JP5843869B2 - アデノシン受容体拮抗薬としての縮合三環化合物 - Google Patents

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Description

本開示は、一連の置換縮合三環化合物、その互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、ならびに、アデノシン受容体（AR）活性により媒介される異常および疾患を治療する方法に関する。これらの化合物は、アデノシン受容体の拮抗により改善を受け得る疾患および障害の、治療、予防または抑制において有用である。本開示はまた、そのような化合物を調製するための方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
アデノシンの作用は、現在までに同定されている少なくとも４つの特異的細胞膜受容体（A1、A2A、A2BおよびA3と分類され、Gタンパク質共役受容体ファミリーに属する）により媒介される。A1およびA3受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害するGタンパク質との共役により細胞のcAMPレベルを下方制御する。これに対して、A2AおよびA2B受容体は、アデニル酸シクラーゼを活性化するGタンパク質と共役して細胞内cAMPレベルを上昇させる。これらの受容体を通じて、アデノシンは広範な生理機能を制御する。
生理学および病態生理学におけるアデノシンおよびその受容体の役割の理解が進んだこと、ならびに、これら受容体の医化学の新たな進展により、薬剤開発に関する潜在的な治療学的分野が見出された。選択的リガンドおよび遺伝子改変マウスを使用した薬理データの組合せを用いて、様々な疾患におけるARの役割の理解に向けた重要な進歩がもたらされてきており、そのような疾患としては例えば炎症性状態、敗血症、心臓発作、虚血再灌流傷害、血管損傷、脊髄損傷、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、糖尿病、肥満、炎症性腸疾患、網膜症、およびパーキンソン病（PD）がある。
運動障害は、特に高齢者において、深刻な健康問題を構成する。これらの運動障害は多くの場合、脳病変の結果であり得る。基底核が関与し運動障害を引き起こす病気としては、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、およびウィルソン病が含まれる。振せん、固縮、無動、および姿勢変化はパーキンソン病の４つの古典的な症状であり、パーキンソン病はまた、うつ、認知症、および全般的な認知機能低下にも関連付けられている。パーキンソン病は総人口の1000人に1人という頻度を有しており、60歳超では100人に1人に上昇する。黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変性、およびそれに続く線条体における間質内ドーパミン濃度の減少が、パーキンソン病の発生にとって決定的に重要である。パーキンソン病の臨床的症状が顕出する前に黒質の細胞の約80%が破壊され得る。
PDは進行性の不治の病気であり、決定的な予防的治療がないが、症状を緩和する、および／または疾患の進行を遅くするための薬剤は利用可能である。現在の療法はドーパミン補充療法に基づくものであり、最も一般的な薬剤治療は、ドーパミン前駆体であるL-DOPAを含むドーパミン模倣薬、および、ドーパミン受容体の直接的または間接的な作動薬である。L-DOPAはPDの治療における頼みの綱であるが、耐性の問題、ならびに、不随意運動および嘔吐を含む広範な副作用があるために、新たな療法に対する強い要請が存在する。様々な戦略の中でも、A2A AR遮断薬は、この疾患を治療するための見込みあるアプローチであると考えられている。
脳の中で、A2A ARは、線条体、側坐核、および嗅結節において豊富に発現される。アデノシンとドーパミン作動薬が自発運動活性の制御において拮抗性作用を発揮するGABA作動性線条体淡蒼球系ニューロンにおいて、A2AがD2ドーパミン受容体と共発現されていることが報告されている。線条体淡蒼球系ニューロンにおけるA2A ARの活性化は、D2受容体のドーパミンに対する親和性を低下させ、D2受容体の作用に拮抗する。A2AおよびD2受容体の間のこの負の相互作用が、PDの治療における新たな治療アプローチとしてA2A拮抗薬を使用することの基礎となる（Pharmacol. Ther. 2005, 105, 267）。A2Aが、D2およびmGlu5受容体のような他のGタンパク質共役受容体と共に機能性へテロマー受容体複合体を形成し得るという最近の発見も、PDにおけるA2A拮抗薬の潜在的可能性にとって新たな機会を示唆するものであった（J. Mol. Neurosci. 2005, 26, 209）。
A2Aノックアウト（KO）マウスにおける一過性局所虚血は、野生型（WT）同腹仔における場合と比較して、より少ない神経損傷を引き起こした（J. Neurosci. 1999, 19, 9192）。従って、内在性A1活性化により誘導される神経保護作用とは対照的に、A2A ARの持続性活性化(tonic activation)は、損傷の際に危険なシグナルの原因となり得るとみられる。最近、骨髄細胞におけるA2A ARの選択的な不活性化または再構成により、虚血性脳損傷の発生にこれら受容体が貢献することが明らかとなった（J.F. Nat. Med. 2004, 10, 1081）。
最近、A2A ARの遮断が、パーキンソン病のような運動障害の治療（Trends Pharmacol. Sci. 1997, 18, 338-344）、および脳虚血の治療（Life Sci. 1994, 55, 61-65）に関連付けられた。パーキンソン病の治療におけるA2A AR拮抗薬の潜在的な有用性が総説されている（CNS drugs, 1998, 10, 311-320）。
A2A AR拮抗薬療法の一つの利点は、根底にある神経変性障害もまた治療され得ることである（Ann. N. Y. Acad. Sci. 1997, 825 (Neuroprotective Agents), 3048）。特に、A2A AR機能の遮断は、マウスにおいて、MPTPの誘発による神経毒性に対する神経保護を付与する（Neurosci. 2001, 21, RC143）。
アルツハイマー病（AD）は、認知能および記憶能の劣化、様々な精神神経性症状、行動上の障害、ならびに日常生活的な活動の進行的な困難化として表れる、中枢神経系の神経変性障害である。最近の研究では、認知機能の調節においてアデノシン受容体が重要な役割を担うことが示唆されている。疫学的な研究により、AD患者および高齢者において、コーヒー（非選択的なアデノシン受容体拮抗剤である）の消費と認知機能の改善との間に相関が見出されている。トランスジェニック動物モデルにおけるカフェインの長期投与は、よりよい認知能力と共に、脳中のアミロイド負荷の減少を示した。アデノシンA2A受容体の拮抗薬は、認知機能に対するカフェインのこれら有益効果を模倣する。A2A受容体拮抗薬の存在下でアミロイドベータと共に神経細胞を培養すると、アミロイドベータ誘発性の神経毒性が完全に阻止された。これらの発見は、ADに関してアデノシン作動系が新たな治療標的を構成すること、ならびに、カフェインおよびA2A受容体拮抗薬はADにおける認知機能障害の管理において有望であり得ることを示唆している（Curr Neuropharmacol. 2009 September; 7(3): 207-216）。
血小板、白血球、血管平滑筋、および内皮細胞においてA2A ARの高い発現が見出されており、炎症反応の制御における重要性が示唆されている。免疫細胞におけるA2A ARの刺激が抗炎症作用を誘導することは現在十分に立証されているが、これは主に、強い免疫抑制作用を有するcAMPのレベルを上昇させるA2A ARの能力によるものである（Trends Immunol. 2005, 26, 299）。A2A ARの刺激は、好中球の内皮への付着、活性型好中球および単球の脱顆粒、ならびにスーパーオキシドアニオン生成を阻害する。A2A ARは最近になって炎症促進性活性の感知因子および終結因子としての意味が明らかとされた。炎症においてA2Aが鍵となる役割を果たすことの最も強い証拠は、A2A ARが欠損したマウスを使った見事な研究により得られた（Nature 2001, 414, 916）。このモデルでは、A2Aサブタイプの不在が組織の炎症および損傷の増加を引き起こし、これによりA2A AR独自の負の調節的役割が示唆された。他のGsタンパク質共役受容体およびcAMP増加性リガンド（例えばカテコールアミン、プロスタグランジン、ドーパミン、およびヒスタミン）が存在するという事実にも関わらず、免疫細胞のアデノシン作動性制御が生体内で炎症の正常な生理的コントロールの根幹をなすことが、このモデルにより理解できる（Trends Immunol. 2005, 26, 299）。興味深いことに、A2A ARは、創傷治癒の促進、および治癒中の創傷における血管新生に関与することが示されている（Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005, 289, R283）。A2A ARはさらに、皮膚の線維症の病変形成においても能動的な役割を果たすことから、強皮症（Arthritis Rheum. 2006, 54, 2632）および肝線維症（Br. J. Pharmacol. 2006 Aug;148(8):1144-55）のような疾患における皮膚線維症の治療および予防のための新たな治療的アプローチとして、拮抗薬の役割が示唆されている。A2A受容体拮抗薬は、社会性記憶障害および高血圧（Behav Brain Res. 2005 Apr 30;159(2):197-205）、敗血症（J Immunol. 2006 May 1;176(9):5616-26）、脊髄損傷および神経保護（J Neuroinflammation. 2011 Apr 12;8:31）、網膜症（IVOS, Jan. 2000, vol. 41 (1), 230-243）、うつ（Neurology. 2003 Dec 9;61(11 Suppl 6):S82-7）、ナルコレプシーおよびその他の睡眠関連障害（Prog Neurobiol. 2007 Dec;83(5):332-47）、注意欠陥多動性障害（ADHD）（Behav Pharmacol. 2009 Mar;20(2):134-45、Clinical Genetics (2000), 58(1), 31-40およびこれらによる引用文献）にも有益であり得ることが研究により示されている。
A2A受容体の拮抗薬は、依存症の治療のための潜在的に有用な療法である。濫用される主な薬（アヘン、コカイン、エタノール、その他）は、ニューロン、特に側坐核に見られるニューロン（高レベルのA2Aアデノシン受容体を含有する）において、直接的あるいは間接的にドーパミンシグナリングを調節する。依存性はアデノシンシグナリング経路により増強されることが示されており、A2A受容体拮抗薬の投与が常習性物質への欲求を低減させることが示されている（Ivan Diamond・Lina Yao共著「The Critical Role of Adenosine A2A Receptors and GiβγSubunits in Alcoholism and Addiction: From Cell Biology to Behavior」（The Cell Biology of Addiction, 2006, pp 291-316）、およびStephen P. Hack・Macdonald J. Christie共著「Adaptations in Adenosine Signaling in Drug Dependence: Therapeutic Implications」Critical Review in Neurobiology, Vol. 15, 235-274 (2003)）。Alcoholism: Clinical and Experimental Research (2007), 31(8), 1302-1307も参照されたい。
A2A受容体は、運動障害、例えばパーキンソン病もしくは進行性核上性麻痺、レストレスレッグ症候群、夜間ミオクローヌス、脳虚血、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底核変性症、ウィルソン病もしくはジスキネジアをもたらす大脳基底核のその他の障害、心的外傷後ストレス障害のような障害の治療または予防のために有益となり得る。例えばWO200013682、WO200012409、WO2009156737、WO200911442、WO2008121748、WO2001092264、WO2007038284、WO2008002596、WO2009111449、WO2009111442、WO2008121748、WO2009156737、WO2003022283、WO2005044245、WO2008077557、WO2009111449、WO2009705138、WO2009111442、WO2007035542、WO20080870661、WO2008070529、WO2005116026、WO2009055548、WO2007133983、WO2010045006、WO2010045015、WO2010045008、WO2009015236を参照されたい。
本発明者らは、本発明の化合物がA2Aアデノシン受容体の強力な拮抗薬であり、従って上記疾患の治療において使用し得ることを発見した。
本開示は、式(I)の化合物、その互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、ならびに、アデノシン受容体活性により媒介される異常および疾患を治療する方法を提供し、
Figure 0005843869
 式中、
---は単結合または二重結合を表し、
XはO、S、またはNRaから選択され、
Y1はNまたはCHから選択され、
Y2はNR5、O、またはCR5R6から選択され、
Y3はN、CH、CH2、C(=O)、またはC(=S)から選択され、
Y4はN、C、またはCHから選択され、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンから選択される基であり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは任意で-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキル、もしくはシクロアルキルで置換してもよく、
Zは、存在しないか、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリルから選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ケト、チオカルボニル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンから選択される基であり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは任意でヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、もしくはアルキルで置換してもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各Rbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である。
［定義］
本明細書および本開示を通して示される構造式において、以下の用語は、他に特段の記載が無い限り、下記に示された意味を有する。
本明細書で使用される「任意で置換された」という用語は、問題となっている基が、置換されていないかまたは特定された置換基の1つ以上によって置換されていることを意味する。問題となっている基が2つ以上の置換基で置換されている場合は、それら置換基は同一であっても異なっていてもよい。
「アルキル」という用語は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のモノラジカル飽和炭化水素鎖を表し、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9 、または10個の炭素原子を有し、より好ましくは1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有する。この用語は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-へキシル、n-デシル、テトラデシル等のような基によって例示される。
「アルキレン」という用語は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状の飽和炭化水素鎖のジラジカルを表し、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9 、または10個の炭素原子を有し、より好ましくは1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有する。この用語は、例えばメチレン（-CH2-）、エチレン（-CH2CH2-）、プロピレンアイソマー（例えば -CH2CH2CH2- および -CH(CH3)CH2-）等のような基によって例示される。
「置換アルキル」または「置換アルキレン」という用語は、次の（１）〜（３）のいずれかを表す。
（１）上記のように定義されるアルキル基またはアルキレン基であって、1、2、3、4、または5個の置換基を有し、好ましくは1、2、または3個の置換基を有し、該置換基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbからなる群から選択されるものであり、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、Rbは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。定義により制約されない限り、すべての置換基は、任意で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから選択される1、2、または3個の置換基によりさらに置換されていてもよく、ここでRcはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、pは0、1、または2である。
または、
（２）上記のように定義されるアルキル基またはアルキレン基の途中に、酸素、硫黄、およびNRdから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の原子が入ったものであって、Rdは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、カルボニルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、およびスルホニルから選択される。すべての置換基は、任意で、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または-S(O)pRcによりさらに置換されていてもよく、ここで、Rcはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、pは0、1、または2である。
または、
（３）上記のように定義されるアルキルまたはアルキレンであって、上記のように定義される1、2、3、4、または5個の置換基を有し、かつ、上記のように定義される1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の原子が途中に入ったもの。
「アルケニル」という用語は、好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の炭素原子、より好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子、さらに好ましくは2、3、4、5、または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、または6個の二重結合（ビニル）、好ましくは1個の二重結合を有する、分枝状または非分枝状の不飽和炭化水素基のモノラジカルを表す。好ましいアルケニル基としては、エテニルあるいはビニル（-CH=CH2）、1-プロピレンあるいはアリル（-CH2CH=CH2）、イソプロピレン（-C(CH3)=CH2）、ビシクロ[2.2. 1]へプテン等が含まれる。
「アルケニレン」という用語は、好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の炭素原子、より好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子、さらに好ましくは2、3、4、5、または6個の炭素原子を有し、かつ、1、3、4、5、または6個の二重結合（ビニル）、好ましくは1個の二重結合を有する、分枝状または非分枝状の不飽和炭化水素基のジラジカルを表す。
「置換アルケニル」という用語は、上記のように定義されるアルケニル基であって1、2、3、4、または5個の置換基、好ましくは1、2、または3個の置換基を有するものを表し、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbからなる群から選択されるものであり、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、Rbはアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、pは0、1、または2である。定義により制約されない限り、すべての置換基は、任意で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから選択される1、2、または3個の置換基によりさらに置換されていてもよく、ここでRcはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、pは0、1、または2である。
「アルキニル」という用語は、好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の炭素原子、より好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子、さらに好ましくは2、3、4、5、または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、または6箇所にアセチレン（三重結合）不飽和、好ましくは1箇所に三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを表す。好ましいアルキニル基としては、エチニル（-C≡CH）、プロパルギル（あるいはプロプ-l-イン-3-イル、-CH2C≡CH）、ホモプロパルギル（あるいはブト-1-イン-4-イル、-CH2CH2C≡CH）等が含まれる。
「アルキニレン」という用語は、好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の炭素原子、より好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子、さらに好ましくは2、3、4、5、または6個の炭素原子を有し、かつ、1、3、4、5、または6箇所にアセチレン（三重結合）不飽和を有し、好ましくは1つの三重結合を有する、分枝状または非分枝状の不飽和炭化水素基のジラジカルを表す。
