHz 변환기, Bothell, WA)는 흉골연측 접근으로부터 좌심실까지의 상이 이용되었다. 음파심장촬영 연구 이후, 동물은 가혹 조건 장치 및 연구 프로토콜의 시작을 위해 준비되었다.
가혹 조건 장치
피그를 수펜타닐 2.0 ug/kg, 에토미데이트 0.3 mg/kg, 및 베큐로늄 lO mg의 정맥내 주사로 마취시킨 후에, 기관절개가 실시되었다. 동맥압을 측정한 후에 튜보큐라린 12 mg을 정맥내로 주입하였다. 황산 모르핀 3 mg/kg/hr 및 튜보큐라린 2mg/hr의 정맥내 지속적 주입에 의한 과정 중에 마취상태가 유지되었다. 30분 간격으로 에토미데이트 0.1 mg/kg을 정맥내로 주입하였다. 유당화된 링거액 10 ml/kg/hr을 실험 동안 유지 주입하였다. 이러한 마취 실험은 6시간 동안 심마취 계획 및 안정한 혈류역학 프로필을 얻도록 지속되었다. 유체의 투여를 위해 관강이 여러개인 열희석 카테터 (7.5 Fr, Baxter Healthcare Corp., Irvine, CA)를 폐동맥에 경정맥 외부 우측으로 관통시켜 장착하고, 대공 카테터 (7 Fr)는 경정맥 외부 좌측에 장착하였다. 관상 동맥은 노출시키고 카뉼레 삽입시켰고, 카테터 (7 Fr)는 대동맥압 측정 및 혈액 채취를 위해 대동맥 근 앞에 장착시켰다.
혈류역학 및 신장 기능 측정
장치 및 15분 안정화 시간 후, 혈류역학 기본값이 측정 및 기록되었다. 폐동맥 카테터로부터 열희석 유도된 심장혈액 방출량 및 방출 분율을 3회 얻었다. 모든 측정은 호흡에 의한 기록값의 가공을 피하기 위하여 통풍장치를 일시적으로 멈춤과 동시에 기록되었다. 동맥 표본은 전해질 분석을 위해 조작되었다. 폐 및 전신 맥관저항은 열희석 심장혈액방출량 및 혈압측정으로부터 표준 방식으로 계산되었다.
실험 프로토콜
장치 및 기본값 측정 후, 비히클 주사 (폴리에틸렌 글리콜, 3 ml 정맥주사, n=10) 또는 A1 아데노신 수용체 길항제 (1 mg/kg, 1,8-(3-옥사-트리시클로 [3.2.1.02,4]옥트-6-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온 (BG9719) ; n=9)를 받는 동물은 무작위로 선별하였다. 비히클 또는 BG9719 주사 후, 상기에서 개시한 혈류역학 측정은 주사 후 10, 30, 60, 90, 120 분에 반복되었다.
데이타 분석
대조군 및 A1 아데노신 수용체 길항제 (BG9719)군 사이의 혈류역학의 변화는 아노바(ANOVA)로 처음으로 검증하였다. 랜덤화 (무작위화) 이후 이러한 기본값들의비교는 이원 (2-way) ANOVA로 확인하였다. 주입 이후 이러한 파라미터의 비교는 반복 측정에 대하여 다원 (multi-way) ANOVA로 비교하였다. 페어와이즈 (Pair-wise) 비교는 본페로니 조정 t-검증에 의해 실시되었다. 모든 통계 분석은 통계프로그램 (BMDP Statistical Software Inc. University of California Press, Los Angeles, CA)을 이용하였다. 결과는 평균 ± 평균표준편차로 나타내었다 (SEM). p값 < 0.05 는 통계적으로 의미있게 고려되었다.
심기능부전의 전신 및 페 혈류역학
페이싱 심기능부전군에서, 정상 대조군 값에 비해 좌심실 말단 확장기 디멘션은 증가되었고 (5.68 ± 0.15 vs. 4.09 ± 0.12 cm; p < 0.05) 부분 수축은 감소하였다 (24 ± 2 vs. 42 ± 2 % ; p < 0.05). 심기능부전군에서, 정상 대조군에 비해 심박도수, 폐동맥압 및 폐 모세혈관 쐐기압은 증가하였고 심장혈액 방출량 및 평균 대동맥압은 감소하였다. 무작위로 선별된 A1 아데노신 수용체 길항제 또는 부형제 주입 동물군에서 기본값 파리미터의 차이는 없었다. 이 실험이 진행하는 동안 정상적인 대조군에서는 혈류역학 측정 기본값으로부터 변화가 없었다.
