JP2013545721A - アデノシン受容体拮抗薬としての縮合三環化合物 - Google Patents
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Abstract
[化1]
本開示の化合物は、アデノシンA2A受容体の調節により改善を受け得る疾患および障害の治療、予防、または抑制において有用である。そのような状態としては、パーキンソン病、レストレスレッグ症候群、アルツハイマー病、神経変性障害、炎症、創傷治癒、皮膚線維症、夜間ミオクローヌス、脳虚血、心筋虚血、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底核変性症、ウィルソン病もしくはジスキネジアをもたらす大脳基底核のその他の障害、心的外傷後ストレス障害、肝硬変、敗血症、脊髄損傷、網膜症、高血圧症、社会性記憶障害、うつ、神経保護、ナルコレプシーもしくはその他の睡眠関連障害、注意欠陥多動性障害、薬物依存症、心的外傷後ストレス障害、および血管損傷等が含まれるが、これらに限定されない。
本開示はまた、そのような化合物の調製方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
Description
---は単結合または二重結合を表し、
XはO、S、またはNRaから選択され、
Y1はNまたはCHから選択され、
Y2はNR5、O、またはCR5R6から選択され、
Y3はN、CH、CH2、C(=O)、またはC(=S)から選択され、
Y4はN、C、またはCHから選択され、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンから選択される基であり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは任意で-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキル、もしくはシクロアルキルで置換してもよく、
Zは、存在しないか、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリルから選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ケト、チオカルボニル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンから選択される基であり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは任意でヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、もしくはアルキルで置換してもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各Rbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である。
本明細書および本開示を通して示される構造式において、以下の用語は、他に特段の記載が無い限り、下記に示された意味を有する。
(1)上記のように定義されるアルキル基またはアルキレン基であって、1、2、3、4、または5個の置換基を有し、好ましくは1、2、または3個の置換基を有し、該置換基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra、および-S(O)pRbからなる群から選択されるものであり、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、Rbは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。定義により制約されない限り、すべての置換基は、任意で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-S(O)pRcから選択される1、2、または3個の置換基によりさらに置換されていてもよく、ここでRcはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、pは0、1、または2である。
(2)上記のように定義されるアルキル基またはアルキレン基の途中に、酸素、硫黄、およびNRdから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の原子が入ったものであって、Rdは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、カルボニルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシアミド、およびスルホニルから選択される。すべての置換基は、任意で、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または-S(O)pRcによりさらに置換されていてもよく、ここで、Rcはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、pは0、1、または2である。
(3)上記のように定義されるアルキルまたはアルキレンであって、上記のように定義される1、2、3、4、または5個の置換基を有し、かつ、上記のように定義される1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の原子が途中に入ったもの。
たはヘテロアリールであり、nは0、1、または2である。
---は単結合または二重結合を表し、
XはO、S、またはNRaから選択され、
Y1はNまたはCHから選択され、
Y2はNR5、O、またはCR5R6から選択され、
Y3はN、CH、CH2、C(=O)、またはC(=S)から選択され、
Y4はN、C、またはCHから選択され、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンから選択される基であり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは任意で-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキル、もしくはシクロアルキルで置換してもよく、
Zは、存在しないか、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリルから選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ケト、チオカルボニル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンから選択される基であり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは任意でヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、もしくはアルキルで置換してもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各Rbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である。
ここで、
---は二重結合を表し、
XはO、S、またはNRaから選択され、
Y1はNまたはCHから選択され、
Y2はNR5またはCR5R6から選択され、
Y3はN、CH、またはCH2から選択され、
Y4はNまたはCから選択され、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレンは任意で-(CRdRe)nOR7、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルキル、もしくはシクロアルキルで置換してもよく、
Zは、存在しないか、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリルから選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレンは任意でヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、もしくはアルキルで置換してもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各箇所におけるRbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である。
---は二重結合を表し、
XはOまたはSから選択され、
Y1はNを表し、
Y2はNR5を表し、
Y3はNを表し、
Y4はCを表し、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Zは、存在しないか、またはヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、-SO3H、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各箇所におけるRbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である。
---は二重結合を表し、
XはOまたはSから選択され、
Y1はNを表し、
Y2はNR5を表し、
Y3はNを表し、
Y4はCを表し、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-もしくは-N(Ra)-のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Zは、存在しないか、またはヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、もしくはチオカルボニルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、もしくは-(CRdRe)nC(O)NR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各箇所におけるRbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、またはアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である。
---は二重結合を表し、
XはOまたはSから選択され、
Y1はNを表し、
Y2はNR5を表し、
Y3はNを表し、
Y4はCを表し、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-もしくは-N(Ra)-のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Zは、存在しないか、または、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ジヒドロピロール、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、もしくはジヒドロピリジニルから選択されるヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、もしくはハロゲンから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ベンゾジアキソリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾオキサゾリルから選択され、ここでQは、置換されていないか、または、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され、
ここでR4は、置換されていないか、または、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、もしくはシクロアルキルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、もしくは-(CRdRe)nC(O)NR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各Rbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である。
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-(2-モルホリノエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(5-メチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(3-メチル-2-オキソ-ブチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(6-メトキシ-3-ピリジル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(シクロプロポキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペリジル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[3,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[2,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(4-ブチルピペラジン-1-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
4-[4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3イル]エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル、
4-[4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-ベンゾニトリル、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジメチル-ピペラジン-1-スルホンアミド、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]プロピル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[3-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジヒドロピロール-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(5-メチル-2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(5-シクロプロピル-2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロアニリノ)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[3-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[3-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]プロピル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-(2-ピペラジン-1-イルエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-イソプロポキシフェニル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[(2S)-ピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(6-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2-シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(4-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-ピリジル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-1-イル]エチル]-1-エチル-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジエチル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-5-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