「置換アルキニル」という用語は、上記のように定義されるアルキニル基であって、1、2、3、4、または5個の置換基、好ましくは1、2、または3個の置換基を有するものであり、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbからなる群から選択されるものであり、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、Rbはアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、pは0、1、または2である。定義により制約されない限り、すべての置換基は、任意で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから選択される1、2、または3個の置換基によりさらに置換されていてもよく、ここでRcはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、pは0、1、または2である。
「シクロアルキル」という用語は、他にことわり書きがない限り、飽和しているかまたは部分的に不飽和である単一の環または複数の縮合環を有する、炭素原子数3〜20の炭素環基を表す。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチル等のような単環構造、または、アダマンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]へプト-2-イル、(2,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1] へプト-2-イル)のような複数環構造、または、例えばインダンのような、アリール基が縮合された炭素環基等が含まれる。
「置換シクロアルキル」という用語は、1、2、3、4、または5個の置換基、好ましくは1、2、または3個の置換基を有するシクロアルキル基を表し、該置換基は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-C(O)R、および-S(O)pRbからなる群から選択され、ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、およびシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシであり、Rbはアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、pは0、1、または2である。定義により制約されない限り、すべての置換基は、任意で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから選択される1、2、または3個の置換基によりさらに置換されていてもよく、ここでRcはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、pは0、1、または2である。
単独で、または他の用語との組合せで用いられる「ハロ」あるいは「ハロゲン」は、塩化（Cl）、フッ化（F）、臭化（Br）およびヨウ化（I）のようなハロゲンを意味する。
「ハロアルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ハロアルキル基を表す。そのアルキル基は部分的に、あるいは完全にハロゲン化され得る。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、3-ブロモプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」という用語は、R'''-O-という基を表し、ここで、R'''は、任意で置換されていてもよいアルキル、または任意で置換されていてもよいシクロアルキル、または任意で置換されていてもよいアルケニル、または任意で置換されていてもよいアルキニル、または任意で置換されていてもよいシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは本明細書で定義されるとおりである。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-へキソキシ、1,2-ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
「アミノカルボニル」という用語は、-C(O)NR'R'という基を表し、それぞれのR'は独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または、両方のR'基が連結して複素環基を形成している（例えばモルホリノ）。定義により制約されない限り、すべての置換基は、任意で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから選択される1〜3個の置換基によりさらに置換されていてもよく、ここでRcはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、pは0、1、または2である。
「アシルアミノ」という用語は、-NR''C(O)R''という基を表し、ここで、それぞれのR''は独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。定義により制約されない限り、すべての置換基は、任意で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから選択される1〜3個の置換基によりさらに置換されていてもよく、ここでRcはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、pは0、1、または2である。
「アシルオキシ」という用語は、-OC(O)-アルキル、-OC(O)-シクロアルキル、-OC(O)-アリール、-OC(O)-ヘテロアリール、および-OC(O)-ヘテロシクリルの基を表す。定義により制約されない限り、すべての置換基は、任意で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または-S(O)pRcによりさらに置換されていてもよく、ここでRcはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、pは0、1、または2である。
「アルコキシアルキル」とは、上記のように定義されるアルキル基であって、該アルキル基の水素原子の少なくとも１つが上記のように定義されるアルコキシ基で置き換えられたものを表す。アルコキシアルキル基の例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等が含まれるがこれらに限定されない。
「アリールオキシアルキル」とは、-アルキル-O-アリールという基を表す。アリールオキシアルキルの例としては、フェノキシメチル、ナフチルオキシメチル、フェノキシエチル、ナフチルオキシエチル等が含まれるがこれらに限定されない。
「ジアルキルアミノ」とは、同一のまたは異なる２つの直鎖または分枝鎖アルキル基（1〜6個の炭素原子を有する）が結合したアミノ基を表す。ジアルキルアミノの例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ等が含まれるがこれらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」とは、上記のように定義されるアルキルラジカルであって、上記のように定義されるシクロアルキルラジカルにより置換されたものを表す。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、2-シクロへキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロへキシルブチル等が含まれるがこれらに限定されない。
「アミノアルキル」とは、本明細書で定義される(C1-6)アルキレンに結合されたアミノ基を表す。アミノアルキルの例としては、アミノメチル、アミノエチル、1-アミノプロピル、2-アミノプロピル等が含まれるがこれらに限定されない。アミノアルキルのアミノ部分はアルキルにより１度または２度置換されていてもよく、その場合それぞれアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルが提供されることとなる。アルキルアミノアルキルの例としては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が含まれるがこれらに限定されない。ジアルキルアミノアルキルの例としては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、N-メチル-N-エチルアミノエチル等が含まれるがこれらに限定されない。
「アリール」という用語は、6〜20個の炭素原子を有する芳香族炭素環基であって、単環（例えばフェニル）、または複数環（例えばビフェニル）、または複数の縮合（融合）環（例えばナフチルまたはアントラニル）を有するものを表す。好ましいアリールとしてはフェニル、ナフチル等が含まれる。
「アリーレン」という用語は、上記のように定義されるアリール基のジラジカルを表す。この用語は、1,4-フェニレン、1,3-フェニレン、1,2-フェニレン、1,4'-ビフェニレン等のような基により例示される。
他に制約がない限り、アリールまたはアリーレン基は任意で1、2、3、4、または 5個の置換基、好ましくは1、2、または3個の置換基で置換されていていもよく、該置換基は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbからなる群から選択されるものであり、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、Rbは水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、pは0、1、または2である。定義により制約されない限り、すべての置換基は、任意で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから選択される1、2、または3個の置換基によりさらに置換されていてもよく、ここでRcは水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、pは0、1、または2である。
「アリールアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合したアリール基を表し、アリールおよびアルキレンは本明細書で定義されている。
「任意で置換されたアリールアルキル」とは、任意で置換されたアルキレン基に共有結合した、任意で置換されたアリール基を表す。そのようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等により例示される。
「アリールオキシ」という用語は、アリール-O-という基を表し、ここで、アリール基は上記で定義されたとおりであって、任意で置換されたアリール基（同じく上記において定義されている）を含む。
「アリールチオ」という用語は、-S-アリールという基を表し、ここで、アリールは本明細書で定義されるとおりであって、任意で置換されたアリール基（同じく上記において定義されている）を含む。
「置換アミノ」という用語は、-NR'R'という基を表し、ここで、各R'は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される。定義により制約されない限り、すべての置換基は、任意で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから選択される1、2、または3個の置換基によりさらに置換されていてもよく、ここでRcはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、pは0、1、または2である。
「カルボキシアルキル」という用語は、-アルキレン-C(O)OHという基を表す。
「アルキルカルボキシアルキル」という用語は、-アルキレン-C(O)ORdという基を表し、ここで、Rdはアルキル、シクロアルキルであり（アルキル、シクロアルキルは本明細書で定義するとおりである）、アルキル、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または-S(O)pRcによりさらに置換されていてもよく、Rcはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってpは0、1、または2である。
「ヘテロアリール」という用語は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15個の炭素原子を有し、少なくとも1つの環内に、酸素、窒素、および硫黄から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、芳香族環状基を表す。そのようなヘテロアリール基は、単一の環を有していてもよいし（例えばピリジニルまたはフラニル）、あるいは複数の縮合環を有していてもよい（例えばインドリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル）。ヘテロアリールの例としては、[1,2,4]オキサジアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール、[1,2,4]チアジアゾール、[1,3,4]チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、トリアジン等が含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリーレン」という用語は、上記のように定義されたヘテロアリール基のジラジカルを表す。
他に制約がない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、任意で、1、2、3、4、または5個の置換基、好ましくは1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbからなる群から選択されるものであり、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、Rbは水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、pは0、1、または2である。定義により制約されない限り、すべての置換基は、任意で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)nRcから選択される1〜3個の置換基によりさらに置換されていてもよく、ここでRcはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは0、1、または2である。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基を表し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキレンは本明細書で定義されている。
「任意で置換されたヘテロアリールアルキル」とは、任意で置換されたアルキレン基に共有結合した、任意で置換されたヘテロアリール基を表す。そのようなヘテロアリールアルキル基は、3-ピリジルメチル、キノリン-8-イルエチル、4-メトキシチアゾール-2-イルプロピル等により例示される。
「ヘテロシクリル」という用語は、他に言及がない限り、単一の環または複数の縮合環を有する飽和基または部分的に不飽和の基であって、1〜40個の炭素原子、および、1〜10個のヘテロ原子、好ましくは1、2、3、または4個のヘテロ原子を環内に有するものを表し、該へテロ原子は、窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される。複素環基は、単一の環または複数の縮合環を有することができ、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ジヒドロピロール、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル等を含む。複素環置換基についての定義により制約されない限り、そのような複素環基は、1、2、3、4、または5個の置換基、好ましくは1、2、または3個の置換基により任意で置換されていてもよく、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、-C(O)Rからなる群から選択され、ここで、Rは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、およびシクロアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、および-S(O)pRbであり、Rbは水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、pは0、1、または2である。定義により制約されない限り、すべての置換基は、任意で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)Rcから選択される1〜3個の置換基によりさらに置換されていてもよく、ここでRcはアルキル、アリール、ま
たはヘテロアリールであり、nは0、1、または2である。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合したヘテロシクリル基を表し、ヘテロシクリルおよびアルキレンは本明細書で定義されている。
「任意で置換されたヘテロシクリルアルキル」とは、任意で置換されたアルキレン基に共有結合した、任意で置換されたヘテロシクリル基を表す。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール-O-という基を表す。
「チオール」という用語は、-SHという基を表す。
「置換アルキルチオ」という用語は、-S-置換アルキルという基を表す。
「ヘテロアリールチオ」という用語は、-S-ヘテロアリールという基を表し、ここで、ヘテロアリール基は上記で定義したとおりであって、同じく上記で定義された、任意で置換されたヘテロアリール基を含む。
「スルホキシド」という用語は、-S(O)という基を表す。
「置換スルホキシド」とは、-S(O)Rという基を表し、ここでRは、本明細書で定義される置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
「スルホン」という用語は、-S(O)2Rという基を表す。
「置換スルホン」という用語は、-S(O)2Rという基を表し、ここでRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
本開示の化合物は、2つ以上の形態で結晶化する能力を有し得るが、これは多形として知られる特性であり、そのような多形形態（「多形（polymorphs）」）の全てが、本開示の範囲に包含される。多形は、一般的に、温度または気圧またはその両方の変化に応じて起こり得るものであり、結晶化過程の変動からも引き起こされ得る。多形は様々な物理的特性により見分けることができ、典型的には、その化合物のX線回折パターン、溶解挙動、および融点を使用して多形が見分けられる。
本明細書に記載される化合物は、1つ以上のキラル中心および／または二重結合を含むことができ、従って、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、位置異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーのような立体異性体として存在し得る。従って、本明細書で表される化学構造は、図示されている化合物または特定されている化合物の全ての可能なエナンチオマーおよび立体異性体を包含し、立体異性的に純粋な形態（例えば幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）ならびに鏡像異性的混合物および立体異性的混合物を含む。鏡像異性的および立体異性的混合物は、当業者によく知られる分離技術またはキラル合成技術を使用して、その構成成分であるエナンチオマーあるいは立体異性体に分離することができる。これら化合物はまた、エノール型、ケト型、およびそれらの混合物を含む、いくつかの互変異性体として存在し得る。従って、本明細書で表される化学構造は、図示されている化合物または特定されている化合物の全ての可能な互変異性体を包含する。
化合物は、非溶媒和形態で存在することができるし、溶媒和形態（水和物を含む）で存在することもでき、N-オキシドとしても存在し得る。一般的に、化合物は、水和されているか、溶媒和されているか、またはN-オキシドであり得る。ある種の化合物は複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。化合物の同族体、類似体、加水分解産物、代謝体、および前駆体、またはプロドラッグも、本開示の範囲内に企図される。一般的に、他に示されない限り、全ての物理的形態が、本明細書で企図される使用について同等物であり、本発明の範囲内であることが意図される。
「プロドラッグ」とは、薬物分子の例えばエステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミド、またはホスフェートとしての誘導体であって、活性薬物を放出するために体内で変換されることを要するものを表す。プロドラッグは、必ずではないが多くの場合、元の薬物に変換されるまでは薬理学的に不活性である。プロドラッグは、通常は官能基を介してプロモイエティ(promoiety)（本明細書で定義される）を薬物に結合させることにより得ることができる。
「プロモイエティ」とは、特定された使用の条件下で切断可能である結合（複数可）を介して薬物に（典型的にはその薬物の官能基に）結合された基を表す。薬物とプロモイエティとの間の上記結合は、酵素的または非酵素的手段によって切断され得る。使用条件下、例えば患者への投与後に、薬物とプロモイエティとの間の上記結合が切断されて元の薬物を放出し得る。プロモイエティの分裂は、例えば加水分解反応を通じて自発的に進むこともあり得るし、あるいは、他の作用主体、例えば酵素、光、酸、または物理的もしくは環境的パラメータが変化することもしくはそれに晒されること（例えば温度、pH等の変化）によって触媒または誘発されることもあり得る。上記作用主体は、例えばそのプロドラッグが投与される体循環中に存在する酵素や、胃の酸性環境のように、使用条件の内因的なものであり得るし、あるいは、上記作用主体が外因的に供給されることもあり得る。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される酸または塩基と形成される塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および硝酸）および有機酸（例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはp-トルエンスルホン酸）の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、ならびに、有機塩基（例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、および複素環アミン）を含む。
