CN111770926B - 三环化合物、组合物及其医药应用 - Google Patents

三环化合物、组合物及其医药应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111770926B
CN111770926B CN201980014800.XA CN201980014800A CN111770926B CN 111770926 B CN111770926 B CN 111770926B CN 201980014800 A CN201980014800 A CN 201980014800A CN 111770926 B CN111770926 B CN 111770926B
Authority
CN
China
Prior art keywords
purin
propyl
imidazo
pyrazol
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201980014800.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN111770926A (zh
Inventor
苏贾伊·巴苏
萨钦·托拉特
约格什·舒尔
阿尼尔·潘曼
米纳·帕特尔
高克莎·科赛
拉杰什·博纳吉里
迪内希·巴拉沃卡
比马山卡·库尔卡尼
卡西姆·穆克蒂亚尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Inpetis Bioscience Co ltd
Original Assignee
Inpetis Bioscience Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inpetis Bioscience Co ltd filed Critical Inpetis Bioscience Co ltd
Publication of CN111770926A publication Critical patent/CN111770926A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111770926B publication Critical patent/CN111770926B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本公开内容涉及一系列三环化合物、其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、可药用盐，包含它们的药物组合物以及治疗由腺苷受体(AR)活性介导的病症和疾病的方法。本公开内容还涉及制备式I的这些三环化合物的方法。这些化合物可用于治疗、预防或抑制可对通过腺苷受体拮抗而实现的改善敏感的疾病和障碍。本公开内容还涉及制备三环化合物的方法，以及涉及包含它们的药物组合物。式(I)，其中D表示选自式(II)或式(III)的三环环系。D——A——B——Z (I)

Description

三环化合物、组合物及其医药应用
技术领域
本公开内容涉及一系列三环化合物、其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、可药用盐，包含它们的药物组合物以及治疗由腺苷受体(adenosine receptor，AR)活性介导的病症和疾病的方法。这些化合物可用于治疗、预防或抑制可对通过腺苷受体拮抗而实现的改善敏感的疾病和障碍。本公开内容还涉及制备三环化合物的方法，以及涉及包含它们的药物组合物。
背景技术
腺苷是多种生理功能的内源调节剂，并且涉及多种病理学。分子生物学的最新进展以及数项药理学研究已导致鉴定出至少四种腺苷受体亚型：A1、A2A、A2B和A3。A1和A3受体通过与G蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶来下调细胞cAMP水平。相反，A2A和A2B受体与G蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶并且提高细胞内cAMP水平。
在了解腺苷及其受体在生理学和病理生理学中的作用的进展以及这些受体的药物化学的新发展已经确定了用于药物开发的潜在治疗领域。通过将使用选择性配体和经遗传修饰小鼠的药理学数据组合，在了解腺苷受体(Ar)在多种疾病(例如炎性疾病、脓毒症、心脏病(heart attack)、缺血再灌注损伤、血管损伤、脊髓损伤、慢性阻塞性肺病(chronicobstructive pulmonary disease，COPD)、哮喘、糖尿病、肥胖、炎性肠病、视网膜病和帕金森病(Parkinson’s Disease，PD))中的作用方面已取得重要进展。
在中枢神经系统中，A2A拮抗剂可具有抗抑郁特性并且刺激认知功能。流行病学证据显示咖啡因在帕金森病中具有保护作用。此外，在调节运动控制功能的基底神经节中发现A2A受体密度非常高。因此，选择性A2A拮抗剂可以改善由于神经退行性疾病例如帕金森病(Trends Pharmacol.Sci.1997，18，338-344)、老年痴呆(如在阿尔茨海默病中)、精神病(psychoses)、卒中引起的运动障碍，并且可能有效治疗脑缺血(Life Sci.1994，55，61-65)。A2a拮抗剂也可用于治疗或管理注意力相关障碍，例如注意缺陷障碍和注意缺陷多动障碍；锥体外系综合征(extra pyramidal syndrome)，例如张力失常、静坐不能、假性巴金森症(pseudoparkinsonism)和迟发性运动障碍；以及异常运动障碍，例如下肢不宁综合征(restless leg syndrome)和睡眠中周期性肢体运动。这些适应证中的数种已在专利申请(例如，WO 02/055083、WO 05/044245和WO 06/132275)中公开。腺苷A2A拮抗剂也可用于治疗肌萎缩侧索硬化、肝硬化、以及纤维化和脂肪肝(US2007037033、WO 01/058241)。A2A受体拮抗剂也可用于减轻成瘾行为(WO 06/009698)，以及治疗和预防疾病(如硬皮病)中的皮肤纤维化(Arthritis＆Rheumatism，2006；54(8)，2632-2642)。
帕金森病(PD)是一种进行性、无法治愈的疾病，没有明确的预防性治疗，但是可以使用药物缓解疾病的症状和/或减慢疾病的进展。在多种策略中，A2AAR阻滞剂被认为是治疗该疾病的潜在方法。在脑中，A2A AR在纹状体、伏隔核和嗅结节中丰富表达。已经报道了A2A与D2多巴胺受体在γ-氨基丁酸能纹状体苍白球神经元(GABAergic striatopallidalneuron)中共表达，其中腺苷和多巴胺激动剂在运动活性的调节中起拮抗作用。纹状体苍白球神经元中A2A AR的激活会降低D2受体对多巴胺的亲和力，从而拮抗D2受体的作用。A2A与D2受体之间的负相互作用是使用A2A拮抗剂作为治疗PD的新治疗方法的基础(Pharmacol.Ther.2005，105，267)。A2A可以与其他G蛋白偶联受体(例如D2受体和mGlu5受体)形成功能性异聚受体复合物的最近发现也为A2A拮抗剂在PD中的潜力提供了新的机会(J.Mol.Neurosci.2005，26，209)。
已知腺苷信号传导具有凋亡、血管生成和促炎功能，并且可能与哮喘和慢性阻塞性肺疾病的发病机制有关(Trends in Pharmacol.Sci.，2003，24，8)。细胞外腺苷在体内用作具有一般细胞保护功能的局部调节剂。其对组织保护和修复的作用分为四类：增加氧供需比；通过细胞调节来防止缺血性损伤；触发抗炎应答；以及促进血管生成。
A2B腺苷受体亚型(I.Pharmacol.Rev.1997，49，381-402)已在多种人和鼠组织中被鉴定，并且参与血管紧张度、平滑肌生长、血管生成、肝葡萄糖产生、排便(bowelmovement)、肠分泌和肥大细胞脱颗粒的调节。
A2B受体参与肥大细胞活化和哮喘、血管紧张度控制、心肌细胞收缩、细胞生长和基因表达、血管舒张、细胞生长调节、肠功能和神经分泌调节(Pharmacol.Rev.，2003，49，4)。
A2B受体调节肥大细胞功能。腺苷激活腺苷酸环化酶和蛋白激酶C，并增强小鼠骨髓来源肥大细胞中刺激的介质释放。HMC-1中A2B受体的激活会增加IL-8释放，并增强PMA诱导的IL-8分泌。因此，腺苷通过作用于肥大细胞以增强促炎介质的释放而促进哮喘响应。(Pulmonary Pharmacology＆Therapeutics 1999，12，111-114)。在COPD中，肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化被认为是主要机制。此过程涉及A2B AR的激活。预期选择性A2B拮抗剂对肺纤维化具有有益作用(Curr.Drug Targets，2006，7，699-706；Am.J.Resper.Cell.Mol.Biol.，2005，32，228)。A2B拮抗剂可用作创伤愈合剂。A2B AR的激活通过提高血管生成因子的释放来促进血管生成，并且A2B拮抗剂可用于阻断血管生成(Circ.Res.，2002，90，531-538)。A2B AR可参与抑制心脏成纤维细胞(cardiac fibroblast，CF)增殖(Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.，2004，287，H2478-H2486)。腺苷刺激肠上皮中的Cl-分泌，指出了可能治疗具有CFTR突变的囊性纤维化患者(Am.J.Respir.CellMol.Biol.，2008，39，190-197)。高亲和力A2B拮抗剂在表明A2B在伤害感受中作用的热板模型中有效，并且可以用作潜在的镇痛剂(The J.of Pharmacol.and Exp.Ther.，2004，308，358-366)。
A2B受体参与IL-6的释放。越来越多的证据表明，IL-6在阿尔茨海默病中在与疾病相关的炎症过程中具有作用。因此，A2B受体拮抗剂可对阿尔茨海默病有用。
A2B AR在Na+关联葡萄糖或谷氨酰胺吸收期间参与一氧化氮产生的刺激。它们在激动剂刺激下参与肝细胞中的葡萄糖产生。A2B受体拮抗剂显示出抗糖尿病的潜力，主要是通过在体内在腺苷紧张度升高的条件下提高血浆胰岛素水平以及在体外提高胰岛素释放来进行的(J Pharm.Pharmacol.2006Dec；58(12)；1639-45)。因此，A2B拮抗剂可以作为治疗这种代谢疾病的新靶标。
已经证实，A2B腺苷受体的腺苷激活提高人视网膜内皮细胞中的cAMP积累、细胞增殖和VEGF表达。A2BAdoR的激活提高了人视网膜内皮细胞中的血管内皮细胞生长因子mRNA和蛋白质表达。腺苷在体外还与VEGF对视网膜内皮细胞增殖和毛细血管形态发生具有协同作用。这种活性在愈合创伤中是必需的，但是内皮细胞的过度增殖促进了糖尿病性视网膜病。另外，在瘤形成中发生不期望的血管增加。因此，在内皮中抑制腺苷与A2B受体结合将减轻或防止过度血管形成(hypervasculation)，从而防止视网膜病和抑制肿瘤形成。
肿瘤微环境中的腺苷产生是癌细胞用于避免抗肿瘤免疫监视和提高转移的主动代谢机制。外核苷酸酶CD73和CD39(在肿瘤细胞和基质细胞上高表达)将由垂死肿瘤细胞释放的ATP转化为腺苷。在正常情况下，A2B受体在多种细胞类型上以低水平表达，但在肿瘤微环境中普遍存在的低氧条件下明显上调。在肿瘤微环境中，A2B受体的激活促进血管生成，并引起T细胞和骨髓来源抑制细胞(myeloid derived suppressor cell，MDSC)介导的免疫抑制。当单独使用或与现有的免疫治疗或放射治疗或化学治疗组合使用时，A2B拮抗剂可在多种类型的癌症中诱导抗肿瘤应答。可以从A2B拮抗剂治疗中受益的癌症包括黑素瘤、三阴性乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、宫颈癌、外阴或肛门癌、食管癌、转移性头颈癌、肝癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、急性髓细胞性白血病、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)。
EP417790公开了由下式表示的化合物：
其中每个符号如说明书中所限定，其可用作支气管扩张剂、利尿剂、肾保护剂和抗遗忘剂(antiamnestic agent)。
WO200107441公开了由下式表示的化合物：
其中每个符号如说明书中所限定，其可用作PDE 5抑制剂。
WO200244182和WO200322284公开了由下式表示的化合物：
其中每个符号如说明书中所限定，其可用作腺苷A1受体拮抗剂。
虽然腺苷的这些生物学作用中的许多对于维持正常组织稳态是必需的，但是在某些生理变化下，期望调节其作用。例如，A2B受体的结合通过促进内皮细胞的生长来刺激血管生成。这种活性在愈合创伤中是必需的，但是内皮细胞的过度增殖促进了糖尿病性视网膜病。另外，在瘤形成中发生不期望的血管增加。因此，在内皮中抑制腺苷与A2B受体的结合将减轻或防止过度血管形成，由此防止视网膜病和抑制肿瘤形成。
在结肠中肠上皮细胞的底外侧域中发现了A2B受体，并且其当被合适的配体作用时用以提高氯化物的分泌，从而引起腹泻，这是感染性疾病例如霍乱和斑疹伤寒的常见且可能致命的并发症。因此，A2B拮抗剂可用于阻断肠氯化物分泌，并且因此可用于治疗炎性胃肠道病症，包括腹泻。腺苷作用于A2B受体的另一不利生物学作用是过度刺激脑IL-6，其是一种与痴呆和阿尔茨海默病有关的细胞因子。
因此，期望提供以下化合物，其是有效的A2A/A2B双重拮抗剂(即，抑制A2A/A2B腺苷受体的化合物)，对A2A/A2B受体具有完全或部分选择性，可用于治疗多种与A2A/A2B受体调节相关的疾病状态，例如癌症。
发明概述
在本公开内容的一个方面中，提供了式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、前药、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，
D-A-B-Z (I)
其中：
D表示选自的三环环系；
其中R1选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R2选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基未被取代或被以下独立地取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
X和Y独立地选自CR’或N，其中R’选自氢、卤素、烷基和卤代烷基；
A选自任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基；
B选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基，其中1至4个亚甲基任选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团替代；
其中亚烷基、亚烯基和亚炔基未被取代或被以下独立地取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd；
Z选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基未被取代或被以下独立地取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、芳基、芳基烷基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
Ra选自氢或烷基；
Rb选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且
p为0、1或2。
在本公开内容的一个方面中，提供了使用包含式I化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物、及其前药的本公开内容药物组合物在哺乳动物中治疗可用A2A/A2B受体拮抗剂治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括：向有此需要的哺乳动物施用治疗有效剂量的本公开内容的药物组合物。
在本公开内容的一个方面中，提供了治疗通过拮抗A2A/A2B受体而改善的障碍或病症的方法，该方法包括：向有此治疗需要的患者施用有效量的本公开内容的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物、及其前药。
在本公开内容的一个方面中，提供了包含式I化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物、及其前药的本公开内容的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
在本公开内容的一个方面中，提供了制备式I化合物的方法。
参考以下描述，将更好地理解本发明主题的这些和其他特征、方面和优势。提供本发明概述以用于以简化的形式介绍概念的选择。本发明概述不旨在确定本公开内容的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制本发明主题的范围。
发明详述
本领域技术人员知道，除了具体描述的那些以外，本公开内容还可以进行其他变化和修改。应理解，本公开内容包括所有这样的变化和修改。本公开内容还包括在本说明书单独地或共同地提及或指出的所有这样的步骤、特征、组合物和化合物，以及这样的步骤或特征中任意一个或更多个的任何和所有组合。
定义
为方便起见，在进一步描述本公开内容之前，在这里集合了本说明书中使用的某些术语和实例。这些定义应根据本公开内容的其余部分来阅读并且为本领域技术人员理解。本文使用的术语具有本领域技术人员认识和已知的含义，然而，为了方便和完整性，下面给出了一些特定术语及其含义。
没有数量词修饰的名词用于是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)。
在整个说明书和所附权利要求书中，除非上下文中另有要求，否则词语“包含/包括”及变化形式将被理解为暗示包括指出的整数或步骤或者整数的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。
术语“包括”用于意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
在本文和整个本公开内容中给出的结构式中，除非另有特别说明，否则以下术语已被指出含义。
如本文所用，术语“任选取代的”意指所讨论基团未被取代或被一个或更多个指定的取代基取代。当所讨论基团被多于一个取代基取代时，取代基可以相同或不同。
术语“烷基”是指支化或未支化饱和烃链的单价基团，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语通过例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等基团例示。
术语“亚烷基”是指支化或未支化饱和烃链的二价基团(diradical)，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语通过例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基团例示。
术语“经取代的烷基”或“经取代的亚烷基”是指：
1)具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基的如上限定的烷基或亚烷基，所述取代基选自烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb，其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；杂环基氧基，其中Rb为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另外限制，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，并且p为0、1或2；
或2)被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个独立地选自氧、硫和NRd的原子中断的如上限定的烷基或亚烷基，其中Rd选自氢、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基、羰基烷基、羧基酯、羧基酰胺和磺酰基。所有取代基可以任选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代的氨基、氰基或-S(O)pRc取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，并且p为0、1或2；
或3)具有1、2、3、4或5个如上限定的取代基并且被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个如上限定的原子中断的如上限定的烷基或亚烷基。
术语“烯基”是指支化或未支化不饱和烃基的单价基团，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，并且甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并且具有1、2、3、4、5或6个双键(乙烯基)，优选1个双键。优选的烯基包括乙烯基(ethenyl或vinyl)(-CH＝CH2)、1-丙烯或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯(-C(CH3)＝CH2)、双环[2.2.1]庚烯等。
术语“亚烯基”是指支化或未支化不饱和烃基的二价基团，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，并且甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并且具有1、3、4、5或6个双键(乙烯基)，优选1个双键。
术语“经取代的烯基”是指具有1、2、3、4或5个取代基，且优选地1、2或3个取代基的如上限定的烯基，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb，其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；杂环基氧基，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且p为0、1或2。除非通过定义另外限制，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，并且p为0、1或2。