2-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-5-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジエチル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]ピラゾール-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-メチル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピラゾール-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-エチル-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-{2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-シクロプロピル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2-シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-メチル-3-[2-[4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
4-[4-[2-(5-アミノ-1-メチル-2-オキソ-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル、
5-アミノ-1-メチル-3-[2-[4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
4-[4-[2-[5-アミノ-1-メチル-2-オキソ-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オンヒル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-チオン、および
8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-5-(メチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン。
a) 抗炎症薬(例えば、抗コリン薬または抗ムスカリン薬、ステロイド、LTB4(ロイコトリエンB4)拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、PDE4(ホスホジエステラーゼ4)阻害薬、およびベータ2アドレナリン受容体作動薬)、
b) 抗糖尿病薬(例えばインスリン、インスリンの誘導体および模倣物、インスリン分泌促進物質、インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、チアゾリドン誘導体、GSK3(グリコーゲン合成酵素キナーゼ3)阻害薬、ナトリウム依存性グルコースコトランスポーター阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼA阻害薬、ビグアナイド、アルファグルコシダーゼ阻害薬、GLP-1(グルカゴン様ペプチド1)、GLP-1類似体およびGLP-1模倣物、PPARs(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)の調節薬、DPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害薬、SCD-1(ステアリン酸CoA脱飽和酵素1)阻害薬、DGAT1およびDGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2)の阻害薬、ACC2(アセチルCoAカルボキシラーゼ2)阻害薬、およびAGE(最終糖化産物)の分解因子)、
c) 抗高血圧薬(例えば、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、ジゴキシンのようなNa-K-ATPase膜ポンプ阻害薬、ニュートラルエンドペプチダーゼ(NEP)阻害薬、ACE/NEP阻害薬、アンジオテンシンII拮抗薬、レニン阻害薬、βアドレナリン受容体遮断薬、変力作用薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルドステロン受容体拮抗薬、およびアルドステロン合成酵素阻害薬)、ならびに、
d) 抗脂質異常症薬(例えば3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)還元酵素阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク質(CETP)阻害薬のようなHDL増加性化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、FXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)のリガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸、およびアスピリン)
が含まれる。
式(I)の化合物は、通常は、医薬組成物の形態で投与される。従って本開示は、1つ以上の式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含み、薬学的に許容される賦形剤、担体(不活性固形希釈剤および充填剤を含む)、希釈剤(無菌水溶液および様々な有機溶媒を含む)、浸透促進剤、可溶化剤、およびアジュバントの1つ以上を含む、医薬組成物を提供する。式(I)の化合物は、単独で、または他の治療薬との組合せで投与できる。そのような組成物は、薬学の技術分野でよく知られる様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17.sup.th Ed. (1985)、および“Modern Pharmaceutics”, Marcel Dekker, Inc. 3.sup.rd Ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.)を参照のこと)。
式(I)の化合物は、類似の有用性を有する薬剤の投与について許容されているいずれかの様式によって、単一または複数の投与量において投与することができ、そのような投与様式としては、例えば引用により組み入れられる特許および特許出願に記述されているものであってよく、直腸、頬内、鼻内、および経皮ルートの投与、動脈内注射による投与、静脈内投与、腹腔内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、局所投与、吸入薬としての投与、または、含浸もしくは被覆された機器(例えばステント、または動脈に挿入された筒状ポリマー)を介した投与を含む。
4,6-ジクロロピリミジン-2,5-ジアミン (28g, 156mmol)、エタノールアミン(18ml, 312mmol)、およびエタノール(250ml)の混合物を、100〜110℃にて16時間加熱した。この混合物を冷まして、溶媒を除去した。残渣にメタノール(100ml)を加え、20分間撹拌した。固形物を濾過して2-[(2,5-ジアミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル)アミノ]エタノール (22.0g, 70%)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.36-3.40 (m, 2H); 3.50-3.54 (m, 2H); 3.88 (bs, 2H); 4.74 (t, J=5.6Hz, 1H); 5.63 (bs, 2H); 6.51 (t, J=5.6Hz, 1H)
工程1で得られた2-[(2,5-ジアミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル)アミノ]エタノール(10.0g, 49.26mmol)のアセトニトリル(400ml)中混合物を0℃まで冷却した。この反応混合物に、K2CO3 (20.39gm, 147.7mmol)およびクロロぎ酸4-ニトロフェニル(19.8g, 98.52mmol)を加え、25〜27℃で24時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、アセトニトリル(300ml)およびジエチルエーテル(300ml)でそれぞれ洗浄した。得られた固形物を乾燥して、粗製の2-アミノ-6-クロロ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7H-プリン-8-オンを黄色固形物として得た。少量の粗製素材をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な産物を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.61-3.66 (m, 2H); 3.72-3.75 (m, 2H); 4.85 (t, J=6Hz, 1H); 6.60 (s, 2H); 11.21 (s, 1H)
工程2で得られた2-アミノ-6-クロロ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7H-プリン-8-オン(13g, 56.7mmol)、K2CO3 (11.5g, 84mmol)、ヨウ化メチル(12g, 85.15mmol)、およびDMF (130ml)の混合物を、25〜30℃にて16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、60-120シリカゲルおよび溶出液としてDCM 中4%のメタノールを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-アミノ-6-クロロ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-プリン-8-オン(8g, 58%)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.42 (s, 3H); 3.65 (t, J=5.6Hz, 2H); 3.78 (t, J=5.6Hz, 2H); 4.85 (t, J=5.6Hz, 1H); 6.69 (bs, 2H)
工程3で得られた2-アミノ-6-クロロ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-プリン-8-オン(8g, 32.9mmol)、ヒドラジン水和物(16ml ,32.9mmol)、およびエタノール(300ml) の混合物を、100〜110℃にて16時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、得られた固形物を濾過して乾燥させ、白っぽい固形物として2-アミノ-6-ヒドラジノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-プリン-8-オン (7g, 89 %)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6):δ3.37 (s, 3H); 3.58-3.61 (m, 2H); 3.71 (t, J=6Hz, 2H); 4.29 (bs, 2H); 4.87 (t, J=5.6Hz, 1H), 6.00 (bs, 2H); 7.63 (s, 1H).
工程4で得られた2-アミノ-6-ヒドラジノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-プリン-8-オン(4.5g, 18.18mmol)、2-フロン酸(2.53g, 22.5mmol)、HOBT (2.53g, 18.8 mmol)、およびN-メチルモルホリンをジメチルホルムアミド(40ml)中に調製した。1-エチル-3(3’-ジメチルアミノプロプリル) カルボジイミド塩酸塩 (DCI.HCl)(5.4g, 28.2mmol)をこの反応混合物に加え、25〜27℃で14時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、N’-[2アミノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-8-オキソ-プリン-6-イル]フラン-2-カルボヒドラジド(5.3g, 84%)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.43 (s, 3H); 3.59-3.63 (m, 2H); 3.74 (t, J=6Hz, 2H); 4.88 (t, J=5.6Hz, 1H); 5.98 (bs, 2H); 6.67 (bs, 1H); 7.25 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 10.28 (s,1H).
工程5で得られたN’-[2アミノ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7-メチル-8-オキソ-プリン-6-イル]フラン-2-カルボヒドラジド(5.3g, 15.9mmol)、N,O-ビストリメチルシリルアセトアミド(27ml, 111.4mmol)、およびヘキサメチルジシラザン(83ml, 397mmol)の混合物を110〜120℃で16時間加熱した。反応混合物をメタノール(100ml)および水(100ml)で急冷し、有機揮発物を蒸発させた。得られた固形物を濾過して、水(30ml)、続いてジエチルエーテル(100ml)で洗浄し、5-アミノ-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(3.50g, 71%)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.56 (s, 3H); 3.67-3.70 (m, 2H); 3.84-3.87 (m, 2H); 4.88 (t, J=5.6Hz, 1H); 6.73 (bs, 1H); 7.20 (bs, 1H); 7.79 (bs, 2H); 7.94 (bs, 1H).
工程6で得れらた5-アミノ-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(3.5g, 11mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(5.2 g, 27mmol)の混合物をピリジン(30ml)中に調製し、25〜27℃で16時間撹拌した。この反応混合物にへキサン(100ml)を加え、得られた固形物を濾過して、水(100ml)、続いてヘキサン(100ml)で洗浄し、2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル 4-メチルベンゼンスルホネート(4.1g, 78%)を茶色の固形物として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ2.02 (s, 3H); 3.49 (s, 3H); 3.99 (t, J=4.8Hz, 2H); 4.71 (t, J=4.8Hz, 2H); 6.73-6.75 (m, 1H); 7.01 (d, J=8Hz, 2H); 7.23 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.41 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.78 (bs, 2H); 7.96 (d, J=1.2Hz, 1H).