本開示による他の好ましい塩は、アニオン（M-）に相当するものがN原子の正電荷に結合された第四級アンモニウム化合物である。M-は、様々な無機酸のアニオン（例えば塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン）、または有機酸のアニオン（例えば酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン、およびp-トルエンスルホン酸イオン）であり得る。M-は、好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、またはトリフルオロ酢酸イオンから選択されるアニオンである。より好ましくは、M-は、塩化物イオン、臭化物イオン、トリフルオロ酢酸イオン、またはメタンスルホン酸イオンである。
「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」という用語は、それとともに記述されている反応の条件下では不活性な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）、クロロホルム、塩化メチレン（あるいはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等が含まれる）を意味する。特にことわりがない限り、本開示の反応において使用される溶媒は不活性有機溶媒である。「q.s.」という用語は、示された機能（例えば、溶液を所望の体積（すなわち100%）にすること）を達成する上で十分な量(quantity sufficient)を加えることを意味する。
本開示は、式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、ならびに、アデノシン受容体活性により媒介される異常および疾患を治療する方法を提供し、
Figure 0005843869
 式中、
---は単結合または二重結合を表し、
XはO、S、またはNRaから選択され、
Y1はNまたはCHから選択され、
Y2はNR5、O、またはCR5R6から選択され、
Y3はN、CH、CH2、C(=O)、またはC(=S)から選択され、
Y4はN、C、またはCHから選択され、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンから選択される基であり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは任意で-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキル、もしくはシクロアルキルで置換してもよく、
Zは、存在しないか、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリルから選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ケト、チオカルボニル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンから選択される基であり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは任意でヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、もしくはアルキルで置換してもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各Rbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である。
別の実施態様によれば、本開示は、式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩に関し、
ここで、
---は二重結合を表し、
XはO、S、またはNRaから選択され、
Y1はNまたはCHから選択され、
Y2はNR5またはCR5R6から選択され、
Y3はN、CH、またはCH2から選択され、
Y4はNまたはCから選択され、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレンは任意で-(CRdRe)nOR7、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルキル、もしくはシクロアルキルで置換してもよく、
Zは、存在しないか、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリルから選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレンは任意でヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、もしくはアルキルで置換してもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各箇所におけるRbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である。
別の実施態様によれば、本開示は、式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
---は二重結合を表し、
XはOまたはSから選択され、
Y1はNを表し、
Y2はNR5を表し、
Y3はNを表し、
Y4はCを表し、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Zは、存在しないか、またはヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、-SO3H、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各箇所におけるRbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である。
別の実施態様によれば、本開示は、式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
---は二重結合を表し、
XはOまたはSから選択され、
Y1はNを表し、
Y2はNR5を表し、
Y3はNを表し、
Y4はCを表し、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-もしくは-N(Ra)-のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Zは、存在しないか、またはヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、もしくはチオカルボニルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、もしくは-(CRdRe)nC(O)NR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各箇所におけるRbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、またはアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である。
別の実施態様によれば、本開示は、式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
---は二重結合を表し、
XはOまたはSから選択され、
Y1はNを表し、
Y2はNR5を表し、
Y3はNを表し、
Y4はCを表し、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-もしくは-N(Ra)-のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Zは、存在しないか、または、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ジヒドロピロール、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、もしくはジヒドロピリジニルから選択されるヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、もしくはハロゲンから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ベンゾジアキソリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾオキサゾリルから選択され、ここでQは、置換されていないか、または、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され、
ここでR4は、置換されていないか、または、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、もしくはシクロアルキルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、もしくは-(CRdRe)nC(O)NR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各Rbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である。
本開示の特定の実施態様は、以下のものからなる群から選択される式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩である：
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-(2-モルホリノエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(5-メチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(3-メチル-2-オキソ-ブチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(6-メトキシ-3-ピリジル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(シクロプロポキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペリジル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[3,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[2,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(4-ブチルピペラジン-1-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
4-[4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3イル]エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル、
4-[4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-ベンゾニトリル、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジメチル-ピペラジン-1-スルホンアミド、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]プロピル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[3-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジヒドロピロール-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(5-メチル-2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(5-シクロプロピル-2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロアニリノ)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[3-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[3-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]プロピル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-(2-ピペラジン-1-イルエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-イソプロポキシフェニル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[(2S)-ピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(6-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2-シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(4-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-ピリジル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-1-イル]エチル]-1-エチル-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジエチル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-5-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
2-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-5-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジエチル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]ピラゾール-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-メチル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピラゾール-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-エチル-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-{2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-シクロプロピル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2-シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-メチル-3-[2-[4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
4-[4-[2-(5-アミノ-1-メチル-2-オキソ-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル、
5-アミノ-1-メチル-3-[2-[4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
4-[4-[2-[5-アミノ-1-メチル-2-オキソ-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オンヒル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-チオン、および
8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-5-(メチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン。
本開示の別の実施態様は、A2A受容体の拮抗により改善を受け得る疾患または障害を治療するための、式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示のさらに別の実施態様は、パーキンソン病、レストレスレッグ症候群、アルツハイマー病、神経変性障害、炎症、創傷治癒、皮膚線維症、夜間ミオクローヌス、脳虚血、心筋虚血、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底核変性症、ウィルソン病もしくはジスキネジアをもたらす大脳基底核のその他の障害、心的外傷後ストレス障害、肝硬変、敗血症、脊髄損傷、網膜症、高血圧症、社会性記憶障害、うつ、神経保護、ナルコレプシーもしくはその他の睡眠関連障害、注意欠陥多動性障害、薬物依存症、心的外傷後ストレス障害、および血管損傷の治療のための、式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本開示はまた、A2Aアデノシン受容体拮抗薬を用いた治療により軽減し得る哺乳類の疾患を治療する方法であって、式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。
本開示はまた、A2Aアデノシン受容体拮抗薬を用いた治療により軽減し得る哺乳類の疾患状態を治療する方法であって、式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法に関し、特に、パーキンソン病、レストレスレッグ症候群、アルツハイマー病、神経変性障害、炎症、創傷治癒、皮膚線維症、夜間ミオクローヌス、脳虚血、心筋虚血、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底核変性症、ウィルソン病もしくはジスキネジアをもたらす大脳基底核のその他の障害、心的外傷後ストレス障害、肝硬変、敗血症、脊髄損傷、網膜症、高血圧症、社会性記憶障害、うつ、神経保護、ナルコレプシーもしくはその他の睡眠関連障害、注意欠陥多動性障害、薬物依存症、心的外傷後ストレス障害、および血管損傷のような、アデノシン受容体の拮抗により改善を受け得る疾患および障害の治療、予防、または抑制に関する。
本開示はさらに、式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩の調製方法に関する。
式(I)の化合物は、以下のスキーム1〜5で概説されているように調製される。
Figure 0005843869
式（Ia）の化合物（全ての記号は上記において定義されている）は、市販されているか、または当該技術分野でよく知られる方法により調製できる（WO91/01310A1）。式（Ia）の化合物を式（Ib）のアミンと反応させて、式（Ic）の化合物（全ての記号は上記において定義されている）を得ることができる。反応温度は50〜100℃の範囲内であり得、反応時間は4〜24時間の範囲内であり得る。反応の完了後、所望の産物（Ic）を従来法により単離することができる。
式（Ic）の化合物を、文献において知られる方法によって環化して式（Id）の化合物を得ることができる。反応温度は10〜50℃の範囲内であり得、反応時間は4〜48時間の範囲内であり得る。反応の完了後、所望の産物（Id）を従来法により単離することができる。
式（Id）の化合物をNH2Y4Hと反応させて、式（Ie）の化合物を得ることができる。反応温度は50〜100℃の範囲内であり得、反応時間は4〜24時間の範囲内であり得る。反応の完了後、所望の産物（Ie）を従来法により単離することができる。
式（Ie）の化合物をカルボン酸R4COOH（R4は上記において定義されている）と反応させて、式（If）を生ずることができる。温度は20〜30℃の範囲内であり得、反応時間は4〜24時間の範囲内であり得る。反応の完了後、式（If）の産物を従来法により単離することができる。
化合物（If）はまた、（Ie）が酸ハロゲン化物R4COClと反応して（If）を生ずる反応によっても調製できる。反応温度は0〜30℃の範囲内であり得、反応時間は1〜24時間の範囲内であり得る。反応の完了後、産物（If）を従来法により単離した。
式（If）の化合物は、脱水剤を使用して脱水することができる。反応温度は50〜100℃の範囲内であり得、反応時間は8〜24時間の範囲内であり得る。反応の完了後、式(I)の所望の化合物（全ての記号は上記において定義されている）を従来法により単離することができる。
Figure 0005843869
式(2a)の化合物（全ての記号は上記において定義されている）は、市販されているか、または当該技術分野でよく知られる方法により調製できる（WO91/01310A1）。溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはTHF、アセトン、DMFのような極性溶媒、およびトルエン、キシレンのような非極性溶媒）を用いて、あるいは用いないで、K2CO3、NaHCO3、Et3N、ピリジン等のような塩基の存在下で、式(2a)の化合物を式(2b)のアミンと反応させて、式(2c)の化合物（全ての記号は上記において定義されている）を得ることができる。反応温度は50〜100℃の範囲内であり得、反応時間は4〜24時間の範囲内であり得る。反応の完了後、所望の産物(2c)を従来法により単離することができる。
式(2c)の化合物を、文献において知られる方法によって環化して式(2d)の化合物を得ることができる。一般的に、化合物(2c)の形成は、DCM、THF、DMF、ACN等のような溶媒、およびK2CO3、NaHCO3、Et3N、ピリジン等のような塩基の存在下で、CDI、ホスゲン、トリホスゲン、クロロぎ酸4-ニトロフェニル、チオホスゲン等を使用することにより達成される。反応温度は10〜50℃の範囲内であり得、反応時間は4〜48時間の範囲内であり得る。反応の完了後、所望の産物(2d)を従来法により単離することができる。式(2d)の化合物を、式R5-L1および塩基（例えばK2CO3、Cs2CO3、またはNaH）と不活性溶媒（例えばDMF、DMA）中で反応させて式(2e)の化合物を得ることができ、ここで、R5は上記で定義したとおりであり、L1はメシレート、トシレートのような脱離基または臭素、塩素、もしくはヨウ素のようなハロである。反応温度は25〜60℃の範囲内であり得、反応時間は4〜24時間の範囲内であり得る。反応の完了後、所望の産物(2e)を従来法により単離することができる。