术语“炔基”是指不饱和烃的单价基团，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，并且甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并且具有1、2、3、4、5或6个乙炔(三键)不饱和位点，优选1个三键。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)、高炔丙基(或丁-1-炔-4-基，-CH2CH2C≡CH)等。
术语“亚炔基”是指支化或未支化不饱和烃基的二价基团，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，并且甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并且具有1、3、4、5或6个乙炔(三键)不包和位点，优选1个三键。
术语“经取代的炔基”是指具有1、2、3、4或5个取代基，且优选地1、2或3个取代基的如上限定的炔基，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb，其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；杂环基氧基，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且p为0、1或2。除非通过定义另外限制，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，并且p为0、1或2。
术语“环烷基”是指具有环状单环或稠合多环(其可以是部分不饱和的)的具有3至20个碳原子的碳环基团。这样的环烷基包括例如单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环辛基等；或多环结构，例如金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷、1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基、2，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基，或与芳基稠合的碳环基团，例如茚满等。
术语“经取代的环烷基”是指具有1、2、3、4或5个取代基，且优选1、2或3个取代基的环烷基，所述取代基选自烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫代羰基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-C(O)R和-S(O)pRb，其中R为氢、羟基、烷氧基、烷基和环烷基、杂环基氧基，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且p为0、1或2。除非通过定义另外限制，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，并且p为0、1或2。
单独或与任何其他术语组合的“卤代”或“卤素”是指卤素，例如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
“卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链卤代烷基。烷基可以被部分或完全卤化。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基等。
术语“烷氧基”是指基团R″′-O-，其中R″′是任选取代的烷基或任选取代的环烷基，或任选取代的烯基或任选取代的炔基；或任选取代的环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基如本文所限定。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等。
术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NR′R′，其中每个R′独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或两个R′基团连接形成杂环基(例如吗琳基)。除非通过定义另外限制，否则所有取代基可任选地进一步被1至3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，并且p为0、1或2。
术语“酰基氨基”是指基团-NR″C(O)R″，其中每个R″独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另外限制，否则所有取代基可任选地进一步被1至3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，并且p为0、1或2。
术语“酰氧基”是指基团-OC(O)-烷基、-OC(O)-环烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基和-OC(O)-杂环基。除非通过定义另外限制，否则所有取代基可任选地进一步被以下取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代的氨基、氰基或-S(O)pRc，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，并且p为0、1或2。
术语“烷氧基烷基”是指如上限定的烷基，其中烷基的至少一个氢原子被如上限定的烷氧基替代。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基等。
术语“芳氧基烷基”是指基团：-烷基-O-芳基。芳氧基烷基的代表性实例包括但不限于苯氧基甲基、萘氧基甲基、苯氧基乙基、萘氧基乙基等。
术语“二烷基氨基”是指与两个相同或不同的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基结合的氨基。二烷基氨基的代表性实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基等。
术语“环烷基烷基”是指被如上限定的环烷基取代的如上限定的烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丁基等。
术语“氨基烷基”是指连接至如本文所限定的(C1-6)亚烷基的氨基。氨基烷基的代表性实例包括但不限于氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。氨基烷基的氨基部分可被烷基取代一次或两次，以分别提供烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基。烷基氨基烷基的代表性实例包括但不限于甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。二烷基氨基烷基的代表性实例包括但不限于二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
术语“芳基”是指6至20个碳原子的芳族碳环基团，其具有单环(例如苯基)或多环(例如联苯基)或稠合(稠)多环(例如萘基或蒽基(anthranyl))。优选的芳基包括苯基、萘基等。
术语“亚芳基”是指如上限定的芳基的二价基团。该术语通过例如1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，2-亚苯基、1，4′-亚联苯基等基团例示。
除非另有限制，否则芳基或亚芳基可任选地被1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基取代，所述取代基选自烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb，其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；其中Rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，并且p为0、1或2。除非通过定义另外限制，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc为氢、烷基、芳基或杂芳基，并且p为0、1或2。
术语“芳基烷基”是指与亚烷基共价连接的芳基，其中芳基和亚烷基在本文中限定。
术语“任选取代的芳基烷基”是指与任选取代的亚烷基共价连接的任选取代的芳基。这样的芳基烷基通过苄基、苯乙基、萘基甲基等例示。
术语“芳氧基”是指基团：-O-芳基，其中芳基如上所限定并且包括也如上所限定的任选取代的芳基。
术语“芳硫基”是指基团：-S-芳基，其中芳基如本文所限定，包括也如上所限定的任选取代的芳基。
术语“经取代的氨基”是指基团：-NR′R′，其中每个R′独立地选自氢、烷基、环烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基和杂环基。除非通过定义另外限制，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代的氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，并且p为0、1或2。
术语“羧基烷基”是指基团：-亚烷基-C(O)OH。
术语“烷基羧基烷基”是指基团：-亚烷基-C(O)ORd，其中Rd为烷基、环烷基，其中烷基、环烷基如本文所限定，并且可以任选地进一步被烷基、卤素、CF3、氨基、经取代的氨基、氰基或-S(O)pRc取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，并且p为0、1或2。
术语“杂芳基”是指芳族环状基团，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子以及在至少一个环中的1、2、3或4个选自氧、氮和硫的杂原子。这样的杂芳基可具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或稠合多环(例如吲哚嗪基、苯并噻唑基或苯并噻吩基)。杂芳基的实例包括但不限于[1，2，4]二唑、[1，3，4]/>二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异/>唑、吩/>嗪、吩噻嗪、呋喃、噻吩、/>唑、噻唑、三唑、三嗪等。
术语“杂亚芳基”是指如上限定的杂芳基的二价基团。
除非另有限制，否则杂芳基或杂亚芳基可任选地被1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb，其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；其中Rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，并且p为0、1或2。除非通过定义另外限制，否则所有取代基可任选地进一步被1至3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代的氨基、氰基和-S(O)nRc，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2。
术语“杂芳基烷基”是指与亚烷基共价连接的杂芳基，其中杂芳基和亚烷基在本文中限定。
术语“任选取代的杂芳基烷基”是指与任选取代的亚烷基共价连接的任选取代的杂芳基。这样的杂芳基烷基通过3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基等例示。
术语“杂环基”是指具有单环或稠合多环的饱和或部分不饱和基团，其具有1至40个碳原子以及在环中的1至10个杂原子，优选1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫、磷和/或氧。杂环基可以具有单个环或稠合多环，并且包括四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基、四氢喹啉基等。除非通过杂环取代基的定义另外限制，否则这样的杂环基可以任选地被1、2、3、4或5个，且优选1、2或3个取代基取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、-C(O)R，其中R为氢、羟基、烷氧基、烷基和环烷基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基和-S(O)pRb，其中Rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，并且p为0、1或2。除非通过定义另外限制，否则所有取代基可任选地进一步被1至3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代的氨基、氰基和-S(O)Rc，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2。
术语“杂环基烷基”是指与亚烷基共价连接的杂环基，其中杂环基和亚烷基在本文中限定。
术语“任选取代的杂环基烷基”是指与任选取代的亚烷基共价连接的任选取代的杂环基。
术语“杂芳氧基”是指基团：-O-杂芳基。
术语“巯基”是指基团：-SH。
术语“羧基”是指-C(O)。
术语“经取代的烷硫基”是指基团：-S-取代的烷基。
术语“杂芳硫基”是指基团：-S-杂芳基，其中杂芳基如上所限定，包括也如上所限定的任选取代的杂芳基。
术语“亚砜”是指基团：-S(O)。
术语“经取代的亚砜”是指基团：-S(O)R，其中R是如上所限定的经取代的烷基、经取代的芳基或经取代的杂芳基。
术语“砜”是指基团：-S(O)2R，其中R是烷基、芳基或杂芳基。
术语“经取代的砜”是指基团：-S(O)2R，其中R是烷基、芳基或杂芳基。
本领域技术人员将理解，术语“通过抑制A2A受体而改善的障碍或病症”包括：癌症，例如前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌，特别是乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌，并且更特别地是肺癌(例如Lewis肺癌)。
本公开内容的化合物可以具有以多于一种形式结晶的能力，这是被称为多晶型的特征，并且所有这样的多晶型形式(“多晶型物”)都包括在本发明的范围内。多晶型通常可以作为对温度或压力或两者的变化的响应而发生，并且也可以由结晶过程的变化引起。多晶型物可以通过多种物理特征来区分，并且通常使用化合物的x射线衍射图、溶解度行为和熔点来区分多晶型物。
本文中所述的化合物可包含一个或更多个手性中心和/或双键，并且因此可作为“立体异构体”例如双键异构体(即，“几何异构体”)、区域异构体(regioisomer)、对映体或非对映体存在。因此，本文中描述的化学结构包括所示或所鉴定化合物的所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯的、对映异构纯的或非对映异构纯的)，以及对映体和立体异构体混合物。可使用本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术将对映体和立体异构体混合物拆分成它们的组分对映体或立体异构体。化合物也可以以数种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。
因此，本文中描述的化学结构包括所示或所鉴定化合物的所有可能的互变异构形式。
化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，化合物可以是水合的、溶剂化的或N-氧化物。某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。本发明的范围内还包括化合物的同源物、类似物、水解产物、代谢物和前体或前药。通常，除非另外指出，否则所有物理形式对于本文所预期的用途是等同的，并且意图在本发明的范围内。
术语“前药”是指药物分子的衍生物，例如酯、碳酸盐/酯、氨基甲酸盐/酯、尿素、酰胺或磷酸盐/酯，其需要在体内进行转化以释放出活性药物。在转化成母体药物之前，前药通常(尽管不一定)在药理上是无活性的。前药可以通过使前部分(promoiety)(本文定义)通常通过官能团与药物键合来获得。
术语“治疗有效剂量”意指足够充足以显著和积极地改变待治疗的症状和/或病症(例如，提供积极临床响应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物的活性成分的有效量将随所治疗的具体病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、同时治疗的性质、所用的特定活性成分、所用的特定可药用赋形剂/载体、施用途径以及在主治医师的知识和技能内的类似因素而变化。
术语“前部分”是指通过在特定使用条件下可裂解的键与药物、通常与药物的官能团键合的基团。药物与前部分之间的键可以通过酶促或非酶促方式裂解。在使用条件下，例如在向患者施用后，药物与前部分之间的键可裂解以释放母体药物。前部分的裂解可以自发进行，例如通过水解反应进行，或者其可以通过另一因子催化或诱导，例如通过酶、通过光、通过酸、或通过物理或环境参数的变化或暴露于物理或环境参数，例如温度、pH的变化等等来进行。该因子对于使用条件可以是内源的，例如存在于施用前药的体循环中的酶或胃的酸性条件，或者该因子可以外源提供。
短语“可药用赋形剂”是指在生理上可耐受并且当施用于哺乳动物时通常不产生变态反应或类似的不期望反应(包括但不限于嘈杂或眩晕)的化合物或组合物。
术语“可药用盐”包括与可药用酸或碱的盐。可药用酸包括：无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸；以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。可药用碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物，以及有机碱，例如烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺。
根据本发明的另一些优选的盐是季铵化合物，其中一当量的阴离子(X-)与N原子的正电荷缔合。X-可以是多种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根，或有机酸的阴离子，例如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。X-优选地为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。更优选地，X-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在结合其描述的反应条件下为惰性的溶剂[包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢吠喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶等]。除非有相反的说明，否则本公开内容的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂。术语“q.s”意指添加足以实现所指出的功能，例如使溶液达到期望体积(即100％)的量。
此外，式I化合物可以是其衍生物、类似物、立体异构体、非对映体、几何异构体、多晶型物、溶剂合物、共晶体、中间体、水合物、代谢物、前药或可药用盐和组合物。
应理解，式I化合物的家族中包括异构体形式，包括非对映体、对映体、互变异构体以及几何异构体：“E”或“Z”构型异构体或E和Z异构体的混合物。还应理解，本领域技术人员可以通过物理和/或化学方法分离一些异构体形式，例如非对映体、对映体和几何异构体。
本文中公开的化合物可作为单一立体异构体、外消旋体和/或对映体和/或非对映体的混合物存在。所有这样的单一立体异构体、外消旋体及其混合物都旨在在描述的主题的范围内。
本文公开的化合物包含可以引入化合物中的氢、碳、氧、氟、氯、碘和硫的同位素，例如但不限于2H(D)、3H(T)、11C、13C、14C、15N、18F、35S、36Cl和125I。其中原子被同位素标记(例如放射性同位素，例如3H、13C、14C等)的本公开内容的化合物可用于代谢研究、动力学研究和用于了解药物的组织分布的成像技术，例如正电子发射断层摄影。其中用氘代替氢的本公开内容化合物可以改善药物的代谢稳定性和药代动力学特性，例如体内半衰期。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、前药、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物：
D-A-B-z (I)
式I
其中：
D表示选自的三环环系；
其中R1选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R2选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基未被取代或被以下独立地取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
X和Y独立地选自CR’或N，其中R’选自氢、卤素、烷基和卤代烷基；
A选自任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基；
B选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基，其中1至4个亚甲基任选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团替代；
其中亚烷基、亚烯基和亚炔基未被取代或被以下独立地取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd；
Z选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基未被取代或被以下独立地取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、芳基、芳基烷基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
Ra选自氢或烷基；
Rb选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且
p为0、1或2。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、前药、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中：