工程7で得られた2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル 4-メチルベンゼンスルホネート(0.25g, 0.533mmol)、1-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン (0.188g, 0.799mmol)、およびDIPEA (0.27ml, 1.599mmol)の混合物をDMF (5ml)中に調製し、80℃で16時間撹拌した。この反応混合物に水(100ml)を加え、得られた固形物を濾過した。粗製産物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(0.135g, 47%)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ2.60 (bs, 4H); 2.68 (t, J=6.4Hz, 2H); 2.96 (bs, 4H); 3.29 (s, 3H); 3.56 (s, 3H); 3.59-3.62 (m, 2H); 3.94-4.00 (m, 4H); 6.71-6.73 (m, 1H); 6.79-6.86 (m, 4H); 7.19 (dd, J=3.2Hz, 1.2Hz, 1H); 7.80 (bs, 2H); 7.94 (bs, 1H).
HNMR(400MHz, DMSO d6):δ2.60 (bs, 4H); 2.67 (t, J=6Hz, 2H); 2.95 (bs, 4H); 3.55 (s, 3H); 3.65(q, J=5.2Hz, 2H); 3.87 (t, J=5.2Hz, 2H); 3.95 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.8(t, J=5.2Hz, 1H); 6.71-6.72 (m, 1H); 6.78-6.85 (m, 4H); 7.19 (d, J=2.8Hz, 1H); 7.79 (bs, 2H); 7.93 (bs, 1H).
(手順は実施例A1の工程3と同じである)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ0.35-0.39 (m, 2H); 0.41-0.49 (m, 2H); 1.16-1.23 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 2H); 3.77-3.81 (m, 4H); 4.87 (t, J=5.2Hz, 1H); 6.71 (bs, 2H)
(手順は実施例A1の工程4と同じである)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ0.28-0.30 (m, 2H); 0.35-0.37 (m, 2H); 1.00-1.04 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 2H); 3.72-3.79 (m, 4H); 4.33 (bs, 2H); 4.88 (t, J=5.6Hz, 1H); 6.00 (bs, 2H); 7.52 (bs, 1H).
(手順は実施例A1の工程5と同じである)
粗製産物を次の工程に使用した。
(手順は実施例A1の工程6と同じである)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ0.46 (d, J=6.8Hz, 4H); 1.34-1.36 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H); 3.85-3.90 (m, 4H); 4.90 (t, J=5.6Hz, 1H); 6.72 (bs, 1H); 7.19 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.81 (bs, 2H); 7.95 (s, 1H).
(手順は実施例A1の工程7と同じである)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ0.51 (d, J=7.6Hz, 4H); 1.34-1.36 (m, 1H); 1.99 (s, 3H); 3.79 (d, J=7.2Hz, 2H); 4.02 (t, J=4.8Hz, 2H); 4.47 (t, J=4.8Hz, 2H); 6.73-6.75 (m, 1H); 6.99 (d, J=8Hz, 2H); 7.22-7.23 (m, 1H); 7.42 (d, J=8Hz, 2H); 7.77 (bs, 2H); 7.97 (bs, 1H).
(手順は実施例A1の工程8と同じである)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ0.46 (bs, 4H); 1.27 (t, J=6.4Hz, 3H); 1.29 (bs, 1H); 2.59 (bs, 4H); 2.69 (s, 2H); 2.93 (bs, 4H); 3.85-3.97 (m, 6H); 6.72 (bs, 1H); 6.76-6.82 (m, 4H); 7.19 (bs, 1H); 7.82 (bs, 2H); 7.94 (s, 1H).
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ0.46 (d, J=8.4Hz, 4H); 1.32-1.36 (m, 1H); 3.86 (d, J=7.2Hz, 2H); 4.18 (t, J=5.6Hz, 2H); 4.30 (t, J=6Hz, 2H); 6.72-6.73 (m, 1H); 6.90-6.94 (m, 2H); 7.06-7.11 (m, 2H); 7.19 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.87 (bs, 2H); 7.95 (d, J=0.8Hz, 1H).
(実施例D1で記述されたように行った)
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ0.41-0.43 (m, 4H);1.21 (t, J=6.8Hz, 3H); 1.32-1.36 (m, 1H); 3.79 (d, J=7.2Hz, 2H); 4.15 (q, J=7.2Hz, 2H); 4.21 (t, J=5.2Hz, 2H); 4.55 t, J=5.2Hz, 2H); 6.72-6.73 (m, 1H); 7.20 (d, J=2.8Hz, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.83 (bs, 2H); 7.95 (s, 1H); 8.22 (s, 1H).
工程1で得られたエチル1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボキシレート(0.055g, 0.115mmol)の混合物をテトラヒドロフラン(6ml)およびメタノール(4ml)の溶液に溶解した。この反応混合物に水酸化リチウムの溶液(0.013g、0.576mmol、2mlの水中)を加え、25〜27℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮してクエン酸の飽和溶液で酸性化してpH約2〜3とし、得られた固形物を濾過して、水(10ml)、続いてジエチルエーテル(15ml)で洗浄した。それを乾燥させて、1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸(0.025g, 49 %)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6 HNMR(400MHz, DMSO d6): δ0.29-0.31 (m, 4H); 1.12-1.16 (m, 1H); 3.67 (d, J=6.8Hz, 2H); 4.08 (bs, 2H); 4.42 (bs, 2H); 6.60 (bs, 1H); 7.07 (bs,1H); 7.57 (s, 1H); 7.71 (bs, 2H); 7.83 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 12.05 (bs, 1H).
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4] トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸(0.050g, 0.111mmol)の混合物を塩化チオニル(0.04ml, 0.557mmol)中に調製し、75℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をDCM (2ml)中に溶解した。この溶液に、0℃にてシクロプロピルアミン(0.015ml, 0.222mmol)を加え、同温度で2時間撹拌し、濾過して、1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4] トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド(5.0mg, 9 %)を白っぽい固形物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO d6): δ0.4-0.42 (m, 4H); 0.58-0.62 (m, 2H); 0.72-0.76 (m, 2H); 1.21 (bs, 2H); 2.64-2.66 (m, 1H); 3.77 (d, J=7.2Hz, 2H); 4.16 (bs, 2H); 4.50 (bs, 2H); 6.70-6.71 (m, 1H); 7.18 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.82 (bs, 2H); 7.93 (bs, 1H); 7.99 (s, 1H).
(手順は実施例A1の工程3と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ1.21 (t, J=7.2Hz, 3H); 3.64 (s, 2H); 3.78 (t, J=6Hz, 2H); 3.92 (q, J=7.2Hz, 2H); 4.92 (bs, 1H); 6.7 (bs, 2H).
(手順は実施例A1の工程4と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ1.07 (t, J=6.8Hz, 3H); 3.59 (q, J=6Hz, 2H); 3.72 (t, J=6Hz, 2H); 3.91 (q, J=6.8Hz, 2H); 4.32 (bs, 2H); 4.86 (t, J=5.6Hz, 1H); 5.99 (bs, 2H), 7.55 (bs, 1H).
(手順は実施例A1の工程5と同じ)
粗製産物を次の工程に使用した。
(手順は実施例A1の工程6と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ1.34 (t, J=7.2Hz, 3H); 3.67 (q, J=5.6Hz, 2H); 3.84 (t, J=5.6Hz, 2H); 4.01 (q, J=7.2Hz, 2H); 4.87 (t, J=6Hz, 1H); 6.70 (bs, 1H); 7.17 (d, J=2.8Hz, 1H); 7.18 (bs, 2H); 7.92 (bs, 1H).