式(2e)の化合物を、溶媒を用いないで、または溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはTHF、アセトン、DMFのような極性溶媒、およびトルエン、キシレン等のような非極性溶媒）中で、DIPEA、Na2CO3等のような塩基の非存在下または存在下で、ヒドラジン水和物と反応させて、式(2f)の化合物を得ることができる。反応温度は50〜100℃の範囲内であり得、反応時間は4〜24時間の範囲内であり得る。反応の完了後、所望の産物(2f)を従来法により単離することができる。
式(2f)の化合物を、カルボン酸R4COOH（R4は上記で定義される）と反応させて、式(2g)を生ずることができる。この反応は、EDCI、DCC、HBTUのような適切なカップリング剤を用いて、塩基を用いずに、または、塩基（例えばEt3N、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリドン等）および溶媒（例えばメタノール、エタノール、プロパノール等、あるいは非プロトン性溶媒（例えばDMF、CH2Cl2））の存在下で実行することができる。温度は20〜30℃の範囲内であり得、反応時間は4〜24時間の範囲内であり得る。反応の完了後、式(2g)の産物を従来法により単離することができる。
化合物(2g)はまた、(2f)が酸ハロゲン化物R4COClと反応して(2g)を生ずる反応によっても調製できる。アシル化反応は、DCM、DCE等の溶媒中、Et3N、DIPEA、ピリジン等のような塩基の存在下で実行することができる。反応温度は0〜30℃の範囲内であり得、反応時間は1〜24時間の範囲内であり得る。反応の完了後、産物(2g)を従来法により単離した。
あるいは、式(2g)の化合物は、式H2N-NH-C(O)-R4で表される適切なヒドラジドとの反応により(2e)から直接得ることができる（R4は上記で定義される）。この反応は、アセトニトリル、DMF等のような適切な溶媒を使用して実行することができる。反応温度は25〜100℃の範囲内であり得、反応時間は4〜24時間の範囲内であり得る。反応の完了後、所望の産物(2g)を従来法により単離することができる。
式(2g)の化合物は、BSAあるいはBSAとHMDSとの混合物のような脱水剤を使用して脱水することができる。反応温度は50〜100℃の範囲内であり得、反応時間は8〜24時間の範囲内であり得る。反応の完了後、式(I)の所望の化合物（ここで、Y1はNであってY2はNR5であり、全ての他の記号は上記において定義されている）を従来法により単離することができる。
Figure 0005843869
適切な方法、あるいは文献において知られる方法により、式(3a)の化合物（全ての記号は上記において定義されている）を式(3b)の化合物に変換することができ、ここで、L1はトシレート、メシレート、塩素、臭素、またはヨウ素等のような脱離基であり、全ての他の記号は上記において定義されている。それから式(3b)の化合物を、ジイソプロピルエチルアミン、Et3N、K2CO3、Cs2CO3、NaH等のような塩基の存在下で、または塩基を用いずに、DMF、ACN等のような溶媒中で、Q-B-ZHと反応させる（Q、B、およびZは上記において定義されている）。反応温度は50〜100℃の範囲内であり得、反応時間は2〜24時間の範囲内であり得る。反応の完了後、所望の産物(I)（全ての記号は上記において定義されている）を従来法により単離することができる。
Figure 0005843869
式(2f)の化合物を、触媒量の酸（例えば酢酸）の存在下で、または酸を用いずに、R4CHOと反応させ、続いて、適切な還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等）を用いて還元し、式(4a)の化合物を得ることができる。本方法で使用される有機溶媒は、メタノール、エタノールのようなアルコール、またはDCM、ジクロロエタンであり得る。反応温度は0〜40℃の範囲内であり得、反応時間は4〜24時間の範囲内であり得る。反応の完了後、所望の産物(4a)を従来法により単離することができる。式(4a)の化合物をホスゲンで処理して、式(I)の化合物を提供することができ、ここで、Y3はC(=O)であり、Y1はNであって、全ての他の記号は上記において定義されている。
Figure 0005843869
適切な方法、あるいは文献において知られる方法により、式(2h)の化合物（全ての記号は上記において定義されている）を、式(5a)の化合物に変換することができ、ここで、L1はトシレート、メシレート、塩素、臭素、もしくはヨウ素等のような脱離基であるか、またはトリアルキルシリル基（例えばt-ブチルジメチルシリル基）のような適切なヒドロキシル保護基であり、全ての他の記号は上記において定義されている。式(5a)の化合物を、ジイソプロピルエチルアミン、Et3N、K2CO3、Cs2CO3、NaH等のような塩基の存在下で、または塩基を用いずに、DMF、ACN等のような溶媒中で、Q-B-ZHと反応させることができる（Q、B、およびZは上記において定義されている）。反応温度は50〜100℃の範囲内であり得、反応時間は2〜24時間の範囲内であり得る。反応の完了後、所望の産物(I)（全ての記号は上記において定義されている）を従来法により単離することができる。
上述したプロセスのいずれにおいても、所望ならば、または必要ならば、官能基が異なる官能基に変換され、例えばエステル官能基が、エステルだけでなく酸、アミド、ヒドロキシメチル、ケト、アルデヒドに変換される。この変換は文献に広く記載されている試薬および条件を使用して実行される。
上述したプロセスのいずれにおいても、所望ならば、または必要ならば、式(I)の化合物のいずれかが薬学的に許容される塩に変換され、あるいは薬学的に許容される塩が式(I)の化合物のいずれかに変換され、あるいは1つの塩形態がもう1つの薬学的に許容される塩形態に変換される。
ある実施態様によれば、本開示の化合物はアデノシンA2A受容体拮抗薬である。従って本開示は、哺乳類においてアデノシンA2A受容体活性を調節するための方法を提供し、この方法は、式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を、治療を必要とする哺乳類に投与することを含む。
明細書全体および特許請求の範囲において使用される「治療」という用語は、関連技術分野の当業者に知られる全ての異なる形態または様式の治療を包含し、特に、予防的、治癒的、進行遅延的、および対症的治療を含む。
本明細書で使用される「治療的有効量」という用語は、組織、系、または動物（ヒトを含む）において、研究者または臨床医が求めている所望の生物学的または医学的応答を引き出す、薬または治療剤の量を表す。
「哺乳類」または「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、サル、ウサギ、マウス、および実験動物を含むが、これらに限定されない。好ましい哺乳類はヒトである。
本開示のある実施態様は、少なくとも1つの式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として、1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤とともに含む、医薬組成物に関する。
本開示はさらに、治療的有効量の本開示の化合物を、単独で、または1つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
本開示による医薬組成物は、アデノシンA2A受容体により媒介される状態の治療のための哺乳類（ヒトを含む）への経腸的（例えば経口または直腸）投与、経皮的投与、および非経口的投与に適したものである。そのような状態とは、パーキンソン病、レストレスレッグ症候群、アルツハイマー病、神経変性障害、炎症、創傷治癒、皮膚線維症、夜間ミオクローヌス、脳虚血、心筋虚血、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底核変性症、ウィルソン病もしくはジスキネジアをもたらす大脳基底核のその他の障害、心的外傷後ストレス障害、肝硬変、敗血症、脊髄損傷、網膜症、高血圧症、社会性記憶障害、うつ、神経保護、ナルコレプシーもしくはその他の睡眠関連障害、注意欠陥多動性障害、薬物依存症、心的外傷後ストレス障害、および血管損傷が含まれるが、これらに限定されない。
一般的に、液状組成物（例えばローション）中における本開示の化合物の濃度は、約0.01〜約25重量％であり、好ましくは約0.1〜約10重量％である。半固形状または固形状組成物（例えばゲルまたは粉末）中の濃度は、約0.1〜約5重量％であり、好ましくは約0.5〜約25重量％である。
治療における使用のために必要とされる本開示の化合物の量は、どの特定の塩が選択されたかということだけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変動し、究極的には、投与を行う医師または臨床医の判断に委ねられる。一般的に、適切な投与量は約0.001 mg/kg/日から約20 mg/kg/日までの範囲内である。例えば、投与量は、1日あたり体重1 kgにつき約0.002 mg〜約10 mg、約0.01 mg/kg/日〜約1 mg/kg/日、および約0.1 mg/kg/日〜約5 mg/kg/日であり得る。
化合物は、ユニット投与量形態（例えば、ユニット投与量形態あたり5〜1000μg、約10〜約750μg、約50〜約500μgの活性成分を含む）において簡便に投与される。
所望の用量は、単一の投与量において、または、適切な間隔で投与される分割された投与量（例えば1日あたり2回、3回、4回、またはそれ以上のサブ投与量）として、簡便に提供することができる。例えば、散布器から複数回の吸引をすること、または複数の液滴を眼に適用することのように、サブ投与量自体をさらに分割して、大まかな間隔のいくつかの別個の投与とすることができる。上記で言及した範囲を上回る、または下回る投与量も、本開示の範囲内であり、所望ならば、または必要ならば、そのような投与量を個々の患者に投与し得る。
従って、本開示は、様々な実施態様において、例えばパーキンソン病、レストレスレッグ症候群、アルツハイマー病、神経変性障害、炎症、創傷治癒、皮膚線維症、夜間ミオクローヌス、脳虚血、心筋虚血、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底核変性症、ウィルソン病もしくはジスキネジアをもたらす大脳基底核のその他の障害、心的外傷後ストレス障害、肝硬変、敗血症、脊髄損傷、網膜症、高血圧症、社会性記憶障害、うつ、神経保護、ナルコレプシーもしくはその他の睡眠関連障害、注意欠陥多動性障害、薬物依存症、心的外傷後ストレス障害、および血管損傷のような、アデノシン受容体により媒介される状態の治療のための上記医薬組成物を提供する。
本開示のある実施態様はまた、式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上の治療的活性薬との組合せで含む、医薬組成物に関する。
様々な実施態様において、本開示は、本開示にかかる化合物の治療的有効量を、別の治療薬の治療的有効量との組合せで含む医薬組成物を提供し、当該別の治療薬は、好ましくは、抗炎症薬、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、および抗脂質異常症薬から選択される。
ある実施態様によれば、医薬組成物は、上記で定義される本開示の化合物の治療的有効量を、単独で、または別の治療薬との組合せで（例えば、それぞれ本技術分野で報告されている有効治療投与量において）、含むことができる。そのような治療薬としては、
a) 抗炎症薬（例えば、抗コリン薬または抗ムスカリン薬、ステロイド、LTB4（ロイコトリエンB4）拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、PDE4（ホスホジエステラーゼ4）阻害薬、およびベータ2アドレナリン受容体作動薬）、
b) 抗糖尿病薬（例えばインスリン、インスリンの誘導体および模倣物、インスリン分泌促進物質、インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、チアゾリドン誘導体、GSK3（グリコーゲン合成酵素キナーゼ3）阻害薬、ナトリウム依存性グルコースコトランスポーター阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼA阻害薬、ビグアナイド、アルファグルコシダーゼ阻害薬、GLP-1（グルカゴン様ペプチド1）、GLP-1類似体およびGLP-1模倣物、PPARs（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）の調節薬、DPPIV（ジペプチジルペプチダーゼIV）阻害薬、SCD-1（ステアリン酸CoA脱飽和酵素1）阻害薬、DGAT1およびDGAT2（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2）の阻害薬、ACC2（アセチルCoAカルボキシラーゼ2）阻害薬、およびAGE（最終糖化産物）の分解因子）、
c) 抗高血圧薬（例えば、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、ジゴキシンのようなNa-K-ATPase膜ポンプ阻害薬、ニュートラルエンドペプチダーゼ（NEP）阻害薬、ACE/NEP阻害薬、アンジオテンシンII拮抗薬、レニン阻害薬、βアドレナリン受容体遮断薬、変力作用薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルドステロン受容体拮抗薬、およびアルドステロン合成酵素阻害薬）、ならびに、
d) 抗脂質異常症薬（例えば3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリルコエンザイムA（HMG-CoA）還元酵素阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク質（CETP）阻害薬のようなHDL増加性化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、FXR（ファルネソイドX受容体）およびLXR（肝臓X受容体）のリガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸、およびアスピリン）
が含まれる。
別の実施態様によれば、本開示は、本開示の化合物の治療的有効量を、パーキンソン病の治療に有用な1〜3種類の他の薬剤の治療的有効量との組合せで、薬学的に許容される担体中に含む、医薬組成物を提供する。
さらに別の実施態様によれば、医薬組成物は、上記で定義される本開示の化合物の治療的有効量を、単独で、またはパーキンソン病の治療に有用な1〜3種類の他の薬剤の治療的有効量との組合せで、含むことができる。そのような薬剤としては、L-DOPA、ドパミン作動薬、MAO-B阻害薬、DOPAデカルボキシラーゼ阻害薬、COMT阻害薬、およびNMDA受容体が含まれる。
［医薬組成物］
式(I)の化合物は、通常は、医薬組成物の形態で投与される。従って本開示は、1つ以上の式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含み、薬学的に許容される賦形剤、担体（不活性固形希釈剤および充填剤を含む）、希釈剤（無菌水溶液および様々な有機溶媒を含む）、浸透促進剤、可溶化剤、およびアジュバントの1つ以上を含む、医薬組成物を提供する。式(I)の化合物は、単独で、または他の治療薬との組合せで投与できる。そのような組成物は、薬学の技術分野でよく知られる様式で調製される（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17.sup.th Ed. (1985)、および“Modern Pharmaceutics”, Marcel Dekker, Inc. 3.sup.rd Ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.)を参照のこと）。
［投与］
式(I)の化合物は、類似の有用性を有する薬剤の投与について許容されているいずれかの様式によって、単一または複数の投与量において投与することができ、そのような投与様式としては、例えば引用により組み入れられる特許および特許出願に記述されているものであってよく、直腸、頬内、鼻内、および経皮ルートの投与、動脈内注射による投与、静脈内投与、腹腔内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、局所投与、吸入薬としての投与、または、含浸もしくは被覆された機器（例えばステント、または動脈に挿入された筒状ポリマー）を介した投与を含む。
以下の実施例は、本開示の好ましい実施態様を説明するために記述するものである。以下の実施例において開示される技術は、本開示の実施において好適に機能することが本発明者によって見出された技術を表し、したがってその実施のための好ましい態様を構成すると考えられることは、当業者によって理解されるはずである。しかしながら、本開示を参照した当業者は、開示された具体的な実施態様において多くの変更を施すことができることを理解するはずであり、それでもなお、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、類似あるいは同様の結果を得るはずである。
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明をさらに限定するものとして解釈されるべきではない。当業者ならば、記述されている具体的な方法および結果は単なる例示であることを容易に理解するであろう。中間体および最終化合物の構造は、プロトンについての核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）およびLCMSにより確認した。
［実施例A1：5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
Figure 0005843869
［工程1：2-[(2,5-ジアミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル)アミノ]エタノール］
4,6-ジクロロピリミジン-2,5-ジアミン (28g, 156mmol)、エタノールアミン(18ml, 312mmol)、およびエタノール(250ml)の混合物を、100〜110℃にて16時間加熱した。この混合物を冷まして、溶媒を除去した。残渣にメタノール(100ml)を加え、20分間撹拌した。固形物を濾過して2-[(2,5-ジアミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル)アミノ]エタノール (22.0g, 70%)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.36-3.40 (m, 2H); 3.50-3.54 (m, 2H); 3.88 (bs, 2H); 4.74 (t, J=5.6Hz, 1H); 5.63 (bs, 2H); 6.51 (t, J=5.6Hz, 1H)
［工程2：2-アミノ-6-クロロ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7H-プリン-8-オン］
工程1で得られた2-[(2,5-ジアミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル)アミノ]エタノール(10.0g, 49.26mmol)のアセトニトリル(400ml)中混合物を0℃まで冷却した。この反応混合物に、K2CO3 (20.39gm, 147.7mmol)およびクロロぎ酸4-ニトロフェニル(19.8g, 98.52mmol)を加え、25〜27℃で24時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、アセトニトリル(300ml)およびジエチルエーテル(300ml)でそれぞれ洗浄した。得られた固形物を乾燥して、粗製の2-アミノ-6-クロロ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7H-プリン-8-オンを黄色固形物として得た。少量の粗製素材をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な産物を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.61-3.66 (m, 2H); 3.72-3.75 (m, 2H); 4.85 (t, J=6Hz, 1H); 6.60 (s, 2H); 11.21 (s, 1H)
［工程3：2-アミノ-6-クロロ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-プリン-8-オン］
工程2で得られた2-アミノ-6-クロロ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7H-プリン-8-オン(13g, 56.7mmol)、K2CO3 (11.5g, 84mmol)、ヨウ化メチル(12g, 85.15mmol)、およびDMF (130ml)の混合物を、25〜30℃にて16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、60-120シリカゲルおよび溶出液としてDCM 中4%のメタノールを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-アミノ-6-クロロ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-プリン-8-オン(8g, 58%)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.42 (s, 3H); 3.65 (t, J=5.6Hz, 2H); 3.78 (t, J=5.6Hz, 2H); 4.85 (t, J=5.6Hz, 1H); 6.69 (bs, 2H)
［工程4：2-アミノ-6-ヒドラジノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-プリン-8-オン］
工程3で得られた2-アミノ-6-クロロ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-プリン-8-オン(8g, 32.9mmol)、ヒドラジン水和物(16ml ,32.9mmol)、およびエタノール(300ml) の混合物を、100〜110℃にて16時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、得られた固形物を濾過して乾燥させ、白っぽい固形物として2-アミノ-6-ヒドラジノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-プリン-8-オン (7g, 89 %)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6):δ3.37 (s, 3H); 3.58-3.61 (m, 2H); 3.71 (t, J=6Hz, 2H); 4.29 (bs, 2H); 4.87 (t, J=5.6Hz, 1H), 6.00 (bs, 2H); 7.63 (s, 1H).