D表示选自的三环环系；
其中R1选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基；
R2选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基未被取代或被以下独立地取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
X和Y独立地选自CR’或N，其中R’选自氢、卤素或烷基；
A选自任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基；
B选自键、(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚炔基，其中1至3个亚甲基任选地被独立地选自O、-S(O)p-或-C(O)-的基团替代；
其中亚烷基和亚炔基未被取代或被以下独立地取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氧基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、硝基、S(O)2NRcRc或-S(O)pRd；
Z选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基未被取代或被以下独立地取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代的氨基；
Ra选自氢或烷基；
Rb选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且
p为0、1或2。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、前药、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中：
D表示选自的三环环系；
其中R1选自烷基、环烷基、芳基或芳基烷基；
R2选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基未被取代或被以下独立地取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、环烷氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
X和Y独立地选自CR’或N，其中R’选自氢、卤素或烷基；
A选自任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基；
B选自键、(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚炔基，其中1至3个亚甲基任选地被独立地选自O、-S(O)p-或-C(O)-的基团替代；
其中亚烷基和亚炔基未被取代或被以下独立地取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氧基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、硝基、S(O)2NRcRc或-S(O)pRd；
Z选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基未被取代或被以下独立地取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟氨基、烷氧基氨基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代的氨基；
Ra选自氢或烷基；
Rb选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且
p为1或2。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、前药、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中：
D表示选自的三环环系；
其中R1选自烷基；
R2选自氢或烷基，其中烷基未被取代或被以下独立地取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代的氨基、氰基或-S(O)pRd；
X和Y独立地选自CR’或N，其中R’选自氢、卤素或烷基；
A选自任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基；
B选自键、(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚炔基，其中1至3个亚甲基任选地被独立地选自O、-S(O)p-或-C(O)-的基团替代；
其中亚烷基和亚炔基未被取代或被以下独立地取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氧基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷基羧基烷氧基、-SO3H、芳基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环基氧基、羟氨基、硝基、S(O)2NRcRc或-S(O)pRd；
Z选自氢、杂环基、芳基或杂芳基；
其中杂环基、芳基和杂芳基未被取代或被以下独立地取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代的氨基；
Ra选自氢或烷基；
Rb选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且
p为0、1或2。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、前药、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其中式I化合物选自以下：
5-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(A1)，
2-(1-苄基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(A2)，
5-甲基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(A3)，
5-丙基-2-[1-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(A4)，
2-[1-[2-(3-氟苯基)乙基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(A5)，
2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(A6)，
2-[1-(1，1-二甲基丙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(A7)，
N-异丙基-3-[3-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]丙-1-炔基]苯甲酰胺(B1)，
3-[3-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]丙-1-炔基]苯甲酸乙酯(B2)，
5-丙基-2-[1-[3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-炔基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B3)，
4-甲基-3-[3-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]丙-1-炔基]苯甲酸乙酯(B6)，
3-[[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]甲基]苄腈(B7)，
2-(1-异丙基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B8)，
2-(1-丁基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B9)，
2-(1-乙基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B10)，
2-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B11)，
2-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B12)，
5-丙基-2-(1-丙基吡唑-4-基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B13)，
N，N-二甲基-2-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]乙酰胺(B14)，
2-[1-(2-吗啉代乙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B15)，
2-[1-(环丁基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B16)，
2-(1-异丁基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B17)，
2-[1-(环丙基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B18)，
2-[1-(2，2-二甲基丙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B19)，
5-丙基-2-(1-仲丁基吡唑-4-基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B20)，
5-丙基-2-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B21)，
2-[1-[[5-氧代-1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(C1)，
2-[1-[[5-氧代-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(C2)，
2-[1-[[5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(C3)，
2-[1-[2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(D1)，
2-[1-[[3-(羟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(E1)，
2-[1-[[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(F1)，
3-[[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]甲基]苯甲酸(G1)，
2-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]乙酸(H1)，
2-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(I1)，
2-[1-(2，3-二羟基丙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(J1)，
2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(K1)，
5-丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(K2)，
2-[1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(K3)，
2-[1-[(3-甲氧基苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(K4)，
2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(K5)，
2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(K6)，
2-(4-乙氧基苯基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(K7)，
N-异丙基-2-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]乙酰胺(L1)，
N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]乙酰胺(L2)，
4-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-1H-咪唑并[2，1-f]嘌呤-5-酮(II)，
2-[1-(2-呋喃基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(III)，
5-丙基-2-[1-(2-噻吩基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(IV)，
2-[1-(唑-2-基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(V)，
2-[1-(异唑-5-基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(VI)，
2-[1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(VII)，
2-[1-[(3，5-二氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(VIII)，
5-丙基-2-[1-(4-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(IX)，
5-丙基-2-[1-(3-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(X)，
5-丙基-2-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XI)，
5-丙基-2-[1-(嘧啶-5-基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XII)，
5-丙基-2-[1-(哒嗪-4-基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XIII)，
2-[1-[(1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XIV)，
2-[1-[(2-甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XV)，
2-[1-[(1-氧代-3，4-二氢-2H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XVI)，
2-[1-[(2-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XVII)，
5-丙基-2-[1-(喹喔啉-6-基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XVIII)，
2-[1-(2-萘基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XIX)，
2-[1-[[3-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XX)，
2-[1-[[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXI)，
2-[1-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXII)，
5-丙基-2-[1-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXIII)，
2-[1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXIV)，
2-[1-[3-(4-氟苯基)丙-2-炔基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXV)，
5-丙基-2-[1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXVI)，
2-[1-[[1-(3-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXVII)，
2-[1-[[1-(间甲苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXVIII)，
2-[1-[(3-氯-5-氟-苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXIX)，
2-[[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]甲基]苄腈(XXX)，
2-[1-[(2-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXI)，
4-[[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]甲基]苄腈(XXXII)，
2-[1-[[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXIII)，
2-[1-[1-(3-氟苯基)乙基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXIV)，
2-[1-[(4-异丙基苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXV)，
5-丙基-2-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXVI)，
2-[1-(2-氨基乙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXVII)，
5-丙基-2-(1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXVIII)，
2-(1-环戊基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXIX)，
7-甲基-5-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XL)，
8-甲基-5-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XLI)，
7-甲基-5-丙基-2-(1-丙基吡唑-4-基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XLII)，
2-(1-乙基吡唑-4-基)-7-甲基-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XLIII)，
7-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XLIV)，
5-丙基-2-(1-丙基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXXV)，
5-丙基-7-(三氟甲基)-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XLVI)，
2-[1-(间甲苯基甲基)吡唑-4-基]-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-f]嘌呤-5-酮(XLVII)，
2-[1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-f]嘌呤-5-酮(XLVIII)，
3-[[4-(5-氧代-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-f]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]甲基]苄腈(XLIX)，
3-[[4-(4-乙基-5-氧代-1H-咪唑并[2，1-f]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]甲基]苄腈(L)，
3-[1-甲基-1-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]乙基]苄腈(LI)，