(手順は実施例A1の工程7と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ1.35 (t, J=7.2Hz, 3H); 2.00 (s, 3H); 3.95-4.00 (m, 4H); 4.47 (bs, 2H); 6.74 (s, 1H); 7.00 (d, J=7.6Hz, 2H); 7.22 (s, 1H); 7.42 (d, J=7.6Hz, 2H); 7.78 (bs, 2H); 7.97 (bs, 1H).
(手順は実施例A1の工程8と同じ)
HNMR(400MHz, DMSO d6): δ1.35 (t, J=7.2Hz, 3H); 2.60 (bs, 4H); 2.68 (t, J=6.8Hz, 2H); 2.95 (bs, 4H); 3.28(s, 3H);3.61 (t, J=4.4Hz, 2H); 3.94-4.04 (m, 6H); 6.72 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 6.78-6.85 (m, 4H); 7.19 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.81(bs, 2H); 7.94 (s, 1H).
(手順は実施例A1の工程3と同じ)
粗製産物を次の工程に使用した。
(手順は実施例A1の工程4と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ3.59 (t, J=6.4Hz, 2H); 3.73 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.37 (bs, 2H); 4.88 (q, J=9.2Hz, 3H); 6.06 (bs, 2H); 7.66 (s, 1H).
(手順は実施例A1の工程5と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.60-3.64 (m, 2H); 3.78 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.91 (q, J=8.8Hz, 3H); 6.15 (bs, 2H); 6.66 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 7.27 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 10.28 (s, 1H).
(手順は実施例A1の工程6と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ3.72 (q, J=6.4Hz, 2H); 3.89 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.80 (q, J=8.8Hz, 2H); 4.92 (t, J=6Hz, 1H); 6.72 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 7.19 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.95 (bs, 3H).
(手順は実施例A1の工程7と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ1.96(s,3H); 4.02 (t, J=4Hz, 2H); 4.45 (t, J=4Hz, 2H); 4.74 (q, J=8.8Hz, 2H); 6.72 (bs, 1H); 6.98 (d, J=8Hz, 1H); 7.20 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.40 (d, J=8Hz, 3H); 7.89 (bs, 2H); 7.95 (s, 1H).
(手順は実施例A1の工程8と同じ)
HNMR(400MHz, DMSO d6): δ2.59 (bs, 4H); 2.70 (t, J=6.8Hz, 2H); 2.93 (bs, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.61 (t, J=4.8Hz, 2H); 3.97-4.00 (m, 4H); 4.79 (q, J=8.8Hz, 2H); 6.72 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 6.78-6.84 (m, 4H); 7.19 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.95(s, 1H); 7.96 (bs, 2H).
(手順は実施例A1の工程3と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.24(s,3H); 3.56 (t, J=6Hz, 2H); 3.62 (q, J=5.2Hz, 2H); 3.78 (t, J=6Hz, 2H); 4.05 (t, J=6Hz, 2H); 4.86 (t, J=6Hz, 1H); 6.71 (bs, 2H).
(手順は実施例A1の工程4と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.24(s, 3H); 3.49 (t, J=5.2Hz, 2H); 3.58-3.60 (m, 2H); 3.72 (t, J=6Hz, 2H); 3.99 (t, J=4.8Hz, 2H); 4.28 (bs, 2H); 4.87 (t, J=5Hz, 1H); 6.02 (bs, 2H); 7.46 (bs, 1H).
(手順は実施例A1の工程5と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ3.28 (s, 3H); 3.57-3.63 (m, 4H); 3.75 (t, J=6Hz, 2H); 4.05 (t, J=4.8Hz, 2H); 4.90 (bs, 1H); 6.02 (bs, 2H); 6.66 (dd, J=2Hz, 3.6 Hz, 1H); 7.26 (d, J=3.2 Hz, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.45 (bs, 1H); 10.33 (s, 1H).
(手順は実施例A1の工程6と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ3.25 (s, 3H); 3.69 (q, J=6Hz, 2H); 3.78 (t, J=6Hz, 2H); 3.87 (t, J=6Hz, 2H); 4.15 (t, J=6Hz, 2H); 4.89 (t, J=5.2Hz, 1H); 6.72 (bs, 1H); 7.19 (d, J=3.6Hz, 1H); 7.81 (bs, 2H); 7.94(s, 1H).
(手順は実施例A1の工程7と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ1.98 (s, 3H); 3.27 (s, 3H); 3.77 (t, J=5.6Hz, 2H); 3.99 (t, J=5.2Hz, 2H); 4.09 (t, J=5.2Hz, 2H); 4.43 (t, J= 4.8Hz, 2H); 6.72 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 6.95 (d, J=8Hz, 2H); 7.19 (dd, J=0.8Hz, 3.6Hz, 1H); 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.73 (bs, 2H); 7.95(d, J=1.2Hz,1H).
(手順は実施例A1の工程8と同じ)
HNMR(400MHz, DMSO d6): δ2.60 (bs, 4H); 2.69(t, J=6Hz, 2H); 2.94(bs, 4H); 3.22 (s, 3H); 3.28 (s, 3H);3.59-3.62(m, 2H); 3.77 (t, J=5.6Hz, 2H); 3.94- 3.99 (m, 4H); 4.15(t, J=5.2Hz, 2H); 6.71(dd, J=2Hz , 3.6Hz, 1H); 6.79-6.85 (m, 4H); 7.17 (d, J=3.2Hz,1H); 7.81 (bs, 2H); 7.94 (s, 1H).
HNMR(400MHz, DMSO d6):δ2.60 (bs, 4H); 2.67 (t, J=6.8Hz, 2H); 3.0(t, J=4.8Hz, 4H); 3.80 (q, J=6Hz, 2H); 3.95 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.03 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.84 (t, J=5.2Hz, 1H); 6.71 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 6.89-6.92 (m, 2H); 7.01 (t, J=9.2Hz, 2H), 7.17 (dd, J =0.8Hz, 3.2Hz, 1H); 7.79 (bs, 2H); 7.92 (dd, J=0.8Hz, 1.6Hz, 1H).