［工程5：N’-[2アミノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-8-オキソ-プリン-6-イル]フラン-2-カルボヒドラジド］
工程4で得られた2-アミノ-6-ヒドラジノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-プリン-8-オン(4.5g, 18.18mmol)、2-フロン酸(2.53g, 22.5mmol)、HOBT (2.53g, 18.8 mmol)、およびN-メチルモルホリンをジメチルホルムアミド(40ml)中に調製した。1-エチル-3(3’-ジメチルアミノプロプリル) カルボジイミド塩酸塩 （DCI.HCl）(5.4g, 28.2mmol)をこの反応混合物に加え、25〜27℃で14時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、N’-[2アミノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-8-オキソ-プリン-6-イル]フラン-2-カルボヒドラジド(5.3g, 84%)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.43 (s, 3H); 3.59-3.63 (m, 2H); 3.74 (t, J=6Hz, 2H); 4.88 (t, J=5.6Hz, 1H); 5.98 (bs, 2H); 6.67 (bs, 1H); 7.25 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 10.28 (s,1H).
［工程6：5-アミノ-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
工程5で得られたN’-[2アミノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-8-オキソ-プリン-6-イル]フラン-2-カルボヒドラジド(5.3g, 15.9mmol)、N,O-ビストリメチルシリルアセトアミド(27ml, 111.4mmol)、およびヘキサメチルジシラザン(83ml, 397mmol)の混合物を110〜120℃で16時間加熱した。反応混合物をメタノール(100ml)および水(100ml)で急冷し、有機揮発物を蒸発させた。得られた固形物を濾過して、水(30ml)、続いてジエチルエーテル(100ml)で洗浄し、5-アミノ-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(3.50g, 71%)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.56 (s, 3H); 3.67-3.70 (m, 2H); 3.84-3.87 (m, 2H); 4.88 (t, J=5.6Hz, 1H); 6.73 (bs, 1H); 7.20 (bs, 1H); 7.79 (bs, 2H); 7.94 (bs, 1H).
［工程7：2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル 4-メチルベンゼンスルホネート］
工程6で得れらた5-アミノ-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(3.5g, 11mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(5.2 g, 27mmol)の混合物をピリジン(30ml)中に調製し、25〜27℃で16時間撹拌した。この反応混合物にへキサン(100ml)を加え、得られた固形物を濾過して、水(100ml)、続いてヘキサン(100ml)で洗浄し、2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル 4-メチルベンゼンスルホネート(4.1g, 78%)を茶色の固形物として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ2.02 (s, 3H); 3.49 (s, 3H); 3.99 (t, J=4.8Hz, 2H); 4.71 (t, J=4.8Hz, 2H); 6.73-6.75 (m, 1H); 7.01 (d, J=8Hz, 2H); 7.23 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.41 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.78 (bs, 2H); 7.96 (d, J=1.2Hz, 1H).
［工程8：5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
工程7で得られた2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル 4-メチルベンゼンスルホネート(0.25g, 0.533mmol)、1-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン (0.188g, 0.799mmol)、およびDIPEA (0.27ml, 1.599mmol)の混合物をDMF (5ml)中に調製し、80℃で16時間撹拌した。この反応混合物に水(100ml)を加え、得られた固形物を濾過した。粗製産物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(0.135g, 47%)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ2.60 (bs, 4H); 2.68 (t, J=6.4Hz, 2H); 2.96 (bs, 4H); 3.29 (s, 3H); 3.56 (s, 3H); 3.59-3.62 (m, 2H); 3.94-4.00 (m, 4H); 6.71-6.73 (m, 1H); 6.79-6.86 (m, 4H); 7.19 (dd, J=3.2Hz, 1.2Hz, 1H); 7.80 (bs, 2H); 7.94 (bs, 1H).
実施例A2〜A63は、適切な中間体を用いて、実施例A1と同様の実験手順に従って調製した。
Figure 0005843869
Figure 0005843869
Figure 0005843869
Figure 0005843869
Figure 0005843869
Figure 0005843869
Figure 0005843869
Figure 0005843869
Figure 0005843869
Figure 0005843869
Figure 0005843869
Figure 0005843869
Figure 0005843869
Figure 0005843869
Figure 0005843869
［実施例B1：5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
Figure 0005843869
化合物5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン（実施例A1）(0.075g, 0.140mmol)のDCM (10ml)中の溶液に、0℃にて、BBr3 (0.15ml, 0. 154mmol)を一滴ずつ加え、25℃で20時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3 (25ml)でクエンチし、DCM (3 x 20ml)で抽出した。粗製産物をカラムクロマトグラフィーで精製し、5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(70mg, 90%)を白っぽい固形物として得た。
HNMR(400MHz, DMSO d6):δ2.60 (bs, 4H); 2.67 (t, J=6Hz, 2H); 2.95 (bs, 4H); 3.55 (s, 3H); 3.65(q, J=5.2Hz, 2H); 3.87 (t, J=5.2Hz, 2H); 3.95 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.8(t, J=5.2Hz, 1H); 6.71-6.72 (m, 1H); 6.78-6.85 (m, 4H); 7.19 (d, J=2.8Hz, 1H); 7.79 (bs, 2H); 7.93 (bs, 1H).
実施例B2は、適切な中間体を用いて、実施例B1と同様の実験手順に従って調製した。
Figure 0005843869
［実施例C1：5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(4-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
Figure 0005843869
［工程1：2-アミノ-6-クロロ-7-(シクロプロピルメチル)-9-(2-ヒドロキシエチル)プリン-8-オン］
（手順は実施例A1の工程3と同じである）
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ0.35-0.39 (m, 2H); 0.41-0.49 (m, 2H); 1.16-1.23 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 2H); 3.77-3.81 (m, 4H); 4.87 (t, J=5.2Hz, 1H); 6.71 (bs, 2H)
［工程2：2-アミノ-7-(シクロプロピルメチル)-6-ヒドラジノ-9-(2-ヒドロキシエチル)プリン-8-オン］
（手順は実施例A1の工程4と同じである）
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ0.28-0.30 (m, 2H); 0.35-0.37 (m, 2H); 1.00-1.04 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 2H); 3.72-3.79 (m, 4H); 4.33 (bs, 2H); 4.88 (t, J=5.6Hz, 1H); 6.00 (bs, 2H); 7.52 (bs, 1H).
［工程3：N’-[2-アミノ-7-(シクロプロピルメチル)-9-(2-ヒドロキシエチル)-8-オキソ-プリン-6-イル]フラン-2-カルボヒドラジド］
（手順は実施例A1の工程5と同じである）
粗製産物を次の工程に使用した。
［工程4：5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程6と同じである）
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ0.46 (d, J=6.8Hz, 4H); 1.34-1.36 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H); 3.85-3.90 (m, 4H); 4.90 (t, J=5.6Hz, 1H); 6.72 (bs, 1H); 7.19 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.81 (bs, 2H); 7.95 (s, 1H).
［工程5：2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4] トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル 4-メチルベンゼンスルホネート］
（手順は実施例A1の工程7と同じである）
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ0.51 (d, J=7.6Hz, 4H); 1.34-1.36 (m, 1H); 1.99 (s, 3H); 3.79 (d, J=7.2Hz, 2H); 4.02 (t, J=4.8Hz, 2H); 4.47 (t, J=4.8Hz, 2H); 6.73-6.75 (m, 1H); 6.99 (d, J=8Hz, 2H); 7.22-7.23 (m, 1H); 7.42 (d, J=8Hz, 2H); 7.77 (bs, 2H); 7.97 (bs, 1H).
［工程6：5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(4-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程8と同じである）
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ0.46 (bs, 4H); 1.27 (t, J=6.4Hz, 3H); 1.29 (bs, 1H); 2.59 (bs, 4H); 2.69 (s, 2H); 2.93 (bs, 4H); 3.85-3.97 (m, 6H); 6.72 (bs, 1H); 6.76-6.82 (m, 4H); 7.19 (bs, 1H); 7.82 (bs, 2H); 7.94 (s, 1H).
実施例C2〜C4は、適切な中間体を用いて、実施例C1と同様の実験手順に従って調製した。
Figure 0005843869
［実施例D1：5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
Figure 0005843869
C1の工程7で得られた2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル 4-メチルベンゼンスルホネート(0.045g, 0.088mmol)、4-フルオロフェノール(0.018g, 0.176mmol)、およびK2CO3 (0.036g, 0.22mmol)の混合物をDMF (2ml)中に調製し、80℃にて16時間撹拌した。この反応混合物に水(25ml)を加え、エチルアセテート(3 x 20ml)で抽出した。粗製産物をカラムクロマトグラフィーで精製し、5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(8mg, 20%)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ0.46 (d, J=8.4Hz, 4H); 1.32-1.36 (m, 1H); 3.86 (d, J=7.2Hz, 2H); 4.18 (t, J=5.6Hz, 2H); 4.30 (t, J=6Hz, 2H); 6.72-6.73 (m, 1H); 6.90-6.94 (m, 2H); 7.06-7.11 (m, 2H); 7.19 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.87 (bs, 2H); 7.95 (d, J=0.8Hz, 1H).
実施例D2〜D3は、適切な中間体を用いて、実施例D1と同様の実験手順に従って調製した。
Figure 0005843869
［実施例E1：1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸］
Figure 0005843869
［工程1：エチル1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボキシレート］
（実施例D1で記述されたように行った）
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ0.41-0.43 (m, 4H);1.21 (t, J=6.8Hz, 3H); 1.32-1.36 (m, 1H); 3.79 (d, J=7.2Hz, 2H); 4.15 (q, J=7.2Hz, 2H); 4.21 (t, J=5.2Hz, 2H); 4.55 t, J=5.2Hz, 2H); 6.72-6.73 (m, 1H); 7.20 (d, J=2.8Hz, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.83 (bs, 2H); 7.95 (s, 1H); 8.22 (s, 1H).
［工程2：1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸］
工程1で得られたエチル1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボキシレート(0.055g, 0.115mmol)の混合物をテトラヒドロフラン(6ml)およびメタノール(4ml)の溶液に溶解した。この反応混合物に水酸化リチウムの溶液（0.013g、0.576mmol、2mlの水中）を加え、25〜27℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮してクエン酸の飽和溶液で酸性化してpH約2〜3とし、得られた固形物を濾過して、水(10ml)、続いてジエチルエーテル(15ml)で洗浄した。それを乾燥させて、1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸(0.025g, 49 %)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6 HNMR(400MHz, DMSO d6): δ0.29-0.31 (m, 4H); 1.12-1.16 (m, 1H); 3.67 (d, J=6.8Hz, 2H); 4.08 (bs, 2H); 4.42 (bs, 2H); 6.60 (bs, 1H); 7.07 (bs,1H); 7.57 (s, 1H); 7.71 (bs, 2H); 7.83 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 12.05 (bs, 1H).
実施例E2は、適切な中間体を用いて、実施例E1と同様の実験手順に従って調製した。
Figure 0005843869
［実施例F1：1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド］
Figure 0005843869
［工程1：1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4] トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド］
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4] トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸(0.050g, 0.111mmol)の混合物を塩化チオニル(0.04ml, 0.557mmol)中に調製し、75℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をDCM (2ml)中に溶解した。この溶液に、0℃にてシクロプロピルアミン(0.015ml, 0.222mmol)を加え、同温度で2時間撹拌し、濾過して、1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4] トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド(5.0mg, 9 %)を白っぽい固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO d6): δ0.4-0.42 (m, 4H); 0.58-0.62 (m, 2H); 0.72-0.76 (m, 2H); 1.21 (bs, 2H); 2.64-2.66 (m, 1H); 3.77 (d, J=7.2Hz, 2H); 4.16 (bs, 2H); 4.50 (bs, 2H); 6.70-6.71 (m, 1H); 7.18 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.82 (bs, 2H); 7.93 (bs, 1H); 7.99 (s, 1H).
実施例F2〜F12は、適切な中間体を用いて、実施例F1と同様の実験手順に従って調製した。
Figure 0005843869
Figure 0005843869
Figure 0005843869
［実施例G1：5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
Figure 0005843869
［工程1：2-アミノ-6-クロロ-7-エチル-9-(2-ヒドロキシエチル)プリン-8-オン］
（手順は実施例A1の工程3と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ1.21 (t, J=7.2Hz, 3H); 3.64 (s, 2H); 3.78 (t, J=6Hz, 2H); 3.92 (q, J=7.2Hz, 2H); 4.92 (bs, 1H); 6.7 (bs, 2H).
［工程2：2-アミノ-7-エチル-6-ヒドラジノ-9-(2-ヒドロキシエチル) プリン-8-オン］
（手順は実施例A1の工程4と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ1.07 (t, J=6.8Hz, 3H); 3.59 (q, J=6Hz, 2H); 3.72 (t, J=6Hz, 2H); 3.91 (q, J=6.8Hz, 2H); 4.32 (bs, 2H); 4.86 (t, J=5.6Hz, 1H); 5.99 (bs, 2H), 7.55 (bs, 1H).
［工程3：N’-[2-アミノ-7-エチル-9-(2-ヒドロキシエチル)-8-オキソ-プリン-6-イル]フラン-2カルボヒドラジド］
（手順は実施例A1の工程5と同じ）
粗製産物を次の工程に使用した。
［工程4：5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程6と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ1.34 (t, J=7.2Hz, 3H); 3.67 (q, J=5.6Hz, 2H); 3.84 (t, J=5.6Hz, 2H); 4.01 (q, J=7.2Hz, 2H); 4.87 (t, J=6Hz, 1H); 6.70 (bs, 1H); 7.17 (d, J=2.8Hz, 1H); 7.18 (bs, 2H); 7.92 (bs, 1H).