전신 및 페 혈류역학 - 심기능부전의 A1 아데노신 수용체 길항제의 효과
Al 아데노신 수용체 길항제 BG9719의 치료 후에, 심박도수 (도 1), 평균 동맥압 (도 1), 심장혈액 방출량 (도 2), 또는 전신 맥관 저항의 기본값으로부터 어떤 변화도 측정되지 않았다. BG9719 치료 30분 후에 평균 폐동맥압은 기본값으로부터 감소하였고 감소된 상태를 유지하였다 (30 ± 1 vs. 23 ± 3 mmHg; p < 0.05) (도 2). 폐 모세혈관 쐐기압 (PCWP)은 BG9719 (9 ± 2 mg Hg; p < 0.05) 치료 90분후 감소하였다 (도 2). 폐 맥관저항은 BG9719 치료 10분 후 기본값으로부터 38% 감소하였고 다시 기본값으로 회복되었다 (도 3). 부형제 기는, 혈류역학에서 아무런 변화가 없었다. BG9719를 이용한 선택적 A1 아데노신 수용체 길항작용은 전신 맥관 장력 또는 혈압의 감소를 일으키지 않으면서 폐의 저항 능력에 심각한 감소를 초래하였다.
실시예 2
동물 모델
요크셔 피그 (25-30 kg, 수컷, Hambone Farms, SC) 4마리에 상기에서 언급한 페이싱 심장성 심기능부전을 유도하기 위해 페이스메이커 (8329, Medtronic, Inc., Minneapolis, MN)를 삽입하였다. 외과적 장치로부터 회복 10 - 14일 경과 후, 음파심장촬영 연구 (ATL Ultramark VI, 2.25 MHz 변환기, Bothell, WA)의 기본값을 측정하고, 3주간 240 beats/min로 페이싱을 시작하였다. 추가의 6마리 정상 대조 동물군은 페이싱 프로토콜을 제외한 동일한 조건으로 키웠다. 3주의 페이싱 기간 경과 후, 페이스메이커는 불활성화되었고 우흉골연측 접근으로부터 좌심실까지의 상을 이용한 음파심장촬영연구가 실시되었다. 음파심장촬영 연구 이후, 동물은 가혹조건 장치 및 연구 프로토콜의 시작을 위해 준비되었다.
가혹 조건 장치
피그를 마취시키고 (정맥주사, 수펜타닐 2.0 ug/kg, 에토미데이트 0.3 mg/kg), 마비시켰다 (베큐로늄 lO mg, 튜보큐라린 12 mg). 유당화된 링거액 10 ml/kg/hr을 실험 동안 유지 주입하였다. 유체 투여를 위해 열희석 카테터 (7.5 Fr,Baxter Healthcare Corp., Irvine, CA)를 폐동맥으로부터 경정맥 외부 우측으로 관통시켜 장착하고, 대공 카테터 (7 Fr)는 경정맥 외부 좌측에 장착하였다. 관상 동맥은 노출시키고 카뉼레 삽입시켰고, 카테터 (7 Fr)는 대동맥압 측정 및 흘러나오는 혈액 채취를 위해 대동맥 근 앞에 장착시켰다.
혈류역학적 기능 측정
장치 및 10분 안정화 시간 후, 혈류역학 기본값이 측정 및 기록되었다. 폐동맥 카테터로부터 열희석 유도된 심장혈액 방출량 및 방출 분율을 3회 얻었다. 폐 및 전신 맥관저항은 열희석 심장혈액방출량 및 혈압측정으로부터 표준 방식으로 계산되었다.
실험 프로토콜
장치 및 기본값의 측정 후, A1 수용체 길항제 (3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산 (BG9928), 1 mg/kg)를 정맥으로 주입하였다. 상기에서 개시한 혈류역학 측정은 주사 후 10, 30, 60, 90, 120 분에 반복되었다.
데이타 분석
대조군 및 HF군 사이의 기본 혈류역학의 비교는 스튜던트 t-검증법으로 실시하였다. A1 차단 주입에 따른 혈류역학의 시간-의존적 변화는 ANOVA로 확인하였다. 페어와이즈 비교는 본페로니 조정 t-검증에 의해 실시되었다. 모든 통계 분석은 통계프로그램 (BMDP Statistical Software Inc. University of California Press, Los Angeles, CA)을 이용하였다. 결과는 평균 ± 평균표준편차로 나타내었다(SEM). p값 < 0.05 는 통계적으로 의미있게 고려되었다.