シクロプロピルボロン酸(0.369g, 44mmol)、2-アミノ-6-クロロ-9-(2-ヒドロキシエチル)-7H-プリン-8-オン(5g, 22mmol)、およびNa2CO3 (0.462g, 44mmol)の混合物を、ジクロロエタン(20ml)およびジメチルホルムアミド(10ml)中に調製した。熱いジクロロエタン(30ml)中のCu(OAc)2 (0.399g, 22mmol)とビピリジン(0.343g, 22mmol)との懸濁物を上記混合物に加えた。混合物を空気下で70℃にて18時間、撹拌した。結果として得られた混合物を室温まで冷まし、飽和NH4Cl水溶液を加え、続いて水を加えた。有機相を分離し、DCMを用いて水相を3回抽出した。有機相をまとめて、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の2-アミノ-6-クロロ-7-シクロプロピル-9-(2-ヒドロキシエチル)プリン-8-オン(1.6g, 27%)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ0.97-1.02 (m, 4H); 2.89-2.92 (m, 1H); 3.61-3.67 (m, 2H); 3.71-3.74 (m, 2H); 4.83 (t, J=12.8Hz, 1H); 6.67 (bs, 2H)
(手順は実施例A1の工程4と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ0.84-0.87 (m, 2H); 0.96 -1.01 (m, 2H); 3.03-3.06 (m, 1H); 3.54-3.60 (m, 2H); 3.66 (t, J=6Hz, 2H); 4.32 (bs, 2H); 4.85 (t, J=5.6Hz, 1H); 5.99 (bs, 2H); 7.23 (bs, 1H)
(手順は実施例A1の工程5と同じ)
粗製物質を次の反応のために採取した。
(手順は実施例A1の工程6と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ1.00-1.12 (m, 4H); 3.13-3.18 (m, 1H); 3.65-3.69 (m, 2H); 3.83 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.88 (t, J=5.6Hz, 1H); 6.72 (dd, J=2Hz, 3.6Hz,1H); 7.19 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.79 (bs, 2H); 7.94-7.95 (m, 1H)
(手順は実施例A1の工程7と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ1.01-1.08 (m, 4H); 1.98 (s, 3H); 3.06-3.11 (m, 1H); 3.95 (t, J=4.4Hz, 2H); 4.44 (t, J=4.8Hz, 2H); 6.71-6.73 (m, 1H); 6.99 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.19 (d, J=3.6Hz, 1H); 7.41 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.74 (bs, 2H); 7.94 (s, 1H)
(手順は実施例A1の工程8と同じ)
1H NMR (400MHz, DMSO):δ1.05-1.08 (m, 4H); 2.56(bs, 4H); 2.66 (t, J=6.4Hz, 2H); 2.95 (bs, 4H); 3.15-3.19 (m, 1H); 3.29 (s, 3H); 3.60-3.62 (m, 2H); 3.92 (t, J=6.4Hz, 2H); 3.98-4.00 (m, 2H); 6.72 (dd, J=2Hz, 3.6Hz,1H); 6.79-6.86 (m, 4H); 7.18 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.79 (bs, 2H); 7.94 (bs, 1H).
(手順は実施例A1の工程3と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ3.66-3.69 (m, 2H); 3.79 (t, J=6Hz, 2H); 4.91 (t, J=6Hz, 1H); 7.04 (bs, 2H); 7.66 (t, J=58Hz, 1H).
(手順は実施例A1の工程4と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.63 (bs, 2H); 3.74 (t, J=6Hz, 2H); 4.54 (bs, 2H); 4.91 (bs, 1H); 6.36 (bs, 2H); 7.70 (t, J=58Hz, 1H).
(手順は実施例A1の工程5と同じ)
粗製産物を次の工程に使用した。
(手順は実施例A1の工程6と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.72 (q, J=6Hz, 2H); 3.87 (t, J=5.6Hz, 2H); 4.94 (t, J=6Hz, 1H); 6.72 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 7.19 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.72 (t, J=58Hz, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.12 (bs, 2H).
(手順は実施例A1の工程7と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6): δ1.98 (s, 3H); 4.02 (t, J=4.8Hz, 2H); 4.47 (t, J=5.2Hz, 2H); 6.74 (dd, J=2Hz, 3.6Hz, 1H); 7.01 (d, J=8Hz, 2H); 7.22 (d, J=2.8Hz, 1H); 7.45 (d, J=8Hz, 2H); 7.69 (t, J=58Hz, 1H); 7.97 (s,1H); 8.11 (bs, 2H).
(手順は実施例A1の工程8と同じ)
HNMR(400MHz, DMSO d6):δ2.60(bs, 4H); 2.70 (t, J=6.8Hz, 2H); 2.93 (bs, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.59-3.61 (m, 2H); 3.95-3.99 (m, 4H); 6.72 (dd, J=1.6Hz, 3.6Hz, 1H); 6.78-6.85 (m, 4H); 7.18 (d, J=2.8Hz, 1H); 7.73(t, J=58Hz, 1H); 7.94 (d, J=0.8Hz, 1H); 8.13 (bs, 2H).
(手順は実施例A1の工程5と同じ)
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.43 (s, 3H); 3.58-3.63 (m, 2H); 3.74 (t, J=5.6Hz, 2H); 4.88 (t, J=6.0Hz,1H); 5.98 (s, 2H); 8.09-8.12 (m, 2H); 8.53 (s, 1H); 10.65 (s, 1H).
(手順は実施例A1の工程6と同じ)
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.58 (s, 3H); 3.70 (q, J=5.6Hz, 2H); 3.87 (t, J=6.4Hz, 2H); 4.89 (t, J=6.0Hz, 1H): 7.90 (bs, 2H); 8.02 (d, J=3.2Hz, 1H); 8.09 (d, J=3.2Hz, 1H).
(手順は実施例A1の工程7と同じ)
1HNMR(400MHz, DMSO d6):δ2.03 (s, 3H); 3.51 (s, 3H); 4.01 (t, J=4.4Hz, 2H); 4.49 (t, J=4.4Hz, 2H); 7.03 (d, J=8.0Hz, 2H): 7.41 (d, J=8.0Hz, 2H); 7.89 (bs, 2H); 8.04 (d, J=3.2Hz, 1H); 8.12 (d, J=3.2Hz, 1H).
(手順は実施例A1の工程8と同じ)
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ2.59 (bs,4H); 2.67 (t, J=6.8Hz, 2H); 2.94 (bs, 4H);3.27 (s, 3H); 3.56 (s, 3H); 3.59 (t, J=4.4Hz, 2H); 3.93-3.98 (m, 4H); 6.76-6.83 (m, 4H); 7.90 (bs, 2H): 8.00 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.41 (d, J=2.8Hz, 1H).
(手順は実施例A1の工程5と同じ)
粗製産物を次の工程に使用した。
(手順は実施例A1の工程6と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ3.60 (s, 3H); 3.69-3.71 (m, 2H); 3.88 (t, J=6Hz, 2H); 4.89 (t, J=6Hz, 1H); 7.55 (t, J=6Hz, 1H); 7.86 (bs, 2H); 8.01 (t, J=7.6Hz, 1H); 8.29 (d, J=7.6Hz, 1H); 8.75 (d, J=4.4Hz, 1H).
(手順は実施例A1の工程7と同じ)
1HNMR (400MHz, DMSO d6):δ1.99 (s, 3H); 3.53 (s, 3H); 4.01 (bs, 2H); 4.49 (bs, 2H); 7.01 (d, J=8Hz, 2H); 7.42 (d, J=8Hz, 2H); 7.58 (t, J=6Hz, 1H); 7.85 (bs, 2H); 8.04 (t, J=8Hz, 1H); 8.31 (d, J=8Hz, 1H); 8.78 (d, J=4.8Hz, 1H).
(手順は実施例A1の工程8と同じ)
HNMR(400MHz, DMSO d6):δ2.61 (bs, 4H); 2.69 (t, J=6.4Hz, 2H); 2.95(bs, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.60 (t, J=4.8Hz, 5H); 3.95-3.99 (m, 4H); 6.78-6.86 (m, 4H); 7.53-7.56 (m, 1H); 7.87 (bs, 2H); 7.98-8.03 (m, 1H ); 8.29 (d, J=8Hz, 1H); 8.74-8.75 (m, 1H)
(手順は実施例A1の工程5と同じ)
1H NMR (400MHz, DMSO d6): δ3.45 (s, 3H); 3.58-3.64 (m, 2H); 3.75 (t, J=6.4Hz, 2H); 5.97 (s, 2H); 8.54 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 8.92 (d, J=2Hz, 1H); 9.21 (s, 1H); 10.68 (s, 1H).