［工程5：2-[5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル 4-メチルベンゼンスルホネート］
（手順は実施例A1の工程7と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ1.35 (t, J=7.2Hz, 3H); 2.00 (s, 3H); 3.95-4.00 (m, 4H); 4.47 (bs, 2H); 6.74 (s, 1H); 7.00 (d, J=7.6Hz, 2H); 7.22 (s, 1H); 7.42 (d, J=7.6Hz, 2H); 7.78 (bs, 2H); 7.97 (bs, 1H).
［工程6：5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程8と同じ）
HNMR(400MHz, DMSO d6): δ1.35 (t, J=7.2Hz, 3H); 2.60 (bs, 4H); 2.68 (t, J=6.8Hz, 2H); 2.95 (bs, 4H); 3.28(s, 3H);3.61 (t, J=4.4Hz, 2H); 3.94-4.04 (m, 6H); 6.72 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 6.78-6.85 (m, 4H); 7.19 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.81(bs, 2H); 7.94 (s, 1H).
実施例G2〜G4は、適切な中間体を用いて、実施例G1と同様の実験手順に従って調製した。
Figure 0005843869
［実施例H1：5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
Figure 0005843869
［工程1：2-アミノ-6-クロロ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)プリン-8-オン］
（手順は実施例A1の工程3と同じ）
粗製産物を次の工程に使用した。
［工程2：2-アミノ-6-ヒドラジノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-(2,2,2-トリフルオロエチル) プリン-8-オン］
（手順は実施例A1の工程4と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ3.59 (t, J=6.4Hz, 2H); 3.73 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.37 (bs, 2H); 4.88 (q, J=9.2Hz, 3H); 6.06 (bs, 2H); 7.66 (s, 1H).
［工程3：N’-[2-アミノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-8-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)プリン-6-イル]フラン-2-カルボヒドラジド］
（手順は実施例A1の工程5と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.60-3.64 (m, 2H); 3.78 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.91 (q, J=8.8Hz, 3H); 6.15 (bs, 2H); 6.66 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 7.27 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 10.28 (s, 1H).
［工程4：5-アミノ-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル) [1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程6と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ3.72 (q, J=6.4Hz, 2H); 3.89 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.80 (q, J=8.8Hz, 2H); 4.92 (t, J=6Hz, 1H); 6.72 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 7.19 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.95 (bs, 3H).
［工程5：2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4] トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル 4-メチルベンゼンスルホネート］
（手順は実施例A1の工程7と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ1.96(s,3H); 4.02 (t, J=4Hz, 2H); 4.45 (t, J=4Hz, 2H); 4.74 (q, J=8.8Hz, 2H); 6.72 (bs, 1H); 6.98 (d, J=8Hz, 1H); 7.20 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.40 (d, J=8Hz, 3H); 7.89 (bs, 2H); 7.95 (s, 1H).
［工程6：5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程8と同じ）
HNMR(400MHz, DMSO d6): δ2.59 (bs, 4H); 2.70 (t, J=6.8Hz, 2H); 2.93 (bs, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.61 (t, J=4.8Hz, 2H); 3.97-4.00 (m, 4H); 4.79 (q, J=8.8Hz, 2H); 6.72 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 6.78-6.84 (m, 4H); 7.19 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.95(s, 1H); 7.96 (bs, 2H).
実施例H2は、適切な中間体を用いて、実施例H1と同様の実験手順に従って調製した。
Figure 0005843869
［実施例I1：5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
Figure 0005843869
［工程1：2-アミノ-6-クロロ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-(2-メトキシエチル)プリン-8-オン］
（手順は実施例A1の工程3と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.24(s,3H); 3.56 (t, J=6Hz, 2H); 3.62 (q, J=5.2Hz, 2H); 3.78 (t, J=6Hz, 2H); 4.05 (t, J=6Hz, 2H); 4.86 (t, J=6Hz, 1H); 6.71 (bs, 2H).
［工程2：2-アミノ-6-ヒドラジノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-(2-メトキシエチル)プリン-8-オン］
（手順は実施例A1の工程4と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.24(s, 3H); 3.49 (t, J=5.2Hz, 2H); 3.58-3.60 (m, 2H); 3.72 (t, J=6Hz, 2H); 3.99 (t, J=4.8Hz, 2H); 4.28 (bs, 2H); 4.87 (t, J=5Hz, 1H); 6.02 (bs, 2H); 7.46 (bs, 1H).
［工程3：N’-[2-アミノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-(2-メトキシエチル)-8-オキソ-プリン-6-イル]フラン-2-カルボヒドラジド］
（手順は実施例A1の工程5と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ3.28 (s, 3H); 3.57-3.63 (m, 4H); 3.75 (t, J=6Hz, 2H); 4.05 (t, J=4.8Hz, 2H); 4.90 (bs, 1H); 6.02 (bs, 2H); 6.66 (dd, J=2Hz, 3.6 Hz, 1H); 7.26 (d, J=3.2 Hz, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.45 (bs, 1H); 10.33 (s, 1H).
［工程4：5-アミノ-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程6と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ3.25 (s, 3H); 3.69 (q, J=6Hz, 2H); 3.78 (t, J=6Hz, 2H); 3.87 (t, J=6Hz, 2H); 4.15 (t, J=6Hz, 2H); 4.89 (t, J=5.2Hz, 1H); 6.72 (bs, 1H); 7.19 (d, J=3.6Hz, 1H); 7.81 (bs, 2H); 7.94(s, 1H).
［工程5：2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル 4-メチルベンゼンスルホネート］
（手順は実施例A1の工程7と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ1.98 (s, 3H); 3.27 (s, 3H); 3.77 (t, J=5.6Hz, 2H); 3.99 (t, J=5.2Hz, 2H); 4.09 (t, J=5.2Hz, 2H); 4.43 (t, J= 4.8Hz, 2H); 6.72 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 6.95 (d, J=8Hz, 2H); 7.19 (dd, J=0.8Hz, 3.6Hz, 1H); 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.73 (bs, 2H); 7.95(d, J=1.2Hz,1H).
［工程6：5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4] トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程8と同じ）
HNMR(400MHz, DMSO d6): δ2.60 (bs, 4H); 2.69(t, J=6Hz, 2H); 2.94(bs, 4H); 3.22 (s, 3H); 3.28 (s, 3H);3.59-3.62(m, 2H); 3.77 (t, J=5.6Hz, 2H); 3.94- 3.99 (m, 4H); 4.15(t, J=5.2Hz, 2H); 6.71(dd, J=2Hz , 3.6Hz, 1H); 6.79-6.85 (m, 4H); 7.17 (d, J=3.2Hz,1H); 7.81 (bs, 2H); 7.94 (s, 1H).
実施例I2は、適切な中間体を用いて、実施例I121と同様の実験手順に従って調製した。
Figure 0005843869
［実施例J1：5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
Figure 0005843869
化合物5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン（実施例I2）(0.050g, 0.095mmol)のDCM (3ml)中の溶液に、BBr3 (0.1ml, 0.105mmol)を0℃にて一滴ずつ加え、25℃で20時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3 (25ml)でクエンチし、DCM (3 x 20ml)で抽出した。粗製産物をLCMSにより精製し、5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(5mg, 10%)を白っぽい固形物として得た。
HNMR(400MHz, DMSO d6):δ2.60 (bs, 4H); 2.67 (t, J=6.8Hz, 2H); 3.0(t, J=4.8Hz, 4H); 3.80 (q, J=6Hz, 2H); 3.95 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.03 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.84 (t, J=5.2Hz, 1H); 6.71 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 6.89-6.92 (m, 2H); 7.01 (t, J=9.2Hz, 2H), 7.17 (dd, J =0.8Hz, 3.2Hz, 1H); 7.79 (bs, 2H); 7.92 (dd, J=0.8Hz, 1.6Hz, 1H).
［実施例K1：5-アミノ-1-シクロプロピリル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
Figure 0005843869
［工程1：2-アミノ-6-クロロ-7-シクロプロピル-9-(2-ヒドロキシエチル)プリン-8-オン］
シクロプロピルボロン酸(0.369g, 44mmol)、2-アミノ-6-クロロ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7H-プリン-8-オン(5g, 22mmol)、およびNa2CO3 (0.462g, 44mmol)の混合物を、ジクロロエタン(20ml)およびジメチルホルムアミド(10ml)中に調製した。熱いジクロロエタン(30ml)中のCu(OAc)2 (0.399g, 22mmol)とビピリジン(0.343g, 22mmol)との懸濁物を上記混合物に加えた。混合物を空気下で70℃にて18時間、撹拌した。結果として得られた混合物を室温まで冷まし、飽和NH4Cl水溶液を加え、続いて水を加えた。有機相を分離し、DCMを用いて水相を3回抽出した。有機相をまとめて、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の2-アミノ-6-クロロ-7-シクロプロピル-9-(2-ヒドロキシエチル)プリン-8-オン(1.6g, 27%)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ0.97-1.02 (m, 4H); 2.89-2.92 (m, 1H); 3.61-3.67 (m, 2H); 3.71-3.74 (m, 2H); 4.83 (t, J=12.8Hz, 1H); 6.67 (bs, 2H)
［工程2：2-アミノ-7-シクロプロピル-6-ヒドラジノ-9-(2-ヒドロキシエチル)プリン-8-オン］
（手順は実施例A1の工程4と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ0.84-0.87 (m, 2H); 0.96 -1.01 (m, 2H); 3.03-3.06 (m, 1H); 3.54-3.60 (m, 2H); 3.66 (t, J=6Hz, 2H); 4.32 (bs, 2H); 4.85 (t, J=5.6Hz, 1H); 5.99 (bs, 2H); 7.23 (bs, 1H)
［工程3：N’-[2-アミノ-7-シクロプロピル-9-(2-ヒドロキシエチル)-8-オキソ-プリン-6-イル]フラン-2-カルボヒドラジド］
（手順は実施例A1の工程5と同じ）
粗製物質を次の反応のために採取した。
［工程4：5-アミノ-1-シクロプロピル-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程6と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ1.00-1.12 (m, 4H); 3.13-3.18 (m, 1H); 3.65-3.69 (m, 2H); 3.83 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.88 (t, J=5.6Hz, 1H); 6.72 (dd, J=2Hz, 3.6Hz,1H); 7.19 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.79 (bs, 2H); 7.94-7.95 (m, 1H)
［工程5：2-[5-アミノ-1-シクロプロピル-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ [5,1-f]プリン-3-イル]エチル p-トリルスルフェート］
（手順は実施例A1の工程7と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ1.01-1.08 (m, 4H); 1.98 (s, 3H); 3.06-3.11 (m, 1H); 3.95 (t, J=4.4Hz, 2H); 4.44 (t, J=4.8Hz, 2H); 6.71-6.73 (m, 1H); 6.99 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.19 (d, J=3.6Hz, 1H); 7.41 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.74 (bs, 2H); 7.94 (s, 1H)
［工程6：5-アミノ-1-シクロプロピル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン（ADV-1005876 ）
（手順は実施例A1の工程8と同じ）
1H NMR (400MHz, DMSO):δ1.05-1.08 (m, 4H); 2.56(bs, 4H); 2.66 (t, J=6.4Hz, 2H); 2.95 (bs, 4H); 3.15-3.19 (m, 1H); 3.29 (s, 3H); 3.60-3.62 (m, 2H); 3.92 (t, J=6.4Hz, 2H); 3.98-4.00 (m, 2H); 6.72 (dd, J=2Hz, 3.6Hz,1H); 6.79-6.86 (m, 4H); 7.18 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.79 (bs, 2H); 7.94 (bs, 1H).
［実施例L1：5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ) フェニル] ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f] プリン-2-オン］
Figure 0005843869
［工程1：2-アミノ-6-クロロ-7-(ジフルオロメチル)-9-(2-ヒドロキシエチル)プリン-8-オン］
（手順は実施例A1の工程3と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ3.66-3.69 (m, 2H); 3.79 (t, J=6Hz, 2H); 4.91 (t, J=6Hz, 1H); 7.04 (bs, 2H); 7.66 (t, J=58Hz, 1H).
［工程2：2-アミノ-7-(ジフルオロメチル)-6-ヒドラジノ-9-(2-ヒドロキシエチル) プリン-8-オン］
（手順は実施例A1の工程4と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.63 (bs, 2H); 3.74 (t, J=6Hz, 2H); 4.54 (bs, 2H); 4.91 (bs, 1H); 6.36 (bs, 2H); 7.70 (t, J=58Hz, 1H).
［工程3：N’-[2-アミノ-7-(ジフルオロメチル)-9-(2-ヒドロキシエチル)-8-オキソ-プリン-6-イル]フラン-2-カルボヒドラジド］
（手順は実施例A1の工程5と同じ）
粗製産物を次の工程に使用した。
［工程4：5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程6と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.72 (q, J=6Hz, 2H); 3.87 (t, J=5.6Hz, 2H); 4.94 (t, J=6Hz, 1H); 6.72 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 7.19 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.72 (t, J=58Hz, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.12 (bs, 2H).
［工程5：2-[5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4] トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル 4-メチルベンゼンスルホネート］
（手順は実施例A1の工程7と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ1.98 (s, 3H); 4.02 (t, J=4.8Hz, 2H); 4.47 (t, J=5.2Hz, 2H); 6.74 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 7.01 (d, J=8Hz, 2H); 7.22 (d, J=2.8Hz, 1H); 7.45 (d, J=8Hz, 2H); 7.69 (t, J=58Hz, 1H); 7.97 (s,1H); 8.11 (bs, 2H).
［工程6：5-アミノ-1-(ジフルオロメチル)-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f] プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程8と同じ）
HNMR(400MHz, DMSO d6):δ2.60(bs, 4H); 2.70 (t, J=6.8Hz, 2H); 2.93 (bs, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.59-3.61 (m, 2H); 3.95-3.99 (m, 4H); 6.72 (dd, J=1.6Hz, 3.6Hz, 1H); 6.78-6.85 (m, 4H); 7.18 (d, J=2.8Hz, 1H); 7.73(t, J=58Hz, 1H); 7.94 (d, J=0.8Hz, 1H); 8.13 (bs, 2H).