결과
페이싱 심기능부전군에서, 정상 대조군에 비해 좌심실 말단 확장기 디멘션은 증가되었고 (5.8 ± 0.1 vs. 4.1 ± 0.3 cm; p < 0.05) 부분 수축은 감소하였다 (20 ± 1 vs. 41 ± 2 % ; p < 0.05). 좌심실 기능의 기본값 및 혈류역학 측정치는 표 1에 요약하였다. 심기능부전군에서, 정상 대조군에 비해 심박도수, 폐동맥압 및 폐 모세혈관 쐐기압 (PCWP)은 증가하였고 스트로크 부피는 감소하였다. HF군에서 폐 맥관저항은 정상에 비해 증가하였다. 이 실험이 진행하는 동안 정상적인 대조군에서는 혈류역학 측정 기본값으로부터 변화가 없었다.
전신 및 페 혈류역학 - 심기능부전의 A1 아데노신 수용체 길항제의 효과
Al 아데노신 길항제 BG9928 치료 후, 심박도수, 평균 동맥압, 또는 심장혈액 방출량의 기본값으로부터 어떤 변화도 측정되지 않았다. 폐 맥관저항은 BG9928 (p < 0.05) 치료 10분 후 기본값으로부터 18% 감소하였고 전신 맥관저항에는 변화가 없었다 (도 4). BG9928를 이용한 선택적 A1 아데노신 수용체 길항작용은 전신 맥관 장력 또는 혈압의 감소를 일으키지 않으면서 폐의 저항 능력에 심각한 감소를 초래하였다.
표 1
정상 vs. 심기능 부전 군에서의 기본값 좌심실 기능 및 혈류역학
콘트롤 심기능부전 p값
좌심실 기능 부분 수축(%) 41±2 20±1* < 0.01
말단 확장기 디멘션(cm) 4.1±3 5.8±0.1* < 0.01
혈류역학 심박도수(bpm) 94±3 126±17 0.16
평균 심방압(mmHg) 103±8 92±3 0.15
평균 폐동맥압(mmHg) 14±3 28±4 0.03
폐모세혈관 쐐기압 (mmHg) 6±2 14±2 0.04
심장혈액 방출량(L/분) 4.15±0.25 3.54±0.31 0.08
스트로크 부피(mL) 44.4±3.3 29.5±3.8 0.02
심장 지수(L/분/kg) 0.13±0.01 0.09±0.01 0.03
스트로크 부피지수 (mL/kg) 1.41±0.09 0.76±0.09 < 0.01
저항성 전신 (dyne.s.cm-5) 2036±227 2107±148 0.80
폐 (dyne.s.cm-5) 148±29 328±50 0.04
전신 지수(x102 dyne.s.cm-5kg) 645±85 823±81 0.07
폐(x102 dyne.s.cm-5kg) 47±10 126±18 < 0.01
표본 수 (n) 6 4
수치는 평균 ± 평균표준편차로 나타내었음. 대조군과 심기능부전군의 비교를 위해 p-값을 표시하였음.
심기능부전 : 240 bpm에서 3주간 신속한 페이싱
실시예 3
Al 선택적 길항제의 평가 - 아데노신-매개 폐혈관 수축의 억제
많은 수의 화합물을 평가하기 위해, 설치류 (래트)로부터 폐혈관을 얻고 그폐혈관의 횡단 고리는 실험실내 조직 욕조 장비에서 얻는 모델을 설계하였다. 이런 모델은 시험용 화합물이 폐 혈관수축을 감소시키는지를 결정하기 위한 화합물의 평가를 가능하게 한다.
