CN103261202A - 作为腺苷受体拮抗剂的稠合三环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的稠合三环化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或药物学可接受盐，或者包含它们的药物组合物，以及由其作为A2A腺苷受体拮抗剂所介导的病况和疾病的治疗方法。

Description

作为腺苷受体拮抗剂的稠合三环化合物
技术领域
本发明涉及一系列取代的稠合三环化合物，它们的互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药物学可接受盐，包含它们的药物组合物以及由腺苷受体(AR)活性介导的病况和疾病的治疗方法。这些化合物用于治疗、预防或抑制可易于通过腺苷受体的拮抗而改善的疾病和紊乱。本发明还涉及此类化合物的制备方法和包含它们的药物组合物。
背景技术
腺苷的作用通过至少四个特异的细胞膜受体来介导，这些细胞膜受体目前被鉴定并分类为属于G蛋白偶联受体家族的A1、A2A、A2B和A3。A1和A3受体通过与抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联来下调细胞cAMP水平。相反，A2A和A2B受体与活化腺苷酸环化酶的G蛋白偶联并增加细胞内的cAMP水平。通过这些受体，腺苷调控广泛的生理功能.
随着腺苷及其受体在生理学和病理生理学中的作用的理解的进展以及在这些受体的药物化学中的新进展已鉴定出用于药物开发的潜在的治疗领域。通过与药理学数据相结合，使用选择性配体和转基因小鼠，对AR在各种疾病例如炎症病况、脓毒症、心脏病发作、缺血-再灌注损伤、血管损伤、脊髓损伤、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、糖尿病、肥胖症、炎性肠病、视网膜病和帕金森病(PD)中的作用的理解已取得重要进展。
运动障碍特别是在老年人中造成严重的健康问题。这些运动障碍通常可为脑损伤的结果。涉及导致运动障碍的基底核的紊乱包括帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病和威尔逊氏病。震颤、僵化、运动不能和姿势改变是帕金森氏病的四个典型症状，还与抑郁症、痴呆和整体认知能力下降相关。帕金森氏病的患病率为总人口的1/1000，而对于年龄超过60岁的人群增加至1/100。黑质中多巴胺能神经元的退化和随后在纹状体中多巴胺的间质浓度降低对于帕金森氏病的发展是至关重要的。在帕金森氏病的临床症状明显之前，约80%来自黑质的细胞可能被破坏。
PD是一种进行性的、不能治愈的疾病，也没有确切的预防措施，尽管药物可用于缓解症状和/或减缓疾病发展。目前的治疗基于多巴胺替代疗法，最常见的药物治疗为多巴胺模拟剂(dopaminomimetic agent)，包括L-DOPA、多巴胺前体以及直接或间接的多巴胺受体激动剂。L-DOPA是治疗PD的主流，但由于耐受性问题和广泛的不良反应(包括无意识运动和呕吐)，强烈需求新型治疗方法的出现。在各种策略中，A2A AR阻断剂被认为是治疗该疾病的潜在方法。
在脑中，A2A AR在纹状体、伏隔核和嗅结节中大量表达。已报道在调节运动活性(locomotor activity)时在腺苷和多巴胺激动剂发挥拮抗作用的GABA能纹状体苍白球神经元(GABAergic striatopallidal neuron)中共表达A2A与D2多巴胺受体。A2A AR在纹状体苍白球神经元中的活化使D2受体对多巴胺的亲和力降低，拮抗D2受体的作用。A2A和D2受体之间的负相作用基于在治疗PD时A2A拮抗剂在作为新型治疗方案中的用途(Pharmacol.Ther.2005,105,267)。近年来发现A2A可与其他G蛋白偶联受体如D2和mGlu5受体形成功能性异聚体受体(heteromeric receptor)复合体，这也暗示在PD中对A2A拮抗剂的潜能是新机遇(J.Mol.Neurosci.2005,26,209)。
A2A敲除(KO)小鼠与它们的野生型(WT)同窝出生仔相比，瞬时局部缺血引起较少的神经元损伤(J.Neurosci.1999、19、9192.)。因此，与由内源性A1活化诱导的神经保护作用相反，似乎A2AAR的增强性活化(tonic activation)可能产生损伤期间的危险信号。近年来，A2A AR在骨髓细胞中的选择性失活或重构表明它们促成缺血性脑损伤的发展(J.F.Nat.Med.2004,10,1081)。目前已将A2A AR的阻断(blockade)与治疗运动障碍如帕金森氏病(TrendsPharmacol.Sci.1997,18,338-344)和治疗脑缺血(Life Sci.1994,55,61-65)相关联。已综述了A2A AR拮抗剂在治疗帕金森氏病中的潜在用途(CNS drugs、1998、10、311-320)。
A2A AR拮抗剂疗法的一个优势在于还可治疗潜在的神经退行性疾病((Ann.N.Y.Acad.Sci.1997,825(Neuroprotective Agents),3048)。特别地，在小鼠中A2A AR功能的阻断赋予抗MPTP诱导的神经毒性的神经保护(Neurosci.2001,21,RC143)。
阿尔兹海默病(AD)是一种中枢神经系统的神经退行性疾病，表现为认知和记忆力下降、多种神经精神病学症状、行为失调和日常生命活动的进行性损伤。目前的研究表明，腺苷受体在认知功能的调节中作挥重要作用。流行病学研究已发现AD患者及老年人中咖啡(非选择性腺苷受体拮抗剂)消耗与认知功能提高之间的相关性。转基因动物模型长期服用咖啡因则表现出脑中淀粉样蛋白的负荷量减少，并且具有较好的认知表现。腺苷A2A受体的拮抗剂模拟出咖啡因对认知功能的这些有益效果。在A2A受体拮抗剂的存在下将神经元细胞与淀粉样蛋白β培养，完全防止了淀粉样蛋白β诱导的神经毒性。这些发现表明腺苷体系构成AD的新治疗靶标，咖啡因和A2A受体拮抗剂可有希望控制AD中的认知紊乱(Curr Neuropharmacol.2009September；7(3):207–216)。
已发现A2A AR在血小板、白细胞、血管平滑肌和内皮细胞中的高表达对于炎性应答调控具有重要启示。如今已很好地证实免疫细胞中的A2A AR的刺激诱导抗炎效应，这主要是由于其增加cAMP水平的能力具有强烈的免疫抑制效应(Trends Immunol.2005,26,299)。刺激A2A AR会抑制嗜中性粒细胞对内皮的附着，活化的嗜中性粒细胞和单核细胞的脱粒以及超氧阴离子的产生。目前已将A2A AR定义为促炎活性的传感器和终止子。通过使用缺乏A2AAR的小鼠的仔细研究得出A2A在炎症中起到关键作用的最有力的证据(Nature2001,414,916)。在该模型中，A2A亚型的缺乏导致组织炎症和损伤增加，因而表明A2A AR的负调控和非冗余调控作用。该模型使得技术人员理解到，免疫细胞的腺苷调控在体内炎症的正常生理控制中是基本的，而不管其他Gs-蛋白偶联受体和升高cAMP的配体如儿茶酚胺、前列腺素、多巴胺和组胺存在与否(Trends Immunol.2005,26,299)。有趣的是，已证实A2A AR涉及促进创伤愈合和愈合创伤时的血管生成(Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2005,289,R283)。此外，其在皮肤纤维化的发病机理中起到积极作用，表明起到拮抗剂的作用而用作治疗和预防疾病如硬皮病的皮肤纤维化(Arthritis Rheum.2006,54,2632)以及肝纤维化(Br.J.Pharmacol.2006Aug；148(8):1144-55)的新型治疗手段。研究还表明A2A受体拮抗剂对于社会记忆缺陷和高血压(Behav Brain Res.2005Apr30；159(2):197-205)、脓毒症(JImmunol.2006May1；176(9):5616-26)、脊髓损伤和神经保护(JNeuroinflammation.2011Apr12；8:31)、视网膜病(IVOS、Jan.2000,vol.41(1),230-243)、抑郁症(Neurology.2003Dec9；61(11Suppl6):S82-7)、发作性睡病和其他睡眠相关疾病(Prog Neurobiol.2007Dec；83(5):332-47)、注意缺陷多动障碍(ADHD)(Behav Pharmacol.2009Mar；20(2):134-45；Clinical Genetics(2000),58(1),31-40和其参考文献)是有利的。
A2A受体的拮抗剂是治疗成瘾的潜在有用的疗法。主要滥用的药物(阿片剂、可卡因和酒精等)或直接或间接地调节含有高水平的A2A腺苷受体的神经元特别是伏隔核中发现的那些神经元的多巴胺信号传导。已表明依赖性被腺苷信号传导通路放大，并且已表明施用A2A受体拮抗剂使得对上瘾物质的渴求减少("The Critical Role of Adenosine A2A Receptors and GiβγSubunits inAlcoholism and Addiction:From Cell Biology to Behavior",Ivan Diamond和Lina Yao,(The Cell Biology of Addiction,2006,pp291-316)和"Adaptations inAdenosine Signaling in Drug Dependence:Therapeutic Implications",Stephen P.Hack和Macdonald J.Christie,Critical Review in Neurobiology,Vol.15,235-274(2003))。还参见Alcoholism:Clinical and Experimental Research(2007),31(8),1302-1307。
A2A受体可对于治疗或预防疾病如运动障碍，例如帕金森氏病或进行性核上麻痹(progressive supernuclear palsy)、下肢不宁综合征、夜间肌肉抽动(nocturnal myoclonus)、脑缺血、亨廷顿舞蹈病、多系统萎缩、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、威尔逊氏病或导致运动障碍的其他基底核紊乱、创伤后应激障碍是有利的。参见例如WO200013682、WO200012409、WO2009156737、WO200911442、WO2008121748、WO2001092264、WO2007038284、WO2008002596、WO2009111449、WO2009111442、WO2008121748、WO2009156737、WO2003022283、WO2005044245、WO2008077557、WO2009111449、WO2009705138、WO2009111442、WO2007035542、WO20080870661、WO2008070529、WO2005116026、WO2009055548、WO2007133983、WO2010045006、WO2010045015、WO2010045008、WO2009015236。
我们目前已发现本发明的化合物是有效的A2A腺苷受体拮抗剂，并因而可用于治疗上述疾病。
发明内容
本发明提供式(I)的化合物，它们的互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药物学可接受盐，包含它们的药物组合物以及由腺苷受体活性介导的病况和疾病的治疗方法，
Figure BDA00003245619400061
其中：
---表示单键或双键；
X选自O、S或NRa；
Y1选自N或CH；
Y2选自NR5、O或CR5R6；
Y3选自N、CH、CH2、C(=O)或C(=S)；
Y4选自N、C或CH；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
R3为-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或者为选自亚烷基、亚烯基或亚炔基的基团；
其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地由-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基烷氧基、烷基或环烷基所取代；
Z不存在或者选自环烷基或杂环基；
其中环烷基和杂环基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、烯基、炔基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、酮基、硫代羰基、-SO3H、氨基羰基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc的取代基所取代；
B不存在或者为选自亚烷基、亚烯基或亚炔基的基团；其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地由羟基、氨基、氨基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基所取代；
Q选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、硝基、酮基、硫代羰基、氰基烷基、氰基烷基羰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、环烷基烷基芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的取代基所取代；
其中各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基所取代；
R4选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基是未取代的或者独立地由四个以下的独立地选自烷基、烯基、炔基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc、硫代羰基、-SO3H、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基的取代基所取代；
R5和R6独立地选自由氢、羟基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R8和R9独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R8和R9合起来形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1至4个独立地选自卤代(halo)、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的取代基所取代；
Ra选自氢或烷基；
各Rb独立地选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rd和Re独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0、1、2、3或4，和
p为0、1或2。
具体实施方式
定义
在此处及贯穿本发明所给出的结构式中，除非另有说明，则否以下术语具有特定的含义。
此处所使用的术语“任选取代的”是指待讨论基团既可为未取代的，也可为由一个或多个特定的取代基所取代。当待讨论基团由不止一个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。
术语"烷基"是指单价支化或未支化的饱和烃链，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语例举为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基和十四烷基等的基团。
术语"亚烷基"是指二价支化或未支化的饱和烃链，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语例举为例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基异构体(如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语“取代的烷基”或“取代的亚烷基”是指：1)具有1、2、3、4或5个取代基，优选具有1、2或3个取代基的如上所定义的烷基或亚烷基，所述取代基选自由烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环氧基组成的组，其中Rb为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2；
或2)如上所定义的烷基或亚烷基，其被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个独立地选自氧、硫和NRd的原子所间隔(interrupted)，其中Rd选自氢、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，羰基烷基、羧酸酯基(carboxyester)、羧基酰胺和磺酰基。所有取代基可任选地进一步由烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2；
或3)如上所定义的烷基或亚烷基，其具有1、2、3、4或5个如上所定义的取代基，以及被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个如上所定义的原子所间隔。
术语“烯基”是指单价支化或未支化的不饱和烃基，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、2、3、4、5或6个双键(乙烯基)、优选1个双键。优选的烯基包括次乙基(ethenyl)或乙烯基(-CH=CH2)、1-丙烯基或烯丙基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基(-C(CH3)=CH2)和二环[2.2.1]庚烯等。
术语"亚烯基"是指二价支化或未支化的不饱和烃基，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、3、4、5或6个双键(乙烯基)，优选1个双键。
术语"取代的烯基"是指如上所定义的烯基，其具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环氧基组成的组，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语"炔基"是指单价不饱和烃，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、2、3、4、5或6个炔烃(三键)不饱和位点，优选1个三键。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-l-炔-3-基，-CH2C≡CH)和高炔丙基(homopropargyl)(或丁-1-炔-4-基，-CH2CH2C≡CH)等。
术语"亚炔基(alkynylene)"是指二价支化或未支化的不饱和烃基，其优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并具有1、3、4、5或6个炔烃(三键)不饱和位点，优选1个三键。
术语"取代的炔基"是指如上所定义的炔基，其具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环氧基组成的组，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，p为0、1或2。除非另有规定约束，所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
除非另有说明，否则术语"环烷基"是指3至20个碳原子的碳环基团(carbocyclic group)，其具有单环形环或多个稠合环，可为饱和或部分不饱和的。此类环烷基包括，举例来说，单环结构例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和环辛基等，或者多环结构例如金刚烷基、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.1]辛烷、1,3,3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基、(2,3,3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)或与芳基稠合的碳环基团如二氢化茚，等等。
术语"取代的环烷基"是指具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基的环烷基，所述取代基选自由烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代(oxo)、硫代羰基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-C(O)R和-S(O)pRb组成的组，其中R为氢、羟基、烷氧基、烷基、环烷基和杂环氧基，其中Rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
单独或与其他术语组合的“卤代”或“卤素”是指卤素例如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
“卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链卤代烷基。所述烷基可为部分或全部卤化的。卤代烷基的典型实例包括但不限于氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基和3-溴丙基等。
术语"烷氧基"是指基团R"′-O-，其中R"′为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；或者任选取代的环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基如本文所定义。烷氧基的典型实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基和三氟甲氧基等。
术语"氨基羰基"是指基团-C(O)NR′R′，其中各R′独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或者两个R′基团结合形成杂环基团(如吗啉基)。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语"酰胺基"是指基团-NR"C(O)R"，其中各R"独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语"酰氧基"是指基团-OC(O)-烷基、-OC(O)-环烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基和-OC(O)-杂环基。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
“烷氧基烷基”是指如上所定义的烷基，其中烷基的至少一个氢原子由如上所定义的烷氧基所取代。烷氧基烷基的典型实例包括但不限于甲氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基甲基等。
“芳氧基烷基”是指基团-烷基-O-芳基。芳氧基烷基的典型实例包括但不限于苯氧基甲基、萘氧基甲基、苯氧基乙基和萘氧基乙基等。
“二烷基氨基”是指与两个相同或不同的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基键合的氨基。二烷基氨基的典型实例包括但不限于二甲氨基、二乙氨基、甲乙基氨基、二丙氨基和二丁氨基等。