(手順は実施例A1の工程6と同じ)
1H NMR (400MHz, DMSO d6): δ3.58 (s, 3H); 3.65-3.70 (m, 2H); 3.86 (t, J=6Hz, 2H); 4.88 (t, J=6Hz, 1H); 7.91 (bs, 2H); 8.79-8.82 (m, 2H); 9.44 (s, 1H).
(手順は実施例A1の工程7と同じ)
1H NMR (400MHz, DMSO d6): δ2.01 (s, 3H); 3.53 (s, 3H); 4.02 (bs, 2H); 4.48 (bs, 2H); 7.02 (d, J=7.6Hz, 2H); 7.42 (d, J=8Hz, 2H); 7.92 (bs, 2H); 8.82-8.87 (m, 2H); 9.48 (s, 1H).
(手順は実施例A1の工程8と同じ)
1H NMR(400 MHz, DMSO d6): δ2.61 (bs, 4H); 2.69 (t, J=6.4Hz, 2H); 2.96 (bs, 4H); 3.29 (s, 3H); 3.61 (bs, 5H); 3.97-3.99 (m, 4H); 6.79-6.86 (m, 4H); 7.95 (bs, 2H); 8.82-8.84 (m, 2H); 9.46 (s, 1H).
4,6-ジクロロピリミジン-2,5-ジアミン (5.5ml, 30.72mmol)、エタノール (50ml)、2,6-ジクロロピリミジン-4-アミン (5.0g, 27.93mmol)、および炭酸カリウム(2.3g, 16.75mmol)の混合物を85〜90℃にて16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、セライトのベッドを通して濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発させて乾燥させて、純粋な6-クロロ-N4-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]ピリミジン-2,4,5-トリアミン(8.4 g, 97 %)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6):δ3.73 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.98 (bs, 2H); 4.42 (d, J=5.6Hz, 2H); 5.64 (s, 2H); 6.46 (dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H); 6.55 (d, J=2.4Hz, 1H); 6.71 (t, J=6.0Hz, 1H); 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H).
6-クロロ-N4-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]ピリミジン-2,4,5-トリアミン(8.4g, 27.11mmol)、アセトニトリル(400ml)、炭酸カリウム(11.2g, 81.33mmol)、およびクロロぎ酸p-ニトロフェニル(11.0g, 54.22mmol)の混合物を25℃にて48時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、セライトのベッドを通して濾過し、冷アセトニトリルで洗浄し、蒸発させて乾燥させて、純粋な2-アミノ-6-クロロ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7H-プリン-8-オン(9.0g, 98%)を得た。
粗製産物を次の工程に用いた。
2-アミノ-6-クロロ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7H-プリン-8-オン(8.8g, 26.21mmol)、DMF (90ml)、炭酸カリウム (5.4g, 39.31mmol)、およびヨウ化メチル (1.96ml, 31.45mmol)の混合物を25℃にて3時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却した。水を加え、得られた固形物を濾過して、2-アミノ-6-クロロ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル) メチル]-7-メチル-プリン-8-オン(9.0g, 98 %)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.72 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.73 (s, 2H);6.35 (bs, 2H); 6.38-6.41 (m, 1H); 6.56-6.58 (m, 1H); 6.61-6.63 (m, 1H).
工程3で得られた2-アミノ-6-クロロ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7-メチル-プリン-8-オン(9.0g, 25.73mmol)、ヒドラジン水和物(16ml ,257.3mmol )、およびエタノール(675ml)の混合物を、90〜95℃にて40時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた固形物を濾過して乾燥させ、2-アミノ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-6-ヒドラジノ-7-メチル-プリン-8-オン(6.5g, 74 %)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.40 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.29 (bs,2H); 4.72 (bs, 2H); 5.97(bs, 2H); 6.37 (dd, J=2.0Hz, 8.4Hz, 1H); 6.49-6.54 (m, 2H); 7.66 (s, 1H).
工程4で得られた2-アミノ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-6-ヒドラジノ-7-メチル-プリン-8-オン(4.6g, 13.38mmol)、2-フランカルボン酸(1.5g, 13.38mmol)、HOBT (1.8g, 13.38mmol)、およびN-メチルモルホリン(2.20ml, 20.07mmol)をジメチルホルムアミド(15ml)中に調製した。EDC.HCl (3.8g, 20.07mmol)をこの反応混合物に加え、25〜27℃で3時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却した。水を加え、得られた固形物を濾過して、冷水、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、N’-[2-アミノ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7-メチル-8-オキソ-プリン-6-イル]フラン-2-カルボヒドラジド(5.5g, 95 % )を白っぽい固形物として得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.48 (s, 3H); 3.71(s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.76 (bs, 2H); 5.99 (bs, 2H); 6.41 (dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H); 6.57-6.59 (m, 2H); 6.67 (dd, J=2.0Hz, 3.6Hz, 1H); 7.25 (d, J=3.6Hz, 1H); 7.90 (d, J=0.8Hz, 1H); 8.42 (s, 1H); 10.28 (s, 1H).
工程5で得られたN’-[2-アミノ-9-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-7-メチル-8-オキソ-プリン-6-イル]フラン-2-カルボヒドラジド(5.5g, 12.51mmol)、N,O-ビストリメチルシリルアセトアミド(21.4ml, 87.61mmol)、およびヘキサメチルジシラザン(49.5ml, 312.91mmol)の混合物を、145〜150℃にて3時間加熱した。反応混合物をエタノール(100ml)および水(100ml)で急冷し、溶媒を濃縮した。得られた固形物を濾過し、水(30ml)、続いてジエチルエーテル(100ml)で洗浄し、5-アミノ-3-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(5.1g, 97 %)を白っぽい固形物として得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6): δ3.61 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.88 (bs, 2H); 6.39 (dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H); 6.58 (d, J=2.4Hz, 1H); 6.68 (d, J=8.4Hz, 1H); 6.73 (dd, J=2.0,3.6Hz, 1H); 7.21 (d, J=3.2Hz, 1H); 7.78 (bs, 2H); 7.94 (s, 1H).
5-アミノ-3-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(0.1g, 0.237mmol)、1,2-ジクロロベンゼン(5ml)、および塩化アルミニウム(0.095g, 0.711mmol)の混合物を、160℃にて45分間、撹拌し加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、LCMSで精製して、純粋な5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(0.025g, 39 %)を得た。
粗製産物を次の工程に用いた。
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(0.1g, 0.368mmol)、DMF (3ml)、炭酸カリウム(0.76g, 0.553mmol)、および[1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルメタンスルホネート(0.115g, 0.405mmol)の混合物を、60℃にて48時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却した。水を加え、得られた固形物を濾過した。粗製産物をHPLC/MSにより精製し、5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン(0.012g, 7 %)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO d6):δ1.77-1.84 (m,1H); 1.98-2.04 (m,1H); 2.89(pent, J=6.8Hz, 1H); 3.08-3.18 (m, 2H); 3.22-3.29 (m, 2H); 3.52 (s, 3H); 3.64 (s, 3H); 3.84-3.88 (m, 2H); 6.48 (d, J=9.2Hz, 2H); 6.72 (dd, J=2.0Hz, 3.6Hz, 1H); 6.78 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.21 (d, J=2.8Hz, 1H); 7.82 (bs, 2H); 7.94 (d, J=0.8Hz, 1H).