［実施例M1：5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ) フェニル] ピペラジン-1-イル] エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4] トリアゾロ[5,1-f] プリン-2-オン］ （ADV-1005738）］
Figure 0005843869
［工程1：N’-[2-アミノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-8-オキソ-プリン-6-イル]チアゾール-2-カルボヒドラジド］
（手順は実施例A1の工程5と同じ）
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.43 (s, 3H); 3.58-3.63 (m, 2H); 3.74 (t, J=5.6Hz, 2H); 4.88 (t, J=6.0Hz,1H); 5.98 (s, 2H); 8.09-8.12 (m, 2H); 8.53 (s, 1H); 10.65 (s, 1H).
［工程2：5-アミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f] プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程6と同じ）
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.58 (s, 3H); 3.70 (q, J=5.6Hz, 2H); 3.87 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.89 (t, J=6.0Hz, 1H): 7.90 (bs, 2H); 8.02 (d, J=3.2Hz, 1H); 8.09 (d, J=3.2Hz, 1H).
［工程3：2-(5-アミノ-1-メチル-2-オキソ-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4] トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル)エチル 4 メチルベンゼンスルホネート］
（手順は実施例A1の工程7と同じ）
1HNMR(400MHz, DMSO d6):δ2.03 (s, 3H); 3.51 (s, 3H); 4.01 (t, J=4.4Hz, 2H); 4.49 (t, J=4.4Hz, 2H); 7.03 (d, J=8.0Hz, 2H): 7.41 (d, J=8.0Hz, 2H); 7.89 (bs, 2H); 8.04 (d, J=3.2Hz, 1H); 8.12 (d, J=3.2Hz, 1H).
［工程4：5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f] プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程8と同じ）
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ2.59 (bs,4H); 2.67 (t, J=6.8Hz, 2H); 2.94 (bs, 4H);3.27 (s, 3H); 3.56 (s, 3H); 3.59 (t, J=4.4Hz, 2H); 3.93-3.98 (m, 4H); 6.76-6.83 (m, 4H); 7.90 (bs, 2H): 8.00 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.41 (d, J=2.8Hz, 1H).
実施例M2〜M9は、適切な中間体を用いて、実施例M1と同様の実験手順に従って調製した。
Figure 0005843869
Figure 0005843869
Figure 0005843869
［実施例N1：5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
Figure 0005843869
［工程1：N’-[2-アミノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-8-オキソ-プリン-6-イル]ピリジン-2カルボヒドラジド］
（手順は実施例A1の工程5と同じ）
粗製産物を次の工程に使用した。
［工程2：5-アミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程6と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.60 (s, 3H); 3.69-3.71 (m, 2H); 3.88 (t, J=6Hz, 2H); 4.89 (t, J=6Hz, 1H); 7.55 (t, J=6Hz, 1H); 7.86 (bs, 2H); 8.01 (t, J=7.6Hz, 1H); 8.29 (d, J=7.6Hz, 1H); 8.75 (d, J=4.4Hz, 1H).
［工程3：2-[5-アミノ-1-メチル-2-オキソ-8-(2-ピリジル)-[1,2,4] トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル 4-メチルベンゼンスルホネート］
（手順は実施例A1の工程7と同じ）
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ1.99 (s, 3H); 3.53 (s, 3H); 4.01 (bs, 2H); 4.49 (bs, 2H); 7.01 (d, J=8Hz, 2H); 7.42 (d, J=8Hz, 2H); 7.58 (t, J=6Hz, 1H); 7.85 (bs, 2H); 8.04 (t, J=8Hz, 1H); 8.31 (d, J=8Hz, 1H); 8.78 (d, J=4.8Hz, 1H).
［工程4：5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f] プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程8と同じ）
HNMR(400MHz, DMSO d6):δ2.61 (bs, 4H); 2.69 (t, J=6.4Hz, 2H); 2.95(bs, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.60 (t, J=4.8Hz, 5H); 3.95-3.99 (m, 4H); 6.78-6.86 (m, 4H); 7.53-7.56 (m, 1H); 7.87 (bs, 2H); 7.98-8.03 (m, 1H ); 8.29 (d, J=8Hz, 1H); 8.74-8.75 (m, 1H)
実施例N2〜N4は、適切な中間体を用いて、実施例N1と同様の実験手順に従って調製した。
Figure 0005843869
［実施例O1：5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
Figure 0005843869
［工程1：N’-[2-アミノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-8-オキソ-プリン-6-イル]ピラジン-2-カルボヒドラジド］
（手順は実施例A1の工程5と同じ）
1H NMR (400MHz, DMSO d6): δ3.45 (s, 3H); 3.58-3.64 (m, 2H); 3.75 (t, J=6.4Hz, 2H); 5.97 (s, 2H); 8.54 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 8.92 (d, J=2Hz, 1H); 9.21 (s, 1H); 10.68 (s, 1H).
［工程2：5-アミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
（手順は実施例A1の工程6と同じ）
1H NMR (400MHz, DMSO d6): δ3.58 (s, 3H); 3.65-3.70 (m, 2H); 3.86 (t, J=6Hz, 2H); 4.88 (t, J=6Hz, 1H); 7.91 (bs, 2H); 8.79-8.82 (m, 2H); 9.44 (s, 1H).
［工程3：2-(5-アミノ-1-メチル-2-オキソ-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル)エチル 4-メチルベンゼンスルホネート］
（手順は実施例A1の工程7と同じ）
1H NMR (400MHz, DMSO d6): δ2.01 (s, 3H); 3.53 (s, 3H); 4.02 (bs, 2H); 4.48 (bs, 2H); 7.02 (d, J=7.6Hz, 2H); 7.42 (d, J=8Hz, 2H); 7.92 (bs, 2H); 8.82-8.87 (m, 2H); 9.48 (s, 1H).
［工程4：5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-
（手順は実施例A1の工程8と同じ）
1H NMR(400 MHz, DMSO d6): δ2.61 (bs, 4H); 2.69 (t, J=6.4Hz, 2H); 2.96 (bs, 4H); 3.29 (s, 3H); 3.61 (bs, 5H); 3.97-3.99 (m, 4H); 6.79-6.86 (m, 4H); 7.95 (bs, 2H); 8.82-8.84 (m, 2H); 9.46 (s, 1H).
実施例O2〜O3は、適切な中間体を用いて、実施例O1と同様の実験手順に従って調製した。
Figure 0005843869
［実施例P1：5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
Figure 0005843869
［工程1：6-クロロ-N4-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]ピリミジン-2,4,5-トリアミン］
4,6-ジクロロピリミジン-2,5-ジアミン (5.5ml, 30.72mmol)、エタノール (50ml)、2,6-ジクロロピリミジン-4-アミン (5.0g, 27.93mmol)、および炭酸カリウム(2.3g, 16.75mmol)の混合物を85〜90℃にて16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、セライトのベッドを通して濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発させて乾燥させて、純粋な6-クロロ-N4-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]ピリミジン-2,4,5-トリアミン(8.4 g, 97 %)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6):δ3.73 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.98 (bs, 2H); 4.42 (d, J=5.6Hz, 2H); 5.64 (s, 2H); 6.46 (dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H); 6.55 (d, J=2.4Hz, 1H); 6.71 (t, J=6.0Hz, 1H); 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H).
［工程2：2-アミノ-6-クロロ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7H-プリン-8-オン］
6-クロロ-N4-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]ピリミジン-2,4,5-トリアミン(8.4g, 27.11mmol)、アセトニトリル(400ml)、炭酸カリウム(11.2g, 81.33mmol)、およびクロロぎ酸p-ニトロフェニル(11.0g, 54.22mmol)の混合物を25℃にて48時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、セライトのベッドを通して濾過し、冷アセトニトリルで洗浄し、蒸発させて乾燥させて、純粋な2-アミノ-6-クロロ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7H-プリン-8-オン(9.0g, 98%)を得た。
粗製産物を次の工程に用いた。
［工程3：2-アミノ-6-クロロ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7-メチル-プリン-8-オン］
2-アミノ-6-クロロ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7H-プリン-8-オン(8.8g, 26.21mmol)、DMF (90ml)、炭酸カリウム (5.4g, 39.31mmol)、およびヨウ化メチル (1.96ml, 31.45mmol)の混合物を25℃にて3時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却した。水を加え、得られた固形物を濾過して、2-アミノ-6-クロロ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル) メチル]-7-メチル-プリン-8-オン(9.0g, 98 %)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.72 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.73 (s, 2H);6.35 (bs, 2H); 6.38-6.41 (m, 1H); 6.56-6.58 (m, 1H); 6.61-6.63 (m, 1H).
［工程4：2-アミノ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-6-ヒドラジノ-7-メチル-プリン-8-オン］
工程3で得られた2-アミノ-6-クロロ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7-メチル-プリン-8-オン(9.0g, 25.73mmol)、ヒドラジン水和物(16ml ,257.3mmol )、およびエタノール(675ml)の混合物を、90〜95℃にて40時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた固形物を濾過して乾燥させ、2-アミノ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-6-ヒドラジノ-7-メチル-プリン-8-オン(6.5g, 74 %)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.40 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.29 (bs,2H); 4.72 (bs, 2H); 5.97(bs, 2H); 6.37 (dd, J=2.0Hz, 8.4Hz, 1H); 6.49-6.54 (m, 2H); 7.66 (s, 1H).
［工程5：N’-[2-アミノ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7-メチル-8-オキソ-プリン-6-イル]フラン-2-カルボヒドラジド］
工程4で得られた2-アミノ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-6-ヒドラジノ-7-メチル-プリン-8-オン(4.6g, 13.38mmol)、2-フランカルボン酸(1.5g, 13.38mmol)、HOBT (1.8g, 13.38mmol)、およびN-メチルモルホリン(2.20ml, 20.07mmol)をジメチルホルムアミド(15ml)中に調製した。EDC.HCl (3.8g, 20.07mmol)をこの反応混合物に加え、25〜27℃で3時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却した。水を加え、得られた固形物を濾過して、冷水、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、N’-[2-アミノ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7-メチル-8-オキソ-プリン-6-イル]フラン-2-カルボヒドラジド(5.5g, 95 % )を白っぽい固形物として得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.48 (s, 3H); 3.71(s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.76 (bs, 2H); 5.99 (bs, 2H); 6.41 (dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H); 6.57-6.59 (m, 2H); 6.67 (dd, J=2.0Hz, 3.6Hz, 1H); 7.25 (d, J=3.6Hz, 1H); 7.90 (d, J=0.8Hz, 1H); 8.42 (s, 1H); 10.28 (s, 1H).
［工程6：5-アミノ-3-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
工程5で得られたN’-[2-アミノ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7-メチル-8-オキソ-プリン-6-イル]フラン-2-カルボヒドラジド(5.5g, 12.51mmol)、N,O-ビストリメチルシリルアセトアミド(21.4ml, 87.61mmol)、およびヘキサメチルジシラザン(49.5ml, 312.91mmol)の混合物を、145〜150℃にて3時間加熱した。反応混合物をエタノール(100ml)および水(100ml)で急冷し、溶媒を濃縮した。得られた固形物を濾過し、水(30ml)、続いてジエチルエーテル(100ml)で洗浄し、5-アミノ-3-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(5.1g, 97 %)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.61 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.88 (bs, 2H); 6.39 (dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H); 6.58 (d, J=2.4Hz, 1H); 6.68 (d, J=8.4Hz, 1H); 6.73 (dd, J=2.0,3.6Hz, 1H); 7.21 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.78 (bs, 2H); 7.94 (s, 1H).
［工程7：5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
5-アミノ-3-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(0.1g, 0.237mmol)、1,2-ジクロロベンゼン(5ml)、および塩化アルミニウム(0.095g, 0.711mmol)の混合物を、160℃にて45分間、撹拌し加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、LCMSで精製して、純粋な5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(0.025g, 39 %)を得た。
粗製産物を次の工程に用いた。
［工程8：5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(0.1g, 0.368mmol)、DMF (3ml)、炭酸カリウム(0.76g, 0.553mmol)、および[1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルメタンスルホネート(0.115g, 0.405mmol)の混合物を、60℃にて48時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却した。水を加え、得られた固形物を濾過した。粗製産物をHPLC/MSにより精製し、5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(0.012g, 7 %)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6):δ1.77-1.84 (m,1H); 1.98-2.04 (m,1H); 2.89(pent, J=6.8Hz, 1H); 3.08-3.18 (m, 2H); 3.22-3.29 (m, 2H); 3.52 (s, 3H); 3.64 (s, 3H); 3.84-3.88 (m, 2H); 6.48 (d, J=9.2Hz, 2H); 6.72 (dd, J=2.0Hz, 3.6Hz, 1H); 6.78 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.21 (d, J=2.8Hz, 1H); 7.82 (bs, 2H); 7.94 (d, J=0.8Hz, 1H).
実施例P2は、適切な中間体を用いて、実施例P1と同様の実験手順に従って調製した。
Figure 0005843869
［実施例Q1：5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-チオン］
Figure 0005843869
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン (1.1g, 2mmol)、ローソン試薬(0.83g, 2mmol)、およびトルエン(20ml)の混合物を、密閉した試験管中で140〜150℃にて16時間加熱した。この混合物を冷まし、残渣に水(100ml)を加え、ジクロロメタン(2x100ml)で抽出した。粗製産物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-チオン(11mg, )を白っぽい固形物として得た。
HNMR(400MHz, DMSO d6):δ2.64 (bs, 4H); 2.75 (t, J=6Hz, 2H); 2.96 (bs, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.60 (t, J=5Hz, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.98 (t, J=5Hz, 2H); 4.34 (t, J=6Hz, 2H); 6.74-6.75 (m, 1H); 6.79-6.85 (m, 4H); 7.23 (d, J=3Hz, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.07 (bs, 2H).