“环烷基烷基”是指由如上所定义的环烷基基团(radical)所取代的如上所定义的烷基。环烷基烷基的典型实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环庚基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基和环己基丁基等。
“氨基烷基”是指与本文所定义的(C1-6)亚烷基相连的氨基。氨基烷基的典型实例包括但不限于氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基和2-氨基丙基等。氨基烷基的氨基部分可被烷基一次或两次取代，从而分别提供烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基。烷基氨基烷基的典型实例包括但不限于甲基氨甲基、甲基氨乙基、甲基氨丙基和乙基氨乙基等。二烷基氨基烷基的典型实例包括但不限于二甲基氨甲基、二甲基氨乙基、二甲基氨丙基和N-甲基-N-乙基氨乙基等。
术语"芳基"是指具有单环(如苯基)或多环(如联苯基)或多元稠合(condensed/fused)环(如萘基或蒽基)的6至20个碳原子的芳族碳环基团。优选的芳基包括苯基和萘基等。
术语"亚芳基"是指如上所定义的二价芳基。该术语例举为基团例如1,4-亚苯基、1,3-亚苯基、1,2-亚苯基和1,4′-亚联苯基等。
除非另有规定约束，否则所述芳基或亚芳基可任选地进一步由1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自由烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和S(O)pRb组成的组，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；其中Rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为氢、烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语"芳烷基"是指共价键合至亚烷基的芳基，其中芳基和亚烷基如本文所定义。
"任选取代的芳烷基"是指共价键合至任选取代的亚烷基的任选取代的芳基。此类芳烷基例举为苄基、苯乙基和萘甲基等。
术语"芳氧基"是指基团芳基-O-，其中所述芳基如上所定义的，并包括同样如上所定义的任选取代的芳基。
术语"芳基硫基"是指基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义，包括同样如上所定义的任选取代的芳基。
术语"取代的氨基"是指基团-NR′R′，其中各R′独立地选自由氢、烷基、环烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1、2或3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)pRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语"羧基烷基"是指基团-亚烷基-C(O)OH。
术语"烷基羧基烷基"是指基团-亚烷基-C(O)ORd，其中Rd为烷基、环烷基，其中烷基、环烷基为如本文所定义，并可任选地进一步由烷基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语"杂芳基"是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子，并在至少一个环中具有选自氧、氮和硫的1、2、3或4个杂原子的芳族环状基团。此类杂芳基可具有单环(如吡啶基或呋喃基)或多元稠合环(如中氮茚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并噻吩基)。杂芳基的实例包括，但不限于，[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、三唑和三嗪等。
术语"亚杂芳基"是指如上所定义的二价杂芳基。
除非另有约束，否则杂芳基或亚杂芳基可任选地由1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb组成的组，其中各Ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；其中Rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)nRc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语"杂芳基烷基"是指共价键合至亚烷基的杂芳基，其中杂芳基和亚烷基如本文所定义。
"任选取代的杂芳基烷基"是指共价键合至任选取代的亚烷基的任选取代的杂芳基。此类杂芳基烷基例举为3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基和4-甲氧基噻唑-2-基丙基等。
术语"杂环基"是指具有单环或多元稠合环的、饱和或部分不饱和的基团，除非另有说明，否则其具有1至40个碳原子，并在环内具有选自氮、硫、磷和/或氧的1至10个杂原子，优选1、2、3或4个杂原子。杂环基可具有单环或多元稠合环，并包括二氢呋喃基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、二氢吡咯基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢哌嗪基、四氢哌嗪基、哌嗪基、二氢吡啶基、苯并二噁茂基(benzodioxolyl)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢萘啶基(tetrahydronaphthyridinyl)和四氢噻吩并吡啶基等。除非对杂环取代基另有规定约束，否则此类杂环基可任选地由1、2、3、4或5个，并优选1、2或3个选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、-C(O)R组成的组的取代基所取代的，其中R为氢、羟基、烷氧基、烷基和环烷基，硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基和-S(O)pRb，其中Rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，p为0、1或2。除非另有规定约束，否则所有取代基可任选地进一步由1-3个选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)Rc的取代基所取代，其中Rc为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语"杂环基烷基"是指共价键合至亚烷基的杂环基，其中杂环基和亚烷基如本文所定义。
"任选取代的杂环基烷基"是指共价键合至任选取代的亚烷基的任选取代的杂环基。
术语"杂芳氧基"是指基团杂芳基-O-。
术语"硫醇基(thiol)"是指基团-SH。
术语"取代的烷基硫基"是指基团-S-取代的烷基。
术语"杂芳基硫基"是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基如上所定义，包括同样如上所定义的任选取代的杂芳基。
术语"亚砜"是指基团-S(O)。
"取代的亚砜"是指基团-S(O)R，其中R为如本文所定义的取代的烷基、取代的芳基或取代的杂芳基。
术语"砜"是指基团-S(O)2R。
术语“取代的砜”是指基团-S(O)2R，其中R为烷基、芳基或杂芳基。
本发明的化合物可具有以不止一种形式结晶化的能力(已知为同质多晶现象的特性)，所有此类多晶型形式(polymorphic forms)("多晶型物")包括在本发明的范围内。同质多晶现象通常可作为对温度或压力或二者中变化的应答而出现，并还可起因于结晶化过程的变化。多晶型物可以各种物理特性为特征，并典型地将化合物的x射线衍射谱、溶解度行为(solubility behavior)和熔点用于区别多晶型物。
本文所述的化合物可包含一个或多个手性中心和/或双键，并因此可作为立体异构体例如双键异构体(即，几何异构体)、结构异构体(regioisomer)、对映异构体或非对映异构体存在。因此，本文所描述的化学结构包括所说明或鉴别的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(如几何纯形式、对映异构纯形式或非对映异构纯形式)以及对映异构和立体异构的混合物。可使用本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术将对映异构体和立体异构的混合物分解为它们的成分对映异构体或立体异构体。所述化合物还可以多种互变异构形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文所描述的化学结构包括所说明或鉴别的化合物的所有可能的互变异构形式。
化合物可以非溶剂化物(unsolvated)形式以及溶剂化物形式存在，包括水合物形式和N-氧化物。通常，该化合物可为水合物、溶剂化物或N-氧化物。某些化合物可以多晶形或无定形存在。同样在本发明范围内所预期的是该化合物的同系物、类似物、水解物、代谢物和前体，或前药。通常，除非另外说明，否则所有物理形式等效于本文所预期的用途，并意于在本发明的范围内。
“前药”是指药物分子的衍生物如，例如酯、碳酸盐、氨基甲酸盐、尿素、酰胺或磷酸盐等，其需要在体内转化来释放活性药物。前药通常(尽管未必)直到转化为母体药物前均为药理学惰性的。前药可通过将前部分(promoiety)(本文所定义)典型地经官能团键合至药物来获得。
“前部分”是指经在特定使用条件下可裂解的键键合至药物、典型地键合至药物的官能团的基团。在药物和前部分之间的键可通过酶促或非酶促手段来裂解。在使用条件下，例如在施用至患者后，药物和前部分之间的键可裂解，从而释放母体药物。前部分的裂解可例如经水解反应自发进行，或者其可由另一试剂如由酶、由光、由酸或由物理或环境参数变化(如温度、pH等变化)或暴露于物理或环境参数中来催化或诱导。该试剂可为使用条件内源的，例如存在于施用前药的体循环中的酶或胃中的酸性条件，或者该试剂可外源供给。
“药物学可接受盐”包括药物学可接受酸或碱的盐。药物学可接受酸既包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，还包括有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药物学可接受碱包括碱金属(如钠或钾)和碱土金属(如钙或镁)的氢氧化物，以及有机碱，例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
根据本发明的其他优选的盐为季铵盐化合物，其中阴离子(M-)的当量与N原子的正电荷相关。M-可为多种无机酸(mineral acid)的阴离子，如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根等，或有机酸的阴离子，如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根等。M-优选选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。更优选X-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
术语"溶剂"、"惰性有机溶剂"或"惰性溶剂"是指在与之一同描述的反应条件下呈惰性的溶剂[包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃("THF")、二甲基甲酰胺("DMF")、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、二乙醚、甲醇和吡啶等]。除非另有相反规定，否则本发明的反应中所使用的溶剂为惰性有机溶剂。术语"q.s."是指实现所规定功能，例如使溶液为期望体积(即，100%)的足量(quantity sufficient)。
本发明提供式I的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，包含它们的药物组合物，以及由腺苷受体活性介导的病况和疾病的治疗方法，
其中
---表示单键或双键；
X选自O、S或NRa；
Y1选自N或CH；
Y2选自NR5、O或CR5R6；
Y3选自N、CH、CH2、C(=O)或C(=S)；
Y4选自N、C或CH；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
R3为-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或者为选自亚烷基、亚烯基或亚炔基的基团；
其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地由-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基烷氧基、烷基或环烷基所取代；
Z不存在或者选自环烷基或杂环基；
其中环烷基和杂环基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、烯基、炔基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、酮基、硫代羰基、-SO3H、氨基羰基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc的取代基所取代；
B不存在或者为选自亚烷基、亚烯基或亚炔基的基团；
其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地由羟基、氨基、氨基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基所取代；
Q选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、硝基、酮基、硫代羰基、氰基烷基、氰基烷基羰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、环烷基烷基芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的取代基所取代；
其中各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基所取代；
R4选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基是未取代的或者独立地由四个以下的独立地选自烷基、烯基、炔基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc、硫代羰基、-SO3H、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基的取代基所取代；
R5和R6独立地选自由氢、羟基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R8和R9独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R8和R9合起来形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的取代基所取代；
Ra选自氢或烷基；
Rb在各情况下独立地选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rd和Re独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0、1、2、3或4，和
p为0、1或2。
根据另一实施方案，本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，其中
---表示双键；
X选自O、S或NRa；
Y1选自N或CH；
Y2选自NR5或CR5R6；
Y3选自N、CH或CH2；
Y4选自N或C；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
R3为-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或者为亚烷基，
其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；亚烷基任选地由-(CRdRe)nOR7、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷基或环烷基所取代；
Z不存在或者选自环烷基或杂环基；
其中环烷基和杂环基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、卤素、酮基、硫代羰基、-SO3H、氨基羰基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc的取代基所取代；
B不存在或者为亚烷基，
其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；亚烷基任选地由羟基、氨基、氨基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基所取代；
Q选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、酮基、硫代羰基、氰基烷基、氰基烷基羰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、环烷基烷基芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的取代基所取代；
其中各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基所取代；
R4选自由氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基是未取代的或者独立地由四个以下的独立地选自烷基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc、硫代羰基、-SO3H、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基的取代基所取代；
R5和R6独立地选自由氢、羟基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基组成的组；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R8和R9独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R8和R9合起来形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的取代基所取代；
Ra选自氢或烷基；
Rb各自独立地选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rd和Re独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0、1、2、3或4，和
p为0、1或2。
根据另一实施方案，本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，其中
---表示双键；
X选自O或S；
Y1表示N；
Y2表示NR5；
Y3表示N；
Y4表示C；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
R3为-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或者为亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；
Z不存在或者为杂环基；
其中杂环基是未取代的或独立地由1、2或3个独立地选自烷基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、卤素、酮基、硫代羰基、-SO3H、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc的取代基所取代；
B不存在或者为亚烷基，
其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；
Q选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、酮基、硫代羰基、氰基烷基、氰基烷基羰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、环烷基烷基芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的取代基所取代；
其中各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基所取代；
R4选自由氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基是未取代的或者独立地由四个以下的独立地选自烷基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc、硫代羰基、-SO3H、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基的取代基所取代；
R5和R6独立地选自由氢、羟基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R8和R9独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R8和R9合起来形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的取代基所取代；
Ra选自氢或烷基；
Rb在各情况下独立地选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rd和Re独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基或烷基组成的组；
n为0、1、2、3或4，和
p为0、1或2。
根据另一实施方案，本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，其中
---表示双键；
X选自O或S；
Y1表示N；
Y2表示NR5；
Y3表示N；
Y4表示C；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
R3为-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或者为亚烷基，
其中一个或多个亚甲基任选地由杂原子或基团如-O-或-N(Ra)-所取代；
Z不存在或者为杂环基；
其中杂环基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、卤素、酮基或硫代羰基的取代基所取代；
B不存在或者为亚烷基，
其中一个或多个亚甲基任选地由杂原子或基团如-O-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；
Q选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、卤素、酮基、硫代羰基、氰基烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基的取代基所取代；