수컷 Sprague Dawley 래트를 브레비탈 나트륨 90 mg/kg을 복강내 주사로 마취시켰다. 마취상태의 외과적 플레인 (plane)을 얻은 후, 흉부를 절개하고 중앙부 흉골절개에 의해 심장 및 흉부를 노출시킨다. 식도를 제거하여 폐동맥을 수거하였고, 기도를 다시 잘라서 심장의 배면으로 들어가는 주요 혈관을 노출시켰다. 폐동맥은 부드럽게 잘라서 제거하였다. 분리된 혈관은 D-글루코스 (2g/l), MgS04(0.14g/l), 황산칼륨 1염기 (0. 16g/l), KC1 (0.35g/l), NaCl (6.9g/l), CaCl (0.373g/l), 및 탄산 이수소화나트륨 (2.lg/1)을 포함하는 찬 Krebs-Henseleit 완충액, pH 7.4 의 열린 용기에 담고, 사용할 수 있도록 준비하였다. 페트리 접시 및 입체광학현미경을 이용하여, 혈관 외막을 세척하고 3mm 고리 조각으로 자른다. 폐 고리조각을 조심스럽게 삼각와이어에 올려놓고, 95% 02/ 5% C02로 버블링한 Krebs-Henseleit 완충액 10mL를 포함하는 37℃ 조직 욕조내에서 예열시켰다. 삼각 와이어 지지체가 있는 두 개의 3-0 실크사 각각의 끝에 폐 고리조각을 지지하는데 이용하였다; 한쪽 끝은 L-형 유리봉에 그리고 다른 한쪽 끝은 그램 장력을 측정하기 위하여 등력 유발기에 걸었다. 수동 프리로드 장력이 1g 에 맞춰 있고, 고리는 매 15분마다 또는 필요시에 세척하고 프리로드를 맞춰가면서 1시간 동안 평형을 유지하였다. 평형 후에, 폐 고리조각은 60 mM 염화칼륨(KCl)에 5분까지 챌린징하고 세척하였다.
혈관의 반응성은 PGF2a, 페닐에프린, 또는 칼륨의 적용에 따라 시험되었다. 반응성이 확정된 후에, 조직은 3회 세척하고 1g 장력하에서 안정화시킨다. 산소 조건하에서 A1 선택적 길항제 N-6 시클로펜틸 아데노신 (CPA)의 농도-반응 곡선을 얻었다. 조직은 3회 세척하고, 산소가 없는 조건하에서 1g 장력하에서 평형을 유지시켰고 시험용 길항제의 다양한 농도조건하에서 항온처리시켰다. CPA 농도-반응 곡선은 저산소혈증하에서 혈관수축 반응을 확인하기 위해 그리고 길항제가 작동제의 농도-반응 곡선을 오른쪽으로 평형하게 이동 (완전 경쟁적 길항 작용의 의미)시키는지를 확인하기 위해 반복하였다.
이 명세서 및 청구범위를 통해 "포함하다", 또는 "포함하는"과 같은 변형은, 기재된 수 또는 일단의 수를 포함하지만 다른 수 또는 일단의 수를 배제하는 것은 아닌것으로 이해될 것이다.
앞서 언급한 본 발명의 다수의 구체예는, 본 발명의 다른 구체예를 실시하기 위해 이런 구체예를 변형할 수 있음이 명백하다. 따라서, 실시예의 형식으로 개시된 특별한 구체예에 의하여 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아닌것으로 이해되어야 한다.

Claims (26)

  1. A1 아데노신 수용체 길항제의 약학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 폐 혈관수축 감소 또는 페 혈류역학 개선 방법.
  2. 제1항에 있어서, 아데노신 A 수용체 길항제는 다음과 같이 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법:
    a. 화학식 I을 포함하는 화합물:
    여기서 R1과 R2는 다음과 같이 구성되어 있는 군으로부터 독립적으로 선택된다:
    1) 수소;
    2) 알킬, 탄소수 3 이상의 알케닐, 또는 탄소수 3 이상의 알키닐; 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 치환되지 않았거나 또는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클일, 아실아미노, 알킬설포닐아미노, 및 헤테로시클일카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환된 것이다;
    3) 아릴 또는 치환된 아릴;
    R3은 다음과 같이 구성되어 있는 군으로부터 선택된다:
    1) 다음과 같은 군으로부터 선택된 것인 비시클릭, 트리시클릭 또는 펜타시클릭기:
    여기서 비시클릭 또는 트리시클릭기는 치환되지 않았거나 또는 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환된 것이다:
    a) 알킬, 알케닐, 및 알키닐; 여기서 각 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기는 치환되지 않았거나 또는 (아미노)(R5)아실히드라지닐카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르복시, (히드록시)(카르보알콕시)알킬카바모일, 아실옥시, 알데히도, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노알킬아미노, 알킬포스포노, 알킬설포닐아미노, 카바모일, R5, R5-알콕시, R5-알킬아미노, 시아노, 시아노알킬 카바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬포스포노, 할로알킬설포닐아미노, 헤테로시클일알킬아미노, 헤테로시클일카바모일, 히드록시, 히드록시알킬설포닐아미노, 옥시미노, 포스포노, 치환된 아르알킬아미노, 치환된아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환된 헤테로아릴설포닐아미노, 치환된 헤테로시클일, 티오카바모일, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환된 것; 및
    b) (알콕시카르보닐)아르알킬카바모일, 알데히도, 알케녹시, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카바모일, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아미노, 아미노알킬아르알킬카바모일, 아미노알킬카바모일, 아미노알킬헤테로시클일알킬카바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카바모일, 아미노시클로알킬카바모일, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클일, 아릴옥시, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐옥시, 카바모일, 카르보닐, -R5, R5-알콕시, R5-알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카바모일, R5-알킬설포닐, R5-알킬설포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클일카르보닐, 시아노, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노알킬카바모일, 할로겐, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬아미노, 히드록시, 옥시미노, 포스페이트, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 헤테로시클일, 치환된 헤테로시클일설포닐아미노, 설폭시아실아미노, 및 티오카바모일; 및
    2) 트리시클릭기;
    여기서 트리시클릭기는 다음과 같이 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환기로 기능기 치환된 것이다:
    a) 알킬, 알케닐, 및 알키닐; 여기서 각 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기는 치환되지 않았거나 또는 (아미노)(R5)아실히드라지닐카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르복시, (히드록시)(카르보알콕시)알킬카바모일, 아실옥시, 알데히도, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노알킬아미노, 알킬포스포노, 알킬설포닐아미노, 카바모일, R5, R5-알콕시, R5-알킬아미노, 시아노, 시아노알킬카바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬포스포노, 할로알킬설포닐아미노, 헤테로시클일알킬아미노, 헤테로시클일카바모일, 히드록시, 히드록시알킬설포닐아미노, 옥시미노, 포스포노, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환된 헤테로아릴설포닐아미노, 치환된 헤테로시클일, 티오카바모일, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환된 것; 및
    b) (알콕시카르보닐)아르알킬카바모일, 알데히도, 알케녹시, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카바모일, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아미노, 아미노알킬아르알킬카바모일, 아미노알킬카바모일, 아미노알킬헤테로시클일알킬카바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카바모일, 아미노시클로알킬카바모일, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클일, 아릴옥시, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐옥시, 카바모일, 카르보닐, -R5, R5-알콕시, R5-알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카바모일, R5-알킬설포닐, R5-알킬설포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클일카르보닐, 시아노, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노알킬카바모일, 할로겐, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬아미노, 옥시미노, 포스페이트, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 헤테로시클일, 치환된 헤테로시클일설포닐아미노, 설폭시아실아미노, 및 티오카바모일;
    3) 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된 비시클릭 또는 트리시클릭기:
    여기서 비시클릭 또는 트리시클릭기는 치환되지 않았거나 또는 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환기로 기능기 치환된 것이다:
    a) 알킬, 알케닐, 및 알키닐; 여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 치환되지 않았거나 또는 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 아르알콕시카르보닐, -R5, 디알킬아미노, 헤테로시클일알킬아미노, 히드록시, 치환된 아릴설포닐아미노알킬아미노, 및 치환된 헤테로시클일아미노알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환기로 기능기 치환된 것;
    b) 아실아미노알킬아미노, 알케닐아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노아실옥시, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노, 아미노, 아미노아실옥시, 카르보닐, -R5, R5-알콕시, R5-알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬아미노, 히드록시, 포스페이트, 치환된 아릴설포닐아미노알킬아미노, 치환된 헤테로시클일, 및 치환된 헤테로시클일아미노알킬아미노;
    R4는 수소, C1-4-알킬, Cl~4-알킬-CO2H, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Cl-4-알킬, Cl-4-알킬-CO2H, 및 페닐기는 치환되지 않았거나 또는 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, NO2, 벤질, 및 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 기능기 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 기능기 치환된 것이고;
    R5는 -CH2COOH, -C(CF3)20H, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHS02R4, -CONHSO2NHR4, -C(OH)R4PO3H2, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R4, -NHPO3H2, -NHS02R4, -NHS02NHCOR4, -OP03H2, -OS03H, -PO(OH)R4, -P03H2, -SO3H, -SO2NHR4, -SO3NHCOR4, -SO3NHCONHCO2R4, 및 다음:
    으로 구성된 군으로부터 선택된다;
    X1과 X2는 산소와 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다;
    Z는 단일 결합, -O-, -(CH2)1-3-, -O(CH2)1-2-, -CH2OCH2-, -(CH2)1-2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-, 및 -CH2CH=CH-로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
    R6은 수소, 알킬, 아실, 알킬설포닐, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 치환된 알킬, 및 헤테로고리로 구성된 군으로부터 선택된다; 그리고
    b. 화학식 II 또는 III의 화합물:
    화학식 II
    화학식 III
    여기서 R1과 R2는 다음과 같이 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다:
    1) 수소;
    2) 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 치환되지 않았거나 또는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클일, 아실아미노, 알킬설포닐아미노, 및 헤테로시클일카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환된 것; 및
    3) 아릴 또는 치환된 아릴;
    R3는 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된다:
    1) 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된 비시클릭, 트리시클릭 또는 펜타시클릭기:
    여기서 비시클릭, 트리시클릭 또는 펜타시클릭기는 치환되지 않았거나 또는 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환된 것이다:
    i) 알킬, 알케닐 및 알키닐; 여기서 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 치환되지 않았거나, 또는 (알콕시카르보닐)아르알킬카바모일, (아미노)(R5)아실히드라지닐카르보닐, (아미노)(R5)아실옥시카르복시, (히드록시) (카르보알콕시) 알킬카바모일, 아실아미노알킬아미노, 아실옥시, 알데히도, 알케녹시, 알케닐아미노, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노아실옥시, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카바모일, 알킬포스포노, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아미노, 아미노아실옥시, 아미노알킬아르알킬카바모일, 아미노알킬카바모일, 아미노알킬헤테로시클일알킬카바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카바모일, 아미노시클로알킬카바모일, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클일, 아릴옥시, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐옥시, 카바모일, 카르보닐, 시아노, 시아노알킬카바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬카바모일, 디알킬포스포노, 할로알킬설포닐아미노, 할로겐, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬아미노, 헤테로시클일카바모일, 히드록시, 히드록시알킬설포닐아미노, 옥시미노, 포스페이트, 포스포노, -R5, R5-알콕시, R5- 알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카바모일, R5-알킬설포닐, R5-알킬설포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클일카르보닐, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환된 아릴설포닐아미노알킬아미노, 치환된 헤테로아릴설포닐아미노, 치환된 헤테로시클일, 치환된 헤테로시클일아미노알킬아미노, 치환된 헤테로시클일설포닐아미노, 설폭시아실아미노, 티오카바모일, 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환된 것이다; 및
    ii) (알콕시카르보닐) 아르알킬카바모일, (아미노)(R5) 아실히드라지닐카르보닐, (아미노)(R5) 아실옥시카르복시, (히드록시) (카르보알콕시) 알킬카바모일, 아실아미노알킬아미노, 아실옥시, 알데히도, 알케녹시, 알케닐아미노, 알케닐설포닐아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노아실옥시, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카바모일, 알킬포스포노, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아미노, 아미노아실옥시, 아미노알킬아르알킬카바모일, 아미노알킬카바모일, 아미노알킬헤테로시클일알킬카바모일, 아미노시클로알킬알킬시클로알킬카바모일, 아미노시클로알킬카바모일, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴헤테로시클일, 아릴옥시, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐옥시, 카바모일, 카르보닐, 시아노, 시아노알킬카바모일, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬카바모일, 디알킬포스포노, 할로알킬설포닐아미노, 할로겐, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬아미노, 헤테로시클일카바모일, 히드록시, 히드록시알킬설포닐아미노, 옥시미노, 포스페이트, 포스포노, -R5, R5-알콕시, R5- 알킬(알킬)아미노, R5-알킬알킬카바모일, R5-알킬아미노, R5-알킬카바모일, R5-알킬설포닐, R5-알킬설포닐아미노, R5-알킬티오, R5-헤테로시클일카르보닐, 치환된 아르알킬아미노, 치환된 아릴카르복시알콕시카르보닐, 치환된 아릴설포닐아미노알킬아미노, 치환된 헤테로아릴설포닐아미노, 치환된 헤테로시클일, 치환된 헤테로시클일아미노알킬아미노, 치환된 헤테로시클일설포닐아미노, 설폭시아실아미노, 티오카바모일, 트리플루오로메틸;
    R4는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알킬-CO2H, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4-알킬, C1-4-알킬-CO2H, 및 페닐기는 치환되지 않았거나 또는 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, NO2, 벤질, 및 할로겐, -OH, -OMe, -NH2, 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 기능기 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 기능기 치환된 것이다;
    R5는 -(CRlR2)nCOOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHSO2R4, -CONHSO2NHR4, -C(OH)R4PO3H2, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R4, -NHP03H2, -NHS02R4, -NHSO2NHCOR4, -OP03H2, -OS03H, -PO(OH)R4, -P03H2, -S03H, -S02NHR4, -S03NHCOR4, -S03NHCONHCO2R4, 및 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 것이다:
    n = 0, 1, 2 또는 3이다;
    A는 -CH=CH, -(CH)m-(CH)m, CH=CH-CH2, 및 -CH2-CH=CH로 구성된 군으로부터선택되고;
    m = l 또는 2이다;
    X는 산소 또는 황이고;
    Z는 단일결합, -O-, -(CH2)n-, -O(CH2)1-2-, -CH2OCH2-, -(CH2)1-2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-, 및 -CH2CH=CH-로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
    R6은 수소, 알킬, 아실, 알킬설포닐, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 치환된 알킬, 및 헤테로시클일로 구성된 군으로부터 선택된 것이고; 그리고
    R7은 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택된 것이다:
    1) 수소;
    2) 알킬, 탄소수 3 이상의 알케닐, 또는 탄소수 3 이상의 알키닐; 여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 치환되지 않았거나 또는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클일, 아실아미노, 알킬설포닐아미노, 및 헤테로시클일카르보닐아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환체로 기능기 치환된다; 및
    5) 아릴 또는 치환된 아릴;
    알킬아릴 또는 알킬 치환된 아릴;
    c. 8-(3-옥사-트리시클로[3.2.1.02,4]옥트-6-일)-l,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2, 6-디온;