［実施例R1：8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-5-(メチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン］
Figure 0005843869
実施例1で得られた5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン (0.1g, 0.18mmol)、NaH (0.043g, 0.18mmol)、およびヨウ化メチル(0.1ml, 0.18mmol)のDMF (2ml)中の混合物を、21℃で3時間撹拌した。この反応混合物に水(10ml)を加え、得られた固形物を濾過した。粗製産物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-5-(メチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f] プリン-2-オン］(5mg, 5% )を白っぽい固形物として得た。
HNMR(400MHz, DMSO d6):δ2.56 (bs, 4H); 2.71 (t, J=6Hz, 2H); 2.73 (bs, 4H); 3.02 (d, J=5Hz, 3H); 3.03 (s, 3H); 3.57 (s, 3H); 3.59-3.61 (m, 2H); 3.96-4.01 (m, 4H); 6.72-6.73 (m, 1H); 6.77-6.84 (m, 4H); 7.19 (d, J=3Hz, 1H); 7.93-7.94 (m, 1H); 8.05 (d, J=5Hz, 1H).
上で記述した一般的合成法に従って、以下に列挙する実施例（これらに限られるわけではない）が合成される。
5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-イソチアゾール-5-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-イソチアゾール-5-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-イソチアゾール-5-イル-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-イソキサゾール-5-イル-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-オキサゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1-メチル-8-プロプ-1-イニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-8-プロプ-1-イニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピラゾール-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-エチル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ピロール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノキシ]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-イソチアゾール-5-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-8-イソチアゾール-5-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-8-フラン-2-イル-3-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-8-フラン-2-イル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-エチル]-1-エチル-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-エチル]-1-エチル-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-エチル]-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-エチル]-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-8-イソチアゾール-5-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
(5-アミノ-8-イソチアゾール-5-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル)-アセトニトリル、
[5-アミノ-3-{2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル]-アセトニトリル、
[5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル]-アセトニトリル、
5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-8-フェニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
3-[5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-8-イル]-ベンゾニトリル、
3-[5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-8-イル]-ベンゾニトリル、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-ビニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニル]-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブト-2-イニル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-イソプロピル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-2-ベンジル-7-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
5-アミノ-2-ベンジル-9-メチル-7-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
5-アミノ-2-(3-クロロ-ベンジル)-7-[2-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
5-アミノ-2-シクロプロピルメチル-9-メチル-7-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
5-アミノ-2-シクロプロピルメチル-7-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
4-アミノ-2-フラン-2-イル-6-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-6H-8-オキサ-1,3,3a,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-7-オン、または
4-アミノ-2-フラン-2-イル-6-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-8,8-ジメチル-6,8-ジヒドロ-1,3,3a,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-7-オン。
［生物学的活性］
A2Aアデノシン受容体に対する放射性リガンド結合
ヒトA2Aアデノシン受容体cDNAをHEK-293細胞に安定的遺伝子導入した。0.25% トリプシン-EDTA（Sigma社）を用いたトリプシン処理によりHEK-A2A細胞を回収し、1X PBS中で、室温にて1500 rpmで5分間、洗浄した。細胞を、洗浄バッファー（150 mM NaCl、1 mM EDTA、50 mM Tris (pH-7.4)を含む）中で、室温にて1500 rpmで10分間、2回洗浄し、1 mM EDTA、5 mM (Tris pH 7.4)を含むソニケーションバッファー中で4℃にて10分間インキュベートした。細胞を氷上で6分間超音波処理（それぞれ9秒間の断続的なパルスを6回）し、4℃で10分間、1000Xgにて遠心分離処理した。ペレットを棄て、上清を4℃で45分間、49,000Xgにて遠心分離処理した。タンパク質のペレットを、1 mM EDTA、5 mM Tris (pH-7.4)を含み1ユニット/mlのアデノシンデアミナーゼ（ADA）で補足されたバッファー中に再懸濁し、室温にて30分間インキュベートした。この溶解物を、1 mM EDTA、5 mM Tris (pH-7.4)を含むバッファーで、4℃で45分間、49,000Xgにて2回洗浄し、タンパク質のペレットを、1ユニット/mlのADAおよび10%スクロースで補足された50 mM Tris（pH-7.4）中に再懸濁した。凍結したアリコートを-80℃で保存した。
拮抗実験は、2 nM [3H]-ZM-241385を、1ユニット/ml ADAで補足した反応バッファー(50 mM Tris pH 7.4, 1 mM EDTA)中で、様々な濃度の試験化合物および5μgの膜タンパク質と混合することによって開始させた。このアッセイ反応を、室温で90分間インキュベートし、96ウェルプレートハーベスター（Molecular Devices社）を使用したフィルター処理により停止させ、氷冷50 mM Tris (pH 7.4)を用いて4回洗浄した。非特異的結合は200μM NECAの存在下で決定した。放射性リガンド結合は液体シンチレーションカウンター（Perkin Elmer社）で読み取り、GraphPadソフトウェアを使用して化合物の親和性（すなわちKi値）を計算した。
本開示の代表的な化合物を試験したところ、マイクロモル（micromolar）からナノモル（nanomolar）の活性を有していた。
Figure 0005843869

Claims (14)

  1. 式(I)で表される化合物であって、
    Figure 0005843869
     式中、
    ---は単結合または二重結合を表し、
    XはO、S、またはNRaから選択され、
    Y1はNまたはCHから選択され、
    Y2はNR5、O、またはCR5R6から選択され、
    Y3はN、CH、CH2、C(=O)、またはC(=S)から選択され、
    Y4はN、C、またはCHから選択され、
    R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
    R3は-A-Z-B-Qであり、
    ここで、
    Aは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンから選択される基であり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは任意で-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキル、もしくはシクロアルキルで置換してもよく、
    Zは、存在しないか、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリルから選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ケト、チオカルボニル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
    Bは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンから選択される基であり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは任意でヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、もしくはアルキルで置換してもよく、
    Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
    R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
    R5およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
    R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択され、
    R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
    R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
    Raは水素またはアルキルから選択され、
    各箇所におけるRbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
    Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
    RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
    nは0、1、2、3、または4であり、
    pは0、1、または2である
    化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
    式中、
    ---は二重結合を表し、
    XはO、S、またはNRaから選択され、
    Y1はNまたはCHから選択され、
    Y2はNR5またはCR5R6から選択され、
    Y3はN、CH、またはCH2から選択され、
    Y4はNまたはCから選択され、
    R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
    R3は-A-Z-B-Qであり、
    ここで、
    Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレンは任意で-(CRdRe)nOR7、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルキル、もしくはシクロアルキルで置換してもよく、
    Zは、存在しないか、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリルから選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
    Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレンは任意でヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、もしくはアルキルで置換してもよく、
    Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
    ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
    R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
    R5およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
    R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択され、
    R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
    R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
    Raは水素またはアルキルから選択され、
    各Rbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
    Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
    RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
    nは0、1、2、3、または4であり、
    pは0、1、または2である
    化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
    式中、
    ---は二重結合を表し、
    XはOまたはSから選択され、
    Y1はNを表し、
    Y2はNR5を表し、
    Y3はNを表し、
    Y4はCを表し、
    R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
    R3は-A-Z-B-Qであり、
    ここで、
    Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
    Zは、存在しないか、またはヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、-SO3H、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
    Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
    Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
    ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
    R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
    R5およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
    R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択され、
    R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
    R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
    Raは水素またはアルキルから選択され、
    各Rbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
    Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
    RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、またはアルキルからなる群から選択され、
    nは0、1、2、3、または4であり、
    pは0、1、または2である
    化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
    式中、
    ---は二重結合を表し、
    XはOまたはSから選択され、
    Y1はNを表し、
    Y2はNR5を表し、
    Y3はNを表し、
    Y4はCを表し、
    R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
    R3は-A-Z-B-Qであり、
    ここで、
    Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-もしくは-N(Ra)-のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
    Zは、存在しないか、またはヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、もしくはチオカルボニルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
    Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
    Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
    ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
    R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
    R5は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
    R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され、
    R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
    R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、もしくは-(CRdRe)nC(O)NR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
    Raは水素またはアルキルから選択され、
    各Rbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
    Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
    RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
    nは0、1、2、3、または4であり、
    pは0、1、または2である
    化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
    式中、
    ---は二重結合を表し、
    XはOまたはSから選択され、
    Y1はNを表し、
    Y2はNR5を表し、
    Y3はNを表し、
    Y4はCを表し、
    R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
    R3は-A-Z-B-Qであり、
    ここで、
    Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-もしくは-N(Ra)-のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
    Zは、存在しないか、または、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ジヒドロピロール、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、もしくはジヒドロピリジニルから選択されるヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、もしくはハロゲンから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
    Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
    Qは、水素、アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ベンゾジアキソリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾオキサゾリルから選択され、ここでQは、置換されていないか、または、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
    ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
    R4は、水素、アルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され、
    ここでR4は、置換されていないか、または、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、もしくはシクロアルキルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
    R5は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
    R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され、
    R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
    R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、もしくは-(CRdRe)nC(O)NR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
    Raは水素またはアルキルから選択され、
    各箇所におけるRbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
    Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
    RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
    nは0、1、2、3、または4であり、
    pは0、1、または2である
    化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-(2-モルホリノエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(5-メチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(3-メチル-2-オキソ-ブチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(6-メトキシ-3-ピリジル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[4-(シクロプロポキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペリジル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[3,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[2,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-(4-ブチルピペラジン-1-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    4-[4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3イル]エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル、
    4-[4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-ベンゾニトリル、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジメチル-ピペラジン-1-スルホンアミド、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]プロピル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[3-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジヒドロピロール-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(5-メチル-2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(5-シクロプロピル-2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロアニリノ)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[3-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[3-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]プロピル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-(2-ピペラジン-1-イルエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-イソプロポキシフェニル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[(2S)-ピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(6-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(2-シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(4-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-ピリジル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-1-イル]エチル]-1-エチル-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸、
    1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸、
    1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
    1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジエチル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
    1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-5-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
    2-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-5-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
    1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
    1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジエチル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
    1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボキサミド、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]ピラゾール-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-メチル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
    1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
    1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピラゾール-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-エチル-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-エチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-{2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-シクロプロピル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(2-シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-メチル-3-[2-[4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    4-[4-[2-(5-アミノ-1-メチル-2-オキソ-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル、
    5-アミノ-1-メチル-3-[2-[4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    4-[4-[2-[5-アミノ-1-メチル-2-オキソ-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル、
    5-アミノ-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-チオン、
    8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-5-(メチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-イソチアゾール-5-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-イソチアゾール-5-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-イソチアゾール-5-イル-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-イソキサゾール-5-イル-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-オキサゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1-メチル-8-プロプ-1-イニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-8-プロプ-1-イニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピラゾール-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-エチル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ピロール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノキシ]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-エチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-イソチアゾール-5-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-エチル-8-イソチアゾール-5-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-エチル-8-フラン-2-イル-3-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-エチル-8-フラン-2-イル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-エチル]-1-エチル-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-エチル]-1-エチル-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-エチル]-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-エチル]-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[2-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-8-イソチアゾール-5-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    (5-アミノ-8-イソチアゾール-5-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル)-アセトニトリル、
    [5-アミノ-3-{2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル]-アセトニトリル、
    [5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル]-アセトニトリル、
    5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-8-フェニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    3-[5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-8-イル]-ベンゾニトリル、
    3-[5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-8-イル]-ベンゾニトリル、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-ビニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニル]-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブト-2-イニル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-イソプロピル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
    5-アミノ-2-ベンジル-7-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
    5-アミノ-2-ベンジル-9-メチル-7-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
    5-アミノ-2-(3-クロロ-ベンジル)-7-[2-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
    5-アミノ-2-シクロプロピルメチル-9-メチル-7-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
    5-アミノ-2-シクロプロピルメチル-7-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
    4-アミノ-2-フラン-2-イル-6-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-6H-8-オキサ-1,3,3a,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-7-オン、または
    4-アミノ-2-フラン-2-イル-6-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-8,8-ジメチル-6,8-ジヒドロ-1,3,3a,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-7-オン
    である、請求項1に記載の式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項1〜6のいずれかに記載の少なくとも1つの式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤とともに含む、医薬組成物。
  8. A2A受容体の拮抗により改善を受け得る疾患または障害の治療のための、請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. パーキンソン病、レストレスレッグ症候群、アルツハイマー病、神経変性障害、炎症、創傷治癒、皮膚線維症、夜間ミオクローヌス、脳虚血、心筋虚血、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底核変性症、ウィルソン病もしくはジスキネジアをもたらす大脳基底核のその他の障害、心的外傷後ストレス障害、肝硬変、敗血症、脊髄損傷、網膜症、高血圧症、社会性記憶障害、うつ、神経保護、ナルコレプシーもしくはその他の睡眠関連障害、注意欠陥多動性障害、薬物依存症、心的外傷後ストレス障害、および血管損傷の治療のための、請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上の治療的活性薬との組合せで含む、医薬組成物。
  11. 前記治療的活性薬が、抗炎症薬、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、または抗脂質異常症薬から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 前記薬学的に許容される治療的活性薬が、抗コリン薬、抗ムスカリン薬、ステロイド、LTB4（ロイコトリエンB4）拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ホスホジエステラーゼ4阻害薬、ベータ2アドレナリン受容体作動薬、インスリン、インスリンの誘導体および模倣物、インスリン分泌促進物質、インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、チアゾリドン誘導体、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3阻害薬、ナトリウム依存性グルコースコトランスポーター阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼA阻害薬、ビグアナイド、アルファグルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）、GLP-1類似体およびGLP-1模倣物、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素1阻害薬、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2の阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ2阻害薬、および最終糖化産物の分解因子、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ジゴキシンのようなNa-K-ATPase膜ポンプ阻害薬、ニュートラルエンドペプチダーゼ（NEP）阻害薬、ACE/NEP阻害薬、アンジオテンシンII拮抗薬、レニン阻害薬、βアドレナリン受容体遮断薬、変力作用薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルドステロン受容体拮抗薬、およびアルドステロン合成酵素阻害薬、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク質阻害薬のようなHDL増加性化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、ファルネソイドX受容体および肝臓X受容体のリガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸、またはアスピリンから選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
  13. 請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を、パーキンソン病の治療に有用な1〜3種類の他の薬剤との組合せで、薬学的に許容される担体中に含む、医薬組成物。
  14. 前記他の薬剤が、L-DOPA、ドパミン作動薬、MAO-B阻害薬、DOPAデカルボキシラーゼ阻害薬、COMT阻害薬、およびNMDA受容体から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
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