其中各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基所取代；
R4选自由氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基组成的组；
其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者独立地由四个以下的独立地选自烷基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、硫代羰基、-SO3H、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的取代基所取代；
R5选自由氢、羟基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基组成的组；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R8和R9独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R8和R9合起来形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7或-(CRdRe)nC(O)NR8R9的取代基所取代；
Ra选自氢或烷基；
Rb在各情况下独立地选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rd和Re独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0、1、2、3或4，和
p为0、1或2。
根据另一实施方案，本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，其中
---表示双键；
X选自O或S；
Y1表示N；
Y2表示NR5；
Y3表示N；
Y4表示C；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
R3为-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或者为亚烷基，
其中一个或多个亚甲基任选地由杂原子或基团如-O-或-N(Ra)-所取代；Z不存在或者为选自二氢呋喃基、四氢呋喃、吗啉基、吡咯烷基、二氢吡咯基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢哌嗪基、四氢哌嗪基、哌嗪基或二氢吡啶基的杂环基；
其中杂环基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、卤代烷基、全卤代烷基、氰基或卤素的取代基所取代；
B不存在或者为亚烷基其中一个或多个亚甲基任选地由杂原子或基团如-O-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；
Q选自氢、烷基、环丙基、环戊基、环己基苯基、四氢呋喃、吡咯烷基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、苯并二噁茂基、四氢喹啉基、吗啉基、四氢萘啶基、四氢噻吩并吡啶基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基或苯并噁唑基；
其中Q是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、卤素、酮基、硫代羰基、氰基烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基的取代基所取代；
其中各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基所取代；
R4选自由氢、烷基、苯基、萘基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基组成的组；
其中R4是未取代的或者由四个以下的独立地选自烷基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基或环烷基的取代基所取代；
R5选自由氢、羟基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R8和R9独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R8和R9合起来形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7或-(CRdRe)nC(O)NR8R9的取代基所取代；
Ra选自氢或烷基；
各Rb独立地选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rd和Re独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0、1、2、3或4，和
p为0、1或2。
本发明的具体实施方案为式I的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，其选自由以下化合物组成的组，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-(2-羟基乙基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(5-甲基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(对甲苯基)哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(3-甲基-2-氧代-丁基)哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(环丙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[2,5-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
4-[4-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]哌嗪-1-基]苄腈、
4-[4-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
4-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N,N-二甲基-哌嗪-1-磺酰胺、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(4-四氢呋喃-3-基氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(4-四氢吡喃-4-基氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-(3-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]丙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[3-(4-氟苯基)-2,5-二氢吡咯-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(5-甲基-2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(5-环丙基-2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(2,4-二氟苯胺基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[3-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]丙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(4-异丙氧基苯基)乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[(2S)-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(6-氟-2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-1-吡啶基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2,4-二氟苯基)吡唑-1-基]乙基]-1-乙基-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-羧酸、
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-羧酸、
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-吡唑-4-甲酰胺、
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N,N-二乙基-吡唑-4-甲酰胺、
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺、
2-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺、
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-甲基-吡唑-3-甲酰胺、
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N,N-二乙基-吡唑-4-甲酰胺、
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-甲酰胺、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-甲基-吡唑-4-甲酰胺、
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-吡唑-3-甲酰胺、
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-吡唑-4-甲酰胺、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-乙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-乙基-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-乙基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-乙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(3-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-{2-[4-(2,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-(2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-(2-羟基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-环丙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-甲基-3-[2-[4-(对甲苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-甲基-3-[2-(3-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)乙基]-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
4-[4-[2-(5-氨基-1-甲基-2-氧代-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基)乙基]哌嗪-1-基]苄腈、
5-氨基-1-甲基-3-[2-[4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(2-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(2-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
4-[4-[2-[5-氨基-1-甲基-2-氧代-8-(2-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]哌嗪-1-基]苄腈、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(2-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-吡嗪-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-吡嗪-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-吡嗪-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[[1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]甲基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[[1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡咯烷-3-基]甲基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮基}-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-硫酮、和
8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-5-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮。
本发明的另一实施方案涉及式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，其用于治疗易于通过腺苷A2A受体的拮抗而改善的疾病或病况。
本发明的还有另一实施方案涉及式(I)的或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，其用于治疗帕金森病、下肢不宁综合征、阿尔兹海默病、神经退行性疾病、炎症、创伤愈合、皮肤纤维化、夜间肌肉抽动、脑缺血、心肌缺血、亨廷顿舞蹈病、多系统萎缩、皮质基底节变性、威尔逊氏病或导致运动障碍的其他基底核紊乱、创伤后应激障碍、肝硬化、脓毒症、脊髓损伤、视网膜病、高血压、社会记忆缺陷、抑郁症、神经保护、发作性睡病或其他睡眠相关疾病、注意缺陷多动障碍、药瘾、创伤后应激障碍和血管损伤。
本发明还涉及通过用A2A腺苷受体拮抗剂治疗而缓和的哺乳动物疾病的治疗方法，所述方法包括给药治疗有效量的式I的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐。
本发明还涉及通过用A2A腺苷受体拮抗剂治疗而缓和的哺乳动物病情的治疗方法，所述方法包括给药治疗有效量的式I的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，特别是治疗、预防或抑制可易于通过腺苷受体的拮抗而改善的疾病或病况，例如帕金森病、下肢不宁综合征、阿尔兹海默病、神经退行性疾病、炎症、创伤愈合、皮肤纤维化、夜间肌肉抽动、脑缺血、心肌缺血、亨廷顿舞蹈病、多系统萎缩、皮质基底节变性、威尔逊氏病或导致运动障碍的其他基底核紊乱、创伤后应激障碍、肝硬化、脓毒症、脊髓损伤、视网膜病、高血压、社会记忆缺陷、抑郁症、神经保护、发作性睡病或其他睡眠相关疾病、注意缺陷多动障碍、药瘾、创伤后应激障碍和血管损伤。
本发明进一步涉及式I的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐的制备方法。
如下述方案1-5所概述制备式(I)的化合物：
方案1：
Figure BDA00003245619400451
式(Ia)的化合物(其中所有符号如上所定义)可商购获得或者可通过本领域公知的方法(WO91/01310A1)制备。式(Ia)的化合物可与式(Ib)的胺反应，从而获得式(Ic)的化合物(其中所有符号如上所定义)。反应温度可在50-100℃的范围内变化，反应时间可从4-24小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离期望的产物(Ic)。
可通过文献中已知的方法将式(Ic)的化合物环化，从而获得式(Id)的化合物。反应温度可在10-50℃的范围内变化，反应时间可从4-48小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离期望的产物(Id)。
式(Id)的化合物可与NH2Y4H反应，从而获得式(Ie)的化合物。反应温度可在50-100℃的范围内变化，反应时间可从4-24小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离期望的产物(Ie)。
式(Ie)的化合物可与羧酸R4COOH(其中R4为前述所定义)反应，从而产生式(If)。反应温度可在20-30℃的范围内变化，反应时间可从4-24小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离式(If)的产物。
化合物(If)还可由(Ie)与酸性卤化物R4COCl的反应来制备，从而产生(If)。反应温度可在0-30℃的范围内变化，反应时间可从1-24小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离产物(If)。
可使用脱水剂将式(If)的化合物脱水。反应温度可在50-100℃的范围内变化，反应时间可从8-24小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离期望的式(I)的化合物(其中所有符号如上所定义)。
方案2：
式(2a)的化合物(其中所有符号如上所定义)可商购获得或者可通过本领域公知的方法(WO91/01310A1)制备。无论没有溶剂或者有溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或者极性溶剂如THF、丙酮、DMF和非极性溶剂如甲苯、二甲苯，式(2a)的化合物可在碱如K2CO3、NaHCO3、Et3N和吡啶等的存在下与式(2b)的胺反应，从而获得式(2c)的化合物(其中所有符号如上所定义)。反应温度可在50-100℃的范围内变化，反应时间可从4-24小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离期望的产物(2c)。
可通过文献中已知的方法将式(2c)的化合物环化，从而获得式(2d)的化合物。通常，在溶剂如DCM、THF、DMF和ACN等以及碱如K2CO3、NaHCO3、Et3N和吡啶等的存在下通过使用CDI、光气、三光气、4-硝基苯基氯甲酸酯和硫光气等获得式(2c)的化合物。反应温度可在10-50℃的范围内变化，反应时间可从4-48小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离期望的产物(2d)。式(2d)的化合物可在惰性溶剂如DMF、DMA中与式R5-L1反应，其中R5如上所述，L1为离去基团如甲磺酸根、甲苯磺酸根或卤素如溴、氯或碘以及碱如K2CO3、Cs2CO3或NaH，从而获得式(2e)的化合物。反应温度可在25-60℃的范围内变化，反应时间可从4-24小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离期望的产物(2e)。
在无溶剂下，或在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇，或者极性溶剂如THF、丙酮、DMF和非极性溶剂如甲苯和二甲苯等中，式(2e)的化合物可在存在或不存在碱如DIPEA和NaHCO3等时与水合肼反应，从而获得式(2f)的化合物。反应温度可在50-100℃的范围内变化，反应时间可从4-24小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离期望的产物(2f)。
式(2f)的化合物可与羧酸R4COOH(其中R4为前述所定义)反应，从而产生式(2g)。所述反应可用适当的偶联剂如EDCI、DCC、HBTU在无碱下，或者在碱如Et3N、N-甲基吗啉(N-methyl morfoline)和N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidnone)等，以及溶剂如甲醇、乙醇、丙醇等或非质子溶剂如DMF、CH2Cl2的存在下进行。反应温度可在20-30℃的范围内变化，反应时间可从4-24小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离式(2g)的产物。
化合物(2g)还可由(2f)与酸性卤化物R4COCl的反应来制备，从而产生(2g)。酰化反应可在碱如Et3N、DIPEA和吡啶等的存在下在溶剂如DCM和DCE等中进行。反应温度可在0-30℃的范围内变化，反应时间可从1-24小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离产物(2g)。
可选地，式(2g)的化合物可通过与适当的式H2N-NH-C(O)-R4的酰肼反应而直接由(2e)获得，其中R4如上所定义。反应可使用适当的溶剂如乙腈和DMF等来进行。反应温度可在25-100℃的范围内变化，反应时间可从4-24小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离产物(2g)。
可使用脱水试剂如BSA或BSA和HMDS的混合物将式(2g)的化合物脱水。反应温度可在50-100℃的范围内变化，反应时间可从8-24小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离期望的式(I)的化合物(其中Y1为N和Y2为NR5，所有其他符号如上所定义)。
方案3：
Figure BDA00003245619400481
式(3a)的化合物(其中所有符号如上所定义)可通过适当的方法或文献中已知的方法转化为式(3b)的化合物，其中L1为离去基团如甲苯磺酸基、甲磺酸基以及氯、溴或碘等，所有其他符号如上所定义。然后，在碱如二异丙基乙胺、Et3N、K2CO3、Cs2CO3和NaH等的存在下，或在无碱下，在溶剂如DMF和ACN等中，式(3b)的化合物与Q-B-ZH反应，其中Q、B和Z如上所定义。反应温度可在50-100℃的范围内变化，反应时间可从2-24小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离期望的产物(I)(其中所有符号如上所定义)。
方案4：
Figure BDA00003245619400491
在催化量的酸如乙酸的存在下，或者在无酸下，可使式(2f)的化合物与R4CHO反应，随后用适当的还原剂如氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠等还原，从而获得式(4a)的化合物。要用于本方法的有机溶剂可为醇类如甲醇、乙醇或DCM，二氯乙烷。反应温度可在0-40℃的范围内变化，反应时间可从4-24小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离期望的产物(4a)。可用光气处理式(4a)的化合物，从而提供式(I)的化合物，其中Y3为C(=O)，Y1为N，所有其他符号如以上本文所定义。