5-丙基-2-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]异唑-5-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(LII)。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用作药物。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其用于治疗由腺苷受体(AR)活性介导的病症和疾病。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，其单独或与其他治疗剂组合用于治疗或减轻免疫治疗或放射治疗或化学治疗的严重性的方法。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，以及可药用载体。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，以及可药用赋形剂或可药用稀释剂。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，以及可药用载体，并且与至少一种具有类似治疗作用的化合物和/或组合物组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，所述药物组合物单独或与其他治疗剂组合用于治疗或减轻免疫治疗或放射治疗或化学治疗的严重性的方法。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物在杀伤或抑制由腺苷受体(AR)活性介导的疾病中的用途。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于在对象中治疗癌症的方法，其包括：向所述对象施用有效量的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于在对象中治疗选自黑素瘤、三阴性乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、宫颈癌、外阴癌或肛门癌、食管癌、转移性头颈癌、肝癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、急性髓细胞性白血病或卡波西肉瘤的障碍或病症的方法，其包括：向所述对象施用有效量的式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于在对象中治疗选自黑素瘤、三阴性乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、宫颈癌、外阴癌或肛门癌、食管癌、转移性头颈癌、肝癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、急性髓细胞性白血病或卡波西肉瘤的障碍或病症的方法，其包括：向所述对象施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍之药物的包含选自式I化合物的化合物的药物组合物，其还包含治疗有效量的至少一种可药用赋形剂。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了制备式I化合物的方法，所述方法选自如本文所公开的方案1、方案2、方案3、方案4或方案5。
式I化合物可形成稳定的可药用酸式盐或碱式盐，并且在这种情况下，作为盐施用化合物可以是合适的。酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐(quinate)、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一酸盐。碱式盐的实例包括铵盐；碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如铝盐、钙盐和镁盐；与有机碱的盐，例如二环己胺盐和N10甲基-D-葡甲胺；以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸的盐，等等。此外，碱性含氮基团可用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基卤、乙基卤、丙基卤和丁基卤；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基；二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、月桂基、豆蔻基和硬脂酰基卤化物；芳基烷基卤化物，例如苄基溴，等等。优选无毒的生理学上可接受的盐，但也可使用其他盐，例如在分离或纯化产物中。
在本公开内容的一个实施方案中，盐可通过常规方式形成，例如通过使产物的游离碱形式与一个或更多个当量的合适的酸在该盐不溶于其中的溶剂或介质中或在于真空中或通过冷冻干燥而除去的溶剂(例如水)中反应，或通过现有盐的阴离子与另外阴离子在合适的离子交换树脂上的交换。
在本公开内容的一个实施方案中，本公开内容的组合物可以是适于以下的形式：经口使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、表面使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶、或者水性或油性溶液剂或混悬剂)、通过吸入施用(例如作为细分粉末或液体气雾剂)、通过吹入(insufflation)施用(例如作为细分粉末)或肠胃外施用(例如作为无菌水性或油性溶液剂用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药或作为栓剂用于经直肠给药)。
在本公开内容的一个实施方案中，描述了制备组合物的方法，所述组合物包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，以及载体。
本公开内容涉及制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含式I化合物或其立体异构体、可药用盐、配合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药学活性衍生物，以及可药用载体，所述药物组合物任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
本公开内容的组合物可使用本领域公知的常规药用赋形剂通过常规程序来获得。因此，旨在用于经口使用的组合物可包含例如一种或更多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的可药用赋形剂包括例如惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；黏合剂，例如淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；以及抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂制剂可未包衣或经包衣以调节其崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收，或者以改善其稳定性和/或外观，在任一种情况下，使用本领域中公知的常规包衣剂或包衣程序。
用于经口使用的组合物可以是硬明胶胶囊剂的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者作为软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂通常包含细粉末形式或者纳米或微粉化颗粒形式的活性成分以及一种或更多种助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂、或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬剂还可包含一种或更多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸；着色剂；矫味剂；和/或甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
油性混悬剂可通过将活性成分混悬在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂还可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(例如上文中给出的那些)和矫味剂以提供适口的经口制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存。
适于通过添加水来制备水性混悬剂的可分散的散剂和颗粒剂通常包含活性成分，以及分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或更多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为已在上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本公开内容的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，或矿物油(例如液体石蜡)，或这些中任意的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的胶(例如阿拉伯胶或西黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖配制，并且还可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药物组合物还可以是无菌的可注射水性或油性混悬剂的形式，其可根据已知程序使用一种或更多种上述合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。
通过吸入施用的组合物可以是常规加压气雾剂的形式，其被布置成将活性成分作为含有细分固体或液滴的气雾剂分配。可使用常规的气雾剂抛射剂，例如挥发性氟化烃或烃类，并且气雾剂装置被方便地布置成分配计量量的活性成分。
用于施用的组合物还可被配制成脂质体制剂。脂质体制剂可包含脂质体，其渗透目标细胞或角质层并与细胞膜融合，从而引起脂质体内容物递送到细胞中。其他合适的制剂可使用泡囊(niosome)。泡囊是类似于脂质体的脂质囊泡，其中膜主要由非离子脂质组成，其中一些形式有效地将化合物运输穿过角质层。
用于施用的组合物还可被配制成储库制剂(depot preparation)，其可通过植入或通过肌内注射施用。组合物可用合适的聚合物或疏水性材料(作为在可接受的油中的乳剂)、离子交换树脂或略溶衍生物配制。
本公开内容的化合物还可以以缓释形式或从缓释药物递送系统中施用。
关于配制、药物递送以及加工技术的更多信息，读者参考Remington’sPharmaceutical Sciences(第21版，2005，University of the sciences inPhiladelphia，Lippincott William＆Wilkins)。
与一种或更多种赋形剂组合以产生单个剂型的活性成分的量将必须根据所治疗的宿主和特定的施用途径而变化。例如，旨在用于向人经口施用的制剂将通常包含例如0.5mg至4g活性剂，其与适当和适宜量的赋形剂复配，所述赋形剂可为按总组合物的重量计的约5％至约98％不等。剂量单位形式将通常含有约1mg至约500mg的活性成分。关于施用途径和剂量方案的更多信息，读者参考Comprehensive Medicinal Chemistry(CorwinHansch；编辑委员会主席)，Pergamon Press 1990，第5卷第25.3章，以及Remington’sPharmaceutical Sciences(第21版，2005，University of the sciences inPhiladelphia，Lippincott William＆Wilkins)。
如上所述，特定疾病状态的治疗性或预防性治疗所需剂量的大小将必须根据所治疗的宿主、施用途径和所治疗疾病的严重程度而变化。优选地，使用1至25mg/kg的日剂量。因此，最佳剂量可由治疗任何特定患者的从业者确定。
在本文中所述的任一种药物组合物、过程、方法、用途、药物和制备特征中，本文中所述的本公开内容化合物的任一替代方面也适用。
实施例
以下实施例提供了关于本公开内容化合物的合成、活性和应用的细节。应当理解，以下仅是代表性的，并且本公开内容不受这些实施例中所述的细节限制。
材料和方法：
蒸发通过在真空中旋转蒸发进行，并且后处理程序在通过过滤除去残余固体之后进行；温度以“℃”表示；操作在室温，即通常18℃至26℃下并且在不排除空气下进行，除非另有说明，或者除非技术人员另外在惰性气氛下工作；除非另有说明，否则使用柱色谱(通过快速程序)纯化化合物并且在Merck Kiesel硅胶(Art.9385)上进行；通常来说，在反应过程之后是TLC、HPLC或LC/MS，且给出的反应时间仅用于举例说明；给出的产率仅用于举例说明，且未必是可达到的最大值；本公开内容的最终产物的结构通常通过NMR和质谱技术证实。除非另有说明，否则质子磁共振谱通常在DMSO d6中确定，使用分别在300MHz或400MHz的场强下操作的Bruker DRX 300谱仪或Bruker DRX-400谱仪。在NMR谱复杂的情况下，仅报道诊断信号。化学位移以在作为外标的四甲基硅烷的低场的百万分率(δ标度)报道，且峰多重性如下所示：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；dt，双重三峰；dm，双重多峰；t，三峰，m，多峰；br，宽峰。快速原子轰击(fast atom bombardment，FAB)质谱数据通常使用在电喷雾中运行的Platform谱仪(由Micromass提供)获得，并且在适当时收集阳离子数据或阴离子数据，或使用配备有Sedex 75ELSD的Agilent1100系列LC/MS获得，并且在适当时收集阳离子数据或阴离子数据。对于其中同位素分裂导致多个质谱峰(例如存在氯时)的分子，报道了最低质量主离子。反相HPLC在Agilent仪器上使用YMC Pack ODS AQ(100×20mmID，S粒度，12nm孔径)进行；将每种中间体纯化至后续阶段所需的标准，并进行足够详细的表征以确定指定的结构是正确的；纯度通过HPLC、TLC或NMR评估，并且身份适当地通过红外光谱(IR)、质谱或NMR波谱确定。
如果不能商购获得的话，则用于例如本文中所述的那些的程序的必要起始材料可通过选自以下的程序进行制备：标准有机化学技术、类似于合成已知的结构相似化合物的技术，或者类似于所描述的程序或实施例中所描述的程序的技术。
应注意，用于本文中所述的合成方法的许多起始材料是市售的和/或在科学文献中广泛报道的，或者可使用科学文献中报道的方法的调整由市售化合物制备。读者进一步参考Advanced Organic Chemistry，第5版，Jerry March和Michael Smith，John Wiley＆Sons出版2001以获得关于反应条件和试剂的一般性指导。
还应理解，在本文中所述的一些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必要的/期望的。需要或期望保护的情况是本领域技术人员已知的，用于这样的保护的合适的方法也是如此。常规保护基可根据标准实践使用(出于举例说明的目的，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版，1991)，并且如上文中所述。
实施例1
用于制备式I化合物的一般性合成路线
式I化合物、其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、可药用盐可以按照以下方案中概述的独立的一般合成路线制备：
方案1
式(1a)化合物(其中所有符号在上文限定)是市售的或可以通过本领域公知的方法制备(US20080194593，Synthesis 1993，125-128)。式(1c)化合物可由(1a)通过在碳二亚胺(例如EDCI.HCl)的存在下与(1b)反应制备。随后，用脱水剂(例如P2O5、NaOH)封闭环，得到化合物(1d)。将化合物(1d)通过与氯化剂(例如POCl3、PCl5、SOCl2等)反应转化为(1e)。式(1e)化合物也可以通过在氯化剂(例如POCl3、PCl5、SOCl2等)的存在下与(1c)反应而直接制备。
式(1e)化合物可以在酸(例如HCl、H2SO4、AcOH等)的存在下与氨基乙醛缩二甲醇反应，以获得式(1)化合物，其与R2-L反应以提供式I化合物。
方案2
通过使用方案1制备式(2a)化合物，其中PG是保护基，例如苄基等。
式(2b)化合物可以由式(2a)化合物通过-NH的保护来制备，其中PG1可以是SEM等。可以将式(2b)化合物通过脱保护转化为式(2c)。式(2c)化合物与(2d)(其中L1是离去基团，并且B和Z在上文限定)反应以提供式(2e)化合物，然后脱保护以提供化合物(I)。式I化合物可以进一步与R2-L反应以提供其中R2不是氢并且如上文所限定的式I化合物。
方案3
式(3a)化合物(其中所有符号在上文限定)是市售的。化合物(3a)可以在POCl3的存在下与酸(3b)反应，得到式(3c)化合物，其进一步与保护基反应以提供化合物(3d)。
可以将式(3d)化合物通过在惰性溶剂(例如CH3CN或EtOH或THF等)的存在下用碱(例如K2CO3或Na2CO3或Cs2CO3等)进行水解而转化为式(3e)。式(3e)化合物可以通过与R1-Hal(其中R1在上文限定)反应转化为式(3f)，然后脱保护以提供化合物(3g)。然后可以以与上述类似的方式获得化合物(I)。
方案4
可以以与上述类似的方式获得式(3d)化合物。可以将式(3d)化合物通过在碱(如Et3N、DIPEA等)的存在下与氨基乙醛缩二甲醇反应，然后与酸(例如HCl、H2SO4、AcOH等)反应而转化为式(3i)。可以将式(3i)化合物通过在惰性溶剂(如CH3CN或EtOH或THF等)的存在下利用碱(如K2CO3或Na2CO3或Cs2CO3等)进行水解而转化为式(3j)。式(3j)化合物也可以由(3i)通过与酸(如HCl、H2SO4、AcOH等)反应而合成。可以将式(3j)化合物通过与R1-Hal(其中R1在上文限定)反应而转化为式(3k)，然后脱保护以提供化合物(I)。
式(4a)化合物(其中所有符号在上文限定)是市售的或可以通过本领域公知的方法制备(WO2009157938，US 20130324724)。式(4d)化合物可以以与上述类似的方式获得。式(4e)化合物可由(4d)通过与P4S10反应获得，然后烷基化以得到(4f)。可以将式(4f)化合物通过在碱(如Et3N、DIPEA等)的存在下与氨基乙醛缩二甲醇反应而转化为式(4g)，然后与酸(例如HCl、H2SO4、AcOH等)反应以获得式I化合物。
在期望或必要时，在任何上述方法中，官能团可转化为不同的官能团，例如酯官能团转化为酸、酰胺、羟甲基、酮基、醛以及酯。所述转化可以使用文献中充分记录的试剂和条件进行。
在期望或必要时，在任何上述方法中，任何式I化合物可转化为可药用盐，或反之亦然，或将一种盐形式转化为另一种可药用盐形式。
实施例2
实施例A1：5-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮
步骤1：N-(6-氨基-2，4-二氧代-3-丙基-1H-嘧啶-5-基)-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-甲酰胺的合成
将1.1(30g，163.04mmol)、1.2(44.0g，163.04mmol)在甲醇(1500mL)中的混合物冷却至0℃，并添加EDCI.HCl(37.5g，195.65mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。通过TLC确认反应完成，并将有机挥发物蒸发。向该残余物添加水(2000mL)并滤出沉淀物，并用冷水(500mL)洗涤，用正己烷洗涤并干燥，得到作为浅黄色固体的1.3。(60.0g，84％)。
ESI-MS(m/z)：437.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.82(t，J＝7.6Hz，3H)；1.46-1.51(m，2H)；3.64(t，J＝7.6Hz，2H)；5.49(s，2H)；6.01(s，2H)；7.55-7.68(m，2H)；7.68-7.70(m，2H)；7.99(s，1H)；8.37(s，1H)；8.55(s，1H)；10.42(s，1H).
步骤2：1-丙基-8-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮的合成
在1.3(60g，137.6mmol)和DMF(600mL)的混合物中，分批添加P2O5(68.4g，481.6mmol)，并在100℃下加热30分钟。通过TLC确认反应完成，并将混合物冷却至20℃至25℃。在剧烈搅拌下将反应混合物缓慢倒入水(2.5L)中。滤出分离的固体物质，并用冷水(500mL)洗涤，用正己烷洗涤并干燥，得到作为浅黄色固体的1.4(53g，93％)。
ESI-MS(m/z)：419.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.87(t，J＝7.2Hz，3H)；1.53-1.60(m，2H)；3.98(t，J＝7.2Hz，2H)；5.53(s，2H)；7.57-7.64(m，2H)；7.69-7.71(m，2H)；8.08(s，1H)；8.47(s，1H)；11.83(s，1H)；13.39(br s，1H).
步骤3：2-氯-1-丙基-8-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-7H-嘌呤-6-酮的合成
将1.4(35g，83.93mmol)、NH4Cl(44.8g，83.7mmol)和POCl3(1000mL)的混合物在120℃至125℃下加热72小时。通过TLC确认反应完成，将混合物冷却至20℃至25℃。然后将其在真空下浓缩并用冷水缓慢淬灭，并且分离出固体物质。将其滤出并用冷水洗涤，真空干燥。将粗制产物使用硅胶(230-400目)并使用氯仿中0.5％至4％甲醇作为洗脱剂通过柱色谱进行纯化，得到作为浅黄色固体的1.5。(17g，47％)
ESI-MS(m/z)：437.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.02(t，J＝7.2Hz，3H)；1.72-1.84(m，2H)；4.29(t，J＝7.6Hz，2H)；5.52(s，2H)；7.56-7.57(m，2H)；7.61-7.63(m，2H)；8.12(s，1H)；8.35(s，1H)
步骤4：5-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮的合成
向1.5(0.2g，0.46mmol)在NMP(5mL)中的溶液添加DIPEA(0.30mL，1.83mmol)和氨基乙醛缩二甲醇(0.20mL，1.83mmol)。将混合物在130℃下搅拌3天。通过TLC确认反应完成，然后冷却至室温，并将残余物溶解在水(50mL)中，并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，获得粗制产物。将其使用DCM中的2％至5％甲醇作为流动相通过combiflash柱色谱进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物A1(0.075g，37％)。
MS(ESI)m/z：442.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；1.71-1.74(m，2H)；4.13-4.16(m，2H)；5.52(s，2H)；7.15(d，J＝1.2Hz，1H)；7.59-7.69(m，5H)；8.16(s，1H)；8.55(s，1H)；13.80(br s，1H).