    8-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    7,8-디히드로-8-에틸-2-(3-노르아다만틸)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-I]퓨린-5-(4H)-온;
    8-(7-히드록시-3-노르아다만틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    8-(3-노르아다만틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    5-[8-(이소프로필-메틸-아미노)-9-메틸-9H-퓨린-6-일아미노]-비시클로[2.2. 1]헵탄-2-올;
    1-[2-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-3-(2-페닐-피라졸로[1,5-a] 피리딘-3-일)-프로페논;
    4-[6-옥소-3-(2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6H-피리다진-1-일]-부티르산;
    6-(2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-[2-(lH-테트라졸-5-일)-에틸]-2H-피리다진-3-온;
    8-시클로펜틸-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온(DPCPX);
    8-(3-옥소-시클로펜틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온 (Apaxifylline);
    8- (1-아미노-시클로펜틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 및
    8-디시클로프로필메틸-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온.
  3. 제1항에 있어서, A1 아데노신 수용체 길항제는 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법:
    3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산;
    8-(3-옥사-트리시클로[3.2.1.02,4]옥트-6-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    8-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    7,8-디히드로-8-이소프로필-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온;
    7,8-디히드로-8-에틸-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온;
    3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로 [2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산;
    8-(l-히드록시-트리시클로[2.2.1.02,6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    7,8-디히드로-8-에틸-2-(3-노르아다만틸)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-I]퓨린-5-(4H)-온;
    8-(7-히드록시-3-노르아다만틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    8-(3-노르아다만틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    5-[8-(이소프로필-메틸-아미노)-9-메틸-9H-퓨린-6-일아미노]-비시클로[2.2. 1]헵탄-2-올;
    1-[2-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-3-(2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-프로페논;
    4-[6-옥소-3-(2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6H-피리다진-1-일]-부티르산;
    6-(2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-[2-(lH-테트라졸-5-일)-에틸]-2H-피리다진-3-온;
    8-시클로펜틸-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온(DPCPX);
    8-(3-옥소-시클로펜틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온 (Apaxifylline);
    8-(1-아미노-시클로펜틸)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 및
    8-디시클로프로필메틸-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온.
  4. 제1항에 있어서, A1 아데노신 수용체 길항제는 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법:
    3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산;
    7,8-디히드로-8-이소프로필-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온;
    7,8-디히드로-8-에틸-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온;
    3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산;
    8-(l-히드록시-트리시클로[2.2.1.02,6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 및,
    8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    8-(3-옥사-트리시클로[3.2.1.02,4]옥트-6-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 및,
    8-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온.
  5. 제1항에 있어서, A1 아데노신 수용체 길항제는 다음과 같이 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법:
    3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로 [2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산;
    7,8-디히드로-8-이소프로필-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-l-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온;
    7,8-디히드로-8-에틸-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온;
    3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산;
    8-(l-히드록시-트리시클로[2.2.1.02,6]헵트-3-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 및
    8-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3-디프로필-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온.