方案5：
Figure BDA00003245619400492
通过适当的方法或文献中已知的方法可将式(2h)的化合物(其中所有符号如上所定义)转化为式(5a)的化合物(其中L1为离去基团如甲苯磺酸基、甲磺酸基以及氯、溴或碘等，或者为适当的羟基保护集团如三烷基甲硅烷基(如，叔丁基二甲基甲硅烷基)，所有其他符号如上所定义)。在溶剂如DMF和ACN等中，在碱如二异丙基乙胺、Et3N、K2CO3、Cs2CO3和NaH等的存在下，或者在无碱下，可使式(5a)的化合物与Q-B-ZH反应，其中Q、B和Z如上所定义。反应温度可在50-100℃的范围内变化，反应时间可从2-24小时的范围内变化。反应完成后，可通过常规方法分离期望的产物(I)(其中所有符号如上所定义)。
在需要或必要时，在上述任一种方法中，将官能团转化为不同的官能团例如转化为酸、酰胺、羟甲基、酮基、醛以及酯的酯官能性(ester function)。使用文献中所详细记载的试剂和条件来进行所述转化。
在需要或必要时，在上述任一种方法中，将式(I)的化合物中的任一种转化为药物学可接受盐，或反之亦然，或将一种盐形式转化为另一种药物学可接受的盐形式。
根据实施方案，本发明的化合物为腺苷A2A受体拮抗剂。因此，本发明提供用于调节哺乳动物中腺苷A2A受体活性的方法，所述方法包括向需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体或其药物学可接受盐。
如贯穿本说明书及权利要求中所使用的，术语"治疗"包括相关领域已知的所有不同的治疗形式或模式，并特别包括预防、治疗(curative)、延缓病程和姑息疗法(palliative treatment)。
本文所使用的术语"治疗有效量"是指研究人员或临床医生所探求的将引起组织、系统或动物(包括人)的期望的生物学或医学应答的药物或治疗剂的量。
术语"哺乳动物"或"患者"在本文交互使用，包括，但不限于，人、狗、猫、马、猪、牛、羊、猴、兔、小鼠和实验动物。优选的哺乳动物为人。
本发明的实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包括作为活性成分的至少一种式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体或其药物学可接受盐，以及一种或多种药物学可接受载体或赋形剂。
本发明进一步提供包括单独或与一种或多种药物学可接受载体组合的治疗有效量的本发明化合物的药物组合物。
根据本发明的药物组合物为适用于为了治疗由腺苷A2A受体介导的病况而向哺乳动物(包括人)肠内如口服或直肠给药、经皮给药和肠胃外给药的那些化合物。此类病况包括，但不限于，帕金森病、下肢不宁综合征、阿尔兹海默病、神经退行性疾病、炎症、创伤愈合、皮肤纤维化、夜间肌肉抽动、脑缺血、心肌缺血、亨廷顿舞蹈病、多系统萎缩、皮质基底节变性、威尔逊氏病或导致运动障碍的其他基底核紊乱、创伤后应激障碍、肝硬化、脓毒症、脊髓损伤、视网膜病、高血压、社会记忆缺陷、抑郁症、神经保护、发作性睡病或其他睡眠相关疾病、注意缺陷多动障碍、药瘾、创伤后应激障碍和血管损伤。
通常，本发明化合物在液体组合物如洗剂中的浓度将为约0.01-约25wt%，优选约0.1-约10wt%。半固态或固态组合物例如凝胶或粉末的浓度将为约0.1-约5wt%，优选约0.5-约25wt%。
在用于治疗中所需的本发明化合物的量不仅随所选择的特定盐变化，而且还随给药途径、接受治疗的病况性质以及患者的年龄和状况而变化，并最终将由医师或临床医生自行决断。通常，合适的剂量将在约0.001mg/kg/天至约20mg/kg/天的范围内，例如，剂量可为每天约0.002mg/kg体重至约10mg/kg体重，约0.01mg/kg/天至约1mg/kg/天，约0.1mg/kg/天至约5mg/kg/天。
该化合物通常以单位剂量形式给药，例如每单位剂量形式包含5至1000μg、约10至约750μg、约50至约500μg的活性成分。
期望的剂量通常可以一次剂量表示，或在适当的时间间隔内的分次剂量例如2、3、4或更多亚剂量给药。所述亚剂量本身可进一步分成，例如多个松散离散的间隔给药；例如从吹药器(insufflator)中多次吸入或应用多次滴入眼中的滴剂。大于或小于上述范围的剂量在本发明的范围内，并可在必要时用于个体患者。
因此，在各种实施方案中，本发明提供如上所述的药物组合物用于治疗由腺苷受体介导的病况，例如帕金森病、下肢不宁综合征、阿尔兹海默病、神经退行性疾病、炎症、创伤愈合、皮肤纤维化、夜间肌肉抽动、脑缺血、心肌缺血、亨廷顿舞蹈病、多系统萎缩、皮质基底节变性、威尔逊氏病或导致运动障碍的其他基底核紊乱、创伤后应激障碍、肝硬化、脓毒症、脊髓损伤、视网膜病、高血压、社会记忆缺陷、抑郁症、神经保护、发作性睡病或其他睡眠相关疾病、注意缺陷多动障碍、药瘾、创伤后应激障碍和血管损伤。
本发明的实施方案还涉及药物组合物，所述药物组合物包括与一种或多种治疗活性剂组合的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体或其药物学可接受盐。
在各种实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包括与治疗有效量的另外的治疗剂组合的治疗有效量的本发明化合物，所述另外的治疗剂优选选自抗炎剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂和抗血脂异常剂(anti-dyslipidomic agent)。
根据实施方案，药物组合物可包含单独或与另外的治疗剂，例如本领域已报道的各自以有效治疗剂量的另外的治疗剂组合的治疗有效量的如上所定义的本发明化合物。此类治疗剂包括：a)抗炎剂，例如抗胆碱能剂(anticholinergic)或抗蕈毒碱剂；类固醇；LTB4(白三烯B4)拮抗剂；多巴胺受体激动剂；PDE4(磷酸二酯酶4)抑制剂；和β-2肾上腺素能受体激动剂；b)抗糖尿病剂，如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促泌素；促胰岛素磺酰脲受体配体；噻唑烷酮衍生物；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂；糖原磷酸化酶A抑制剂；双胍；α-葡糖苷酶抑制剂；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物和GLP-1模拟物；PPAR(过氧化物酶体增殖物-活化受体)调节剂；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂；SCD-1(硬脂酰-CoA去饱和酶-1)抑制剂；DGAT1和DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶1和2)抑制剂；ACC2(乙酰CoA羧化酶2)抑制剂；和AGE(渐进性糖化终产物)破坏剂；c)抗高血压剂，如环利尿剂(loop diuretics)；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂；血管紧张素II拮抗剂；肾素抑制剂；β-肾上腺素能受体阻断剂；变力剂(inotropic agent)；钙通道阻断剂；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂；和d)抗血脂异常剂，如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂；增加HDL的化合物例如胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂；鲨烯合酶抑制剂；FXR(法尼醇(farnesoid)X受体)和LXR(肝X受体)配体；消胆胺；贝特类(fibrate)；烟酸；和阿司匹林。
根据另一实施方案，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包括在药物学可接受载体中与治疗有效量的1-3种用于治疗帕金森氏病的其他试剂并用的治疗有效量的本发明化合物。
还根据另一实施方案，该药物组合物包含单独或与治疗有效量的1-3种用于治疗帕金森氏病的其他试剂组合的治疗有效量的如上所定义的本发明的化合物。此类试剂包括L-DOPA、多巴胺能激动剂、MAO-B抑制剂、DOPA脱羧酶抑制剂、COMT抑制剂和NMDA受体。
药物组合物
式I的化合物通常以药物组合物的形式给药。因此，本发明提供包含如下的药物组合物：作为活性成分的一种或多种式I的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体或其药物学可接受盐，以及一种或多种药物学可接受赋形剂、包括惰性固体稀释剂和填料的载体、包括无菌水性溶液和各种有机溶剂的稀释剂、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。式I的化合物可单独或与其他治疗剂组合给药。此类组合物以药物学领域公知的方式制备(参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.17.sup.th Ed.(1985)和"Modern Pharmaceutics",Marcel Dekker,Inc.3.sup.rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes、Eds.)。
给药
式I的化合物可通过例如参考引用的那些专利和专利申请中所记载的具有类似功效的试剂的任一种可接受的给药模式，包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径、通过动脉注射、静脉注射、腹腔内、非肠道、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂、或者经渗透或涂覆装置例如支架(stent)例如插入动脉的圆筒形聚合物等，以单一剂量或多剂量给药。
包含以下实施例来显示本发明的优选实施方案。本领域技术人员应理解的是，由本发明人发现的遵循现有技术的在实施例中所公开的技术在本发明的实施时很好地发挥功能，因此可认为该技术构成实施的优选方案。然而，本领域技术人员应根据本发明理解到可在不偏离本发明的精神和范围下对所公开的具体实施方案进行多种更改，并仍可获得相似或类似的结果。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明，但决不应理解为进一步受限于这些实施例。本领域技术人员将易于理解的是所述具体方法和结果仅为示例性的。通过质子核磁共振谱(1H NMR)和LCMS证实中间体以及终产物的结构。
实施例A1：5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
Figure BDA00003245619400551
步骤-1：2-[(2,5-二氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙醇
将4,6-二氯嘧啶-2,5-二胺(28g,156mmol)、乙醇胺(18ml,312mmol)和乙醇(250ml)的混合物在100-110℃下加热16小时。将混合物冷却并除去溶剂。向残留物加入甲醇(100ml)并搅拌20分钟。滤出固体，从而获得2-[(2,5-二氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙醇(22.0g,70%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.36-3.40(m,2H);3.50-3.54(m,2H);3.88(bs,2H);4.74(t,J=5.6Hz,1H);5.63(bs,2H);6.51(t,J=5.6Hz,1H)
步骤-2：2-氨基-6-氯-9-(2-羟基乙基)-7H-嘌呤-8-酮
将步骤1中获得的2-[(2,5-二氨基-6-氯-嘧啶-4-基)氨基]乙醇(10.0g,49.26mmol)在乙腈(400ml)中的混合物冷却至0℃。向该反应混合物添加K2CO3(20.39gm,147.7mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(19.8g,98.52mmol)并在25-27℃下搅拌24小时。将该反应混合物过滤并分别用乙腈(300ml)和二乙醚(300ml)洗涤。干燥所得固体，从而获得黄色固体的粗2-氨基-6-氯-9-(2-羟基乙基)-7H-嘌呤-8-酮。通过柱层析纯化少量粗原料，从而获得纯产物。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.61-3.66(m,2H);3.72-3.75(m,2H);4.85(t,J=6Hz,1H);6.60(s,2H);11.21(s,1H)
步骤-3：2-氨基-6-氯-9-(2-羟基乙基)-7-甲基-嘌呤-8-酮
将步骤2中获得的2-氨基-6-氯-9-(2-羟基乙基)-7H-嘌呤-8-酮(13g,56.7mmol)、K2CO3(11.5g,84mmol)、碘甲烷(12g,85.15mmol)和DMF(130ml)的混合物在25-30℃下搅拌16小时。通过柱层析使用60-120硅胶和DCM中的4%甲醇作为洗脱剂将反应混合物浓缩和纯化，从而获得米白色固体2-氨基-6-氯-9-(2-羟基乙基)-7-甲基-嘌呤-8-酮(8g,58%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.42(s,3H);3.65(t,J=5.6Hz,2H);3.78(t,J=5.6Hz,2H);4.85(t,J=5.6Hz,1H);6.69(bs,2H)。
步骤-4：2-氨基-6-肼基-9-(2-羟基乙基)-7-甲基-嘌呤-8-酮
将步骤3中获得的2-氨基-6-氯-9-(2-羟基乙基)-7-甲基-嘌呤-8-酮(8g,32.9mmol)、水合肼(16ml,32.9mmol)和乙醇(300ml)的混合物在100-110℃下加热16小时。浓缩反应混合物，滤出所得固体并干燥，从而获得米白色固体2-氨基-6-肼基-9-(2-羟基乙基)-7-甲基-嘌呤-8-酮(7g,89%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.37(s,3H);3.58-3.61(m,2H);3.71(t,J=6Hz,2H);4.29(bs,2H);4.87(t,J=5.6Hz,1H),6.00(bs,2H);7.63(s,1H)。
步骤-5：N′-[2-氨基-9-(2-羟基乙基)-7-甲基-8-氧代-嘌呤-6-基]呋喃-2-碳酰肼
将步骤4中获得的2-氨基-6-肼基-9-(2-羟基乙基)-7-甲基-嘌呤-8-酮(4.5g,18.18mmol)、2-糠酸(2.53g,22.5mmol)、HOBT(2.53g,18.8mmol)和N-甲基吗啉放入二甲基甲酰胺(40ml)。将1-乙基-3(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)(5.4g,28.2mmol)添加到反应混合物并在25-27℃下搅拌14小时。蒸发反应混合物，并通过柱层析将残留物纯化，从而获得米白色固体N′-[2-氨基-9-(2-羟基乙基)-7-甲基-8-氧代-嘌呤-6-基]呋喃-2-碳酰肼(5.3g,84%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.43(s,3H);3.59-3.63(m,2H);3.74(t,J=6Hz,2H);4.88(t,J=5.6Hz,1H);5.98(bs,2H);6.67(bs,1H);7.25(d,J=3.2Hz,1H);7.90(s,1H);8.35(s,1H);10.28(s,1H)。
步骤-6：5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-(2-羟基乙基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
将步骤5中获得的N′-[2-氨基-9-(2-羟基乙基)-7-甲基-8-氧代-嘌呤-6-基]呋喃-2-碳酰肼(5.3g,15.9mmol)、N,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(27ml,111.4mmol)和六甲基二硅氮烷(83ml,397mmol)的混合物在110-120℃下加热16小时。用甲醇(100ml)和水(100ml)猝灭反应混合物，并蒸发有机挥发物。滤出所得固体并用水(30ml)、接着用二乙醚(100ml)洗涤，从而获得米白色固体5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-(2-羟基乙基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(3.50g,71%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.56(s,3H);3.67-3.70(m,2H);3.84-3.87(m,2H);4.88(t,J=5.6Hz,1H);6.73(bs,1H);7.20(bs,1H);7.79(bs,2H);7.94(bs,1H)。
步骤-7:2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基4-甲基苯磺酸酯
将步骤6中获得的5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-(2-羟基乙基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(3.5g,11mmol)、对甲苯磺酰氯(5.2g,27mmol)的混合物放入吡啶(30ml)并在25-27℃下搅拌16小时。向反应混合物添加己烷(100ml)，滤出所得固体并用水(100ml)、随后用己烷(100ml)洗涤，从而获得褐色固体2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基4-甲基苯磺酸酯(4.1g,78%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ2.02(s,3H);3.49(s,3H);3.99(t,J=4.8Hz,2H);4.71(t,J=4.8Hz,2H);6.73-6.75(m,1H);7.01(d,J=8Hz,2H);7.23(d,J=3.2Hz,1H);7.41(d,J=8.4Hz,2H);7.78(bs,2H);7.96(d,J=1.2Hz,1H)。
步骤-8：5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
步骤7中获得的2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基4-甲基苯磺酸酯(0.25g,0.533mmol)、1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪(0.188g,0.799mmol)和DIPEA(0.27ml,1.599mmol)的混合物放入DMF(5ml)，并在80℃下搅拌16小时。向反应混合物加入水(100ml)并滤出所得固体。通过柱层析将粗制品纯化，从而获得米白色固体的5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(0.135g,47%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ2.60(bs,4H);2.68(t,J=6.4Hz,2H);2.96(bs,4H);3.29(s,3H);3.56(s,3H);3.59-3.62(m,2H);3.94-4.00(m,4H);6.71-6.73(m,1H);6.79-6.86(m,4H);7.19(dd,J=3.2Hz,1.2Hz,1H);7.80(bs,2H);7.94(bs,1H)。
通过依照与实施例A1类似的实验步骤使用适当的中间体制备实施例A2-A63。
Figure BDA00003245619400591
Figure BDA00003245619400601
Figure BDA00003245619400611
Figure BDA00003245619400621
Figure BDA00003245619400631
Figure BDA00003245619400641
Figure BDA00003245619400651
Figure BDA00003245619400661
Figure BDA00003245619400681
Figure BDA00003245619400691
Figure BDA00003245619400711
Figure BDA00003245619400721
Figure BDA00003245619400731
Figure BDA00003245619400741
实施例B1:5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
Figure BDA00003245619400742
在0℃下向化合物5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(实施例A1)(0.075g,0.140mmol)在DCM(10ml)中的溶液逐滴加入BBr3(0.15ml,0.154mmol)，并在25℃下搅拌20小时。用sat.NaHCO3(25ml)猝灭反应混合物，并用DCM(3×20ml)萃取。通过柱层析纯化粗产物，从而获得米白色固体5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(70mg,90%)。
HNMR(400MHz,DMSO d6):δ2.60(bs,4H);2.67(t,J=6Hz,2H);2.95(bs,4H);3.55(s,3H);3.65(q,J=5.2Hz,2H);3.87(t,J=5.2Hz,2H);3.95(t,J=6.4Hz,2H);4.8(t,J=5.2Hz,1H);6.71-6.72(m,1H);6.78-6.85(m,4H);7.19(d,J=2.8Hz,1H);7.79(bs,2H);7.93(bs,1H)。
通过依照与实施例B1类似的实验步骤使用适当的中间体制备实施例B2。
Figure BDA00003245619400751
实施例C1：5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
Figure BDA00003245619400752
步骤-1：2-氨基-6-氯-7-(环丙基甲基)-9-(2-羟基乙基)嘌呤-8-酮(步骤与实施例A1中的步骤-3相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ0.35-0.39(m,2H);0.41-0.49(m,2H);1.16-1.23(m,1H),3.63-3.67(m,2H);3.77-3.81(m,4H);4.87(t,J=5.2Hz,1H);6.71(bs,2H)
步骤-2：2-氨基-7-(环丙基甲基)-6-肼基-9-(2-羟基乙基)嘌呤-8-酮(步骤与实施例A1中的步骤-4相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ0.28-0.30(m,2H);0.35-0.37(m,2H);1.00-1.04(m,1H),3.57-3.66(m,2H);3.72-3.79(m,4H);4.33(bs,2H);4.88(t,J=5.6Hz,1H);6.00(bs,2H);7.52(bs,1H).