下表中所示的以下实施例根据与实施例A1的合成所使用的类似的一系列程序制备。
/>
实施例B1：N-异丙基-3-[3-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]丙-1-炔基]苯甲酰胺
步骤1：5-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮的合成
向1.5(9.0g，20.64mmol)在NMP(45mL)中的溶液添加DIPEA(3.4mL，20.64mmol)和氨基乙醛缩二甲醇(8.9mL，82.56mmol)。将该混合物在130℃下搅拌6小时，然后将反应混合物冷却至室温，然后添加浓HCl(27mL)并在130℃下搅拌16小时。通过TLC确认反应完成，然后冷却至室温，并将残余物溶解在水(500mL)中，并将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，获得粗制产物。向残余物添加冷甲醇，过滤获得的固体并用正己烷洗涤并干燥，得到作为白色固体的A1(6.0g，66％)。
MS(ESI)m/z：442.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；1.71-1.74(m，2H)；4.13-4.16(m，2H)；5.52(s，2H)；7.15(d，J＝1.2Hz，1H)；7.59-7.69(m，5H)；8.16(s，1H)；8.55(s，1H)；13.80(br s，1H).
步骤2：5-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3-(2三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮的合成
向A1(5.0g，11.33mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加K2CO3(7.8g，56.70mmol)和2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(20mL，113.37mmol)。将混合物在室温下搅拌2天。通过TLC确认反应完成，然后溶解在水(500mL)中，并将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，获得粗制产物。将残余物使用己烷中的30％至35％乙酸乙酯作为流动相通过柱色谱进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物2.1(6.0g，93％)。
MS(ESI)m/z：572.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ-0.13(s，9H)，0.83-0.92(m，5H)；1.71-1.77(m，2H)；3.67-3.71(m，2H)；4.18(t，J＝6.8Hz，2H)；5.58(s，2H)；5.94(s，2H)；7.18(d，J＝1.6Hz，1H)；7.33-7.37(m，1H)；7.61-7.63(m，1H)；7.68-7.71(m，3H)；8.11(s，1H)；8.60(s，1H).
步骤3：5-丙基-2-(1H-吡唑-4-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮的合成
向2.1(1.6g，2.84mmol)在THF(2mL)中的溶液添加叔丁醇钾(2.55g，22.76mmol)和DMSO(2.3g，22.76mmol)。将混合物冷却至℃，并用氧气鼓泡30分钟。通过TLC确认反应完成，然后在0℃下用饱和氯化铵水溶液(4mL)淬灭，用乙酸乙酯(150mL)萃取，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到作为灰白色固体的2.2(1.1g，94％)。
MS(ESI)m/z：414.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ-0.087(s，9H)，0.86-0.93(m，5H)；1.72-1.78(m，2H)；3.70-3.74(m，2H)；4.19(t，J＝7.2Hz，2H)；5.94(s，2H)；7.19(d，J＝1.6Hz，1H)；7.74(d，J＝1.6Hz，1H)；8.10(s，1H)；8.39(s，1H)；13.52(br s，1H).
步骤4：N-异丙基-3-[3-[4-[4-氧代-5-丙基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基]吡唑-1-基]丙-1-炔基]苯甲酰胺(2.4)的合成3-碘-N-异丙基-苯甲酰胺的合成
将3-碘苯甲酸(3.0g，12.09mmol)、异丙胺(1.2mL，14.51mmol)在DMF(30mL)中的混合物冷却至0℃，并添加EDCI.HCl(3.25g，16.93mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。通过TLC确认反应完成，将残余物溶解在水(150mL)中，并将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，获得粗制产物。将残余物使用己烷中的10％至15％乙酸乙酯作为流动相通过combiflash柱色谱进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物3-碘-N-异丙基-苯甲酰胺(1.0g，28％)。
MS(ESI)m/z：289.9(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.15(d，J＝6.4Hz，6H)；4.05-4.10(m，1H)；7.26(d，J＝8.0Hz，1H)；7.83-7.88(m，2H)；8.18(d，J＝2.0Hz，1H)；8.29-8.32(m，1H).
3-(3-羟基丙-1-炔基)-N-异丙基-苯甲酰胺的合成
将炔丙醇(0.26mL，4.15mmol)、3-碘-N-异丙基-苯甲酰胺(1.0g，3.46mmol)、碘化铜(0.02g，0.1mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.12g，0.17mmol)、1，4-二氧六环：三乙胺(1∶1)(20ml)的混合物脱气10分钟，并在60℃下搅拌2小时。通过TLC确认反应完成，将残余物在真空下浓缩，得到粗制产物。将残余物使用己烷中的15％至20％乙酸乙酯作为流动相通过combiflash柱色谱进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物3-(3-羟基丙-1-炔基)-N-异丙基-苯甲酰胺(0.5g，67％)。
MS(ESI)m/z：218.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.00(d，J＝6.4Hz，6H)；4.02-4.04(m，1H)；4.33(d，J＝5.6Hz，2H)；5.36(t，J＝5.6Hz，1H)；7.46(t，J＝7.6Hz，1H)；5.54-7.55(m，1H)；7.83(d，J＝7.6Hz，1H)；7.92(s，1H)；8.30-8.40(m，1H).
3-(3-溴丙-1-炔基)-N-异丙基-苯甲酰胺的合成
将3-(3-羟基丙-1-炔基)-N-异丙基-苯甲酰胺(0.5g，2.30mmol)和DCM(10mL)的混合物冷却至0℃，缓慢添加三溴膦(0.11mL，1.15mmol)并在室温下搅拌1小时。通过TLC确认反应完成，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用DCM(3×15mL)萃取，用饱和盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下蒸发，得到作为白色固体的3-(3-溴丙-1-炔基)-N-异丙基-苯甲酰胺(2.3)(0.55g，86％)。
MS(ESI)m/z：279.9＆282.9(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.27(d，J＝6.4Hz，6H)；4.16(s，2H)；4.25-4.29(m，1H)；5.88(br s，1H)；7.39(t，J＝8.0Hz，1H)；7.53-7.55(m，1H)；7.74-7.78(m，2H).
N-异丙基-3-[3-[4-[4-氧代-5-丙基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基]吡唑-1-基]丙-1-炔基]苯甲酰胺(2.4)的合成
向2.2(0.1g，0.24mmol)在丙酮(10mL)中的溶液添加碳酸钾(0.05g，0.36mmol)和2.3(0.081g，0.29mmol)。将混合物在60℃下搅拌2天。通过TLC确认反应完成，然后冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤，用丙酮(15mL)洗涤，并在真空下浓缩，获得粗制产物。将残余物使用DCM中的2％至5％甲醇作为流动相通过combiflash柱色谱进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物2.4(0.14g，95％)。
MS(ESl)m/z：613.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ-0.099(s，9H)，0.83-0.95(m，5H)；1.12-1.16(m，6H)；1.72-1.78(m，2H)；3.72(t，J＝8.4Hz，2H)；4.05-4.10(m，1H)；4.20(t，J＝6.8Hz，2H)；5.49(s，2H)；5.95(s，2H)；7.20(d，J＝1.6Hz，1H)；7.46-7.50(m，1H)；7.60-7.62(m，1H)；7.75(d，J＝1.6Hz，1H)；7.76-7.89(m，1H)；7.96(d，J＝1.6Hz，1H)；8.15(s，1H)；8.33(d，J＝7.2Hz，1H)；8.58(s，1H).
步骤5：N-异丙基-3-[3-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]丙-1-炔基]苯甲酰胺的合成
将2.4(0.14g，0.23mmol)在乙醇、2N HCl(10mL)中的溶液在80℃下加热8小时。通过TLC确认反应完成，然后冷却至室温并在真空下浓缩，得到粗制产物。将残余物通过NaHCO3水溶液碱化至PH(7-8)，然后过滤获得的固体，用正己烷洗涤，干燥，并使用DCM中的2％至5％甲醇作为流动相通过combiflash柱色谱进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物B1(0.060g，54％)。
MS(ESI)m/z：483.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；(1.15(d，J＝6.4Hz，6H)，1.72-1.78(m，2H)；4.05-4.11(m，1H)；4.18(t，J＝7.6Hz，2H)；5.45(s，2H)；7.17(d，J＝1.6Hz，1H)；7.47-7.52(m，1H)；7.64(d，J＝7.6
Hz，1H)；7.71(d，J＝1.6Hz，1H)；7.88(d，J＝8.0Hz，1H)；7.97(br s，1H)；8.19(s，1H)；8.34(d，J＝7.6Hz，1H)；8.60(s，1H)；13.95(br s，1H).
下表中所示的以下实施例根据与实施例B1的合成所用的类似的一系列程序制备。
/>
/>
/>
/>
实施例C1：2-[1-[[5-氧代-1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮
步骤1：2-[1-[[5-氧代-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(3.2)5-氧代-1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-羧酸的合成
将2-(三氟甲基)吡啶-5-胺(1.12g，6.92mmol)和衣康酸(1.0g，7.69mmol)的混合物在130℃至135℃下加热10小时。通过TLC确认反应完成，然后冷却至室温，用乙醚稀释，滤出固体，干燥，获得作为灰白色固体的5-氧代-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-羧酸(0.49g，23％)。MS(ESI)m/z：275.1(M+1)；1H NMR：未记录
5-氧代-1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-羧酸乙酯的合成
将5-氧代-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-羧酸(0.4g，2.42mmol)、硫酸(0.5mL)和乙醇(20mL)的混合物在80℃至85℃下加热10小时。通过TLC确认反应完成，并冷却至室温。在真空下蒸发有机挥发物，得到粗制产物。将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，并用NaHCO3溶液(2×20mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下蒸发，得到作为黄色油状物的5-氧代-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-羧酸乙酯(0.43g，98％)。
MS(ESI)m/z：303.1(M+1)；1H NMR：未记录
4-(羟甲基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-2-酮的合成
将5-氧代-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-羧酸乙酯(0.41g，1.37mmol)和甲醇(20mL)的混合物冷却至10℃至15℃，并在5分钟的时间内分批添加硼氢化钠(0.10g，2.74mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌9小时。通过TLC确认反应完成，并在真空下浓缩，得到粗制产物。向残余物添加水(20mL)，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到粗制品，将其使用己烷中的40％至50％乙酸乙酯作为流动相通过combiflash柱色谱进行纯化，获得作为无色油状物的4-(羟甲基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-2-酮(0.31g，88％)。
MS(ESI)m/z：261.0(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.31-2.37(m，1H)；2.47-2.68(m，1H)；3.14-3.17(m，1H)；3.41-3.45(m，2H)；3.69-3.73(m，1H)；3.98-4.01(m，1H)；4.85-4.87(m，1H)；8.55(br s，1H)；8.70(s，1H)；9.06(d，J＝2.0Hz，1H)
甲磺酸[5-氧代-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酯(3.1)的合成
将4-(羟甲基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-2-酮(0.25g，0.96mmol)、二氯甲烷(7mL)和三乙胺(0.27mL，1.92mmol)的混合物冷却至0℃。在5分钟的时间内向该溶液添加甲磺酰氯(0.089mL，1.15mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC确认反应完成，添加NaHCO3水溶液，并通过DCM(2×20ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，获得作为黄色油状物的甲磺酸[5-氧代-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酯(0.30g，92％)。
MS(ESI)m/z：(M+1)339.1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.43-2.47(m，1H)；2.74-2.82(m，1H)；2.93-2.96(m，1H)；3.32(s，3H)；3.74-3.78(m，1H)；4.07-4.12(m，1H)；4.28-4.34(m，2H)；7.93(d，J＝8.8Hz，1H)；8.6-8.39(m，1H)；9.04(d，J＝2.4Hz，1H)
2-[1-[[5-氧代-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮的合成
向2.2(0.25g，0.605mmol)在DMF(7mL)中的溶液添加碳酸铯(0.394g，1.21mmol)、3.1(0.244g，0.726mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。通过TLC确认反应完成，然后冷却至室温，并添加水，将获得的固体过滤，用冷水洗涤，然后用正己烷洗涤，干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物3.2(0.1g，25％)。