  6. 제1항에 있어서, A1 아데노신 수용체 길항제는 다음과 같이 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법:
    3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH- 퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산;
    7,8-디히드로-8-이소프로필-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온;
    7,8-디히드로-8-에틸-2-(4-히드록시-비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-4-프로필-lH-이미다조[2,1-i]퓨린-5-(4H)-온; 및
    3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일옥시]-프로피온산.
  7. 제1항에 있어서, A1 아데노신 수용체 길항제는 3-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-lH-퓨린-8-일)-비시클로[2.2.2]옥트-1-일]-프로피온산인 방법.
  8. 제1항에 있어서, A1 아데노신 수용체 길항제는 항체인 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, A1 아데노신 수용체 길항제는 약학적으로 허용되는 담체와 더불어 약학적으로 허용되는 조성물로 제형화되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 환자는 폐질환의 증후나 증상을 나타내는 것인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 폐질환은 폐부종, 폐성 고혈압 및 그것의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 폐부종은 스타아링력 (Starling force)의 불균형, 변형된 폐포-모세혈관 막 투과성, 림프 부족증으로 구성된 군으로부터 선택된 조건에 의하여 수반되는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 폐성 고혈압은 폐동맥성 고혈압, 호흡기 질환 또는 저산소혈증을 수반하는 폐성 고혈압, 폐정맥성 고혈압, 만성 혈전성 또는 색전성 질환으로부터 수반되는 폐성 고혈압, 폐맥관에 직접적으로 영향을 주는 질환으로부터 수반되는 폐성 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택된 조건에 의하여 수반되는 것인 방법.
  16. 제10항에 있어서, 환자는 폐 전체의 저산소혈증, 폐 일부의 저산소혈증, 폐부종, 폐동맥압 상승, 폐맥관저항 상승, 중심부 정맥압 상승, 동맥내 산소포화도 감소, 호흡감소, '나음 (rales)' 및 '악설음 (crackles)'으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개 이상의 조건을 특징으로 하는 폐질환의 증후나 증상을 나타내는 것인 방법.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자는 폐질환의 증후나 증상을 나타내는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 폐질환은 폐부종 및 폐성 고혈압으로부터 선택되는 것인방법.
  19. 제18항에 있어서, 폐부종은 스타아링력의 불균형, 변형된 폐포-모세혈관 막 투과성, 림프부족증으로 구성된 군으로부터 선택된 조건에 의하여 수반되는 것인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 폐성 고혈압은 폐동맥성 고혈압, 호흡기 질환 또는 저산소혈증을 수반하는 폐성 고혈압, 폐정맥성 고혈압, 만성 혈전성 또는 색전성 질환으로부터 수반되는 폐성 고혈압, 폐맥관에 직접적으로 영향을 주는 질환으로부터 수반되는 폐성 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택된 조건에 의하여 수반되는 것인 방법.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자는 폐 전체의 저산소혈증, 폐 일부의 저산소혈증, 폐부종, 폐동맥압 상승, 폐맥관저항 상승, 중심부 정맥압 상승, 동맥내 산소포화도 감소, 호흡감소, '나음' 및 '악설음'으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개 이상의 조건을 특징으로 하는 폐질환의 증후나 증상을 나타내는 것인 방법.
  22. Al 아데노신 수용체 길항제와 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물의 약학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폐질환의 치료방법.
  23. 제22항에 있어서, 폐질환은 폐부종, 폐성 고혈압 및 그것의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 폐부종은 스타아링력의 불균형, 변형된 폐포-모세혈관 막 투과성, 림프부족증으로 구성된 군으로부터 선택된 조건에 의하여 수반되는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 폐성 고혈압은 폐동맥성 고혈압, 호흡기 질환 또는 저산소혈증을 수반하는 폐성 고혈압, 폐정맥성 고혈압, 만성 혈전성 또는 색전성 질환으로부터 수반되는 폐성 고혈압, 폐맥관에 직접적으로 영향을 주는 질환으로부터 수반되는 폐성 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택된 조건에 의하여 수반되는 것인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 환자는 폐 전체의 저산소혈증, 폐 일부의 저산소혈증, 폐부종, 폐동맥압 상승, 폐맥관저항 상승, 중심부 정맥압 상승, 동맥내 산소포화도 감소, 호흡감소, '나음' 및 '악설음'로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개 이상의 조건을 특징으로 하는 폐질환의 증후나 증상을 나타내는 것인 방법.
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