步骤-3:N′-[2-氨基-7-(环丙基甲基)-9-(2-羟基乙基)-8-氧代-嘌呤-6-基]呋喃-2-碳酰肼(步骤与实施例A1中的步骤-5相同)
粗产物用于下一步骤。
步骤-4:5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-3-(2-羟基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-6相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ0.46(d,J=6.8Hz,4H);1.34-1.36(m,1H),3.69-3.72(m,2H);3.85-3.90(m,4H);4.90(t,J=5.6Hz,1H);6.72(bs,1H);7.19(d,J=3.2Hz,1H);7.81(bs,2H);7.95(s,1H)。
步骤-5:2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基4-甲基苯磺酸酯(步骤与实施例A1中的步骤-7相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ0.51(d,J=7.6Hz,4H);1.34-1.36(m,1H);1.99(s,3H);3.79(d,J=7.2Hz,2H);4.02(t,J=4.8Hz,2H);4.47(t,J=4.8Hz,2H);6.73-6.75(m,1H);6.99(d,J=8Hz,2H);7.22-7.23(m,1H);7.42(d,J=8Hz,2H);7.77(bs,2H);7.97(bs,1H)。
步骤-6:5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-8相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ0.46(bs,4H);1.27(t,J=6.4Hz,3H);1.29(bs,1H);2.59(bs,4H);2.69(s,2H);2.93(bs,4H);3.85-3.97(m,6H);6.72(bs,1H);6.76-6.82(m,4H);7.19(bs,1H);7.82(bs,2H);7.94(s,1H)。
通过依照与实施例C1类似的实验步骤使用适当的中间体制备实施例C2-C4。
实施例D15-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
C1的步骤7中获得的2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基4-甲基苯磺酸酯(0.045g,0.088mmol)、4-氟苯酚(0.018g,0.176mmol)和K2CO3(0.036g,0.22mmol)放入DMF(2ml)，并在80℃下搅拌16小时。向反应混合物加入水(25ml)，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。通过柱层析纯化粗产物，从而获得米白色固体5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(8mg,20%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ0.46(d,J=8.4Hz,4H);1.32-1.36(m,1H)；3.86(d,J=7.2Hz,2H);4.18(t,J=5.6Hz,2H);4.30(t,J=6Hz,2H);6.72-6.73(m,1H);6.90-6.94(m,2H);7.06-7.11(m,2H);7.19(d,J=3.2Hz,1H);7.87(bs,2H)；7.95(d,J=0.8Hz,1H).
通过依照与实施例D1类似的实验步骤使用适当的中间体制备实施例D2-D3。
Figure BDA00003245619400791
实施例E1：1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-羧酸
Figure BDA00003245619400792
步骤-1：1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-羧酸乙酯(如实施例D1中所述的进行)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ0.41-0.43(m,4H);1.21(t,J=6.8Hz,3H);1.32-1.36(m,1H);3.79(d,J=7.2Hz,2H);4.15(q,J=7.2Hz,2H);4.21(t,J=5.2Hz,2H);4.55t,J=5.2Hz,2H);6.72-6.73(m,1H);7.20(d,J=2.8Hz,1H);7.75(s,1H);7.83(bs,2H);7.95(s,1H);8.22(s,1H).
步骤-2:1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-羧酸
将步骤1中获得的1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-羧酸乙酯(0.055g,0.115mmol)的混合物溶解在四氢呋喃(6ml)和甲醇(4ml)的溶液中。向该反应混合物添加氢氧化锂(0.013g,0.576mmol,2ml水中)的溶液，并在25-27℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并用饱和的柠檬酸溶液酸化，从而获得PH～2-3，滤出所得固体并用水(10ml)、接着用二乙醚(15ml)洗涤。干燥来获得米白色固体1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-羧酸(0.025g,49%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6HNMR(400MHz,DMSO d6):δ0.29-0.31(m,4H);1.12-1.16(m,1H);3.67(d,J=6.8Hz,2H);4.08(bs,2H);4.42(bs,2H);6.60(bs,1H);7.07(bs,1H);7.57(s,1H);7.71(bs,2H);7.83(s,1H);8.03(s,1H);12.05(bs,1H).
通过依照与实施例E1类似的实验步骤使用适当的中间体制备实施例E2。
Figure BDA00003245619400801
实施例F1:1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA00003245619400802
步骤-11-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-吡唑-4-甲酰胺
将1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-羧酸(0.050g,0.111mmol)的混合物放入亚硫酰氯(0.04ml,0.557mmol)，并在75℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将残留物溶于DCM(2ml)中。在0℃下向上述溶液添加环丙胺(0.015ml,0.222mmol)，在相同温度下搅拌2小时并过滤，从而获得米白色固体1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-吡唑-4-甲酰胺(5.0mg,9%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ0.4-0.42(m,4H);0.58-0.62(m,2H);0.72-0.76(m,2H);1.21(bs,2H);2.64-2.66(m,1H);3.77(d,J=7.2Hz,2H);4.16(bs,2H);4.50(bs,2H);6.70-6.71(m,1H);7.18(d,J=3.2Hz,1H);7.71(s,1H);7.82(bs,2H);7.93(bs,1H);7.99(s,1H)。
通过依照与实施例F1类似的实验步骤使用适当的中间体制备实施例F2-F12。
Figure BDA00003245619400821
Figure BDA00003245619400831
Figure BDA00003245619400841
实施例G1:5-氨基-1-乙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
Figure BDA00003245619400851
步骤-1：2-氨基-6-氯-7-乙基-9-(2-羟基乙基)嘌呤-8-酮(步骤与实施例A1中的步骤-3相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ1.21(t,J=7.2Hz,3H);3.64(s,2H);3.78(t,J=6Hz,2H);3.92(q,J=7.2Hz,2H);4.92(bs,1H);6.7(bs,2H)。
步骤-2：2-氨基-7-乙基-6-肼基-9-(2-羟基乙基)嘌呤-8-酮(步骤与实施例A1中的步骤-4相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ1.07(t,J=6.8Hz,3H);3.59(q,J=6Hz,2H);3.72(t,J=6Hz,2H);3.91(q,J=6.8Hz,2H);4.32(bs,2H);4.86(t,J=5.6Hz,1H);5.99(bs,2H),7.55(bs,1H)。
步骤-3：N′-[2-氨基-7-乙基-9-(2-羟基乙基)-8-氧代-嘌呤-6-基]呋喃-2碳酰肼(步骤与实施例A1中的步骤-5相同)
粗产物用于下一步骤
步骤-4：5-氨基-1-乙基-8-(2-呋喃基)-3-(2-羟基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-6相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ1.34(t,J=7.2Hz,3H);3.67(q,J=5.6Hz,2H);3.84(t,J=5.6Hz,2H);4.01(q,J=7.2Hz,2H);4.87(t,J=6Hz,1H);6.70(bs,1H);7.17(d,J=2.8Hz,1H);7.18(bs,2H);7.92(bs,1H)。
步骤-5：2-[5-氨基-1-乙基-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基4-甲基苯磺酸酯(步骤与实施例A1中的步骤-7相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ1.35(t,J=7.2Hz,3H);2.00(s,3H);3.95-4.00(m,4H);4.47(bs,2H);6.74(s,1H);7.00(d,J=7.6Hz,2H);7.22(s,1H);7.42(d,J=7.6Hz,2H);7.78(bs,2H);7.97(bs,1H)。
步骤-6:5-氨基-1-乙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-8相同)
HNMR(400MHz,DMSO d6):δ1.35(t,J=7.2Hz,3H);2.60(bs,4H);2.68(t,J=6.8Hz,2H);2.95(bs,4H);3.28(s,3H);3.61(t,J=4.4Hz,2H);3.94-4.04(m,6H);6.72(dd,J=2Hz,3.6Hz,1H);6.78-6.85(m,4H);7.19(d,J=3.2Hz,1H);7.81(bs,2H);7.94(s,1H)。
通过依照与实施例G1类似的实验步骤使用适当的中间体制备实施例G2-G4。
Figure BDA00003245619400861
Figure BDA00003245619400871
实施例H1：5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
步骤-1：2-氨基-6-氯-9-(2-羟基乙基)-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-酮(步骤与实施例A1中的步骤-3相同)
粗产物用于下一步骤
步骤-2：2-氨基-6-肼基-9-(2-羟基乙基)-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-酮(步骤与实施例A1中的步骤-4相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.59(t,J=6.4Hz,2H);3.73(t,J=6.4Hz,2H);4.37(bs,2H);4.88(q,J=9.2Hz,3H);6.06(bs,2H);7.66(s,1H)。
步骤-3：N′-[2-氨基-9-(2-羟基乙基)-8-氧代-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-6-基]呋喃-2-碳酰肼(步骤与实施例A1中的步骤-5相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.60-3.64(m,2H);3.78(t,J=6.4Hz,2H);4.91(q,J=8.8Hz,3H);6.15(bs,2H);6.66(dd,J=2Hz,3.6Hz,1H);7.27(d,J=3.2Hz,1H);7.90(s,1H);8.44(s,1H);10.28(s,1H)。
步骤-4：5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-(2-羟基乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-6相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.72(q,J=6.4Hz,2H);3.89(t,J=6.4Hz,2H);4.80(q,J=8.8Hz,2H);4.92(t,J=6Hz,1H);6.72(dd,J=2Hz,3.6Hz,1H);7.19(d,J=3.2Hz,1H);7.95(bs,3H)。
步骤-5：2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基4-甲基苯磺酸酯(步骤与实施例A1中的步骤-7相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ1.96(s,3H);4.02(t,J=4Hz,2H);4.45(t,J=4Hz,2H);4.74(q,J=8.8Hz,2H);6.72(bs,1H);6.98(d,J=8Hz,1H);7.20(d,J=3.2Hz,1H);7.40(d,J=8Hz,3H);7.89(bs,2H);7.95(s,1H)。
步骤-6：5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-8相同)
HNMR(400MHz,DMSO d6):δ2.59(bs,4H);2.70(t,J=6.8Hz,2H);2.93(bs,4H);3.28(s,3H);3.61(t,J=4.8Hz,2H);3.97-4.00(m,4H);4.79(q,J=8.8Hz,2H);6.72(dd,J=2Hz,3.6Hz,1H);6.78-6.84(m,4H);7.19(d,J=3.2Hz,1H);7.95(s,1H);7.96(bs,2H)。
通过依照与实施例H1类似的实验步骤使用适当的中间体制备实施例H2。
Figure BDA00003245619400891
实施例I1：5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮)
Figure BDA00003245619400892
步骤-1:2-氨基-6-氯-9-(2-羟基乙基)-7-(2-甲氧基乙基)嘌呤-8-酮(步骤与实施例A1中的步骤-3相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.24(s,3H);3.56(t,J=6Hz,2H);3.62(q,J=5.2Hz,2H);3.78(t,J=6Hz,2H);4.05(t,J=6Hz,2H);4.86(t,J=6Hz,1H);6.71(bs,2H)。
步骤-2:2-氨基-6-肼基-9-(2-羟基乙基)-7-(2-甲氧基乙基)嘌呤-8-酮(步骤与实施例A1中的步骤-4相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.24(s,3H);3.49(t,J=5.2Hz,2H);3.58-3.60(m,2H);3.72(t,J=6Hz,2H);3.99(t,J=4.8Hz,2H);4.28(bs,2H);4.87(t,J=5Hz,1H);6.02(bs,2H);7.46(bs,1H)。
步骤-3:N′-[2-氨基-9-(2-羟基乙基)-7-(2-甲氧基乙基)-8-氧代-嘌呤-6-基]呋喃-2-碳酰肼(步骤与实施例A1中的步骤-5相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.28(s,3H);3.57-3.63(m,4H);3.75(t,J=6Hz,2H);4.05(t,J=4.8Hz,2H);4.90(bs,1H);6.02(bs,2H);6.66(dd,J=2Hz,3.6Hz,1H);7.26(d,J=3.2Hz,1H);7.90(s,1H);8.45(bs,1H);10.33(s,1H)。
步骤-4:5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-(2-羟基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-6相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.25(s,3H);3.69(q,J=6Hz,2H);3.78(t,J=6Hz,2H);3.87(t,J=6Hz,2H);4.15(t,J=6Hz,2H);4.89(t,J=5.2Hz,1H);6.72(bs,1H);7.19(d,J=3.6Hz,1H);7.81(bs,2H);7.94(s,1H)。
步骤-5:2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基4-甲基苯磺酸酯(步骤与实施例A1中的步骤-7相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ1.98(s,3H);3.27(s,3H);3.77(t,J=5.6Hz,2H);3.99(t,J=5.2Hz,2H);4.09(t,J=5.2Hz,2H);4.43(t,J=4.8Hz,2H);6.72(dd,J=2Hz,3.6Hz,1H);6.95(d,J=8Hz,2H);7.19(dd,J=0.8Hz,3.6Hz,1H);7.40(d,J=8.4Hz,2H);7.73(bs,2H);7.95(d,J=1.2Hz,1H)。
步骤-6:5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-8相同)
HNMR(400MHz,DMSO d6):δ2.60(bs,4H);2.69(t,J=6Hz,2H);2.94(bs,4H);3.22(s,3H);3.28(s,3H);3.59-3.62(m,2H);3.77(t,J=5.6Hz,2H);3.94-3.99(m,4H);4.15(t,J=5.2Hz,2H);6.71(dd,J=2Hz,3.6Hz,1H);6.79-6.85(m,4H);7.17(d,J=3.2Hz,1H);7.81(bs,2H);7.94(s,1H)。
通过依照与实施例I121类似的实验步骤使用适当的中间体制备实施例I2。
Figure BDA00003245619400911
实施例J1:5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-(2-羟基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
Figure BDA00003245619400912
在0℃下向化合物5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-(2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(实施例I2)(0.050g,0.095mmol)在DCM(3ml)中的溶液逐滴添加BBr3(0.1ml,0.105mmol)并在25℃下搅拌20小时。用sat.NaHCO3(25ml)猝灭反应混合物，并用DCM(3×20ml)萃取。通过LCMS纯化粗产物，从而获得米白色固体5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-(2-羟基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(5mg,10%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ2.60(bs,4H);2.67(t,J=6.8Hz,2H);3.0(t,J=4.8Hz,4H);3.80(q,J=6Hz,2H);3.95(t,J=6.4Hz,2H);4.03(t,J=6.4Hz,2H);4.84(t,J=5.2Hz,1H);6.71(dd,J=2Hz,3.6Hz,1H);6.89-6.92(m,2H);7.01(t,J=9.2Hz,2H),7.17(dd,J=0.8Hz,3.2Hz,1H);7.79(bs,2H);7.92(dd,J=0.8Hz,1.6Hz,1H)。
实施例K1：5-氨基-1-环丙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
步骤-1：2-氨基-6-氯-7-环丙基-9-(2-羟基乙基)嘌呤-8-酮
将环丙基硼酸(0.369g,44mmol)、2-氨基-6-氯-9-(2-羟基乙基)-7H-嘌呤-8-酮(5g,22mmol)和Na2CO3(0.462g,44mmol)的混合物放入二氯乙烷(20ml)和二甲基甲酰胺(10ml)中。将Cu(OAc)2(0.399g,22mmol)和二吡啶(0.343g,22mmol)在热的二氯乙烷(30ml)中的悬浮液添加到上述混合物中。在空气中在70℃下搅拌混合物18小时。将所得混合物冷却至室温，添加饱和NH4Cl水溶液，接着添加水。分离有机层并用DCM萃取水层三次。用盐水洗涤结合的有机层，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，从而获得粗的米白色固体2-氨基-6-氯-7-环丙基-9-(2-羟基乙基)嘌呤-8-酮(1.6g,27%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ0.97-1.02(m,4H);2.89-2.92(m,1H);3.61-3.67(m,2H);3.71-3.74(m,2H);4.83(t,J=12.8Hz,1H);6.67(bs,2H)
步骤-2：2-氨基-7-环丙基-6-肼基-9-(2-羟基乙基)嘌呤-8-酮(步骤与实施例A1中的步骤-4相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ0.84-0.87(m,2H);0.96-1.01(m,2H);3.03-3.06(m,1H);3.54-3.60(m,2H);3.66(t,J=6Hz,2H);4.32(bs,2H);4.85(t,J=5.6Hz,1H);5.99(bs,2H);7.23(bs,1H)
步骤-3：N′-[2-氨基-7-环丙基-9-(2-羟基乙基)-8-氧代-嘌呤-6-基]呋喃-2-碳酰肼(步骤与实施例A1中的步骤-5相同)
原料用于下一反应。
步骤-4：5-氨基-1-环丙基-8-(2-呋喃基)-3-(2-羟基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-6相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ1.00-1.12(m,4H);3.13-3.18(m,1H);3.65-3.69(m,2H);3.83(t,J=6.4Hz,2H);4.88(t,J=5.6Hz,1H);6.72(dd,J=2Hz,3.6Hz,1H);7.19(d,J=3.2Hz,1H);7.79(bs,2H);7.94-7.95(m,1H)
步骤-5：2-[5-氨基-1-环丙基-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基对甲苯基硫酸酯(步骤与实施例A1中的步骤-7相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ1.01-1.08(m,4H);1.98(s,3H);3.06-3.11(m,1H);3.95(t,J=4.4Hz,2H);4.44(t,J=4.8Hz,2H);6.71-6.73(m,1H);6.99(d,J=8.4Hz,2H);7.19(d,J=3.6Hz,1H);7.41(d,J=8.4Hz,2H);7.74(bs,2H);7.94(s,1H)
步骤-6：5-氨基-1-环丙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-8相同)