MS(ESI)m/z：656.0(M+1)；1H NMR：未记录
步骤2：2-[1-[[5-氧代-1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮的合成
向3.2(0.1g，0.15mmol)在DCM(9mL)中的溶液添加TFA(1mL)，并在室温下搅拌4小时。通过TLC确认反应完成，然后在真空下浓缩，获得粗制产物。将残余物通过NaHCO3水溶液碱化至PH(7-8)，然后将获得的固体过滤，用正己烷洗涤，干燥并通过LCMS纯化方法进行纯化，获得作为白色固体的标题化合物C1(0.070g，87％)。
MS(ESI)m/z：526.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；1.71-1.78(m，2H)；2.51-2.53(m，1H)；2.72-2.79(m，1H)；3.08-3.09(m，1H)；3.77-3.82(m，1H)；4.04-4.08(m，1H)；4.19(t，J＝7.2Hz，2H)；4.38(d，J＝7.2Hz，2H)；7.16(d，J＝1.6Hz，1H)；7.65(d，J＝1.6Hz，1H)；7.89(d，J＝8.4Hz，1H)；8.14(s，1H)；8.27-8.30(m，1H)；8.48(s，1H)；9.01(d，J＝2.4Hz，1H)；13.9(br s，1H)
下表中所示的以下实施例根据与实施例C1的合成所用的类似的一系列程序制备。
/>
实施例D1：2-[1-[2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮
步骤1：2-[1-(2-溴乙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮的合成
使用化合物2.2(0.4g，0.97mmol)、碳酸钾(0.4g，2.90mmol)和1，2-二溴乙烷(0.33mL，3.87mmol)，以与实施例B1步骤4类似的方式获得作为灰白色固体的标题化合物4.1(0.35g，69％)。
MS(ESI)m/z：519.9，522.9(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ-0.086(s，9H)；0.86-0.92(m，5H)；1.72-1.76(m，2H)；3.70(t，J＝8.0Hz，2H)；3.92(t，J＝5.6Hz，2H)；4.18(t，J＝7.2Hz，2H)；4.64(t，J＝5.6Hz，2H)；5.92(s，2H)；7.19(d，J＝1.6Hz，1H)；7.72(d，J＝1.2Hz，1H)；8.10(s，1H)；8.48(s，1H)
步骤2：2-[1-[2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]-5-丙基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮的合成
向4.1(0.15g，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加DIPEA(0.14mL，0.86mmol)和哌啶(0.085mL，0.86mmol)。将混合物在60℃下搅拌16小时。通过TLC确认反应完成，然后冷却至室温并添加水(50mL)。将水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，获得粗制产物。将残余物通过LCMS纯化方法进行纯化，获得作为白色固体的标题化合物4.2(0.05g，33％)。
MS(ESI)m/z：525.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ-0.088(s，9H)；0.86-0.93(m，9H)；1.23-1.28(m，4H)；1.74-1.82(m，4H)；2.49-2.50(m，2H)；3.71(t，J＝7.2Hz，2H)；4.17-4.24(m，4H)；5.94(s，2H)；7.19(d，J＝1.6Hz，1H)；7.72(d，J＝1.6Hz，1H)；8.()5(s，1H)；8.41(s，1H)
步骤3：2-[1-[2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮的合成
使用化合物4.2(0.05g，0.095mmol)和乙醇：2N HCl(10mL)，以与实施例B1步骤5类似的方式获得作为灰白色固体的标题化合物D1(0.02g，54％)。
MS(ESI)m/z：395.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.93(t，J＝7.6Hz，3H)；1.63-1.72(m，3H)；1.74-1.1.84(m，4H)；2.93-2.96(m，3H)；3.45-3.48(m，2H)；3.60(q，J＝6.0Hz，2H)；4.18(t，J＝7.2Hz，2H)；4.65(t，J＝5.6Hz，2H)；7.18(d，J＝1.2Hz，1H)；7.66(d，J＝1.2Hz，1H)；8.24(s，1H)；8.54(s，1H)；13.95(br s，1H)
实施例E1：2-[1-[[3-(羟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮
步骤1：3-[[4-[4-氧代-5-丙基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基]吡唑-1-基]甲基]苯甲酸甲酯
使用化合物2.2(0.3g，0.72mmol)、碳酸钾(0.15g，1.09mmol)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.18g，0.799mmol)，以与实施例B1步骤4类似的方式获得作为灰白色固体(0.4g，98％)的标题化合物5.1。
MS(ESI)m/z：562.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ-0.117(s，9H)；0.84-0.93(m，5H)；1.72-1.78(m，2H)；3.69(t，J＝8.0Hz，2H)；3.85(s，3H)；4.19(t，J＝6.8Hz，2H)；5.56(s，2H)；5.93(s，2H)；7.20(d，J＝1.6Hz，1H)；7.54(t，J＝7.6Hz，1H)；7.63(d，J＝8.0Hz，1H)；7.73(d，J＝1.6Hz，1H)；7.92(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)；7.96(d，J＝16Hz，1H)；8.10(s，1H)；8.59(s，1H).
步骤2：3-[[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]甲基]苯甲酸甲酯
使用化合物5.1(0.4g，0.71mmol)和乙醇：2N HCl(24mL)，以与实施例B1步骤5类似的方式获得作为灰白色固体(0.3g，98％)的标题化合物5.2。
MS(ESI)m/z：432.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.92(t，J＝7.6Hz，3H)；1.72-1.77(m，2H)；3.31(s，3H)；4.15-4.19(m，2H)；5.52(s，2H)；7.17(d，J＝1.6Hz，1H)；7.53-7.56(m，1H)；7.59-7.61(m，1H)；7.68(d，J＝1.6Hz，1H)；7.90-7.93(m，2H)；8.17(s，1H)；8.55(s，1H)；13.86(s，1H).
步骤3：2-[1-[[3-(羟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮
在-50℃下向5.2(0.05g，0.116mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加DIBAL(0.32mL，0.58mmol，甲苯中的25％溶液)，并将反应混合物温热至0℃。通过TLC确认反应完成，然后将反应混合物用氯化铵溶液淬灭，并用DCM中的5％MeOH(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，获得粗制产物。将残余物通过制备型TLC进行纯化，获得作为灰白色固体的标题化合物E1(0.010g，21％)。
MS(ESI)m/z：404.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.92(t，J＝7.6Hz，3H)；1.72-1.78(m，2H)；4.17(t，J＝7.6Hz，2H)；4.48(d，J＝6.0Hz，2H)；5.21(d，J＝6.0Hz，1H)；5.40(s，2H)；7.16-7.20(m，2H)；7.24-7.34(m，3H)；7.68(d，J＝1.2Hz，1H)；8.14(s，1H)；8.49(s，1H)；13.93(br s，1H).
实施例F1：2-[1-[[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮
在-50℃下向5.2(0.05g，0.115mmol)在THF(10mL)中的溶液添加溴化甲基镁(0.57mL，0.57mmol，THF中的1M溶液)，并将反应混合物温热至0℃。通过TLC确认反应完成，然后将反应混合物用氯化铵溶液淬灭，并用DCM中的5％MeOH(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，获得粗制产物。将残余物通过制备型TLC进行纯化，获得作为灰白色固体的标题化合物F1(0.01g，20％)。
MS(ESI)m/z：432.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.92(t，J＝7.6Hz，3H)；1.40(s，6H)；1.71-1.77(m，2H)；4.17(t，J＝8.0Hz，2H)；5.02(s，1H)；5.40(s，2H)；7.11(d，J＝8.0Hz，1H)；7.16(d，J＝1.6Hz，1H)；7.29(t，J＝8.0Hz，1H)；7.39(d，J＝8.0Hz，1H)；7.49(s，1H)；7.68(d，J＝1.6Hz，1H)；8.15(s，1H)；8.49(s，1H)；13.86(br s，1H).
实施例G1：3-[[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]甲基]苯甲酸
向B7(0.07g，0.175mmol)在甲醇：水(3∶1，10mL)中的溶液添加NaOH(0.021g，0.527mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。通过TLC确认反应完成，然后将反应混合物冷却至室温并蒸干。用2N HCl酸化至pH(3-4)，并将获得的固体过滤，用正己烷洗涤，并干燥，获得作为灰白色固体的标题化合物G1(0.02g，27％)。
MS(ESI)m/z：418.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；1.72-1.77(m，2H)；4.17(t，J＝7.6Hz，2H)；5.47(s，2H)；7.16(d，J＝1.6Hz1H)；7.39(br s，1H)；7.45-7.47(m，2H)；7.68(d，J＝1.6Hz，1H)；7.81-7.84(m，1H)；7.99(br s，1H)；8.16(s，1H)；8.53(s，1H)；13.92(br s，1H)
实施例H1：2-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]乙酸
步骤1：2-[4-[4-氧代-5-丙基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基]吡唑-1-基]乙酸甲酯
使用化合物2.2(0.2g，0.484mmol)、碳酸钾(0.14g，1.06mmol)和溴乙酸甲酯(0.06g，0.58mmol)，以与实施例B1步骤4类似的方式获得作为灰白色固体的标题化合物6.1(0.2g，83％)。
MS(ESI)m/z：486.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ-0.11(s，9H)；0.96-1.01(m，5H)；1.81-1.86(m，2H)；3.78-3.82(m，5H)；4.28(t，J＝6.8Hz，2H)；5.33(s，2H)；6.01(s，2H)；7.28(d，J＝1.6Hz，1H)；7.82(d，J＝1.6Hz，1H)；8.17(s，1H)；8.54(s，1H)
步骤2：2-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]乙酸甲酯
使用化合物6.1(0.2g，0.4mmol)和乙醇：2N HCl(12mL)，以与实施例B1步骤5类似的方式获得作为灰白色固体的标题化合物6.2(0.13g，88％)。
MS(ESI)m/z：356.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：未记录
步骤3：2-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]乙酸
向6.2(0.2g，0.54mmol)在乙醇：水(2∶1)(10mL)中的溶液添加NaOH(0.065g，1.62mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌3小时。通过TLC确认反应完成，然后将反应混合物冷却至室温并蒸干。将残余物用2N HCl酸化至pH 3，并将获得的固体过滤，用正己烷洗涤，干燥，获得作为灰白色固体的标题化合物H1(0.17g，92％)。
MS(ESI)m/z：342.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.93(t，J＝7.6Hz，3H)；1.75(q，J＝7.2Hz，2H)；4.18(t，J＝7.6Hz，2H)；5.08(s，2H)；7.18(br s，1H)；7.77(br s，1H)；8.14(s，1H)；8.43(s，1H)；13.22(br s，1H)；13.93(br s，1H)
实施例I1：2-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮
使用化合物6.2(0.05g，0.14mmol)、THF(10mL)和溴化甲基镁(0.57mL，0.57mmol，在THF中的1M溶液)，以与实施例F1类似的方式获得作为灰白色固体的标题化合物I1(0.01g，21％)。
MS(ESI)m/z：356.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.92(t，J＝7.6Hz，3H)；1.09(s，6H)；1.72-1.78(m，2H)；4.09(s，2H)；4.19(t，J＝7.6Hz，2H)；4.78(s，1H)；7.16(s，1H)；7.71(s，1H)；8.10(s，1H)；8.37(s，1H)；13.86(br s，1H).
实施例J1：2-[1-(2，3-二羟基丙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮
步骤1：2-(1-烯丙基吡唑-4-基)-5-丙基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮
使用化合物2.2(0.15g，0.36mmol)、碳酸钾(0.12g，0.90mmol)和烯丙基溴(0.044g，0.36mmol)，以与实施例B1步骤4类似的方式获得作为灰白色固体的标题化合物7.1(0.15g，91％)。
MS(ESI)m/z：454.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ-0.11(s，9H)；0.92-1.01(m，5H)；1.79-1.86(m，2H)；3.80(t，J＝8.0Hz，2H)；4.28(t，J＝6.8Hz，2H)；4.98(d，J＝5.2Hz，2H)；5.27-5.36(m，2H)；6.02(s，2H)；6.11-6.19(m，1H)；7.28(s，1H)；7.82(s，1H)；8.17(s，1H)；8.48(s，1H).
步骤2：2-(1-烯丙基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮
使用化合物7.1(0.15g，0.33mmol)，以与实施例B1步骤5类似的方式获得作为灰白色固体的标题化合物7.2(0.088g，83％)。
MS(ESI)m/z：324.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.94(t，J＝7.6Hz，3H)；1.72-1.75(m，2H)；4.17(t，J＝7.2Hz，2H)；4.86(d，J＝6.0Hz，2H)；5.18-5.27(m，2H)；6.01-6.09(m，1H)；7.38(s，1H)；7.84(s，1H)；8.15(s，1H)；8.42(s，1H)；14.12(br s，1H).