HNMR(400MHz, DMSO d6):δ2.64 (bs, 4H); 2.75 (t, J=6Hz, 2H); 2.96 (bs, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.60 (t, J=5Hz, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.98 (t, J=5Hz, 2H); 4.34 (t, J=6Hz, 2H); 6.74-6.75 (m, 1H); 6.79-6.85 (m, 4H); 7.23 (d, J=3Hz, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.07 (bs, 2H).
HNMR(400MHz, DMSO d6):δ2.56 (bs, 4H); 2.71 (t, J=6Hz, 2H); 2.73 (bs, 4H); 3.02 (d, J=5Hz, 3H); 3.03 (s, 3H); 3.57 (s, 3H); 3.59-3.61 (m, 2H); 3.96-4.01 (m, 4H); 6.72-6.73 (m, 1H); 6.77-6.84 (m, 4H); 7.19 (d, J=3Hz, 1H); 7.93-7.94 (m, 1H); 8.05 (d, J=5Hz, 1H).
5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-イソチアゾール-5-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-イソチアゾール-5-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-イソチアゾール-5-イル-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-イソキサゾール-5-イル-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-オキサゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1-メチル-8-プロプ-1-イニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-8-プロプ-1-イニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピラゾール-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-エチル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ピロール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノキシ]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-イソチアゾール-5-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-8-イソチアゾール-5-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-8-フラン-2-イル-3-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-8-フラン-2-イル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-エチル]-1-エチル-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-エチル]-1-エチル-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-エチル]-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-エチル]-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-8-イソチアゾール-5-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
(5-アミノ-8-イソチアゾール-5-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル)-アセトニトリル、
[5-アミノ-3-{2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル]-アセトニトリル、
[5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル]-アセトニトリル、
5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-8-フェニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
3-[5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-8-イル]-ベンゾニトリル、
3-[5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-8-イル]-ベンゾニトリル、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-ビニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニル]-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブト-2-イニル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-イソプロピル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-2-ベンジル-7-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
5-アミノ-2-ベンジル-9-メチル-7-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
5-アミノ-2-(3-クロロ-ベンジル)-7-[2-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
5-アミノ-2-シクロプロピルメチル-9-メチル-7-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
5-アミノ-2-シクロプロピルメチル-7-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
4-アミノ-2-フラン-2-イル-6-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-6H-8-オキサ-1,3,3a,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-7-オン、または
4-アミノ-2-フラン-2-イル-6-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-8,8-ジメチル-6,8-ジヒドロ-1,3,3a,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-7-オン。
A2Aアデノシン受容体に対する放射性リガンド結合
ヒトA2Aアデノシン受容体cDNAをHEK-293細胞に安定的遺伝子導入した。0.25% トリプシン-EDTA(Sigma社)を用いたトリプシン処理によりHEK-A2A細胞を回収し、1X PBS中で、室温にて1500 rpmで5分間、洗浄した。細胞を、洗浄バッファー(150 mM NaCl、1 mM EDTA、50 mM Tris (pH-7.4)を含む)中で、室温にて1500 rpmで10分間、2回洗浄し、1 mM EDTA、5 mM (Tris pH 7.4)を含むソニケーションバッファー中で4℃にて10分間インキュベートした。細胞を氷上で6分間超音波処理(それぞれ9秒間の断続的なパルスを6回)し、4℃で10分間、1000Xgにて遠心分離処理した。ペレットを棄て、上清を4℃で45分間、49,000Xgにて遠心分離処理した。タンパク質のペレットを、1 mM EDTA、5 mM Tris (pH-7.4)を含み1ユニット/mlのアデノシンデアミナーゼ(ADA)で補足されたバッファー中に再懸濁し、室温にて30分間インキュベートした。この溶解物を、1 mM EDTA、5 mM Tris (pH-7.4)を含むバッファーで、4℃で45分間、49,000Xgにて2回洗浄し、タンパク質のペレットを、1ユニット/mlのADAおよび10%スクロースで補足された50 mM Tris(pH-7.4)中に再懸濁した。凍結したアリコートを-80℃で保存した。
Claims (14)
- 式(I)で表される化合物であって、
---は単結合または二重結合を表し、
XはO、S、またはNRaから選択され、
Y1はNまたはCHから選択され、
Y2はNR5、O、またはCR5R6から選択され、
Y3はN、CH、CH2、C(=O)、またはC(=S)から選択され、
Y4はN、C、またはCHから選択され、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンから選択される基であり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは任意で-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキル、もしくはシクロアルキルで置換してもよく、
Zは、存在しないか、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリルから選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ケト、チオカルボニル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンから選択される基であり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは任意でヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、もしくはアルキルで置換してもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各箇所におけるRbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である
化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
式中、
---は二重結合を表し、
XはO、S、またはNRaから選択され、
Y1はNまたはCHから選択され、
Y2はNR5またはCR5R6から選択され、
Y3はN、CH、またはCH2から選択され、
Y4はNまたはCから選択され、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレンは任意で-(CRdRe)nOR7、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルキル、もしくはシクロアルキルで置換してもよく、
Zは、存在しないか、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリルから選択され、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、アルキレンは任意でヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、もしくはアルキルで置換してもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各Rbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である
化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
式中、
---は二重結合を表し、
XはOまたはSから選択され、
Y1はNを表し、
Y2はNR5を表し、
Y3はNを表し、
Y4はCを表し、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Zは、存在しないか、またはヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、-SO3H、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アジド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アシル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ケト、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、もしくは-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5およびR6は、独立に、水素、ヒドロキシ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各Rbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、またはアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である
化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
式中、
---は二重結合を表し、
XはOまたはSから選択され、
Y1はNを表し、
Y2はNR5を表し、
Y3はNを表し、
Y4はCを表し、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-もしくは-N(Ra)-のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Zは、存在しないか、またはヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、もしくはチオカルボニルから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、チオカルボニル、-SO3H、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、もしくは-(CRdRe)nC(O)NR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各Rbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である
化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
式中、
---は二重結合を表し、
XはOまたはSから選択され、
Y1はNを表し、
Y2はNR5を表し、
Y3はNを表し、
Y4はCを表し、
R1およびR2は独立に水素またはアルキルから選択され、
R3は-A-Z-B-Qであり、
ここで、
Aは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-もしくは-N(Ra)-のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Zは、存在しないか、または、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ジヒドロピロール、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、もしくはジヒドロピリジニルから選択されるヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、置換されていないか、または、独立に、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、もしくはハロゲンから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
Bは、存在しないか、またはアルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレン基を任意で-O-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)のようなヘテロ原子もしくは基で置き換えてもよく、
Qは、水素、アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ベンゾジアキソリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾオキサゾリルから選択され、ここでQは、置換されていないか、または、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ハロゲン、ケト、チオカルボニル、シアノアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
ここで、それぞれの置換基は、置換されていないか、または、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、もしくは-S(O)pRcから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R4は、水素、アルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され、
ここでR4は、置換されていないか、または、アルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、もしくはシクロアルキルから独立に選択される最大4個の置換基で置換されており、
R5は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7, -アルコキシアルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され、
R8およびR9は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
R8およびR9は、一緒に、飽和もしくは部分的に不飽和の単環もしくは二環の環系を形成し、任意で、O、N、もしくはSから選択される追加的なヘテロ原子を有し、前記環系はさらに任意で、ハロ、アルキル、ニトロ、シアノ、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、オキソ、アルキルスルホニル、-(CRdRe)nCOOR7、もしくは-(CRdRe)nC(O)NR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
Raは水素またはアルキルから選択され、
各箇所におけるRbは、独立に、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、
RdおよびReは、独立に、水素、-OR7、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびアルキルからなる群から選択され、
nは0、1、2、3、または4であり、
pは0、1、または2である
化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。 - 5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-(2-モルホリノエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペリジル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(5-メチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(3-メチル-2-オキソ-ブチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(6-メトキシ-3-ピリジル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(シクロプロポキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペリジル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[3,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[2,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(4-ブチルピペラジン-1-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