1H NMR(400MHz,DMSO):δ1.05-1.08(m,4H);2.56(bs,4H);2.66(t,J=6.4Hz,2H);2.95(bs,4H);3.15-3.19(m,1H);3.29(s,3H);3.60-3.62(m,2H);3.92(t,J=6.4Hz,2H);3.98-4.00(m,2H);6.72(dd,J=2Hz,3.6Hz,1H);6.79-6.86(m,4H);7.18(d,J=3.2Hz,1H);7.79(bs,2H);7.94(bs,1H)。
实施例L1：5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
Figure BDA00003245619400941
步骤-1：2-氨基-6-氯-7-(二氟甲基)-9-(2-羟基乙基)嘌呤-8-酮(步骤与实施例A1中的步骤-3相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.66-3.69(m,2H);3.79(t,J=6Hz,2H);4.91(t,J=6Hz,1H);7.04(bs,2H);7.66(t,J=58Hz,1H)。
步骤-2：2-氨基-7-(二氟甲基)-6-肼基-9-(2-羟基乙基)嘌呤-8-酮(步骤与实施例A1中的步骤-4相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.63(bs,2H);3.74(t,J=6Hz,2H);4.54(bs,2H);4.91(bs,1H);6.36(bs,2H);7.70(t,J=58Hz,1H)。
步骤-3：N′-[2-氨基-7-(二氟甲基)-9-(2-羟基乙基)-8-氧代-嘌呤-6-基]呋喃-2-碳酰肼(步骤与实施例A1中的步骤-5相同)
粗产物用于下一步骤
步骤-4：5-氨基-1-(二氟甲基)-8-(2-呋喃基)-3-(2-羟基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-6相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.72(q,J=6Hz,2H);3.87(t,J=5.6Hz,2H);4.94(t,J=6Hz,1H);6.72(dd,J=2Hz,3.6Hz,1H);7.19(d,J=3.2Hz,1H);7.72(t,J=58Hz,1H);7.95(s,1H);8.12(bs,2H)。
步骤-5：2-[5-氨基-1-(二氟甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基4-甲基苯磺酸酯(步骤与实施例A1中的步骤-7相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ1.98(s,3H);4.02(t,J=4.8Hz,2H);4.47(t,J=5.2Hz,2H);6.74(dd,J=2Hz,3.6Hz,1H);7.01(d,J=8Hz,2H);7.22(d,J=2.8Hz,1H);7.45(d,J=8Hz,2H);7.69(t,J=58Hz,1H);7.97(s,1H);8.11(bs,2H)。
步骤-6：5-氨基-1-(二氟甲基)-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-8相同)
HNMR(400MHz,DMSO d6):δ2.60(bs,4H);2.70(t,J=6.8Hz,2H);2.93(bs,4H);3.28(s,3H);3.59-3.61(m,2H);3.95-3.99(m,4H);6.72(dd,J=1.6Hz,3.6Hz,1H);6.78-6.85(m,4H);7.18(d,J=2.8Hz,1H);7.73(t,J=58Hz,1H);7.94(d,J=0.8Hz,1H);8.13(bs,2H)。
实施例M1：5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
Figure BDA00003245619400961
步骤-1：N′-[2-氨基-9-(2-羟基乙基)-7-甲基-8-氧代-嘌呤-6-基]噻唑-2-碳酰肼(步骤与实施例A1中的步骤-5相同)
1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ3.43(s,3H);3.58-3.63(m,2H);3.74(t,J=5.6Hz,2H);4.88(t,J=6.0Hz,1H);5.98(s,2H);8.09-8.12(m,2H);8.53(s,1H);10.65(s,1H)。
步骤-2:5-氨基-3-(2-羟基乙基)-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-6相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.58(s,3H);3.70(q,J=5.6Hz,2H);3.87(t,J=6.4Hz,2H);4.89(t,J=6.0Hz,1H):7.90(bs,2H);8.02(d,J=3.2Hz,1H);8.09(d,J=3.2Hz,1H)。
步骤-3:2-(5-氨基-1-甲基-2-氧代-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基)乙基4甲基苯磺酸酯(步骤与实施例A1中的步骤-7相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ2.03(s,3H);3.51(s,3H);4.01(t,J=4.4Hz,2H);4.49(t,J=4.4Hz,2H);7.03(d,J=8.0Hz,2H):7.41(d,J=8.0Hz,2H);7.89(bs,2H);8.04(d,J=3.2Hz,1H);8.12(d,J=3.2Hz,1H)。
步骤-4:5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-8相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ2.59(bs,4H);2.67(t,J=6.8Hz,2H);2.94(bs,4H);3.27(s,3H);3.56(s,3H);3.59(t,J=4.4Hz,2H);3.93-3.98(m,4H);6.76-6.83(m,4H);7.90(bs,2H):8.00(d,J=3.2Hz,1H);7.41(d,J=2.8Hz,1H)。
通过依照与实施例M1类似的实验步骤使用适当的中间体制备实施例M2-M9。
实施例N1：5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(2-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
Figure BDA00003245619400992
步骤-1:N′-[2-氨基-9-(2-羟基乙基)-7-甲基-8-氧代-嘌呤-6-基]吡啶-2碳酰肼(步骤与实施例A1中的步骤-5相同)
粗产物用于下一步骤
步骤-2:5-氨基-3-(2-羟基乙基)-1-甲基-8-(2-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-6相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.60(s,3H);3.69-3.71(m,2H);3.88(t,J=6Hz,2H);4.89(t,J=6Hz,1H);7.55(t,J=6Hz,1H);7.86(bs,2H);8.01(t,J=7.6Hz,1H);8.29(d,J=7.6Hz,1H);8.75(d,J=4.4Hz,1H)。
步骤-3:2-[5-氨基-1-甲基-2-氧代-8-(2-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基4-甲基苯磺酸酯(步骤与实施例A1中的步骤-7相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ1.99(s,3H);3.53(s,3H);4.01(bs,2H);4.49(bs,2H);7.01(d,J=8Hz,2H);7.42(d,J=8Hz,2H);7.58(t,J=6Hz,1H);7.85(bs,2H);8.04(t,J=8Hz,1H);8.31(d,J=8Hz,1H);8.78(d,J=4.8Hz,1H)。
步骤-4:5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(2-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-8相同)
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ2.61(bs,4H);2.69(t,J=6.4Hz,2H);2.95(bs,4H);3.28(s,3H);3.60(t,J=4.8Hz,5H);3.95-3.99(m,4H);6.78-6.86(m,4H);7.53-7.56(m,1H);7.87(bs,2H);7.98-8.03(m,1H);8.29(d,J=8Hz,1H);8.74-8.75(m,1H)
通过依照与实施例N1类似的实验步骤使用适当的中间体制备实施例N2-N4。
Figure BDA00003245619401001
Figure BDA00003245619401011
实施例O1：5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-吡嗪-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
Figure BDA00003245619401012
步骤1：N′-[2-氨基-9-(2-羟基乙基)-7-甲基-8-氧代-嘌呤-6-基]吡嗪-2-碳酰肼(步骤与实施例A1中的步骤-5相同)
1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ3.45(s,3H);3.58-3.64(m,2H);3.75(t,J=6.4Hz,2H);5.97(s,2H);8.54(s,1H);8.80(s,1H);8.92(d,J=2Hz,1H);9.21(s,1H);10.68(s,1H)。
步骤2：5-氨基-3-(2-羟基乙基)-1-甲基-8-吡嗪-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-6相同)
1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ3.58(s,3H);3.65-3.70(m,2H);3.86(t,J=6Hz,2H);4.88(t,J=6Hz,1H);7.91(bs,2H);8.79-8.82(m,2H);9.44(s,1H)。
步骤3：2-(5-氨基-1-甲基-2-氧代-8-吡嗪-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(步骤与实施例A1中的步骤-7相同)
1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ2.01(s,3H);3.53(s,3H);4.02(bs,2H);4.48(bs,2H);7.02(d,J=7.6Hz,2H);7.42(d,J=8Hz,2H);7.92(bs,2H);8.82-8.87(m,2H);9.48(s,1H)。
步骤4：5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-吡嗪-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(步骤与实施例A1中的步骤-8相同)
1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ2.61(bs,4H);2.69(t,J=6.4Hz,2H);2.96(bs,4H);3.29(s,3H);3.61(bs,5H);3.97-3.99(m,4H);6.79-6.86(m,4H);7.95(bs,2H);8.82-8.84(m,2H);9.46(s,1H)。
通过依照与实施例O1类似的实验步骤使用适当的中间体制备实施例O2-O3。
Figure BDA00003245619401021
实施例：P1：5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[[1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]甲基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
Figure BDA00003245619401031
步骤-1：6-氯-N4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2,4,5-三胺
将4,6-二氯嘧啶-2,5-二胺(5.5ml,30.72mmol)、乙醇(50ml)、2,6-二氯嘧啶-4-胺(5.0g,27.93mmol)和碳酸钾(2.3g,16.75mmol)的混合物加热至85-90℃16小时。将反应混合物冷却至室温并通过C盐床过滤，用乙醇洗涤并蒸干，从而获得纯6-氯-N4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2,4,5-三胺(8.4g,97%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.73(s,3H);3.79(s,3H);3.98(bs,2H);4.42(d,J=5.6Hz,2H);5.64(s,2H);6.46(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H);6.55(d,J=2.4Hz,1H);6.71(t,J=6.0Hz,1H);7.10(d,J=8.4Hz,1H)。
步骤-2：2-氨基-6-氯-9-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7H-嘌呤-8-酮
将6-氯-N4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2,4,5-三胺(8.4g,27.11mmol)、乙腈(400ml)、碳酸钾(11.2g,81.33mmol)和对硝基苯基氯甲酸酯(11.0g,54.22mmol)的混合物在25℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温并通过C盐床过滤，用冷乙腈洗涤并蒸干，从而获得纯2-氨基-6-氯-9-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7H-嘌呤-8-酮(9.0g,98%)
将粗产物用于下一步骤
步骤-3：2-氨基-6-氯-9-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-嘌呤-8-酮
2-氨基-6-氯-9-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7H-嘌呤-8-酮(8.8g,26.21mmol)、DMF(90ml)、碳酸钾(5.4g,39.31mmol)和碘甲烷(1.96ml,31.45mmol)的混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃。添加水并将所得固体滤出，从而获得2-氨基-6-氯-9-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-嘌呤-8-酮(9.0g,98%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.72(s,3H);3.82(s,3H);3.90(s,3H);4.73(s,2H);6.35(bs,2H);6.38-6.41(m,1H);6.56-6.58(m,1H);6.61-6.63(m,1H)。
步骤-4:2-氨基-9-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-肼基-7-甲基-嘌呤-8-酮
将步骤3中获得的2-氨基-6-氯-9-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-嘌呤-8-酮(9.0g,25.73mmol)、水合肼(16ml,257.3mmol)和乙醇(675ml)的混合物在90-95℃下加热40小时。浓缩反应混合物，将所得固体滤出并干燥，从而获得米白色固体2-氨基-9-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-肼基-7-甲基-嘌呤-8-酮(6.5g,74%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.40(s,3H);3.69(s,3H);3.80(s,3H);4.29(bs,2H);4.72(bs,2H);5.97(bs,2H);6.37(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H);6.49-6.54(m,2H);7.66(s,1H)。
步骤-5:N′-[2-氨基-9-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-8-氧代-嘌呤-6-基]呋喃-2-碳酰肼
步骤4中获得的2-氨基-9-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-肼基-7-甲基-嘌呤-8-酮(4.6g,13.38mmol)、2-糠酸(1.5g,13.38mmol)、HOBT(1.8g,13.38mmol)和N-甲基吗啉(2.20ml,20.07mmol)放入二甲基甲酰胺(15ml)中。将EDC.HCl(3.8g,20.07mmol)加入反应混合物中，并在25-27℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃。添加水并将所得固体滤出，用冷水、正己烷洗涤并干燥，从而获得米白色固体N′-[2-氨基-9-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-8-氧代-嘌呤-6-基]呋喃-2-碳酰肼(5.5g,95%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.48(s,3H);3.71(s,3H);3.83(s,3H);4.76(bs,2H);5.99(bs,2H);6.41(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H);6.57-6.59(m,2H);6.67(dd,J=2.0Hz,3.6Hz,1H);7.25(d,J=3.6Hz,1H);7.90(d,J=0.8Hz,1H);8.42(s,1H);10.28(s,1H)。
步骤-6:5-氨基-3-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
将步骤5中获得的N′-[2-氨基-9-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-甲基-8-氧代-嘌呤-6-基]呋喃-2-碳酰肼(5.5g,12.51mmol)、N,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(21.4ml,87.61mmol)和六甲基二硅氮烷(49.5ml,312.91mmol)的混合物在145-150℃下加热3小时。用甲醇(100ml)和水(100ml)猝灭反应混合物并浓缩溶剂。将所得固体滤出并用水(30ml)、接着用二乙醚(100ml)洗涤，从而获得米白色固体5-氨基-3-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(5.1g,97%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ3.61(s,3H);3.72(s,3H);3.85(s,3H);4.88(bs,2H);6.39(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H);6.58(d,J=2.4Hz,1H);6.68(d,J=8.4Hz,1H);6.73(dd,J=2.0,3.6Hz,1H);7.21(d,J=3.2Hz,1H);7.78(bs,2H);7.94(s,1H)。
步骤-7：5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3H-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
将5-氨基-3-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(0.1g,0.237mmol)、1,2-二氯苯(5ml)和氯化铝(0.095g,0.711mmol)的混合物在160℃下搅拌并在160℃下加热45分钟。将反应混合物冷却至室温，并通过LCMS纯化，从而获得纯5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3H-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(0.025g,39%)。
粗产物用于下一步骤
步骤-8:5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[[1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]甲基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
将5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3H-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(0.1g,0.368mmol)、DMF(3ml)、碳酸钾(0.76g,0.553mmol)和[1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]甲基甲磺酸酯(0.115g,0.405mmol)的混合物在60℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却至0℃。添加水并将所得固体滤出。通过HPLC/MS纯化粗产物，从而获得5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[[1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]甲基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(0.012g,7%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ1.77-1.84(m,1H);1.98-2.04(m,1H);2.89(pent,J=6.8Hz,1H);3.08-3.18(m,2H);3.22-3.29(m,2H);3.52(s,3H);3.64(s,3H);3.84-3.88(m,2H);6.48(d,J=9.2Hz,2H);6.72(dd,J=2.0Hz,3.6Hz,1H);6.78(d,J=8.8Hz,2H);7.21(d,J=2.8Hz,1H);7.82(bs,2H);7.94(d,J=0.8Hz,1H)。
通过依照与实施例P1类似的实验步骤使用适当的中间体制备实施例P2。
Figure BDA00003245619401061
实施例Q1：5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-硫酮
Figure BDA00003245619401071
将5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(1.1g,2mmol)、劳氏试剂(Lawessom’sreagent)(0.83g,2mmol)和甲苯(20ml)的混合物在140-150℃的密封管中加热16小时。将混合物冷却，并向残留物添加水(100ml)，并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。通过柱层析纯化粗产物，从而获得米白色固体5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-硫酮(11mg,)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ2.64(bs,4H);2.75(t,J=6Hz,2H);2.96(bs,4H);3.28(s,3H);3.60(t,J=5Hz,2H);3.91(s,3H);3.98(t,J=5Hz,2H);4.34(t,J=6Hz,2H);6.74-6.75(m,1H);6.79-6.85(m,4H);7.23(d,J=3Hz,1H);7.96(s,1H);8.07(bs,2H)。