步骤3：2-[1-(2，3-二羟基丙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮
在室温下将四氧化锇(0.005g，0.019mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(0.047g，0.40mmol)添加到7.2(0.088g，0.27mmol)在丙酮-水(1∶1，10mL)中的悬浮混合物，并将反应混合物搅拌过夜。通过TLC确认反应完成。过滤获得的固体，并使用制备型TLC方法进行纯化，获得作为灰白色固体的标题化合物J1(0.018g，33％)。
MS(ESI)m/z：358.2(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：0.93(t，J＝7.6Hz，3H)；1.73-1.79(m，2H)；3.32-3.40(m，2H)；3.80-3.82(m，1H)；4.04-4.09(m，1H)；4.18(t，J＝7.2Hz，2H)；4.28-4.32(m，1H)；4.79(t，J＝6.0Hz，1H)；5.07(d，J＝5.2Hz，1H)；7.17(d，J＝1.6Hz，1H)；7.71(d，J＝1.6Hz，1H)；8.11(s，1H)；8.37(s，1H)；13.86(s，1H)
实施例K1：2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮
步骤1：2-氯-8-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙基-7H-嘌呤-6-酮
将1.1(1.0g，5.43mmol)、10.1(0.99g，5.43mmol)和POCl3(10mL)的混合物在120℃至125℃下加热72小时。通过TLC确认反应完成，将混合物冷却至20℃至25℃。然后将混合物在真空下浓缩，并向残余物缓慢添加冷水，并分离固体物质。将其滤出并用冷水洗涤，在真空下干燥。通过使用硅胶(230-400目)和作为洗脱剂的DCM中0.5％至4％甲醇进行柱色谱纯化粗制产物，获得作为浅黄色固体的10.2(1.1g，58％)。ESI-MS(m/z)：349.2(M+1)；1HNMR未记录
步骤2：2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮
使用化合物8.2(0.2g，0.575mmol)、NMP(5mL)、DIPEA(0.38mL，2.30mmol)和氨基乙醛缩二甲醇(0.25mL，2.29mmol)，以与实施例A1步骤4类似的方式获得作为黄色固体的标题化合物(0.11g，20％)。
MS(ESI)m/z：354.2(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；1.73-1.75(m，2H)；3.79(s，3H)；3.85(s，3H)；4.17(t，J＝7.2Hz，2H)；7.08(d，J＝8.4Hz，1H)；7.14(s，1H)；7.72-7.78(m，3H)；13.96(br s，1H.
下表中所示的以下实施例根据与实施例K1的合成所用的类似的一系列程序制备。
/>
实施例L1：N-异丙基-2-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]乙酰胺
向H1(0.05g，0.14mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加DIPEA(0.071mL，0.42mmol)、异丙胺(0.013mL，0.15mmol)、EDCI.HCl(0.04g，0.21mmol)和羟基苯并三唑(0.028g，0.21mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。通过TLC确认反应完成，并添加水(20mL)。过滤出沉淀的固体物质，并用冷水洗涤，在真空下干燥。粗制产物通过combiflash柱色谱进行纯化，获得作为灰白色固体的标题化合物O1(0.015g，27％)。MS(ESI)m/z：383.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.92(t，J＝7.6Hz，3H)；1.09(d，J＝6.8Hz，6H)；1.72-1.78(m，2H)；3.84-3.86(m，1H)；4.18(t，J＝8.0Hz，2H)；4.84(s，2H)；7.17(br s，1H)；7.70(br s，1H)；8.11(s，1H)；8.15(d，J＝6.8Hz，1H)；8.39(s，1H)；13.50(br s，1H)
下表中所示的以下实施例根据与实施例L1的合成所用的类似的一系列程序制备。
实施例：4-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-1H-咪唑并[2，1-f]嘌呤-5-酮
步骤1：2，6-二氯-8-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-7H-嘌呤
将1(3.94g，27.80mmol)、2(5g，18.52mmol)和POCl3(50mL)的混合物在120℃至125℃下加热72小时。通过TLC确认反应完成，将混合物冷却至20℃至25℃。然后将混合物在真空下浓缩，并向残余物缓慢添加冷水，并将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，获得粗制产物。粗制产物使用作为洗脱剂的己烷中30％至35％乙酸乙酯通过combiflash柱色谱进行纯化，获得作为浅黄色固体的3(3.5g，46％)。
ESI-MS(m/z)：412.9(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.54(s，2H)；7.45-7.54(m，3H)；7.60-7.62(m，1H)；8.15(s，1H)；8.21(s，1H).
步骤2：2-氯-N-(2，2-二甲氧基乙基)-8-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-7H-嘌呤-6-胺
向3(0.5g，1.21mmol)在NMP(10mL)中的溶液添加DIPEA(0.20mL，1.21mmol)和氨基乙醛缩二甲醇(0.16mL，1.45mmol)。在130℃下将混合物搅拌1小时。通过TLC确认反应完成，然后冷却至室温，并在剧烈搅拌的情况下将反应混合物缓慢倒入水(25mL)中。滤出分离的固体物质，并用冷水(20mL)洗涤，然后用正己烷洗涤并干燥，获得作为灰白色固体的4(0.4g，68％)。
MS(ESI)m/z：481.9(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.30(s，6H)；3.53(br s，2H)；4.62(br s，1H)；5.56(s，2H)；7.58-7.70(m，4H)；8.06(s，1H)；8.41(s，1H)；13.30(brs，1H).
步骤3：2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-1，4-二氢咪唑并[2，1-f]嘌呤-5-酮(5)
将4(0.1g，0.20mmol)在浓H2SO4(0.033mL，0.60mmol)中的混合物在70℃下搅拌16小时。通过TLC确认反应完成，然后冷却至室温，并在剧烈搅拌下将反应混合物缓慢倒入水(25mL)中。滤出分离的固体物质，并用冷水(20mL)洗涤，然后用正己烷洗涤并干燥，获得作为白色固体的5(0.05g，60％)。
MS(ESI)m/z：400.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.53(s，2H)，7.31(d，J＝1.6Hz，1H)；7.59-7.64(m，2H)，7.69-7.71(m，2H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.44(s，1H)，12.40(s，1H)，13.60(s，1H).
步骤4：2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基J甲基]吡唑-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-4H-咪唑并[2，1-f]嘌呤-5-酮(6)
向5(1.5g，3.75mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加K2GO3(1.55g，11.27mmol)和2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(4mL，22.55mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC确认反应完成，然后溶解于水(100mL)中，并将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，获得粗制产物(1.5g)。
MS(ESI)m/z：530.2(M+1)；1H NMR：未记录
步骤5：4-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[2，1-f]嘌呤-5-酮(7)
向6(1.5g，0.605mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加碳酸钾(0.39g，3.83mmol)和正丙基碘(0.28g，2.83mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。通过TLC确认反应完成，然后溶解于水(100mL)中，并将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，获得粗制产物。残余物使用作为流动相的己烷中30％至35％乙酸乙酯通过柱色谱进行纯化，获得标题化合物7(0.5g)。
MS(ESI)m/z：572.0(M+1)；1H NMR：未记录
步骤6：4-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-1H-咪唑并[2，1-f]嘌呤-5-酮(8)
将7(0.5g，0.87mmol)在乙醇：2N HCl(30mL)中的溶液在80℃下加热16小时。通过TLC确认反应完成，然后冷却至室温并在真空下浓缩，获得粗制产物。将残余物通过NaHCO3水溶液碱化至PH(7-8)，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，获得粗制产物。残余物使用作为流动相的DCM中2％至4％甲醇通过柱色谱进行纯化，获得作为灰白色固体的标题化合物8(0.012g，8％)。
MS(ESI)m/z：442.2(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；1.81(q，J＝6.8Hz，2H)；4.18(t，J＝7.2Hz，2H)；5.53(s，2H)；7.33(d，J＝1.6Hz，1H)；7.60-7.70(m，4H)；7.76(d，J＝1.2Hz，1H)；8.11(s，1H)；8.51(s，1H)；13.80(br s，1H).
下列化合物也可以根据方案1至5或以与上述实施例中的相同的方式制备：
2-[1-(2-呋喃基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(III)，
5-丙基-2-[1-(2-噻吩基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(IV)，
2-[1-(唑-2-基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(V)，
2-[1-(异唑-5-基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(VI)，
2-[1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(VII)，
2-[1-[(3，5-二氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(VIII)，
5-丙基-2-[1-(4-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(IX)，
5-丙基-2-[1-(3-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(X)，
5-丙基-2-[1-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XI)，
5-丙基-2-[1-(嘧啶-5-基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XII)，
5-丙基-2-[1-(哒嗪-4-基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XIII)，
2-[1-[(1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XIV)，
2-[1-[(2-甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XV)，
2-[1-[(1-氧代-3，4-二氢-2H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XVI)，
2-[1-[(2-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XVII)，
5-丙基-2-[1-(喹喔啉-6-基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XVIII)，
2-[1-(2-萘基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XIX)，
2-[1-[[3-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XX)，
2-[1-[[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXI)，
2-[1-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXII)，
5-丙基-2-[1-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXIII)，
2-[1-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXIV)，
2-[1-[3-(4-氟苯基)丙-2-炔基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXV)，
5-丙基-2-[1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXVI)，
2-[1-[[1-(3-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXVII)，
2-[1-[[1-(间甲苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXVIII)，
2-[1-[(3-氯-5-氟-苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXIX)，
2-[[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]甲基]苄腈(XXX)，
2-[1-[(2-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXI)，
4-[[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]甲基]苄腈(XXXII)，
2-[1-[[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXIII)，
2-[1-[1-(3-氟苯基)乙基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXIV)，
2-[1-[(4-异丙基苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXV)，
5-丙基-2-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXVI)，
2-[1-(2-氨乙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXVII)，
5-丙基-2-(1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXVIII)，
2-(1-环戊基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XXXIX)，
7-甲基-5-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XL)，
8-甲基-5-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XLI)，
7-甲基-5-丙基-2-(1-丙基吡唑-4-基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XLII)，
2-(1-乙基吡唑-4-基)-7-甲基-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XLIII)，
7-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XIV)，
5-丙基-2-(1-丙基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XLV)，
5-丙基-7-(三氟甲基)-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(XLVI)，
2-[1-(间甲苯基甲基)吡唑-4-基]-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-f]嘌呤-5-酮(XLVII)，
2-[1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-f]嘌呤-5-酮(XLVIII)，
3-[[4-(5-氧代-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-f]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]甲基]苄腈(XLIX)，
3-[[4-(4-乙基-5-氧代-1H-咪唑并[2，1-f]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]甲基]苄腈(L)，
3-[1-甲基-1-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]乙基]苄腈(LI)，
5-丙基-2-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]异唑-5-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(LII)。
本公开内容的化合物可以通过多种方法(包括标准合成化学)制备。除非另有说明，否则任何先前定义的变量将继续具有先前定义的含义。方案中列出了一些举例说明性一般合成方法，并且其可以容易地适应于制备本公开内容的其他化合物。
实施例4
生物测定
A2A腺苷受体的放射性配体结合
将人A2A腺苷受体cDNA稳定地转染到HEK-293细胞中。通过用0.25％胰蛋白酶-EDTA(Sigma)进行胰蛋白酶消化收获HEK-A2B细胞，并在室温下以1500rpm在1X PBS中洗涤5分钟。在室温下以1500rpm在含有150mM NaCl、1mM EDTA、50mM Tris(pH-7.4)的洗涤缓冲液中对细胞进行洗涤两次，持续10分钟，并在4℃下在含有1mM EDTA、5mM(Tris pH 7.4)的声处理缓冲液中孵育10分钟。在冰上用每次9秒的6次间歇脉冲对细胞进行声处理6分钟，并在4℃下以1000×g离心10分钟。弃去沉淀，并将上清液在4℃下以49,000×g离心45分钟。将蛋白质沉淀重悬于含有1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)，补充有1单位/ml腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)的缓冲液中，并在室温下孵育30分钟。将裂解物在4℃下以49,000×g用含有1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)的缓冲液洗涤两次，持续45分钟，并将蛋白质沉淀重悬于补充有1单位/ml ADA和10％蔗糖的50mM Tris(pH-7.4)中。将冷冻的等分样品储存在-80℃下。
竞争测定通过在补充有1单位/ml ADA的反应缓冲液(50mM Tris pH7.4，1mMEDTA)中将2nM[3H]-ZM-241385与不同浓度的受试化合物和5μg膜蛋白混合开始。将测定反应在室温下孵育90分钟，并使用96孔板收集器(Molecular Devices)通过过滤停止，并用冰冷的50mM Tris(pH 7.4)洗涤四次。在存在200μM NECA的情况下确定非特异性结合。在液体闪烁计数器(Perkin Elmer)上读取放射性配体结合，并且使用GraphPad软件计算化合物的亲和力(即，Ki值)。
测试的化合物具有微摩尔至纳摩尔活性。
A2B腺苷受体的放射性配体结合
将入A2B腺苷受体cDNA稳定地转染到HEK-293细胞中。通过用0.25％胰蛋白酶-EDTA(Sigma)进行胰蛋白酶消化收获HEK-A2B细胞，并在室温下以1500rpm在1×PBS中洗涤5分钟。在室温下以1500rpm在含有150mM NaCl、1mM EDTA、50mM Tris(pH-7.4)的洗涤缓冲液中对细胞进行洗涤两次，持续10分钟，并在4℃下在含有1mM EDTA、5mM Tris(pH 7.4)的声处理缓冲液中孵育10分钟。用每次9秒的6次间歇脉冲在冰上对细胞进行声处理6分钟，并在4℃下以1000×g离心10分钟。弃去沉淀，并在4℃下以49,000×g对上清液离心45分钟。将蛋白质沉淀重悬于含有1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)、1单位/ml腺苷脱氨酶(ADA)的缓冲液中，并在室温下孵育30分钟。将裂解物在4℃下以49,000×g用含有1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)的缓冲液洗涤两次，持续45分钟，并将蛋白质沉淀重悬于补充有1单位/ml ADA和10％蔗糖的50mM Tris(pH-7.4)中。将冷冻的等分样品储存在-80℃下。
竞争测定通过在补充有1U/ml腺苷脱氨酶的反应缓冲液(50mM Tris pH 6.5，5mMMgCl2，1mM EDTA)中将1.6nM[3H]-MRS-1754与不同浓度的受试化合物和10μg膜蛋白混合开始。将测定反应在室温下孵育90分钟，并使用96孔板收集器(Molecular Devices)通过过滤停止，并用冰冷的50mM Tris(pH 7.4)洗涤四次。在存在200μM NECA的情况下确定非特异性结合。在液体闪烁计数器(Perkin Elmer)上读取放射性配体结合，并且使用GraphPad软件计算化合物的亲和力(即，Ki值)。
测试的化合物具有微摩尔至纳摩尔活性。
腺苷受体的cAMP测定
使用基于HTRF的cAMP测定(Cisbio)确定受试化合物对A2A和A2B腺苷受体的功能活性以及对A1腺苷的选择性。简言之，在37℃和5％CO2下用1U/ml ADA对过夜接种的培养物(HEK-A1、HEK-A2A、HEK-A2B)处理90分钟。在补充有1U/mlADA的不完全DMEM中，在连续混合下，在室温下，用递增浓度的受试化合物对细胞悬液处理15分钟，然后用激动剂处理15分钟(对于HEK-A1为1nM CPA和对于HEK-A2B为70nM NECA)或30分钟(对于HEK-A2A为10nM CGS-21680)。咯利普兰(20μM)包括在A1和A2A腺苷受体的测定中。针对HEK-A1的功能活性，在持续混合的情况下，在室温下，进一步用福司可林(forskolin)对细胞悬液处理30分钟。使用Flex Station III(Molecular Devices)在激发最大值为313nm且发射最大值为620nm和665nm下对cAMP水平进行定量。使用GraphPad Prism分析数据以生成IC50和Ki。下表中提供了生物活性数据。<10nM表示为++++，10至30nM表示为+++，30至100nM表示为++，并且Ki值＞100nM表示为+。
实施例编号 A2A功能性Ki nM A2B功能性Ki nM
A1 ++++ ++++
A2 ND ND
A3 +++ ++++
A4 ND ND
A5 ++ ND
A6 + ND
A7 ++++ ++++
B2 +++ ++++
B3 +++ ++++
B6 ++ ++++
B7 ++++ ++++
B8 +++ ++++
B9 +++ ++++
B10 +++ ++++
B11 + +++
B12 + +++
B13 ++++ ++++
B14 + ++++
B16 ++++ ++++
B17 +++ ++++
B19 ++++ ++++
B20 ++++ ++++
C2 ++ ++++
D1 ++ ++++
E1 ++++ ++++
F1 +++ ++++