4-[4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3イル]エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル、
4-[4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-ベンゾニトリル、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
4-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジメチル-ピペラジン-1-スルホンアミド、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]プロピル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[3-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジヒドロピロール-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(5-メチル-2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(5-シクロプロピル-2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロアニリノ)エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[3-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[3-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]プロピル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-(2-ピペラジン-1-イルエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-イソプロポキシフェニル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[(2S)-ピロリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(6-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2-シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(4-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-3-[2-[2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1-ピリジル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピラゾール-1-イル]エチル]-1-エチル-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボン酸、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジエチル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-5-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
2-[2-[5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-8-(2-フリル)-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-5-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-メチル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N,N-ジエチル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピラゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]ピラゾール-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-メチル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-[2-[5-アミノ-8-(2-フリル)-1-メチル-2-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]-N-シクロプロピル-ピラゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピラゾール-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-エチル-8-(2-フリル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-8-(2-フリル)-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-{2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-(2-メトキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-(2-フリル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-シクロプロピル-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2-シクロプロピルアセチル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-メチル-3-[2-[4-(p-トリル)ピペラジン-1-イル]エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
4-[4-[2-(5-アミノ-1-メチル-2-オキソ-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル)エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル、
5-アミノ-1-メチル-3-[2-[4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-チアゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
4-[4-[2-[5-アミノ-1-メチル-2-オキソ-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-3-イル]エチル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-(2-ピリジル)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-ピラジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[[1-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピロリジン-3-イル]メチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オンヒル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-チオン、
8-(2-フリル)-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-5-(メチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-イソチアゾール-5-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-イソチアゾール-5-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-8-イソチアゾール-5-イル-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-イソキサゾール-5-イル-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-イル]エチル]-1-メチル-8-オキサゾール-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-f]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1-メチル-8-プロプ-1-イニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-8-プロプ-1-イニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピル]-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピラゾール-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-エチル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ピロール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノキシ]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-エチル}-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-イソチアゾール-5-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-8-イソチアゾール-5-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-8-フラン-2-イル-3-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-エチル-8-フラン-2-イル-3-[2-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-エチル]-1-エチル-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-エチル]-1-エチル-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-エチル]-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-エチル]-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-1-シクロプロピルメチル-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-8-フラン-2-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[2-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-8-イソチアゾール-5-イル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
(5-アミノ-8-イソチアゾール-5-イル-3-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル)-アセトニトリル、
[5-アミノ-3-{2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-8-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル]-アセトニトリル、
[5-アミノ-8-フラン-2-イル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-1-イル]-アセトニトリル、
5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-8-フェニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
3-[5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-8-イル]-ベンゾニトリル、
3-[5-アミノ-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-8-イル]-ベンゾニトリル、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-ビニル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニル]-8-フラン-2-イル-1-メチル-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-メチル-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブト-2-イニル]-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-8-フラン-2-イル-1-イソプロピル-3-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-1,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-i]プリン-2-オン、
5-アミノ-2-ベンジル-7-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
5-アミノ-2-ベンジル-9-メチル-7-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
5-アミノ-2-(3-クロロ-ベンジル)-7-[2-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
5-アミノ-2-シクロプロピルメチル-9-メチル-7-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
5-アミノ-2-シクロプロピルメチル-7-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-9-メチル-7,9-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-i]プリン-3,8-ジオン、
4-アミノ-2-フラン-2-イル-6-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-6H-8-オキサ-1,3,3a,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-7-オン、または
4-アミノ-2-フラン-2-イル-6-(2-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-8,8-ジメチル-6,8-ジヒドロ-1,3,3a,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-7-オン
である、請求項1に記載の式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜6のいずれかに記載の少なくとも1つの式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤とともに含む、医薬組成物。
- A2A受容体の拮抗により改善を受け得る疾患または障害の治療のための、請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
- パーキンソン病、レストレスレッグ症候群、アルツハイマー病、神経変性障害、炎症、創傷治癒、皮膚線維症、夜間ミオクローヌス、脳虚血、心筋虚血、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底核変性症、ウィルソン病もしくはジスキネジアをもたらす大脳基底核のその他の障害、心的外傷後ストレス障害、肝硬変、敗血症、脊髄損傷、網膜症、高血圧症、社会性記憶障害、うつ、神経保護、ナルコレプシーもしくはその他の睡眠関連障害、注意欠陥多動性障害、薬物依存症、心的外傷後ストレス障害、および血管損傷の治療のための、請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上の治療的活性薬との組合せで含む、医薬組成物。
- 前記治療的活性薬が、抗炎症薬、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、または抗脂質異常症薬から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される治療的活性薬が、抗コリン薬、抗ムスカリン薬、ステロイド、LTB4(ロイコトリエンB4)拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ホスホジエステラーゼ4阻害薬、ベータ2アドレナリン受容体作動薬、インスリン、インスリンの誘導体および模倣物、インスリン分泌促進物質、インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、チアゾリドン誘導体、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3阻害薬、ナトリウム依存性グルコースコトランスポーター阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼA阻害薬、ビグアナイド、アルファグルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、GLP-1類似体およびGLP-1模倣物、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素1阻害薬、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2の阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ2阻害薬、および最終糖化産物の分解因子、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ジゴキシンのようなNa-K-ATPase膜ポンプ阻害薬、ニュートラルエンドペプチダーゼ(NEP)阻害薬、ACE/NEP阻害薬、アンジオテンシンII拮抗薬、レニン阻害薬、βアドレナリン受容体遮断薬、変力作用薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルドステロン受容体拮抗薬、およびアルドステロン合成酵素阻害薬、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク質阻害薬のようなHDL増加性化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、ファルネソイドX受容体および肝臓X受容体のリガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸、またはアスピリンから選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)の化合物、もしくはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を、パーキンソン病の治療に有用な1〜3種類の他の薬剤との組合せで、薬学的に許容される担体中に含む、医薬組成物。
- 前記他の薬剤が、L-DOPA、ドパミン作動薬、MAO-B阻害薬、DOPAデカルボキシラーゼ阻害薬、COMT阻害薬、およびNMDA受容体から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
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