实施例R1：8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-5-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮
Figure BDA00003245619401072
将实施例1中获得的5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(0.1g,0.18mmol)、NaH(0.043g,0.18mmol)和碘甲烷(0.1ml,0.18mmol)在DMF(2ml)中的混合物在21℃下搅拌3小时。向反应混合物添加水(10ml)并将所得固体滤出。通过柱层析纯化粗产物，从而获得米白色固体8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-5-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮(5mg,5%)。
1HNMR(400MHz,DMSO d6):δ2.56(bs,4H);2.71(t,J=6Hz,2H);2.73(bs,4H);3.02(d,J=5Hz,3H);3.03(s,3H);3.57(s,3H);3.59-3.61(m,2H);3.96-4.01(m,4H);6.72-6.73(m,1H);6.77-6.84(m,4H);7.19(d,J=3Hz,1H);7.93-7.94(m,1H);8.05(d,J=5Hz,1H)。
根据上述一般合成方法来合成下列实例，但不限于这些：
5-氨基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-异噻唑-5-基-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-异噻唑-5-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-异噻唑-5-基-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-异噁唑-5-基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噁唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-8-丙-1-炔基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-8-丙-1-炔基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-(2-二甲基氨基-乙基)-8-呋喃-2-基-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-(2-吡唑-1-基-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-1-基]-乙基}-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-8-呋喃-2-基-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-[2-(3-甲基-7,8-二氢-5H-[1,6]萘啶-6-基)-乙基]-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-乙基}-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-乙基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-异噻唑-5-基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-乙基-8-异噻唑-5-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-乙基-8-呋喃-2-基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-乙基-8-呋喃-2-基-3-[2-(3-甲基-7,8-二氢-5H-[1,6]萘啶-6-基)-乙基]-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-乙基]-1-乙基-8-呋喃-2-基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(2,4-二氟-苯基氨基)-乙基]-1-乙基-8-呋喃-2-基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-环丙基甲基-3-[2-(2,4-二氟-苯基氨基)-乙基]-8-呋喃-2-基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-环丙基甲基-3-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-乙基]-8-呋喃-2-基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-环丙基甲基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-8-异噻唑-5-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
(5-氨基-8-异噻唑-5-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-1-基)-乙腈、
[5-氨基-3-{2-[4-(2,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-(3-氟-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-1-基]-乙腈、
[5-氨基-8-呋喃-2-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-2-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-1-基]-乙腈、
5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-8-苯基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
3-[5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-8-基]-苄腈、
3-[5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-8-基]-苄腈、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-乙烯基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-8-呋喃-2-基-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-异丙基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-2-苄基-7-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-9-甲基-7,9-二氢-2H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-3,8-二酮、
5-氨基-2-苄基-9-甲基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7,9-二氢-2H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-3,8-二酮、
5-氨基-2-(3-氯-苄基)-7-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙基]-9-甲基-7,9-二氢-2H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-3,8-二酮、
5-氨基-2-环丙基甲基-9-甲基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7,9-二氢-2H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-3,8-二酮、
5-氨基-2-环丙基甲基-7-(2,4-二氟-苄基)-9-甲基-7,9-二氢-2H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-3,8-二酮、
4-氨基-2-呋喃-2-基-6-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-6H-8-氧杂-1,3,3a,5,6-五氮杂-环戊二烯并[E]茚(as-indacen)-7-酮，或
4-氨基-2-呋喃-2-基-6-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-8,8-二甲基-6,8-二氢-1,3,3a,5,6-五氮杂-环戊二烯并[E]茚-7-酮。
生物学活性
A 2A 腺苷受体的放射性配体结合
将人A2A腺苷受体cDNA稳定转染到HEK-293细胞。通过用0.25%胰蛋白酶-EDTA(Sigma)胰酶消化来收集HEK-A2A细胞，并在1×PBS中在室温、1500rpm下洗涤5分钟。在含有150mM NaCl、1mM EDTA、50mM Tris(pH-7.4)的洗涤缓冲液中在室温、1500rpm下洗涤细胞两次10分钟，并在4℃下在含有1mM EDTA、5mM(Tris pH7.4)的超声处理缓冲液中温育10min。在冰上超声处理细胞6min，六次各9秒的间歇脉冲，并在4℃、1000×g下离心10分钟。弃去颗粒并将悬浮液在4℃、49,000×g下离心45分钟。在含有1mM EDTA、5mMTris(pH-7.4)、增补有1Unit/ml腺苷脱氨酶(ADA)的缓冲液中将蛋白质颗粒重悬并在室温下温育30分钟。用含有1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)的缓冲液在4℃、9,000×g下洗涤裂解物两次45分钟，在增补有1Unit/ml ADA和10%蔗糖的50mM Tris(pH-7.4)中重悬蛋白质颗粒。将冷冻的小份在-80℃下保存。
竞争分析通过将2nM[3H]-ZM-241385与各种浓度的试验化合物和5μg膜蛋白在增补有1Unit/ml ADA的反应缓冲液(50mM Tris pH7.4、1mM EDTA)中混合来起始。分析反应在室温下温育90分钟并通过使用96孔板收集器(Molecular Devices)过滤来终止，用冰冷的50mM Tris (pH 7.4)洗涤四次。在200μM NECA的存在下测定非特异性结合。液体闪烁计数器(Perkin Elmer)中读取放射性配体结合，并使用GraphPad软件计算化合物的亲和性(即Ki值)。
试验了本发明的典型化合物，其具有微摩尔至纳摩尔的活性。
Figure BDA00003245619401131
++=结合活性范围为10-100nM
+++=结合活性范围为0.1-10nM

Claims (14)

1.一种由式I表示的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，
Figure FDA00003245619300011
其中：
---表示单键或双键；
X选自O、S或NRa；
Y1选自N或CH；
Y2选自NR5、O或CR5R6；
Y3选自N、CH、CH2、C(=O)或C(=S)；
Y4选自N、C或CH；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
R3为-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或者为选自亚烷基、亚烯基或亚炔基的基团；
其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地由-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基烷氧基、烷基或环烷基所取代；
Z不存在或者选自环烷基或杂环基；
其中环烷基和杂环基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、烯基、炔基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、酮基、硫代羰基、-SO3H、氨基羰基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc的取代基所取代；
B不存在或者为选自亚烷基、亚烯基或亚炔基的基团；
其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地由羟基、氨基、氨基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基所取代；
Q选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、硝基、酮基、硫代羰基、氰基烷基、氰基烷基羰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、环烷基烷基芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的取代基所取代；
其中各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基所取代；
R4选自由氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基是未取代的或者独立地由四个以下的独立地选自烷基、烯基、炔基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc、硫代羰基、-SO3H、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基的取代基所取代；
R5和R6独立地选自由氢、羟基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R8和R9独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R8和R9合起来形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的取代基所取代；
Ra选自氢或烷基；
Rb在各情况下独立地选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rd和Re独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0、1、2、3或4，和
p为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，其中
---表示双键；
X选自O、S或NRa；
Y1选自N或CH；
Y2选自NR5或CR5R6；
Y3选自N、CH或CH2；
Y4选自N或C；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
R3为-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或者为亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子
或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；亚烷基任选地由-(CRdRe)nOR7、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷基或环烷基所取代；
Z不存在或者选自环烷基或杂环基；
其中环烷基和杂环基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、卤素、酮基、硫代羰基、-SO3H、氨基羰基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc的取代基所取代；
B不存在或者为亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；亚烷基任选地由羟基、氨基、氨基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基所取代；
Q选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、酮基、硫代羰基、氰基烷基、氰基烷基羰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、环烷基烷基芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的取代基所取代；
其中各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基所取代；
R4选自由氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基是未取代的或者独立地由四个以下的独立地选自烷基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc、硫代羰基、-SO3H、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基的取代基所取代；
R5和R6独立地选自由氢、羟基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基组成的组；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R8和R9独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R8和R9合起来形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的取代基所取代；
Ra选自氢或烷基；
Rb各自独立地选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rd和Re独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0、1、2、3或4，和
p为0、1或2。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，其中
---表示双键；
X选自O或S；
Y1表示N；
Y2表示NR5；
Y3表示N；
Y4表示C；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
R3为-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或者为亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；
Z不存在或者为杂环基；
其中杂环基是未取代的或独立地由1、2或3个独立地选自烷基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、卤素、酮基、硫代羰基、-SO3H、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc的取代基所取代；
B不存在或者为亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；
Q选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、酮基、硫代羰基、氰基烷基、氰基烷基羰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、环烷基烷基芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的取代基所取代；
其中各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基所取代；
R4选自由氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基是未取代的或者独立地由四个以下的独立地选自烷基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc、硫代羰基、-SO3H、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基的取代基所取代；
R5和R6独立地选自由氢、羟基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R8和R9独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R8和R9合起来形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的取代基所取代；
Ra选自氢或烷基；
Rb各自独立地选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组；
Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rd和Re独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基或烷基组成的组；
n为0、1、2、3或4，和
p为0、1或2。
4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，其中
---表示双键；
X选自O或S；
Y1表示N；
Y2表示NR5；
Y3表示N；
Y4表示C；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
R3为-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或者为亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地由杂原子或基团如-O-或-N(Ra)-所取代；
Z不存在或者为杂环基；
其中杂环基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、卤素、酮基或硫代羰基的取代基所取代；
B不存在或者为亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地由杂原子或基团如-O-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；
Q选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、卤素、酮基、硫代羰基、氰基烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基的取代基所取代；
其中各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基所取代；
R4选自由氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基组成的组；
其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者独立地由四个以下的独立地选自烷基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、硫代羰基、-SO3H、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的取代基所取代；
R5选自由氢、羟基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基组成的组；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R8和R9独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R8和R9合起来形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7或-(CRdRe)nC(O)NR8R9的取代基所取代；
Ra选自氢或烷基；
Rb各自独立地选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基组成的组；
Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rd和Re独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0、1、2、3或4，和
p为0、1或2。
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，其中
---表示双键；
X选自O或S；
Y1表示N；
Y2表示NR5；
Y3表示N；
Y4表示C；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
R3为-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或者为亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地由杂原子或基团如-O-或-N(Ra)-所取代；
Z不存在或者为选自二氢呋喃基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、二氢吡咯基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢哌嗪基、四氢哌嗪基、哌嗪基或二氢吡啶基的杂环基；
其中杂环基是未取代的或者独立地由1、2或3个独立地选自烷基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、卤代烷基、全卤代烷基、氰基或卤素的取代基所取代；
B不存在或者为亚烷基其中一个或多个亚甲基任选地由杂原子或基团如-O-、-N(Ra)-或-C(O)所取代；
Q选自氢、烷基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、苯并二噁茂基、四氢喹啉基、吗啉基、四氢萘啶基、四氢噻吩并吡啶基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基或苯并噁唑基；
其中Q是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、卤素、酮基、硫代羰基、氰基烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基的取代基所取代；
其中各取代基是未取代的或者由1、2或3个独立地选自烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)pRc的取代基所取代；
R4选自由氢、烷基、苯基、萘基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基组成的组；
其中R4是未取代的或者由四个以下的独立地选自烷基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基或环烷基的取代基所取代；
R5选自由氢、羟基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R8和R9独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的组，或
R8和R9合起来形成单环或双环体系，其为饱和或部分不饱和的并任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系进一步任选地由1至4个独立地选自卤代、烷基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7或-(CRdRe)nC(O)NR8R9的取代基所取代；
Ra选自氢或烷基；
Rb在各情况下独立地选自由氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基组成的组；
Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rd和Re独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的组；
n为0、1、2、3或4，和
p为0、1或2。
6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，其为
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-(2-羟基乙基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2,4-二氟苯基)-1-哌啶基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(5-甲基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(对甲苯基)哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(3-甲基-2-氧代-丁基)哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(环丙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[2,5-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
4-[4-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]哌嗪-1-基]苄腈、
4-[4-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
4-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N,N-二甲基-哌嗪-1-磺酰胺、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(4-四氢呋喃-3-基氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(4-四氢吡喃-4-基氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-(3-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]丙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[3-(4-氟苯基)-2,5-二氢吡咯-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(5-甲基-2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(5-环丙基-2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(2,4-二氟苯胺基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[3-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]丙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(4-异丙氧基苯基)乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[(2S)-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(6-氟-2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-1-吡啶基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2,4-二氟苯基)吡唑-1-基]乙基]-1-乙基-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-羧酸、
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-羧酸、
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-吡唑-4-甲酰胺、
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N,N-二乙基-吡唑-4-甲酰胺、
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺、
2-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺、
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-甲基-吡唑-3-甲酰胺、
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N,N-二乙基-吡唑-4-甲酰胺、
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-甲酰胺、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-甲基-吡唑-4-甲酰胺、
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-吡唑-3-甲酰胺、
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-吡唑-4-甲酰胺、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-乙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-乙基-8-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-乙基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-乙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(3-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-{2-[4-(2,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-(2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-(2-羟基乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-环丙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-甲基-3-[2-[4-(对甲苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-甲基-3-[2-(3-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)乙基]-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
4-[4-[2-(5-氨基-1-甲基-2-氧代-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基)乙基]哌嗪-1-基]苄腈、
5-氨基-1-甲基-3-[2-[4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(2-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(2-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
4-[4-[2-[5-氨基-1-甲基-2-氧代-8-(2-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-3-基]乙基]哌嗪-1-基]苄腈、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(2-吡啶基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-吡嗪-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-吡嗪-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-吡嗪-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[[1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]甲基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[[1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡咯烷-3-基]甲基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮基}-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-硫酮、
8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-5-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-异噻唑-5-基-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-异噻唑-5-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-异噻唑-5-基-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-异噁唑-5-基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噁唑-2-基-[1,2,4]三唑并[5,1-f]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-8-丙-1-炔基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-8-丙-1-炔基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-(2-二甲基氨基-乙基)-8-呋喃-2-基-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-(2-吡唑-1-基-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-1-基]-乙基}-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,3]三唑-1-基]-乙基}-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-8-呋喃-2-基-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-[2-(3-甲基-7,8-二氢-5H-[1,6]萘啶-6-基)-乙基]-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-乙基}-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-乙基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-异噻唑-5-基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-乙基-8-异噻唑-5-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-乙基-8-呋喃-2-基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-乙基-8-呋喃-2-基-3-[2-(3-甲基-7,8-二氢-5H-[1,6]萘啶-6-基)-乙基]-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-乙基]-1-乙基-8-呋喃-2-基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(2,4-二氟-苯基氨基)-乙基]-1-乙基-8-呋喃-2-基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-环丙基甲基-3-[2-(2,4-二氟-苯基氨基)-乙基]-8-呋喃-2-基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-环丙基甲基-3-[2-(2,4-二氟-苯氧基)-乙基]-8-呋喃-2-基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-1-环丙基甲基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[2-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-8-异噻唑-5-基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
(5-氨基-8-异噻唑-5-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-1-基)-乙腈、
[5-氨基-3-{2-[4-(2,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-(3-氟-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-1-基]-乙腈、
[5-氨基-8-呋喃-2-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-2-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-1-基]-乙腈、
5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-8-苯基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
3-[5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-8-基]-苄腈、
3-[5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-8-基]-苄腈、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-乙烯基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-3-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-8-呋喃-2-基-1-甲基-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-异丙基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1,3-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-i]嘌呤-2-酮、
5-氨基-2-苄基-7-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-9-甲基-7,9-二氢-2H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-3,8-二酮、
5-氨基-2-苄基-9-甲基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7,9-二氢-2H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-3,8-二酮、
5-氨基-2-(3-氯-苄基)-7-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙基]-9-甲基-7,9-二氢-2H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-3,8-二酮、
5-氨基-2-环丙基甲基-9-甲基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7,9-二氢-2H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-3,8-二酮、
5-氨基-2-环丙基甲基-7-(2,4-二氟-苄基)-9-甲基-7,9-二氢-2H-[1,2,4]三唑并[3,4-i]嘌呤-3,8-二酮、
4-氨基-2-呋喃-2-基-6-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-6H-8-氧杂-1,3,3a,5,6-五氮杂-环戊二烯并[E]茚-7-酮，或
4-氨基-2-呋喃-2-基-6-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-8,8-二甲基-6,8-二氢-1,3,3a,5,6-五氮杂-环戊二烯并[E]茚-7-酮。
7.一种药物组合物，其包括作为活性成分的根据权利要求1至6任一项所述的至少一种式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，以及一种或多种药物学可接受载体或赋形剂。
8.一种根据权利要求1至6任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，其用于治疗易于通过A2A受体的拮抗而改善的疾病或紊乱。
9.一种根据权利要求1至6任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐，其用于治疗帕金森病、下肢不宁综合征、阿尔兹海默病、神经退行性疾病、炎症、创伤愈合、皮肤纤维化、夜间肌肉抽动、脑缺血、心肌缺血、亨廷顿舞蹈病、多系统萎缩、皮质基底节变性、威尔逊氏病或导致运动障碍的其他基底核紊乱、创伤后应激障碍、肝硬化、脓毒症、脊髓损伤、视网膜病、高血压、社会记忆缺陷、抑郁症、神经保护、发作性睡病或其他睡眠相关疾病、注意缺陷多动障碍、药瘾、创伤后应激障碍和血管损伤。
10.一种药物组合物，其包括与一种或多种治疗活性剂并用的根据权利要求1至6任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述治疗活性剂选自抗炎剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂或抗血脂异常剂。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述药物学可接受的治疗活性剂选自抗胆碱能剂、抗蕈毒碱剂、类固醇、LTB4(白三烯B4)拮抗剂、多巴胺受体激动剂、磷酸二酯酶4抑制剂、β-2肾上腺素能受体激动剂、胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物、胰岛素促泌素、促胰岛素磺酰脲受体配体、噻唑烷酮衍生物、糖原合成酶激酶-3抑制剂、钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂、糖原磷酸化酶A抑制剂、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1类似物和GLP-1模拟物、过氧化物酶体增殖物-活化受体调节剂、二肽基肽酶IV抑制剂、硬脂酰-CoA去饱和酶-1抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶1和2抑制剂、乙酰CoA羧化酶2抑制剂和渐进性糖化终产物破坏剂，环利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、Na-K-ATP酶膜泵抑制剂如地高辛、中性内肽酶(NEP)抑制剂、ACE/NEP抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、肾素抑制剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、变力剂、钙通道阻断剂、醛固酮受体拮抗剂和醛固酮合酶抑制剂，3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂、增加HDL的化合物例如胆固醇酯转移蛋白抑制剂、鲨烯合酶抑制剂、法尼醇X受体和肝X受体配体、消胆胺、贝特类、烟酸或阿司匹林。
13.一种药物组合物，其在药物学可接受载体中包括与1至3种用于治疗帕金森氏病的其他试剂并用的根据权利要求1至6任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物或其药物学可接受盐。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述其他试剂选自L-DOPA、多巴胺能激动剂、MAO-B抑制剂、DOPA脱羧酶抑制剂、COMT抑制剂和NMDA受体。
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