G1 +++ ++++
H1 + ++
J1 ++ ++
N3 ++++ ++++
N4 ++++ ++++
N5 ++ +++
ND＝未确定
尽管已参考本发明主题的某些优选实施方案相当详细地描述了本发明主题，但是其他实施方案也是可行的。因此，所附权利要求书的精神和范围应不限于其中所包含的优选实施方案的描述。

Claims (7)

1.式I化合物、或其可药用盐：
D-A-B-Z (I)
式I
其中：
D为
其中R1为C1-C4烷基；
R2为氢；
X和Y各自独立地为CR’或N，其中R’为氢；
A为C6-C20亚芳基或在至少一个环中含有1、2、3或4个选自氧、氮和硫的杂原子的C1-C15杂亚芳基；
B为直接键、C1-C6亚烷基或C2-C6亚炔基，其中1至3个亚甲基任选地被独立地选自O或-C(O)-的基团替代；其中所述C1-C6亚烷基和所述C2-C6亚炔基未被取代或被以下独立地取代：C1-C20烷基、C3-C20环烷基、羟基、C1-C40杂环基或C1-C40杂环基氧基；并且
Z选自氢、C1-C40杂环基、C6-C20芳基或C1-C15杂芳基；其中C1-C40杂环基、C6-C20芳基和C1-C15杂芳基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基独立地取代：C1-C20烷基、羧基、氰基、羧基C1-C20烷基、氨基羰基、羟基、C1-C20烷氧基、卤素和氨基；
其中所述C1-C40杂环基具有在环中的1至10个选自氮、硫、磷和氧的杂原子，且所述C1-C15杂芳基在至少一个环中含有1、2、3或4个选自氧、氮和硫的杂原子。
2.选自以下的化合物、或其可药用盐：
5-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(A1)，
2-(1-苄基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(A2)，
5-甲基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(A3)，
5-丙基-2-[1-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(A4)，
2-[1-[2-(3-氟苯基)乙基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(A5)，
2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(A6)，
2-[1-(1，1-二甲基丙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(A7)，
N-异丙基-3-[3-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]丙-1-炔基]苯甲酰胺(B1)，
3-[3-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]丙-1-炔基]苯甲酸乙酯(B2)，
5-丙基-2-[1-[3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-炔基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B3)，
4-甲基-3-[3-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]丙-1-炔基]苯甲酸乙酯(B6)，
3-[[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]甲基]苄腈(B7)，
2-(1-异丙基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B8)，
2-(1-丁基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B9)，
2-(1-乙基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B10)，
2-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B11)，
2-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B12)，
5-丙基-2-(1-丙基吡唑-4-基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B13)，
N，N-二甲基-2-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]乙酰胺(B14)，
2-[1-(2-吗啉代乙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B15)，
2-[1-(环丁基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B16)，
2-(1-异丁基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B17)，
2-[1-(环丙基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B18)，
2-[1-(2，2-二甲基丙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B19)，
5-丙基-2-(1-仲丁基吡唑-4-基)-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B20)，
5-丙基-2-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(B21)，
2-[1-[[5-氧代-1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(C1)，
2-[1-[[5-氧代-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(C2)，
2-[1-[[5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(C3)，
2-[1-[2-(1-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(D1)，
2-[1-[[3-(羟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(E1)，
2-[1-[[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(F1)，
3-[[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]甲基]苯甲酸(G1)，
2-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]乙酸(H1)，2-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(I1)，
2-[1-(2，3-二羟基丙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(J1)，
2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(K1)，
5-丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(K2)，
2-[1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(K3)，
2-[1-[(3-甲氧基苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(K4)，
2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(K5)，
2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(K6)，
2-(4-乙氧基苯基)-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮(K7)，
N-异丙基-2-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]乙酰胺(L1)，和
N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[4-(4-氧代-5-丙基-3H-咪唑并[2，1-b]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]乙酰胺(L2)。
3.权利要求1或2所述的化合物在制备药物中的用途。
4.权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗由腺苷受体(AR)活性介导的病症和疾病的药物中的用途。
5.药物组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物以及可药用载体。
6.药物组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物以及可药用赋形剂或可药用稀释剂。
7.权利要求1或2所述的化合物在制备用于抑制由腺苷受体(AR)活性介导的疾病的药物中的用途。
CN201980014800.XA 2018-01-04 2019-01-04 三环化合物、组合物及其医药应用 Active CN111770926B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201821000484 2018-01-04
IN201821000484 2018-01-04
PCT/IN2019/050009 WO2019135259A1 (en) 2018-01-04 2019-01-04 Tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111770926A CN111770926A (zh) 2020-10-13
CN111770926B true CN111770926B (zh) 2023-07-21

Family

ID=65033636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980014800.XA Active CN111770926B (zh) 2018-01-04 2019-01-04 三环化合物、组合物及其医药应用

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11407758B2 (zh)
EP (1) EP3735413B1 (zh)
JP (1) JP7361697B2 (zh)
KR (1) KR20200106176A (zh)
CN (1) CN111770926B (zh)
AU (1) AU2019205661B2 (zh)
CA (1) CA3087655A1 (zh)
ES (1) ES2928238T3 (zh)
IL (1) IL275817B2 (zh)
SG (1) SG11202006435XA (zh)
WO (1) WO2019135259A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200106176A (ko) 2018-01-04 2020-09-11 임페티스 바이오사이언시즈 엘티디. 삼환식 화합물, 삼환식 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 의약적 용도
TW202327612A (zh) 2021-09-10 2023-07-16 美商天恩治療有限公司 使用腺苷受體拮抗劑之改良療法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0884318A1 (en) * 1996-10-07 1998-12-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Fused purine derivatives
EP1029126A1 (en) * 1997-11-05 2000-08-23 Hercules Incorporated Compositions and processes for increasing hot stock sizing effectiveness
WO2001092264A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Schering Corporation Adenosine a2a receptor antagonists
WO2002044182A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Biogen, Inc. Condensed purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists
CN1374962A (zh) * 1999-07-27 2002-10-16 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司 8－苯基－6,9－二氢－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮衍生物
WO2005044245A1 (en) * 2002-12-19 2005-05-19 Schering Corporation USES OF ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
EP1902716A1 (en) * 2005-06-07 2008-03-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent for motor disorder
CN103261202A (zh) * 2010-09-24 2013-08-21 阿迪维纳斯疗法有限公司 作为腺苷受体拮抗剂的稠合三环化合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0417790T3 (da) 1989-09-14 1997-04-07 Kyowa Hakko Kogyo Kk S-triazolo(3,4-i)purin-derivater
CA2326716C (en) * 1998-04-03 2006-12-12 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Triazolopurine derivative, pharmaceutical composition containing the derivative, adenosine a3 receptor ligand, and remedy for asthma
DE19826843A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Imidazotriazolopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2001058241A2 (en) 2000-02-10 2001-08-16 New York University Adenosine a2a receptor antagonists for treating and preventing hepatic fibrosis, cirrhosis and fatty liver
GB0100624D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
UA80258C2 (en) 2001-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Methods of treating pulmonary disease
US20080194593A1 (en) 2001-11-09 2008-08-14 Rao Kalla A2b adenosine receptor antagonists
JP2005123160A (ja) 2003-09-22 2005-05-12 Nissan Motor Co Ltd 燃料電池用セパレータ、燃料電池スタック及び燃料電池用セパレータの製造方法並びに燃料電池車両
CA2571242A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 The Regents Of The University Of California Antagonizing an adenosine a2a receptor to amelioriate one or more components of addictive behavior
CA2669166A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Centre De Recherche Public De La Sante Use of an adenosine antagonist
WO2009157938A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Cv Therapeutics, Inc. A2b adenosine receptor antagonists for treating cancer
US9221821B2 (en) 2012-06-05 2015-12-29 Forest Laboratories Holdings, Limited Methods for the synthesis of 1,3-substituted aminouracils and other xanthine-related compounds
KR20200106176A (ko) 2018-01-04 2020-09-11 임페티스 바이오사이언시즈 엘티디. 삼환식 화합물, 삼환식 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 의약적 용도

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0884318A1 (en) * 1996-10-07 1998-12-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Fused purine derivatives
EP1029126A1 (en) * 1997-11-05 2000-08-23 Hercules Incorporated Compositions and processes for increasing hot stock sizing effectiveness
CN1374962A (zh) * 1999-07-27 2002-10-16 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司 8－苯基－6,9－二氢－[1,2,4]三唑并[3,4－i]嘌呤－5－酮衍生物
WO2001092264A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Schering Corporation Adenosine a2a receptor antagonists
WO2002044182A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Biogen, Inc. Condensed purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists
WO2005044245A1 (en) * 2002-12-19 2005-05-19 Schering Corporation USES OF ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
EP1902716A1 (en) * 2005-06-07 2008-03-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent for motor disorder
CN103261202A (zh) * 2010-09-24 2013-08-21 阿迪维纳斯疗法有限公司 作为腺苷受体拮抗剂的稠合三环化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Development and validation of a capillary electrophoresis method with ultraviolet detection for the determination of the related substances in a pharmaceutical compound;I. Toro et al.;《J. Chromatogr. A》;20041231;第1043卷(第2004期);第303-315页 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3735413B1 (en) 2022-07-06
US20220402927A1 (en) 2022-12-22
CN111770926A (zh) 2020-10-13
ES2928238T3 (es) 2022-11-16
JP2021509905A (ja) 2021-04-08
SG11202006435XA (en) 2020-08-28
US11981679B2 (en) 2024-05-14
WO2019135259A1 (en) 2019-07-11
JP7361697B2 (ja) 2023-10-16
IL275817B1 (en) 2023-12-01
AU2019205661B2 (en) 2022-06-30
CA3087655A1 (en) 2019-07-11
KR20200106176A (ko) 2020-09-11
US20210070764A1 (en) 2021-03-11
AU2019205661A1 (en) 2020-08-13
IL275817B2 (en) 2024-04-01
IL275817A (en) 2020-08-31
EP3735413A1 (en) 2020-11-11
US11407758B2 (en) 2022-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10463651B2 (en) 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285982B2 (en) 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
JP5843869B2 (ja) アデノシン受容体拮抗薬としての縮合三環化合物
KR101152719B1 (ko) 피리미딘 유도체
US11981679B2 (en) Tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US10519169B2 (en) 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023986A1 (en) 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US20180228780A1 (en) 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US20180221352A1 (en) 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US20180214427A1 (en) 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
AU2001276903A1 (en) Imidazo(1,2-a)pyrazines for the treatment of neurological disorders
KR20020038941A (ko) 포스포디에스테라아제 억제제로서의5-(2-치환된-5-헤테로사이클릴설포닐피리드-3-일)-디하이드로피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온
US20090093476A1 (en) Pyrrolo[1,2-a]quinoxaline derivatives as adenosine a3 receptor modulators and uses thereof
JP6494886B1 (ja) ６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン誘導体
JPWO2003020723A1 (ja) ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
WO2003043637A1 (en) 3,7-dihydro-purine-2,6-dione derivatives as crf receptor ligands
KR20000064893A (ko) 트리아졸로퓨린,이의제조방법및이를함유하는약제학적제제

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant