CN101652067A - 腺苷a2a受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了下式的化合物，其中R1和R2的定义同说明书中的定义。式(I)的化合物是腺苷A2A受体拮抗剂并因此可被用来治疗由腺苷A2A受体活性介导的病况和疾病。这些病况包括但不限于中枢神经系统疾病诸如抑郁症，认知功能疾病和神经变性疾病诸如帕金森病、阿尔茨海默病性老年痴呆或精神病和卒中。本发明的化合物还可被用于治疗注意力相关病症诸如注意缺陷缺陷病(ADD)和注意缺陷多动病(ADHD)，外锥体综合征例如张力障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍，以及异常活动障碍诸如不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMS)；硬化、以及纤维化和脂肪肝；在诸如硬皮病的疾病中的皮肤纤维化；和减缓上瘾行为。特别地，发明的化合物可被用来改善由神经变性诸如帕金森病所导致的运动障碍。

Description

腺苷A2A受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及新型的三唑并嘧啶衍生物、包含它们的药物组合物以及通过使用该化合物来治疗由腺苷A2A受体活性介导的病况和疾病的方法。
背景技术
已知腺苷是许多生理功能的内源性调节剂。在心血管系统水平，腺苷是强血管扩张剂和心脏抑制剂。对于中枢神经系统，腺苷诱导镇静、抗焦虑和抗癫痫效果。对于呼吸系统，腺苷诱导支气管收缩。在肾水平，腺甘发挥双相作用，在低浓度诱导血管收缩和在高剂量诱导血管舒张。腺苷起到脂肪细胞的脂解抑制剂和血小板的抗凝剂的作用。
腺苷发挥作用通过与不同的膜特异性受体(其属于与G蛋白偶联的受体家族)发生相互作用被介导。生化和药理学研究以及分子生物学的发展，使得可鉴定腺苷受体的至少四种亚型，即，腺苷A1、A2A、A2B和A3受体，其中A1和A2A受体具有高亲合性，而A2B和A3受体具有低亲和性。A1和A3受体抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而A2A和A2B受体刺激前述酶的活性。已经鉴定了作为拮抗剂能够与A1、A2A、A2B和A3受体相互作用的类似物。
A2A受体的选择性拮抗剂由于它们的低副作用程度而使对其发生药理学兴趣。在中枢神经系统中，A2A拮抗剂可具有抗抑郁性质并刺激认知功能。另外，已有数据显示A2A受体以高密度存在于基底神经节中，已知基底神经节对于运动的控制具有重要作用。因此，A2A拮抗剂可以改善由于神经变性疾病诸如帕金森病、阿尔茨海默病性老年痴呆、精神病和卒中所导致的运动障碍。另外，A2A拮抗剂是治疗注意力相关病症诸如注意缺陷病(ADD)和注意缺陷多动病(ADHD)，外锥体综合征例如张力障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍，以及异常活动障碍诸如不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动障碍(PLMS)，如WO 02/055083、WO 05/044245和WO 06/132275所公开的。美国专利申请公报2007037033公开了作为可用于治疗肌萎缩性侧索硬化的药剂的腺苷A2A拮抗剂。WO 01/058241公开了使用腺苷A2A拮抗剂进行硬化以及纤维化和脂肪肝的治疗。WO 06/009698描述了可用于减缓上瘾行为的腺苷A2A拮抗剂。最近，Chan等人已经显示(Arthritis&Rheumatism，54(8)，2632-2642，2006)腺苷A2A拮抗剂是治疗和预防在诸如硬皮病的疾病中的皮肤纤维化。
在之前已经公开了某些作为腺苷A2A受体拮抗剂的三唑并嘧啶衍生物，例如描述于以下中的那些：WO 95/01356，美国专利No.5,565,460，WO 97/05138，WO 98/52568，WO 01/92264，WO03/032996，和WO 05/103055。
发明概述
本发明提供了下式的化合物，
其中
R1是任选被取代的C3-C7环烷基，任选被取代的C6-C10芳基，任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基；
R2是-(CR3R4)m-Y-(CR5R6)n-Z-Q，其中
R3，R4，R5和R6彼此独立地是氢，C1-C6烷基或C3-C12环烷基；
m和n彼此独立地是1-6的整数；
Y不存在或者为CH＝CH、C≡C、O、S或NR7，其中R7是氢或C1-C4烷基；
Z不存在或者为O、S或NR8，其中R8是氢或C1-C4烷基；
Q是任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基；或
Q是选自以下的单价基团，
Figure G2008800108451D00031
和
Figure G2008800108451D00032
其中
R9是任选被取代的C1-C6烷基，任选被取代的C3-C12环烷基，任选被取代的C6-C10芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，杂环基或酰基；
R10和R11彼此独立地是氢，任选被取代的C1-C3烷基；或
R10和R11，如果它们连接于相同的碳原子，则组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
R12，R13，R14，R15，R16和R17彼此独立地是氢或任选被取代的C1-C3烷基；
X是N或CH；条件是Z不存在；
或其药学可接受的盐。
本发明的化合物是腺苷A2A受体拮抗剂，并因此可被用于治疗由腺苷A2A受体活性介导的病况和疾病。这些病况包括但不限于：中枢神经系统疾病诸如抑郁症，认知功能疾病和神经变性疾病诸如帕金森病、阿尔茨海默氏病性老年痴呆或精神病和卒中。本发明的化合物还被用于治疗注意力相关病症诸如注意缺陷病(ADD)和注意缺陷多动病(ADHD)，外锥体综合征例如张力障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍，以及异常活动障碍诸如不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMS)；硬化、以及纤维化和脂肪肝；在诸如硬皮病的疾病中的皮肤纤维化；和减缓上瘾行为。特别地，本发明的化合物被用于改善由神经变性疾病诸如帕金森病所导致的运动障碍。
附图说明
图1显示了在用腹膜内剂量为0.02mg/kg的盐酸阿朴吗啡进行攻击、然后单次腹膜内给药剂量分别为3、10和30mg/kg的实施例30的化合物的6-OHDA损害大鼠中，实施例30的化合物对旋转应答的影响。
发明详述
如上所述，本发明提供了下式的化合物，
Figure G2008800108451D00041
其中
R1是任选被取代的C3-C7环烷基，任选被取代的C6-C10芳基，任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基；
R2是-(CR3R4)m-Y-(CR5R6)n-Z-Q，其中
R3，R4，R5和R6彼此独立地是氢，C1-C6烷基或C3-C12环烷基；
m和n彼此独立地是1-6的整数；
Y不存在、O、S、NR7、CH＝CH或C≡C，其中R7是氢或C1-C4烷基；
Z不存在或者为O、S或NR8，其中R8是氢或C1-C4烷基；
Q是任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基；或
Q是选自以下的单价基团，
和
Figure G2008800108451D00043
其中
R9是任选被取代的C1-C6烷基，任选被取代的C3-C12环烷基，任选被取代的C6-C10芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，杂环基或酰基；
R10和R11彼此独立地是氢，任选被取代的C1-C3烷基；或
R10和R11，如果它们连接于相同的碳原子，则组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
R12，R13，R14，R15，R16和R17彼此独立地是氢或任选被取代的C1-C3烷基；
X是N或CH；条件是Z不存在；
或其药学可接受的盐；或包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物；用于治疗由腺苷A2A受体活性介导的病况和疾病。
以下所列的是用于描述本发明的化合物的各种术语的定义。这些定义当在整个说明书中被使用时适用于该术语，除非该定义单独地或作为更大基团的一部分在特定情况下受到另外限制，例如，其中某一基团的连接点限于该基团内的特定原子，则该连接点由在该特定原子处的箭头来定义。
术语″任选被取代的烷基″是指未被取代的或被取代的烷基，即含1-20个碳原子、优选含1-10个碳原子、更优选含1-7个碳原子的直链或支链的烃基。示例性的未被取代的烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基等。被取代的烷基包括但不限于被一个或多个、优选被1-3个以下基团取代的烷基：卤代，羟基，烷酰基，烷氧基，环烷基，环烷氧基，烷酰基氧基，硫醇，烷基硫基，烷基硫酮，亚磺酰基，磺酰基，氨磺酰基，氨甲酰基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，酰基，芳基，芳基氧基，烯基，炔基，芳烷氧基，胍基，任选被取代的氨基，包括咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡咯烷基，吡啶基，嘧啶基等在内的杂环基。
术语″低级烷基″是指如上所述的含1-6个碳原子、优选含1-4个碳原子的那些烷基。
术语″烯基″是指具有至少两个碳原子并且还在连接点处包含碳-碳双键的以上所述的烷基中的任一种。优选含2-4个碳原子的基团。
术语″炔基″是指具有至少两个碳原子并且还在连接点处包含碳-碳三键的以上所述的烷基中的任一种。优选含2-4个碳原子的基团。
术语″亚烷基″是指由单键连接的、含1-6个碳原子的直链桥，例如，-(CH2)x-，其中x是1-6，并且可被选自以下的1-3个成员所中断：O、S、S(O)、S(O)2、CH＝CH、C≡C和NR，其中R可以是氢，烷基，环烷基，芳基，杂环基，酰基，氨甲酰基，亚磺酰基，磺酰基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基或芳烷氧基羰基等；并且亚烷基可进一步被1-3个选自以下的取代基取代：任选被取代的烷基，环烷基，芳基，杂环基，氧代，羟基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基等。
术语″环烷基″是指任选被取代的、含3-12个碳原子的单环的、二环的或三环的烃基，其各自可包含一个或多个碳-碳双键，或者环烷基可被一个或多个诸如以下的取代基取代：烷基，卤代，氧代，羟基，烷氧基，烷酰基，酰基氨基，氨甲酰基，烷基氨基，二烷基氨基，硫醇，烷基硫基，氰基，羧基，烷氧基羰基，磺酰基，磺酰胺基，氨磺酰基，杂环基等。
示例性的单环烃基包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，4，4-二甲基环己-1-基，环辛烯基等。
示例性的二环烃基包括冰片基，吲哚基，六氢吲哚基，四氢萘基，十氢萘基，二环并[2.1.1]己基，二环并[2.2.1]庚基，二环并[2.2.1]庚烯基，6，6-二甲基二环并[3.1.1]庚基，2，6，6-三甲基二环并[3.1.1]庚基，二环并[2.2.2]辛基等。
示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
在本文所列的定义中，当烷基、环烷基、烯基或炔基作为术语的一部分被提及时，还意在包括被取代的烷基、环烷基、烯基或炔基。
术语″烷氧基″是指烷基-O-。
术语“环烷氧基”是指环烷基-O-。
术语″烷酰基″是指烷基-C(O)-。
术语“环烷酰基”是指环烷基-C(O)-。
术语“烯酰基”是指烯基-C(O)-。
术语“炔酰基”是指炔基-C(O)-。
术语″烷酰基氧基″是指烷基-C(O)-O-。
术语″烷基氨基″和″二烷基氨基″分别是指烷基-NH-和(烷基)2N-。
术语″烷酰基氨基″是指烷基-C(O)-NH-。
术语″烷基硫基″是指烷基-S-。
术语“烷基硫酮”是指烷基-C(S)-。
术语″三烷基甲硅烷基″是指(烷基)3Si-。
术语″三烷基甲硅烷基氧基″是指(烷基)3SiO-。
术语″烷基亚硫酰基″是指烷基-S(O)-。
术语″烷基磺酰基″是指烷基-S(O)2-。
术语″烷氧基羰基″是指烷基-O-C(O)-。
术语″烷氧基羰基氧基″是指烷基-O-C(O)O-。
术语″氨甲酰基″是指H2NC(O)-，烷基-NHC(O)-，(烷基)2NC(O)-，芳基-NHC(O)-，烷基(芳基)-NC(O)-，杂芳基-NHC(O)-，烷基(杂芳基)-NC(O)-，芳烷基-NHC(O)-，烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
术语″氨磺酰基″是指H2NS(O)2-，烷基-NHS(O)2-，(烷基)2NS(O)2-，芳基-NHS(O)2-，烷基(芳基)-NS(O)2-，(芳基)2NS(O)2-，杂芳基-NHS(O)2-，芳烷基-NHS(O)2-，杂芳烷基-NHS(O)2-等。
术语″磺酰胺基″是指烷基-S(O)2-NH-，芳基-S(O)2-NH-，芳烷基-S(O)2-NH-，杂芳基-S(O)2-NH-，杂芳烷基-S(O)2-NH-，烷基-S(O)2-N(烷基)-，芳基-S(O)2-N(烷基)-，芳烷基-S(O)2-N(烷基)-，杂芳基-S(O)2-N(烷基)-，杂芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
术语″磺酰基″是指烷基-S(O)2-，芳基-S(O)2-，杂芳基-S(O)2-，芳烷基-S(O)2-，杂芳烷基-S(O)2-等。
术语″亚磺酰基″是指烷基-S(O)-，芳基-S(O)-，杂芳基-S(O)-，芳烷基-S(O)-，杂芳烷基-S(O)-等。
术语“任选被取代的氨基”是指可任选地被诸如以下的取代基取代的伯氨基或仲氨基：酰基，磺酰基，烷氧基羰基，环烷氧基羰基，芳基氧基羰基，杂芳基氧基羰基，芳烷氧基羰基，杂芳烷氧基羰基，氨甲酰基等。
术语“伯氨基”是指烷基-NH-，环烷基-NH-，芳基-NH-，芳烷基-NH-，杂芳基-NH-等。
术语“仲氨基”是指(烷基)2N-，(烷基)(环烷基)N-，(烷基)(芳基)N-，(烷基)(芳烷基)N-，(烷基)(杂芳基)N-，(芳基)2N-，(芳基)(芳烷基)N-，(芳烷基)2N-等。
术语“芳基”是指在环部分中含6-10个碳原子的单环的或二环的芳烃基，诸如苯基、萘基、四氢萘基和二氢茚基，其各自可任选地被诸如以下的1-4个取代基取代：任选被取代的烷基，三氟甲基，任选被取代的环烷基，卤代，羟基，烷氧基，三氟甲氧基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，酰基，烷酰基氧基，芳基氧基，任选被取代的氨基，硫醇，烷基硫基，芳基硫基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，氨甲酰基，亚磺酰基，磺酰基，氨磺酰基，磺酰胺基，杂环基等。
术语“单环的芳基”是指任选被取代的在以上的关于芳基定义中所述的苯基。优选地，单环的芳基被1-3个选自以下的取代基取代：卤素，氰基，烷基，烷氧基，烷基硫基，三氟甲基或三氟甲氧基。
在本文所列的定义中，当芳基作为术语的一部分被提及时，还意在包括被取代的芳基。
术语“芳烷基”是指直接通过烷基连接的芳基，诸如苄基或苯乙基。
术语“芳烷酰基”是指芳烷基-C(O)-。
术语“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”是指直接通过烷氧基连接的芳基。
术语“芳基磺酰基”是指芳基-S(O)2-。
术语“芳基亚硫酰基″是指芳基-S(O)-。
术语“芳基硫基”是指芳基-S-。
术语“芳酰基”是指芳基-C(O)-。
术语“芳酰基氧基”是指芳基-C(O)-O-。
术语“芳酰基氨基”是指芳基-C(O)-NH-。
术语“芳基氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。
术语“杂环基”或“杂环”是指完全饱和的或不饱和的、芳族的或非芳族的环基，例如，其是4-7元单环的、7-12元二环的或10-15元三环的环系统，其在至少一个包含碳原子的环中具有至少一个杂原子。包含杂原子的杂环基的每个环可具有1、2或3个选自以下的杂原子：氮原子、氧原子和硫原子，其中氮杂原子和硫杂原子还可任选地被氧化。杂环基可在杂原子处或碳原子处进行连接。
示例性的单环的杂环基包括吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，氧杂环丁烷，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，三唑基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑啉基，异噻唑基，异噻唑啉基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂
Figure G2008800108451D00101
基，氮杂基，4-哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，嗒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，1，3-二氧杂环戊烷和四氢-1，1-二氧代噻吩基，1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的二环的杂环基包括吲哚基，二氢吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁嗪基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，苯并噻嗪基，奎宁基，喹啉基，四氢喹啉基，十氢喹啉基，异喹啉基，四氢异喹啉基，十氢异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，中氮茚基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2，3-c]吡啶基，呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)，二氢异吲哚基，1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮，1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基，二氢喹唑啉基(诸如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)，酞嗪基等。
示例性的三环的杂环基包括咔唑基，二苯并氮杂基，二噻吩并氮杂
Figure G2008800108451D00112
基，苯并吲哚基，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，酚噁嗪基，酚噻嗪基，呫吨基，咔啉基等。
术语“杂环基”是指被1、2或3个选自以下的取代基取代的如上所述的那些杂环基：
(a)任选被取代的烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤代；
(d)氧代，即，＝O；
(e)任选被取代的氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基；
(j)烷氧基羰基，诸如未被取代的低级烷氧基羰基；
(k)硫醇；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基；
(o)烷酰基氧基；
(p)芳酰基氧基；
(q)芳基硫基；
(r)芳基氧基；
(s)烷基硫基；
(t)甲酰基；
(u)氨甲酰基；
(v)芳烷基；和
(w)任选被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、任选被取代的氨基或卤代取代的芳基。
术语“杂环氧基”是指通过氧桥进行连接的杂环基。
术语“杂芳基”是指芳族的杂环，例如，单环的或二环的芳基，诸如吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，嗒嗪基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基等，任选被例如卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、氨磺酰基、低级烷基、低级烷氧基或任选被取代的氨基取代。
术语“杂环羰基”是指杂环基-C(O)-。
术语“杂芳基磺酰基”是指杂芳基-S(O)2-。
术语“杂芳酰基”是指杂芳基-C(O)-。
术语“杂芳酰基氨基”是指杂芳基-C(O)NH-。
术语“杂芳烷基”是指通过烷基进行连接的杂芳基。
术语“杂芳烷酰基”是指杂芳烷基-C(O)-。
术语“杂芳烷酰基氨基”是指杂芳烷基-C(O)NH-。
术语“酰基”是指烷酰基，环烷酰基，烯酰基，炔酰基，芳酰基，杂环羰基，杂芳酰基，芳烷酰基，杂芳烷酰基等。
术语酰基包括如上所述的那些酰基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基分别如上所述地被取代。
术语“酰基氨基”是指烷酰基氨基，芳酰基氨基，杂芳酰基氨基，芳烷酰基氨基，杂芳烷酰基氨基等。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
本发明的化合物的药学可接受的盐”是指与酸形成的盐，即酸加成盐，所述酸为诸如无机酸、有机酸和有机磺酸，例如，分别是盐酸、马来酸和甲磺酸。
类似地，本发明的化合物的药学可接受的盐是指与碱形成的盐，即阳离子盐，诸如碱金属和碱土金属的盐，例如，钠、锂、钾、钙和镁的盐，以及铵盐，例如，铵、三甲基铵、二乙基铵和三(羟基甲基)-甲基-铵，和与氨基酸形成的盐(条件是酸性基团构成该结构的一部分)。
在本说明书和权利要求书中通篇使用的术语“治疗”包括本领域技术人员已知的处置的所有的不同形式或方式，并且特别地包括预防性治疗、治疗性治疗、延迟进展和姑息性治疗。
本文使用的术语″治疗有效量″是指一定量的药物或治疗剂，其会引发组织、系统或动物(包括人)发生由研究人员或临床医师正寻求的所需的生物或医疗应答。
术语″哺乳动物”或“患者″在本文中可互换使用，并包括但不限于人、狗、猫、马、猪、牛、猴、兔、小鼠和实验室动物。优选的哺乳动物是人。
术语″至少一种式(I)的化合物”是指1-3种不同的式(I)的化合物可被用于药物组合物或其治疗方法。优选地，可采用一种式(I)的化合物。
如上所述的，本发明提供了式(I)的三唑并嘧啶衍生物，包含它们的药物组合物，用于制备所述化合物的方法，以及通过给药治疗有效量的本发明的化合物或其药物组合物治疗由腺苷A2A受体介导的病况的方法，所述病况包括但不限于中枢神经系统疾病诸如抑郁症，认知功能疾病和神经变性疾病诸如帕金森病、阿尔茨海默病性老年痴呆、精神病和卒中；注意力相关病症诸如注意缺陷病(ADD)和注意缺陷多动病(ADHD)；外锥体综合征，例如，张力障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍；以及异常活动障碍诸如不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMS)；硬化、以及纤维化和脂肪肝；在诸如硬皮病的疾病中的皮肤纤维化；和减缓上瘾行为。特别地，本发明的化合物可被用于改善由神经变性诸如帕金森病所导致的运动障碍。
优选以下的式(I)的化合物，其中
R1是5-或6-元杂芳基；
或其药学可接受的盐。
更优选以下的式(I)的化合物，其中
R1是2-呋喃基；
或其药学可接受的盐。
最优选以下的式(I)的化合物，被称作A组，其由下式表示，
其中
R2是-(CR3R4)m-Y-(CR5R6)n-Z-Q，其中
R3，R4，R5和R6彼此独立地是氢或C1-C6烷基；
m是1或2的整数；
n是1-4的整数；
Y不存在或为NR7，其中R7是氢或C1-C4烷基；
Z不存在或者为O、S或NR8，其中R8是氢或C1-C4烷基；
Q是任选被取代的单环的芳基；或
Q是选自以下的单价基团，
和
Figure G2008800108451D00153
其中
R9是任选被取代的C1-C6烷基，任选被取代的单环的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基或酰基；
R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16和R17彼此独立地是氢或任选被取代的C1-C3烷基；
X是N或CH；条件是Z不存在；
或其药学可接受的盐。
优选A组中的以下化合物，其中
R2是-(CR3R4)m-Y-(CR5R6)n-Z-Q，其中
R3，R4，R5和R6彼此独立地是氢或C1-C3烷基；
m是1或2的整数；
n是1-4的整数；
Y不存在；
Z不存在；
Q是下式所示的单价基团，
其中
R9是任选被取代的C1-C6烷基，任选被取代的单环的芳基，任选被取代的杂芳基或酰基；
R10，R11，R12和R13是氢；
X是N；
或其药学可接受的盐。
进一步优选A组中由下式表示的以下的化合物，
Figure G2008800108451D00162
其中
R3，R4，R5和R6是氢；
m和n是1；
R9是任选被取代的C1-C6烷基，任选被取代的单环的芳基，任选被取代的杂芳基或酰基；
或其药学可接受的盐。
优选以下的式(IB)的化合物，其中
R9是任选被1-3个卤素取代的单环的芳基；
或其药学可接受的盐。
还优选以下的式(IB)的化合物，其中
R9是任选被1-3个卤素取代的单环的芳酰基；
或其药学可接受的盐。
还优选以下的式(IB)的化合物，被称为B组，其中
R9是被酰基取代的C1-C6烷基；
或其药学可接受的盐。
优选B组中的以下化合物，其中
酰基是任选被取代的单环的芳酰基或任选被取代的单环的杂芳酰基；
或其药学可接受的盐。
进一步优选B组中的以下化合物，其中
酰基是任选被1-3个卤素取代的单环的芳酰基；
或其药学可接受的盐。
还优选A组中的由下式表示的化合物，
Figure G2008800108451D00171
其中
R3，R4，R5和R6是氢；
m是2；
n是2-4的整数；
Y是NR7，其中R7是氢或C1-C4烷基；
Z是NR8，其中R8是氢或C1-C4烷基；
Q是任选被取代的单环的芳基；
或其药学可接受的盐。
还优选A组中的由式(IC)表示的化合物，其中
R3，R4，R5和R6是氢；
m是1；
n是1-4的整数；
Y不存在；
Z是O，S或NR8，其中R8是氢或C1-C4烷基；
Q是任选被取代的单环的芳基；
或其药学可接受的盐。
优选式(IC)的化合物，其中
Q是任选被1-3个卤素取代的单环的芳基；
或其药学可接受的盐。
本发明的化合物根据取代基的性质而异可具有一个或多个不对称中心。所得的非对映异构体、光学异构体即对映体、以及几何异构体，及其混合物，都被本发明所涵盖。
本发明的具体实施方案是：
7-(2-(4-(2，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苄基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(3-(2，4-二氟苯基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)(2，4-二氟苯基)甲酮；
1-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)乙酮；
1-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氟苯基)丙烷-1-酮；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌啶-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(2，4-二氟苯氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(2，4-二氟苯基硫基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(2，4-二氟苯基氨基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(3-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-环戊基哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-环庚基哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-环辛基哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2，4，6-三氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2-溴-4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(4-丁基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(4-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-(甲基硫基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(3-(甲基硫基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
5-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；
7-(2-(4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
5-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基噻吩-2-磺酰胺；
7-(2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基-5-基甲基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-((3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
5-((4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(3-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(1-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁烷-2-基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(3-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N4-(2，4-二氟苯基)丁烷-1，4-二胺；
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)-N2-乙基乙烷-1，2-二胺；
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)-N1-乙基乙烷-1，2-二胺；
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N3-(2，4-二氟苯基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N4-(2，4-二氟苯基)-N1-甲基丁烷-1，4-二胺；
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)-N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-苯基-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(5-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)戊基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
(E)-7-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
(Z)-7-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(苯并呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(5-氨基-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯酚；和
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-3-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
或其药学可接受的盐。
式(I)的化合物可使用本领域公知方法或其变体制备，例如如反应路线1-4中所示的。
反应路线1：
Figure G2008800108451D00251
如反应路线1所示的，其中R1和R2具有如上所述的定义的式(I)的化合物，可从式(1)的2，6-二氨基嘧啶-4(3H)-酮开始进行制备。
可采用已知方法，诸如Shih等人的Heterocycles 35(2)，825-841，1993和Akimoto等人的J.Med.Chem.29，1749-1753，1986所述的方法，将式(1)的2，6-二氨基嘧啶-4(3H)-酮首先转化为式(3)的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺。如反应路线1所示的，此处被称为方法A，得到的式(3)的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺然后可用式(3a)的烷基化试剂处理，在式(3a)中Lg’表示离去基团诸如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯并且A表示-(CR3R4)m-Y-(CR5R6)n-OPg，其中R3、R4、R5、R6、Y、m和n具有如上所述的定义，以及Pg是适当的羟基保护基诸如三烷基甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，以得到其中A具有如上所述的定义的式(4)的化合物。优选地，烷基化步骤在碱诸如氢化钠和有机溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在的条件下进行。优选地，烷基化在约0℃到室温(RT)的温度范围进行。
其中Lg’和A具有如上所述的定义的式(3a)的化合物是已知的，或者如果它们是新的，则可采用本领域公知方法或其变体制备，或者如本文说明的实施例中所述的那样制备。
得到的其中A具有如上所述的定义的式(4)的化合物然后可通过与其中R1具有如上所述的定义的式(4a)的酰肼缩合而被转化为其中A和R1具有如上所述的定义的式(5)的化合物。优选地，反应在有机溶剂诸如N-甲基吡咯烷酮(NMP)或低级醇例如正丁醇(n-BuOH)中在接近溶剂沸点的温度进行。
其中R1具有如上所述的定义的式(4a)的化合物，是已知的，或者如果它们是新的，则可采用本领域公知方法或其变体制备，或者如本文说明的实施例中所述的那样制备。
随后，在碱诸如六甲基二硅氮化物(HMDS)和甲硅烷基化试剂诸如N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)存在的条件下，在约120℃的温度下进行其中A和R1具有如上所述的定义的式(5)的化合物的环化，然后除去羟基保护基，例如，通过用酸诸如含水盐酸(HCl)在有机溶剂诸如低级醇例如甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中，在约0℃到室温的温度处理，然后得到其中R1具有如上所述的定义并且L表示-(CR3R4)m-Y-(CR5R6)n-OH，其中R3、R4、R5、R6、Y、m和n具有如上所述的定义的式(6)的化合物。
然后，使用本领域公知的方法，将得到的其中L和R1具有如上所述的定义的式(6)的化合物转化为式(7)的化合物，在式(7)中，R1具有如上所述的定义并且W表示-(CR3R4)m-Y-(CR5R6)n-Lg，其中R3、R4、R5、R6、Y、m和n具有如上所述的定义并且Lg表示离去基团诸如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。例如，其中L和R1具有如上所述的定义的式(6)的化合物可以在碱诸如三乙胺(TEA)或吡啶或其碱混合物以及有机溶剂诸如四氢呋喃(THF)存在的条件下用甲烷磺酰氯处理，得到式(7)的化合物，在式(7)中，R1、R3、R4、R5、R6、Y、m和n具有如上所述的定义，并且Lg是甲烷磺酸酯基。优选地，反应在约0℃的温度进行。
最后，得到的其中R1和W具有如上所述的定义的式(7)的化合物，可以在碱诸如TEA或二异丙基乙胺(DIEA)以及有机溶剂诸如DMF存在的条件下，在例如约100℃的温度，用其中Q和Z具有如上所述的定义的式(7a)的化合物进行处理，得到，其中R1和R2具有如上所述的定义的式(I)的化合物。
其中Q和Z具有如上所述的定义的式(7a)的化合物是已知的，或者如果它们是新的，则可采用本领域公知方法或其变体制备，或者如本文说明的实施例中所述的那样制备。
如反应路线2所示，其中R1和W具有如上所述的定义的式(7)的化合物，还可通过两条备选路径被获得，所述路线采用共同的其中R1具有如上所述的定义的式(9)的中间体。
反应路线2：
Figure G2008800108451D00271
因此，其中R1具有如上所述的定义的式(9)的化合物可如下被制备：使式(3)的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与其中R1具有如上所述的定义的式(4a)的酰肼缩合，以得到其中R1具有如上所述的定义的式(8)的化合物。优选地，缩合在有机溶剂诸如NMP或低级醇例如正丁醇中在接近溶剂沸点的温度进行。
得到的其中R1具有如上所述的定义的式(8)的化合物，然后可在碱诸如HMDS和甲硅烷基化试剂诸如BSA存在的条件下，在约120℃的温度进行环合以得到其中R1具有如上所述的定义的式(9)的化合物。
根据路径1，其中R1和W具有如上所述的定义的式(7)的化合物可如下被获得：在碱诸如氢化钠以及有机溶剂诸如DMF存在的条件下，用式(3b)的烷基化试剂处理其中R1具有如上所述的定义的式(9)的化合物，在式(3b)中，R3、R4、R5、R6、Y、m和n具有如上所述的定义，并且Lg和Lg’表示表示相同的或不同的离去基团诸如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。优选地，烷基化在约0℃到室温(RT)的温度进行。
其中R3、R4、R5、R6、Y、m、n、Lg和Lg’具有如上所述的定义的式(3b)的化合物是已知的，或者如果它们是新的，则可采用本领域公知方法或其变体制备，或者如本文说明的实施例中所述的那样制备。
根据路径2，其中R1具有如上所述的定义的式(9)的化合物可首先通过用其中A和Lg’具有如上所述的定义的式(3a)的烷基化试剂进行处理，而被转化为其中R1和A具有如上所述的定义的式(10)的化合物。优选地，烷基化步骤在碱诸如氢化钠以及有机溶剂诸如DMF存在的条件下，在约0℃到室温(RT)的温度进行。
然后，通过在本领域公知的条件下除去保护基(Pg)，可将得到的其中R1和A具有如上所述的定义的式(10)的化合物转化为其中R1和L具有如上所述的定义的式(6)的化合物。例如，其中R1具有如上所述的定义并且Pg表示三烷基甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基的式(10)的化合物，可用氟化物试剂诸如四-正-丁基氟化铵在有机溶剂诸如THF中进行处理，以得到其中R1和L具有如上所述的定义的式(6)的化合物。优选地，去甲硅烷基化步骤在室温进行。
最后，可如上文中反应路线1所述，将得到的其中R1和L具有如上所述的定义的式(6)的化合物转化为其中R1和W具有如上所述的定义的式(7)的化合物。
作为替代，如反应路线3所示的，在本文中称为方法B，其中R1和R2具有如上所述的定义的式(I)的化合物可如下制备，其中R1具有如上所述的定义的式(9)的化合物，在碱诸如氢化钠和有机溶剂诸如DMF存在的条件下，用式(3d)的烷基化试剂进行处理，在式(3d)中，R3、R4、R5、R6、Y、Z、Q、m和n具有如上所述的定义并且Lg’表示离去基团诸如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。优选地，烷基化在约0℃到室温(RT)的温度进行。
反应路线3：
Figure G2008800108451D00301
其中R3、R4、R5、R6、Y、Z、Q、m、n和Lg具有如上所述的定义的式(3d)的化合物是已知的，或者如果它们是新的，则可采用本领域公知方法或其变体制备，或者如本文说明的实施例中所述的那样制备。
如反应路线3所示的，在本文中称为方法C，其中R1和R2具有如上所述的定义的式(I)的化合物还可如下制备，其中R1具有如上所述的定义的式(9)的化合物，用式(3c)的烷基化试剂进行处理，在式(3c)中，R3、R4和m具有如上所述的定义，并且Lg’适当的离去基团诸如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，以及Pg是适当的羟基保护基诸如三烷基甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基，以得到其中R3、R4、m和Pg具有如上所述的定义的式(11)的化合物。优选地，烷基化步骤在碱诸如氢化钠以及有机溶剂诸如DMF存在的条件下进行。优选地，烷基化在约0℃到室温的温度进行。
其中R3、R4、m、Lg’和Pg具有如上所述的定义的式(3c)的化合物是已知的，或者如果它们是新的，则可采用本领域公知方法或其变体制备，或者如本文说明的实施例中所述的那样制备。
然后，通过在本领域公知的条件下除去保护基(Pg)，可将得到的其中R1、R3、R4、m和Pg具有如上所述的定义的式(11)的化合物转化为其中R1、R3、R4和m具有如上所述的定义的式(12)的化合物。例如，其中R1、R3、R4和m具有如上所述的定义并且Pg表示三烷基甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基的式(11)的化合物可用氟化物试剂诸如四-正-丁基氟化铵在有机溶剂诸如THF中进行处理，以得到其中R1、R3、R4和m具有如上所述的定义的式(12)的化合物。优选地，去甲硅烷基化步骤在室温进行。
然后，可如上文中反应路线1所述的，将得到的其中R1、R3、R4和m具有如上所述的定义的式(12)的化合物转化为其中R1、R3、R4和m具有如上所述的定义并且Lg表示离去基团诸如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的式(13)的化合物。
最后，得到的其中R1、R3、R4、m和Lg具有如上所述的定义的式(13)的化合物通过与其中R5、R6、Q、Z和m具有如上所述的定义并且Y存在的式(13a)的化合物在碱诸如碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、TEA、DIEA或1，8-二氮杂二环并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)以及有机溶剂诸如DMF、丙酮或乙腈存在的条件下反应，可被转化为其中R1和R2具有如上所述的定义的式(I)的化合物。优选地，反应通过采用K2CO3和丙酮在约50℃的温度进行。
反应路线4：
Figure G2008800108451D00321
作为替代，如反应路线4所示，在本文中称为方法D，其中R1和R2具有如上所述的定义的式(I)的化合物也可如下制备，用其中R3、R4、m、Lg和Lg’具有如上所述的定义的式(3e)的烷基化试剂，在本领域公知的条件下或者如本文的示例性实施例中所述的，处理式(3)的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺，以得到其中R3、R4、m和Lg具有如上所述的定义的式(14)的化合物。例如，式(3)的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺可用其中R3、R4和m具有如上所述的定义且Lg和Lg’表示卤化物、优选溴化物的式(3e)的烷基化试剂，在碱诸如含水氢氧化钠(NaOH)和催化剂诸如四-正-丁基溴化铵或四-正-丁基氯化铵存在的条件下进行处理，以得到其中R3、R4和m具有如上所述的定义且Lg是卤化物、优选溴化物的式(14)的化合物。
然后，得到的其中R3、R4、m和Lg具有如上所述的定义的式(14)的化合物可与其中R5、R6、Q、Z和m具有如上所述的定义且Y存在的式(13a)的化合物，在碱诸如K2CO3、Cs2CO3、TEA、DIEA或DBU以及有机溶剂诸如DMF、丙酮或乙腈存在的条件下偶合，以得到其中R2具有如上所述的定义的式(16)的化合物。优选地，反应通过采用K2CO3和丙酮在约50℃的温度进行。
作为替代，其中R2具有如上所述的定义的式(16)的化合物，在本文中称为方法E，可如下被获得，用其中R3、R4、R5、R6、Y、m、n、Lg和Lg’具有如上所述的定义的式(3b)的烷基化试剂，在碱诸如氢化钠以及有机溶剂诸如DMF存在的条件下，处理式(3)的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺，以得到其中W具有如上所述的定义的式(13)的化合物。优选地，烷基化在约0℃到室温(RT)的温度进行。
然后，得到的其中W具有如上所述的定义的化合物式(15)可与其中Q和Z具有如上所述的定义的式(7a)的化合物在碱诸如碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、TEA、DIEA或1，8-二氮杂二环并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)以及有机溶剂诸如DMF、丙酮或乙腈存在的条件下偶合，以得到其中R2具有如上所述的定义的式(16)的化合物。优选地，反应采用K2CO3和丙酮在约50℃的温度进行。
然后，其中R2具有如上所述的定义的式(16)的化合物可与其中R1具有如上所述的定义的式(4a)的酰肼缩合，以得到其中R1和R2具有如上所述的定义的式(17)的化合物。优选地，缩合在有机溶剂诸如NMP或低级醇例如正丁醇中在接近溶剂沸点的温度进行。
最后，其中R1和R2具有如上所述的定义的式(17)的化合物，可在碱诸如HMDS和甲硅烷基化试剂诸如BSA存在的条件下在约120℃的温度进行环化，以得到其中R1和R2具有如上所述的定义的式(I)的化合物。
上文中所述的方法可在惰性气氛、优选在氮气或氩气气氛下进行。
在以本文所述方式被转化为本发明的化合物的起始化合物和中间体中，存在的官能团，诸如氨基、硫醇、羧基和羟基，任选地被制备有机化学中常用的常规的保护基所保护起来。被保护的氨基、硫醇、羧基和羟基是这样的基团，所述基团可以在温和条件下被转化为游离的氨基、硫醇、羧基和羟基而不发生分子骨架被破坏或其它不希望的副反应。
引入保护基的目的是保护官能团使其在进行所需的化学转化所用的条件下不与反应组分发生不希望的反应。对于具体反应而言，对保护基的需要和选择是本领域技术人员公知的，并且根据要被保护的官能团(羟基、氨基等)的性质、取代基作为一部分的分子的结构和稳定性以及反应条件的不同而异。
满足这些条件的公知的保护基及其引入和除去例如描述于McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London，NY(1973)；以及Greene和Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1999)。
以上所述的反应分别地根据标准方法进行，分别存在或不存在催化剂的稀释剂，优选诸如对试剂是惰性的并且作为试剂的稀释剂，缩合剂或所述其它试剂，和/或在惰性气氛中，在低温、室温或高温，优选在所用溶剂的沸点或接近该沸点，并且在大气压力或高于大气压力下进行。优选的溶剂、催化剂和反应条件在后面的示例性的实施例中阐述。
本发明还包括本发明方法的任何变体，其中在所述方法的任何阶段可获得的中间产物被用作起始材料并实施其余的步骤，或者，在反应条件下原地形成起始材料，或者反应组分以其盐的形式被使用。
本发明的化合物和中间体还可根据自身一般已知的方法彼此进行转化。
本发明还涉及任何新型的起始材料、中间体及其制备方法。
根据被选择的起始材料和方法的不同，新的化合物可以是可能的异构体之一或其混合物的形式，例如，作为实质上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、光学异构体、外消旋物或其混合物。上述的可能的异构体或其混合物处在本发明的范围内。
任何得到的异构体的混合物可根据组分的物理化学差别被分离为纯的几何异构体或光学异构体、非对映体，例如，通过分步结晶和/或色谱法，例如通过采用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
最后，本发明的化合物以游离形式被获得，或者以其盐的形式被获得，优选以其药学可接受的盐的形式被获得。
特别地，包含碱性基团的本发明的化合物可被转化为酸加成盐，特别是药学可接受的酸加成盐。这些盐与例如无机酸诸如矿物酸例如硫酸、磷酸或氢卤酸形成，或者与例如未被取代的或被卤素取代的有机羧酸诸如C1-C4链烷羧酸例如乙酸，诸如饱和的或不饱和的二羧酸例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，诸如羟基羧酸诸如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，诸如氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸形成，或者与有机磺酸诸如C1-C4烷基磺酸例如甲烷磺酸形成；或者与未被取代的或被取代(例如被卤素取代)的芳基磺酸形成。优选与盐酸、马来酸和甲烷磺酸形成的盐。可使用常规方法成盐，有利地在醚性或醇性溶剂，诸如低级醇存在的条件下进行。从所述溶剂的溶液中，盐可用醚例如用二乙醚或石油醚进行沉淀。得到的盐用适当的碱例如氢氧化钠处理可被转化为游离化合物。这些盐或其它盐还可用于所得化合物的纯化。
考虑到在游离化合物与其盐形式的化合物之间的密切关系，无论何时提及化合物时，亦是指相应的盐，只要在所述环境下这种情况是可能的或适当的即可。
化合物，包括其盐在内，还可以其水合物的形式被获得，或者包含其结晶所用的其它溶剂。
另外，式(I)的化合物可以用任何适当的放射性标记进行标记的形式被获得。适当的放射性标记的例子包括氚(3H)和碳放射性同位素，例如14C，但是可使用在药代动力学研究中常被采用的任何实质上无毒的放射性标记。将放射性标记引入到有机化合物上的手段是本领域普通技术人员熟知的。
本领域已经确定了，3H和14C标记化合物具有可与相应的未标记形式相比的与腺苷A1、A2A、A2B和A3受体亚型的结合亲合性，因此，放射性标记的式(I)的化合物可被用作用来研究与腺苷受体、特别是腺苷A2A受体有关的生物活性的放射性配体。
如上所述的，本发明的化合物是腺苷A2A受体拮抗剂。因此，本发明提供了调节哺乳动物的腺苷A2A受体活性的方法，该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物。
另外，式(I)的化合物可被用来治疗由腺苷A2A受体介导的病况。因此，这些化合物可被用来治疗性地治疗中枢神经系统疾病诸如抑郁症，认知功能疾病和神经变性疾病诸如帕金森病、阿尔茨海默病性老年痴呆、精神病和卒中；注意力相关病症诸如注意缺陷病(ADD)和注意缺陷多动病(ADHD)；外锥体综合征，例如，张力障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍；以及异常活动障碍诸如不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMS)；硬化、以及纤维化和脂肪肝；在诸如硬皮病的疾病中的皮肤纤维化；和减缓上瘾行为；通过对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物进行。特别地，本发明的化合物可被用来改善由神经变性疾病诸如帕金森病所导致的运动障碍。
在另一方面，本发明提供了上述定义的方法，包括共同给药，例如附随地或按序地给予治疗有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药物物质，所述药物物质是可用于治疗帕金森病的药剂，诸如左旋多巴；多巴胺能激动剂诸如喹吡罗、罗匹尼洛、普拉克索、培高利特和溴隐亭，特别是多巴胺D2激动剂，例如阿扑吗啡；单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂诸如苯炔胺和司来吉兰；多巴脱羧酶抑制剂(DCI)诸如卡比多巴和苄丝肼；或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂诸如托卡朋和恩他卡朋。
本发明还提供了治疗不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMS)的方法，包括对有需要的患者给予至少一种式(I)的化合物和一种或多种可用于治疗RLS或PLMS的治疗剂诸如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/苄丝肼、多巴胺激动剂、苯并二氮杂
Figure G2008800108451D00371
类、鸦片样物质、抗惊厥药或铁的组合。
本文使用的术语″一种或多种”是指1-3种不同的药物物质/治疗剂，优选一种药剂，可根据本发明的方法被采用。优选地，一种药剂与一种式(I)的化合物联合使用。
治疗剂的结构通过代码进行识别，通用名或商品名可得自现行版本的标准简编“The Merck Index”或得自数据库例如Patents International(例如IMS World Publications)。
本发明还提供了包括单独的或与一种或多种药学可接受的载体组合的治疗有效量的本发明的化合物的药物组合物。
本发明的药物组合物是适用于经肠道诸如经口或经直肠、透皮和非肠道给药至哺乳动物(包括人在内)用于治疗由腺苷A2A受体介导的病况的那些药物组合物。这些病况包括但不限于中枢神经系统疾病诸如抑郁症，认知功能疾病和神经变性疾病诸如帕金森病、阿尔茨海默病性老年痴呆、精神病和卒中；注意力相关病症诸如注意缺陷病(ADD)和注意缺陷多动病(ADHD)；外锥体综合征，例如，张力障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍；以及异常活动障碍诸如不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMS)；硬化、以及纤维化和脂肪肝；在诸如硬皮病的疾病中的皮肤纤维化；和减缓上瘾行为。特别地，本发明的化合物可被用来改善由神经变性诸如帕金森病所导致的运动障碍。
因此，本发明的化合物可被用来制备包括与适于肠道或非肠道应用的赋形剂或载体结合或混合的治疗有效量的本发明的化合物的药物组合物。优选片剂和胶囊，其包括活性成分以及：a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂，还包括c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包括d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
可注射的组合物优选是含水、等渗的溶液或悬浮液，并且从脂肪乳液或悬浮液有利地制备栓剂。
所述组合物可进行灭菌和/或包含助剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂，溶液助剂，用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还包含其它具有治疗学价值的物质。所述的组合物分别根据常规的混合、造粒或包衣方法被制备。
用于透皮应用的适当的制剂包括治疗有效量的本发明的化合物以及载体。有利的载体包括用于帮助通过宿主皮肤的可吸收的药理学可接受的溶剂。特有地，透皮装置是绷带的形式，其包括背部件、包含化合物和任选的载体的储库、任选的以受控速率和预定速率在延长时段内向宿主皮肤递送化合物的速率控制障碍物、以及将装置固定到皮肤的手段。
本发明的化合物可从吸入器、吹入器、喷雾器或加压包装或其它的递送气雾喷雾剂的装置通过吸入进行给药。加压包装可使用适当的推进剂诸如二氧化碳或其它适当的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供递送计量的量的值来确定。吸入器、吹入器和喷雾器充分地被描述于诸如Remington’s Pharmaceutical Sciences 18thedition(1990)Mack Publishing Co.，Easton，Pa的药物参考书中。
在治疗时所用的本发明的化合物的量不仅根据被选择的特定盐的不同而异，还根据给药途径、被治疗的病况的性质以及患者的年龄和状况的不同而异，并且最终由给药医师或临床医师来决定。通常，适当的剂量范围为约0.01毫克/千克/天到约1000毫克/千克/天，优选0.1毫克/千克/天到约100毫克/千克/天，更优选1毫克/千克/天到30毫克/千克/天。一般地，采用比化合物的最佳剂量低的较小剂量开始进行治疗，然后，以小的增量逐渐增加该剂量直到达到在这种情况下的最佳效果。
用于约50千克的哺乳动物的单位剂量可包含约5毫克到5000毫克的活性成分，有利地包含约50毫克到1500毫克的活性成分。式(I)化合物的治疗有效剂量根据温血动物(哺乳动物)类型、体重、年龄和个体状况、给药形式和所牵连的化合物的不同而异。
所需剂量可方便地以单一剂量存在或者以适当的间隔被给予的分剂量形式存在，诸如每天2、3、4次或更多次的亚剂量。高于或低于上文所述剂量范围的剂量处在本发明的范围内并且如果需要并且必要的话可被给予至个体患者。
左旋多巴，多巴胺能激动剂，特比是多巴胺D2激动剂例如阿扑吗啡；MAO-抑制剂；DCI抑制剂；和COMT抑制剂的剂量和给药方案将由出诊临床医师，考虑到例如包装说明书中的被批准的剂量和给药方案，考虑患者的年龄、性别和状况以及疾病的严重程度，来进行确定。预期当给予式(I)的化合物与另一种治疗剂的组合时，与作为单一治疗被给予的各组分的剂量相比，更低剂量的组分将是有效的。
因此，本发明提供了用于治疗由腺苷A2A受体介导的病况的如上所述的药物组合物，所述病况包括但不限于中枢神经系统疾病诸如抑郁症，认知功能疾病和神经变性疾病诸如帕金森病、阿尔茨海默病性老年痴呆、精神病和卒中；注意力相关病症诸如注意缺陷病(ADD)和注意缺陷多动病(ADHD)；外锥体综合征，例如，张力障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍；以及异常活动障碍诸如不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMS)；硬化、以及纤维化和脂肪肝；在诸如硬皮病的疾病中的皮肤纤维化；和减缓上瘾行为。特别地，发明的化合物可被用来改善由神经变性疾病诸如帕金森病所导致的运动障碍。
该药物组合物可包括单独的或与另外的治疗剂组合的治疗有效量的如上所述的本发明的化合物，例如，各自处于本领域所报道的有效治疗剂量下。这些治疗剂包括作为可用于治疗帕金森病的药剂的药物物质，例如多巴胺；多巴胺能激动剂，特别是多巴胺D2激动剂，例如阿扑吗啡；单胺氧化酶B型(MAO-B)的抑制剂；DOPA脱羧酶抑制剂(DCI)；或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂；和可用于治疗RLS或PLMS的药剂，诸如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/苄丝肼、多巴胺激动剂、苯并二氮杂类、鸦片样物质、抗惊厥药或铁。
如上所述，本发明的化合物可与另外的活性成分同时地、或在另外的活性成分之前或之后，通过相同的或不同的给药途径单独地或者在相同的药物制剂中一起被给药。
因此，本发明提供了包括治疗有效量的本发明化合物的与治疗有效量另外的治疗剂的组合的药物组合物，所述另外的治疗剂优选选自作为可用于治疗帕金森病的药剂的药物物质，例如多巴胺；多巴胺能激动剂，特别是多巴胺D2激动剂，例如阿扑吗啡；单胺氧化酶B型(MAO-B)的抑制剂；DOPA脱羧酶抑制剂(DCI)；或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂；和可用于治疗RLS或PLMS的药剂，诸如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/苄丝肼、多巴胺激动剂、苯并二氮杂
Figure G2008800108451D00412
类、鸦片样物质、抗惊厥药或铁。
因为本发明的一方面涉及使用可分开地进行共同给药的化合物组合进行的治疗，因此本发明还涉及将分开的药物组合物组合成套包(kit)形式。该套包包括两种或多种分开的药物组合物，例如：(1)包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体或稀释剂的组合物；和(2)包括作为可用于治疗帕金森病的药剂或可用于治疗RLS或PLMS的药剂的药物物质以及药学可接受的载体或稀释剂的组合物。(1)和(2)的量使得当分开地进行共同给药时可实现有益的一种或多种治疗效果。该套包包括用于包含分开的组合物的容器诸如分开的瓶子或分开的箔包裹，其中每个隔室包含多个剂型(例如片剂)，该剂型包括(1)或(2)。作为替代，不使包含活性成分的剂型分开，而是该套包包含分开的隔室，所述的每个隔室包含一个整剂量，该整剂量又包含分开的剂型。这类套包的一个实施例是泡罩包装，其中每个单独的泡罩包含两个(或更多个)片剂，其中一个(或多个)片剂包含药物组合物(1)，且第二个(或更多个)片剂包含药物组合物(2)。典型地，该套包包括用于所述分开的组分给药的说明书。该套包形式当分开的组分优选在不同的剂型中(例如经口和非肠道给药)被给药时、在不同的剂量间隔被给药时或者当处方医师希望精确调整该组合的单独组分的剂量时特别有利。因此，在本发明的情况中，套包可包括：
(1)在第一剂型中的治疗有效量的组合物，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体或稀释剂。
(2)在第二剂型中的一定量的组合物，其包括作为可用于治疗帕金森病或作为可用于治疗RLS或PLMS的药剂的药物物质以及药学可接受的载体或稀释剂，该一定量使得在给药后可实现有益的一种或多种治疗效果；和
(3)用于包含所述的第一剂型和第二剂型的容器。
本发明还涉及如上所述的药物组合物，其用作药物。
因此，本发明还涉及如上所述的药物组合物或组合在制备用于治疗由腺苷A2A受体介导的病况的药物中的应用，这些病况包括但不限于中枢神经系统疾病诸如抑郁症，认知功能疾病和神经变性疾病诸如帕金森病、阿尔茨海默病性老年痴呆、精神病和卒中；注意力相关病症诸如注意缺陷病(ADD)和注意缺陷多动病(ADHD)；外锥体综合征，例如，张力障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍；以及异常活动障碍诸如不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMS)；硬化、以及纤维化和脂肪肝；在诸如硬皮病的疾病中的皮肤纤维化；和减缓上瘾行为。特别地，发明的化合物可被用来改善由神经变性诸如帕金森病所导致的运动障碍。
因此，本发明还涉及用作药物的式(I)的化合物，涉及式(I)的化合物在制备用于治疗由腺苷A2A受体介导的病况的药物组合物中的应用，以及涉及用在由腺苷A2A受体介导的病况中的药物组合物，该药物组合物包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的稀释剂或载体。
最后，本发明提供了方法或应用，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物和作为可用于治疗帕金森病的药剂或作为可用于治疗RLS或PLMS的药剂的药物物质的组合。
最终，本发明提供了方法或应用，其包括给予以如本文所述的药物组合物形式存在的式(I)的化合物。
上述性质可有利地采用哺乳动物例如小鼠、大鼠、猫、狗、猴或离体器官、组织或其制备物在体外和体内试验中进行论证。所述化合物可以溶液形式，例如优选以含水溶液形式被体外施用，并且以经肠道、非肠道给药形式，有利地以静脉内给药形式，例如作为悬浮液或在含水溶液中的形式被体内施用。体外剂量范围可为约10-2摩尔到10-9摩尔浓度。体内治疗有效量范围可根据给药途径的不同而异，为约0.01毫克/千克和1000毫克/千克，优选为约0.1毫克/千克到100毫克/千克，更优选为约1毫克/千克到30毫克/千克。
本发明化合物的活性可采用本领域公知方法，例如根据下文所述方法进行评价。
CHO膜制备
根据之前由Klotz等人所述的方法(Naunyn-Schmied.Arch Pharm.1998，357：1-9)将人腺苷受体转染进CHO细胞中。简而言之，使用无核苷的营养混合物F12(DMEM/F12)使细胞在Dulbecco改进的Eagle培养基中在37℃在5％ CO2/95％空气中进行非贴壁生长和保持，所述Dulbecco改进的Eagle培养基包含10％的胎牛血清、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)、L-谷氨酰胺(2mM)和遗传霉素(G418，0,2mg/ml)。为了制备膜，除去培养基，将细胞用磷酸缓冲盐水洗涤并从T75烧瓶被刮入到冰冷的低渗缓冲液(5mM Tris HCl，1mM EDTA，pH 7.4)中。使用Polytron将细胞悬浮液进行匀浆处理，匀浆在1000xg下离心10分钟，然后将上清液在100,000xg下离心30分钟。将膜小球悬浮在用于A1腺苷受体的50mM Tris HCl缓冲液(pH 7.4)、用于A2A腺苷受体的50mM Tris HCl，10mM MgCl2(pH 7.4)和用于A2B和A3腺苷受体的50mM Tris HCl，10mM MgCl2，1mM EDTA缓冲液(pH 7.4)中。
人克隆A 1 、A2A 、A 2B 和A 3 腺苷受体结合试验
对所有新的合成的化合物进行检测，以评价它们与人A1、A2A、A2B和A3腺苷受体的亲合性。在25℃下温育被稀释的膜(50μg的蛋白质/试验)和至少6-8种不同浓度的供试拮抗剂达120分钟，对被人重组A1腺苷受体转染的CHO细胞进行[3H]DPCPX的置换试验(Varani等人，Mol.Pharmacol.，2000，57：968-975)。在10μM的CHA存在的条件下测定非特异性结合并且这一结合始终≤总结合的10％。[3H]ZM241385与被人重组A2A腺苷受体转染的CHO细胞的结合采用膜(50μg蛋白质/试验)和至少6-8种不同浓度的供试拮抗剂在4℃下温育60分钟来进行。在1μM ZM 241385存在的条件下测定非特异性结合并且这一结合为总结合的约20％。[3H]MRE-2029F20与被人重组A2B腺苷受体转染的CHO细胞的竞争性结合实验通过在4℃下温育被稀释的膜(50μg蛋白质/试验)和至少6-8种不同浓度的供试化合物达120分钟来进行。在1μMMRE-3029F20存在的条件下的结合被定义为是非特异性结合并且这一结合为总结合的约25％。[3H]MRE-3008F20与被人重组A3腺苷受体转染的CHO细胞的竞争性结合实验通过在4℃下温育被稀释的膜(50μg蛋白质/试验)和至少6-8种不同浓度的供试配体达120分钟来进行。在1μM MRE-3008F20存在的条件下的结合被定义为是非特异性结合并且这一结合为总结合的约25％。通过将试验混合物过滤通过使用Micro-Mate 196细胞收集器的Whatman GF/B玻璃纤维过滤器(PackardInstrument Co.)分离结合放射性和游离放射性。过滤器结合放射性在Top Count(效率为57％)上用Micro-Scint 20进行计数。
测量在被人A 2A 腺苷受体转染的CHO细胞中的环腺苷酸水平
用人A2A腺苷受体转染的CHO细胞用磷酸缓冲盐水、稀胰酶洗涤，并在200g下离心10分钟。将包含CHO细胞的小球(1×106个细胞/试验)悬浮在0.5mL的培养混合物中：NaCl 150mM，KCl 2.7mM，NaH2PO4 0.37mM，MgSO4 1mM，CaCl2 1mM，Hepes 5mM，MgCl2 10mM，葡萄糖5mM，pH 7.4，在37℃下。然后，加入2.0IU/mL腺苷脱氨酶和0.5mM的作为磷酸二酯酶抑制剂的4-(3-丁氧基-4-甲氧基苄基)-2-咪唑烷酮(Ro 20-1724)并在37℃的振摇浴中进行预培养10分钟。通过对NECA(100nM)所诱导的环腺苷酸水平的刺激的拮抗作用来确定供试拮抗剂的效力。反应通过加入冷的6％的三氯乙酸(TCA)被终止。TCA悬浮液在2000g在4℃离心10分钟，采用用水饱和的乙醚将上清液提取四次。通过竞争蛋白结合试验检测最终的含水溶液的环腺苷酸水平。将环腺苷酸标准样品(0-10pmol)加入到每个试管中，所述试管包含总体积为0.5mL的培养缓冲液(trizma碱0.1M，氨基叶绿素8.0mM，2-巯基乙醇6.0mM(pH 7.4)和[3H]环腺苷酸。将先前从牛肾上腺制备的结合蛋白加入到先前在4℃培养150分钟的样品中，在加入炭后在2000g离心10分钟。使用4mL的Atomlight液体闪烁体对澄清上清液进行计数以及在Tri Carb Packard 2500 TR闪烁计数器中进行计数。
数据分析
根据Bio-Rad方法(Bradford，Anal Biochem.1976，72：248-254)采用牛白蛋白作为标准参考来测定蛋白质浓度。根据Cheng&Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.1973，22：3099-3108)从IC50值计算抑制结合常数Ki值：
Ki＝IC50/(1+[C*]/KD *)
其中[C*]是放射性配体浓度，KD *是放射性配体的解离常数。使用权重非线性最小二乘法曲线配合程序LIGAND(Munson等人，Anal.Biochem.1980，107：220-239)进行抑制实验的计算机分析。数据用几何平均数表示，95％置信界限被包括在括号中。
对A2A受体的选择性可通过用对A2A受体的Ki除对其它腺苷受体的Ki来测定。本发明的优选的化合物具有的选择性为约100到约10,000。
在大鼠中由氟哌啶醇诱导的僵直
使用称重为175-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Calco，Italy)。在对动物进行垂直网格试验之前90分钟，通过皮下给予多巴胺受体拮抗体氟哌啶醇(1mg/kg，sc)来诱导僵直状态。对于该试验，将大鼠置于与墙台呈约70度角度被放置的25×43有机玻璃笼的金属丝网罩上。将大鼠以四条腿呈外展和伸展的姿势(“蛙姿”)置于网格上。使用这种反常姿势对于该僵直试验的特殊性是必不可少的。从放置爪子直到一个爪子第一次完全移去(下降潜伏期)之间的时间间隔经过测量最大为120秒。
被评价的选择性A2A腺苷拮抗剂以0.03到3毫克/千克的剂量在对动物进行打分之前1-4小时进行口服给药。
在大鼠中的中脑前脑束的6-OHDA病变
规程A：
在全部试验中使用称重为275-300g的成年雄性Sprague-Dowley大鼠(Charles River，Calco，Como，Italy)。将大鼠以每笼四只进行圈养，自由摄取食物和水，处在受控温度和12小时的照明/黑暗循环下。术前一天使大鼠禁食一整夜，但不限制水的摄入。
根据Ungerstedt等人所述的方法(Brain Research，24，485-493，1970；European Joumal of Pharmacology，5，107-110，1968)以微小的改变进行中脑前脑束的单侧6-羟基多巴胺(6-OHDA)病变。简而言之，在注射6-OHDA之前30分钟将动物用水合氯醛(400mg/kg，ip)麻醉并用地昔帕明(10mpk，ip)进行处理以便阻断毒素被产生去甲肾上腺素的末梢所摄取。然后，将动物放置于立体定位框架中。根据Pellegrino等人的图谱(A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain，1979，New York：Plenum Press)，将头骨上方的皮肤显现出来并取得立体定位坐标[从前囟向后-2.2(AP)，从前囟向外侧+1.5(ML)，从硬膜向腹侧7.8(DV)]。然后将转孔放置在病变位置上方的头骨内，并将与Hamilton注射器连接的针向下伸进左MFB。然后将8μg的6-OHDA-HCl溶于4μL的含0.05％的作为抗氧化剂的抗坏血酸的盐水中，并使用输液泵以恒定流速1μL/1分钟进行灌注。在另外5分钟后除去针，将手术伤口缝合，使动物恢复2周。
在病变后两周，对大鼠给予左旋多巴(50mg/kg，ip)和苄丝肼(25mg/kg，ip)，并且根据通过自动旋转流量计(启动试验(priming test))在2小时试验期间内定量表示的全对侧旋转数进行选择。任何未表现至少200整圈/2小时的大鼠不被包括在该研究内。
被选择的大鼠在启动试验后接受供试药物3天(最大多巴胺受体超敏感性)。在注射亚阈值剂量的左旋多巴L-DOPA(4mpk，ip)和苄丝肼(4mpk，ip)并评价旋转行为之前在不同时间点(即，1、6和12小时)，口服给予在1-30毫克/千克的剂量下的新的A2A受体拮抗剂。
规程B：
在全部试验中使用称重为255±15g的成年雄性Sprague-Dowley大鼠(Harlan UK ltd.，Bicester，Oxon，UK)。将大鼠以每笼最多5只进行圈养，对动物无限制地饲喂RM1(E)SQC(Special Diets Services，Witham，UK)的膨胀啮齿动物食物，并允许大鼠自由摄取水，处在受控温度和12小时的光照-黑暗循环的条件下。
通过最初在占最终体积的大约10％的媒介物(即丙二醇/聚乙二醇(PEG400)/葡萄糖(D5W)-15/15/70体积％)中用研钵和研杵对已知量的供试化合物进行湿磨而将供试化合物配制用于剂量给药。当被适当地湿润后，加入其余媒介物的大约30％，搅拌达10分钟，然后进行声处理大约5分钟。使用剩余的媒介物重复这一步骤重复两次，以提供0.6、2和6mg/mL的均匀悬浮液。未使用校正因子。所有的供试物质制剂是澄清到浅褐色的悬浮液，在室温下避光保存直到剂量给药之前。供试化合物的剂量为5mL/kg以分别提供3、10和30mg/kg的剂量。
通过在0.9％w/v氯化钠(Baxter Healthcare Ltd.，UK)中溶解已知量的盐酸阿朴吗啡(HCl)半水化合物(Sigma，UK)以获得澄清的、无色的0.02mg/mL的溶液而对盐酸阿朴吗啡(HCl)半水化合物进行配制用于剂量给药。使用1.03的校正因数使得能够对HCl阿扑吗啡的剂量相对于水含量进行校正。所有的制剂在剂量给药当天都是新制备的，在室温下避光保存直到使用为止。阿扑吗啡的剂量是1mL/kg。
通过在无菌的包含抗坏血酸(Aldrich Chemical Co.，UK)的0.9％w/v氯化钠中溶解已知量的6-OHDA氢溴酸盐(HBr，Sigma，UK)以产生3mg/mL的溶液而对6-OHDA氢溴酸盐进行配制。通过在无菌水(Baxter Healthcare，UK)中溶解已知量的盐酸地昔帕明(Sigma，UK)以得到25mg/mL的溶液而对盐酸地昔帕明进行配制用于给药。通过在无菌水中溶解已知量的盐酸帕吉林(Sigma，UK)以得到50mg/mL的溶液而对盐酸帕吉林进行配制用于给药。在配制6-OHDA、盐酸地昔帕明或盐酸帕吉林期间未采用校正因子。所有的溶液在手术当天都是新制备的，在室温下避光保存直到使用为止。
在用在氧气中的异氟醚将大鼠麻醉之前立刻对每只大鼠给予一定剂量的盐酸地昔帕明(25mg/kg i.p.)和盐酸帕吉林(50mg/kg i.p.)。在对头皮进行刮剃处理后，根据Paxinos和Watson(1986)的图谱将头固定在立体定位框架内。制造中线纵切口，将头皮片卷起以显露头骨的表面。在手术显微镜的帮助下，在覆盖左前脑内侧束的位置(立体定位坐标：从前囟AP-3.8mm；L 1.0mm)转出小型转孔。将注射套管的端部(用灌流液回填)下降到头骨表面以下8mm的深度，从而该端部位于前脑内侧束内。在5分钟内注射6-OHDA HBr(6μg，在2μL中)，并使套管留在原地历时另外5分钟。在除去套管后，用缝线将头皮伤口进行缝合。在从麻醉状态恢复之前，对动物给予0.2mg/kg的Metacam，并在随后的恢复期间以每组最多3只进行圈养，并使所述动物在开始进行行为试验之前恢复至少14天。
为了防止动物在病变后恢复的最初失重期间的整体状况不显著恶化，使每只大鼠摄取向日葵籽、葡萄干、新鲜的香蕉块、谷类食品(Weetabix)和RM1(E)SQC，其在脱水的情况下被浸在温水和皮下流体中。
使用15-通道Rotometry系统(Letica Scientific Instruments，Barcelona，Spain)进行回旋试验。在用阿扑吗啡进行行为试验之前，将每只大鼠放置于位于旋转测量碗(直径24cm)内的swivel-harness中并使其自发旋转5分钟。对于每只大鼠，从逆时针旋转中减去顺时针旋转得到净自发同侧(逆时针)旋转。在自发旋转之后立刻用盐酸阿扑吗啡(0.3mg/kg i.p.)对每只大鼠进行试验。顺时针旋转和逆时针旋转在阿扑吗啡给药后的60分钟内被自动取对数。
根据给药前的旋转测量试验的对侧基准值，在给药前将动物任意地分配到治疗组(14天PO)。对动物如此进行分配从而使得在所有治疗组中的平均阿扑吗啡应答近似相等。在阿扑吗啡给药后的60分钟内，只有旋转≥200次的动物才被包含在该研究中。
在PO约第21天和第30天通过强饲法使每只被分配的动物接受单一腹膜内剂量的供试化合物或媒介物(急性治疗剂量)。在大约第28天和第29天通过强饲法使每只动物接受2次腹膜内剂量，并且每次注射间隔约8小时(慢性治疗剂量)。在PO约第28天和第30天，在对每只动物给予阈剂量的盐酸阿扑吗啡(0.02mg/kg i.p.)后立刻进行旋转行为的评价。在供试化合物或媒介物给药后约90分钟进行行为试验以考察治疗效果。
作为本发明的示例，实施例4、29和30的化合物分别以约1nM、约28nM和约5nM的Ki值与人腺苷A2A受体相结合。另外，如图1所示，实施例30的化合物在30mg/kg剂量下在用阈剂量的阿扑吗啡(0.02mg/kgi.p.)进行攻击的6-OHDA病变大鼠中进行试验时表现出对侧旋转数的显著增加(228±38；p＜0.05)。
本文公开的实施例意在说明本发明而不被认为对本发明构成限制。如果没有另外说明的话，则所有的蒸发在减压条件下进行，优选在约10mmHg到100mmHg之间进行。最终产品、中间体和起始材料的结果通过标准的分析方法证实，例如微量分析、熔点(m.p.)和光谱特征，例如MS、IR和NMR。使用的缩写是本领域中那些常用的缩写。
实施例1
7-(2-(4-(2，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法A
Figure G2008800108451D00501
A.7-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
向0℃的NaH(0.618g，15.45mmol)在无水DMF(15mL)中的悬浮液中慢慢加入4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(2g，11.86mmol)在5mL的无水DMF中的溶液，混合物在该温度下在氮气中搅拌15分钟，然后在0℃加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(4.0mL，18.64mmol)，混合物在室温搅拌过夜，将反应混合物倾入到水中，并用乙酸乙酯提取(EtOAc；4次)，有机层用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并真空浓缩，粗产物使用EtOAc/环己烷(1/1)作为洗脱液进行急骤色谱纯化，得到7-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺，为白色针状物：LC/MS(M+1＝327).1H NMR(CDCl3，400MHz)δ-0.08(s，6H)，0.84(s，9H)，3.88(t，2H，J＝5.2Hz)，4.17(t，2H，J＝5.2Hz)，4.89(s，2H，NH2)，6.35(d，1H，J＝3.6Hz)，6.96(d，1H，J＝16Hz)。
B.呋喃-2-甲酸N′-{2-氨基-7-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-酰肼
标题A化合物，将7-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(100mg，0.3mmol)和2-糠酸酰肼(76mg，0.6mmol)聚集在3mL正丁醇中，混合物在120℃在氮气中搅拌2小时，真空蒸发溶剂，使用EtOAc/MeOH(95/5)作为洗脱液对残余物进行急骤色谱纯化，得到呋喃-2-甲酸N′-{2-氨基-7-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-酰肼：LC/MS(M+1＝417).1HNMR(CDCI3，400MHz)δ-0.08(s，6H)，0.84(s，9H)，3.85(t，2H，J＝4.8Hz)，4.12(t，2H，J＝4.8Hz)，4.81(br s，2H，NH2)，6.26(d，1H，J＝2.4Hz)，6.51(m，1H)，6.74(d，1H，J＝2..4Hz)，7.20(d，1H，J＝2.8Hz)，7.27(d，1H，J＝2.8Hz)，7.49(s，1H)。
C.2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙醇
标题B化合物2-甲酸N’-{2-氨基-7-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-酰肼(2g，4.8mmol)、N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(6.10g，30mmol)和5mL的六甲基二硅氮化物的混合物在120℃加热过夜，在真空除去挥发物后，将残余物溶于10mL的EtOH中，并在0℃加入2mL的6N的盐酸水溶液(HCl)，将反应混合物在室温搅拌0.5小时，过滤收集沉淀物，得到2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙醇，为白色固体：LC/MS(M+1＝285).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.74(t，2H，J＝6.4Hz)，4.18(t，2H，J＝6,4Hz)，6.59(d，1H，J＝3.6Hz)，6.72(m，1H)，7.13(d，1H，J＝3.6Hz)，7.21(d，1H，J＝3.2Hz)，7.51(br s，2H，NH2)，7.92(s，1H)。
D.2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯
在0℃向标题C化合物2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙醇(15g，5.28mmol)在45mL的无水THF中的溶液中加入75mL的TEA、75mL的吡啶和甲烷磺酰氯(0.6mL，7.75mmol)。混合物在室温在氮气中搅拌12小时，真空蒸发溶剂，使用EtOAc作为洗脱液对残余物进行急骤色谱纯化，得到2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯，为白色固体：LC/MS(M+1＝363.4).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.07(s，3H)，4.47(t，2H，J＝5.2Hz)，4.59(t，2H，J＝5.2Hz)，6.65(d，1H，J＝3.6Hz)，6.72(dd，1H，J＝3.2Hz and 1.6Hz)，7.18(d，1H，J＝3.6Hz)，7.20(d，1H，J＝3.2Hz)，7.60(s，2H)，7.92(d，1H，J＝1.2Hz)。
E.1-(2，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐
将0.03摩尔的2，5-二氟苯胺和0.03摩尔的二-(2-氯乙基)胺盐酸盐悬浮在50mL的二甲苯和15mL的NMP中，在搅拌的同时将混合物在130℃加热25小时，然后将其冷却到室温，并蒸发溶剂。将残余物溶于水并加入1当量的2N的氢氧化钠水溶液(NaOH)，混合物用二氯甲烷(DCM)提取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤并真空蒸干，将残余物溶于丙酮并加入在乙醚(Et2O)中的1当量的HCl，过滤收集沉淀的产物并从异丙醇重结晶，得到1-(2，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐：m.p.195℃.LC/MS(M+1＝199.1).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.22(m，4H)，3.28(m，4H)，6.83(m，1H)，6.97(m，1H)，7.22(m，1H)，9.46(br s，NH).
F.7-(2-(4-(2，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺
向标题D化合物2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入标题E化合物1-(2，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并将溶液在100℃搅拌5小时，将反应混合物冷却到室温，并减压除去溶剂。向残余物中加入乙腈并将溶液在60℃搅拌0.5小时，然后将溶液冷却到室温，过滤收集得到的固体，得到7-(2-(4-(2，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺：LC/MS(M+1＝465.2).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.64(m，4H)，2.76(t，2H，J＝64Hz)，3.01(m，4H)，4.28(t，2H，J＝6.4Hz)，6.60(d，1H，J＝3.2Hz)，6.72(m，1H)，6.75(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，7.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.51(br s，2H)，7.91(s，1H).元素分析(C23H22F2N8O)计算值：C，59.48；H，4.77；F，8.18；N，24.12；O，3.44.实测值C，59.45；H，4.70；N，24.19。
实施例2
7-(2-(4-(2，4-二氟苄基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法A
Figure G2008800108451D00531
A.4-(2，4-二氟苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将2，4-二氟苯甲醛(3.0g，21.1mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.3g，23.1mmol)在30mL的无水DCM中的混合物在室温搅拌2小时，并在搅拌下分份加入NaHB(OAc)3(6.7g，31.6mmol)。加料后，将反应混合物在室温进一步搅拌过夜。加入水并用DCM对得到的混合物提取两次。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到4-(2，4-二氟苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为无色油状物：1H NMR(CDCI3，400MHz)δ1.46(s，9H)，2.40(m，4H)，3.42(m，4H)，3.54(s，2H)，6.78(dt，1H，J＝10.0Hz和2.4Hz)，6.85(dt，1H，J＝8.4Hz和2.4Hz)，7.33(dd，1H，J＝15.2Hz和8.0Hz)。
B.4-(2，4-二氟苄基)哌嗪二盐酸盐
向0℃的6.2g(19.85mmol)的标题A化合物4-(2，4-二氟苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯在50mL的DCM中的溶液中加入15mL的三氟乙酸，将反应混合物回温到室温并搅拌1小时，并加入10mL的1N氢氧化钠水溶液(NaOH)，混合物用2×100mL的DCM提取两次，并且有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空蒸干。将残余物溶于DCM-Et2O的混合物中并加入2当量的在Et2O中的HCl，过滤收集沉淀的固体并用丙酮洗涤，得到4-(2，4-二氟苄基)哌嗪二盐酸盐，为白色固体：m.p＝237℃.LC/MS(M+1＝213.1).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.44(m，8H)，4.39(s，2H)，7.25(dt，1H，J＝8.4Hz和1.6Hz)，7.43(dt，1H，J＝9.2Hz和2.0Hz)，7.84(dd，1H，J＝15.2Hz和8.4Hz)，9.84(br s，NH).元素分析(C11H14F2N2，2HCI+0.25H2O)计算值C，45.61；H，5.74；CI，24.48；F，13.12；N，9.67；O，1.38.实测值C，45.56；H，5.90；N，9.68。
C.7-(2-(4-(2，4-二氟苄基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺
向实施例1的标题D化合物2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入标题B化合物4-(2，4-二氟苄基)哌嗪二盐酸盐(0.33mmol)和0.06mL的DIEA并将溶液在100℃搅拌5小时，将反应混合物冷却到室温，减压除去溶剂。向残余物中加入乙腈并将溶液在60℃搅拌0.5小时。然后将溶液冷却到室温，过滤收集得到的固体，得到7-(2-(4-(2，4-二氟苄基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺：LC/MS(M+1＝478.2).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.30(m，4H)，2.36(m，4H)，2.67(t，2H，J＝6.8Hz)，3.47(s，2H)，4.22(t，2H，J＝6.8Hz)，6.58(d，1H，J＝3.6Hz)，6.72(m，1H)，7.06(dt，1H，J＝8.4Hz和2.0Hz)，7.14(d，1H，J＝3.2Hz)，7.20(m，2H)，7.42(dd，1H，J＝15.2Hz和8.0Hz)，754(br s，NH2)，7.93(s，1H).元素分析(C24H24F2N80+0.5H2O)计算值：C，59.13；H，5.17；F，7.79；N，22.98；O，4.92.实测值C，58.84；H，4.97；N，22.63。
实施例3
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法A
A.4-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醛(0.029摩尔)在无水DCM(100mL)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.0319摩尔)，并将混合物在室温搅拌1小时。分份加入0.042摩尔的NaBH(OAc)3，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将得到的溶液真空浓缩，将残余物在DCM和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。在硅胶上使用DCM/MeOH(9/1)洗脱对残余物进行柱色谱法纯化，得到4-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯.
B.1-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪二盐酸盐
将标题A化合物4-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯溶于无水DCM(50mL)中，并在0℃加入5当量的TFA。将反应混合物在室温搅拌3小时。真空蒸发溶剂后，将残余物在Et2O中研磨，过滤收集形成的沉淀物，用EtOH洗涤并在40℃的真空箱中干燥过夜，得到吸湿性固体。该固体用碳酸氢钠溶液处理，用EtOAc提取。将有机层真空蒸发，将残余物溶于Et2O中并用在Et2O中的盐酸溶液处理。过滤收集沉淀的固体并进行干燥，得到1-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪二盐酸盐：LC/MS(M+1＝247.1).1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ2.48(s，3H)，3.39(m，4H)，3.54(m，4H)，4.63(s，2H)，7.45(m，2H)，7.84(d，1H，J＝7.2Hz)，7.95(d，1H，J＝7.2Hz)，9.52(br s，NH).元素分析(C14H18N2S 2HCI)计算值：C，52.66；H，6.31；Cl，22.21；N，8.77；S，10.04.实测值：C，52.70；H，6.58；N，8.77；S，9.70。
C.2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺
向实施例1的标题D化合物2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入标题B化合物1-[(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基]哌嗪二盐酸盐(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并将溶液在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，并减压除去溶剂。向残余物中加入乙腈并将溶液在60℃搅拌0.5小时，然后将溶液冷却到室温，过滤收集得到的固体，得到2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺：LC/MS(M+1＝513.2).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.32(s，3H)，2.50(m，8H)，2.69(t，2H，J＝6.4Hz)，3.72(s，2H)，4.23(t，2H，J＝6.4Hz)，6.58(d，1H，J＝3.2Hz)，6.71(m，1H)，7.15(d，1H，J＝3.6Hz)，7.18(d，1H，J＝3.2Hz)，7.28-7.38(m，2H)，7.50(br s，2H)，7.68(d，1H，J＝7.6Hz)，7.85(d，1H，J＝7.6Hz)，7.92(d，1H，J＝0.8Hz)。
实施例4
(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)(2，4-二氟苯基)甲酮，方法A
Figure G2008800108451D00571
A.4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向3.0g(19mmol)的2，4-二氟苯甲酸和4mL的DIEA(1.2当量)在40mL的无水DCM中的溶液中加入3.08g(1.2当量)的HOBt和4.2g(22.55mmol)的哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，并将混合物在室温搅拌30分钟。加入4.4g(11当量)的EDCI并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水并将得到的混合物用DCM提取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，为黄色油状物：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.47(s，9H)，3.30(m，2H)，3.41(m，2H)，3.53(m，2H)，3.76(m，2H)，6.86(dt，1H，J＝8.8Hz和0.8Hz)，6.97(dt，1H，J＝8.8Hz和0.8Hz)，7.41(dd，1H，J＝14.4Hz和7.2Hz)。
B.(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐
与实施例2的标题B类似的方式获得标题化合物(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐。m.p.＝227℃.LC/MS(M+1＝227.1).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.05(m，2H)，3.17(m，2H)，3.50(m，2H)，3.87(m，2H)，7.23(dt，1H，J＝8.4Hz和2.0Hz)，7.41(dt，1H，J＝92Hz和2.0Hz)，7.58(dd，1H，J＝15.2Hz和7.2Hz)，9.59(br s，NH).元素分析(C11H12F2N20HCl+0.25H2O)计算值：C，49.45；H，5.09；Cl，13.27；F，14.22；N，10.48；O，7.48.实测值C，49.38；H，5.15；N，10.51。
C.(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
向实施例1的标题化合物2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入标题B化合物(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并将溶液在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，并减压除去溶剂。向残余物中加入乙腈并将溶液在60℃搅拌0.5小时。然后将溶液冷却到室温，并过滤收集得到的固体，得到(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)(2，4-二氟苯基)甲酮：LC/MS(M+1＝493.1).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.42(m，2H)，2.72(t，2H，J＝6.0Hz)，3.17(m，2H)，3.34(m，2H)，3.60(m，2H)，4.25(t，2H，J＝6.0Hz)，6.59(d，1H，J＝3.2Hz)，6.72(m，1H)，7.18(m，3H)，7.38(m，1H)，7.46(m，1H)，7.54(br s，2H，NH2)，7.93(s，1H).元素分析(C24H22F2N8O2+0.5H2O)计算值：C，57.48；H，4.62；F，7.58；N，22.34；O，7.98.实测值C，57.40；H，4.46；N，22.29。
实施例5
1-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)乙酮，方法A
A.(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基-乙酮盐酸盐
与实施例4的标题B化合物类似的方式从2，4-二氟苯基乙酸开始获得标题A化合物(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基-乙酮盐酸盐：m.p.＝228℃.LC/MS(M+1＝241.1).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.04(m，2H)，3.13(m，2H)，3.69(m，2H)，3.78(m，2H)，3.79(s，2H)，7.04(dt，1H，J＝8.4Hz和2.4Hz)，7.19(dt，1H，J＝9.6Hz和2.4Hz)，7.29(dd，1H，J＝15.2Hz和8.4Hz)，9.60(br s，NH).元素分析(C12H14F2N2O，HCI)计算值：C，52.09；H，5.46；Cl，12.81；F，13.73；N，10.12；O，5.78.实测值C，52.00；H，5.50；N，10.13。
B.1-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)乙酮
向实施例1的标题化合物2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入标题A化合物(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基-乙酮盐酸盐(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并将溶液在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，并减压除去溶剂。向残余物中加入乙腈并将溶液在60℃搅拌0.5小时。然后将溶液冷却到室温，并过滤收集得到的固体，得到1-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)乙酮：LC/MS(M+1＝507.2).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.45(m，4H)，2.72(t，2H，J＝6.4Hz)，3.43(m，2H)，3.48(m，2H)，3.69(s，2H)，4.26(t，2H，J＝6.4Hz)，6.59(d，1H，J＝32Hz)，6.71(m，1H)，7.01(dt，1H，J＝8.4Hz和1.6Hz)，7.17(m，3H)，7.28(m，1H)，7.49(br s，2H，NH2)，7.91(s，1H).元素分析(C25H24F2N8O2+1/3H2O)计算值：C，58.59；H，4.85；F，7.41；N，21.86；O，7.28.实测值C，5873；H，5.06；N，21.22。
实施例6
1-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氟苯基)丙烷-1-酮，方法A
Figure G2008800108451D00591
A.(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基-丙酮盐酸盐
在大气压力下将5.0g(27.15mmol)的3-(2，4-二氟苯基)丙烯酸在EtOH(50mL)中的溶液用PtO2催化剂氢化并在室温下搅拌过夜。在过滤除去催化剂后，真空浓缩滤液，得到3-(2，4-二氟苯基)丙酸，为白色固体：m.p.104℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.67(t，2H，J＝7.6Hz)，2.94(t，2H，J＝7.6Hz)，6.80(m，2H)，7.18(dd，1H，J＝14.8Hz和8.0Hz)。与实施例4的标题B类似的方式获得标题A化合物(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基-丙酮盐酸盐，为白色固体：m.p＝221℃.LC/MS(M+1＝255.1).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.66(t，2H，J＝7.6Hz)，2.81(t，2H，J＝7.6Hz)，3.01(m，2H)，3.05(m，2H)，3.69(m，4H)，7.02(dt，1H，J＝8.4Hz和2.4Hz)，7.18(dt，1H，J＝10.0Hz和28Hz)，7.29(dd，1H，J＝15.6Hz和8..8Hz)，9.65(br s，NH).元素分析(C13H16F2N2O HCI+0.2H2O)计算值：C，53.05；H，5.96；CI，12.04；F，12.91；N，9.52；O，6.52.实测值C，53.01；H，5.96；N，9.74。
B.1-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氟苯基)丙烷-1-酮
向实施例1的标题化合物2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入标题A化合物(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基-丙酮盐酸盐(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并将溶液在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，并减压除去溶剂。向残余物中加入乙腈并将溶液在60℃搅拌0.5小时。然后将溶液冷却到室温，并过滤收集得到的固体，得到1-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氟苯基)丙烷-1-酮：LC/MS(M+1＝521.2).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ2.40(m，4H)，2.58(t，2H，J＝7.2Hz)，2.68(t，2H，J＝6.4Hz)，2.79(t，2H，J＝7.2Hz)，3.37(m，2H)，3.41(m，2H)，4.25(t，2H，J＝6.4Hz)，6.59(d，1H，J＝3.2Hz)，6.71(m，1H)，6.99(dt，1H，J＝8.4Hz和2.0Hz)，7.15(m，2H)，7.18(d，1H，J＝3.6Hz)，7.36(m，1H)，7.49(br s，2H，NH2)，7.91(s，1H).元素分析(C26H26F2N8O2+1/3H2O)计算值：C，59.31；H，5.10；F，7.22；N，21.28；0，7.09.实测值C，59.16；H，481；N，20.98。
实施例7
7-(2-(4-(2，4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法A
Figure G2008800108451D00611
A.1-(2，4-二氟苯乙基)哌嗪二盐酸盐
向15mL的2N BH3二甲硫醚在THF中的混合物中滴加0.35g(1.5mmol)的实施例5的标题A化合物在10mL的无水THF中的溶液，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾入到MeOH和盐酸在异丙醇中的溶液中。在搅拌5分钟后，真空蒸干溶剂并将残余物在丙酮中研磨，得到1-(2，4-二氟苯乙基)哌嗪二盐酸盐，为白色固体：m.p.＝280℃.LC/MS(M+1＝227.1).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.10(m，2H)，3.34(m，4H)，3.46(m，4H)，3.74(m，2H)，7.09(dt，1H，J＝8.4Hz和2.4Hz)，7.26(dt，1H，J＝10.0Hz和2.4Hz)，7.46(dd，1H，J＝15.6Hz和8.8Hz)，9.90(br s，NH).元素分析(C12H16F2N22HCI+0.2H2O)计算值：C，47.60；H，6.13；Cl，23.42；F，12.55；N，9.25；O，1.06.实测值C，47.64；H，5.94；N，9.33。
B.7-(2-(4-(2，4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺
向实施例1的标题化合物2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入标题A化合物1-(2，4-二氟苯乙基)哌嗪二盐酸盐(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并将溶液在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，并减压除去溶剂。向残余物中加入乙腈并将溶液在60℃搅拌0.5小时。然后将溶液冷却到室温，并过滤收集得到的固体，得到7-(2-(4-(2，4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺：LC/MS(M+1＝493.2).1H NMR(CDCI3，400MHz)δ2.55(m，10H)，2.78(t，4H，J＝6.8Hz)，4.28(t，2H，J＝6.8Hz)，5.67(s，2H)，6.58(d，1H，J＝3.6Hz)，6.73-6.80(m，3H)，6.97(m，1H)，7.15(m，1H)，7.24(m，1H)，7.61(s，1H)。
实施例8
7-(2-(4-(3-(2，4-二氟苯基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法A
A.1-(3-(2，4-二氟苯基)丙基)哌嗪二盐酸盐
与实施例7的标题A化合物类似的方式通过还原实施例6的标题A化合物获得标题A化合物1-(3-(2，4-二氟苯基)丙基)哌嗪二盐酸盐：m.p.＝245℃.LC/MS(M+1＝241.1).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.99(五重峰，2H，J＝7.6Hz)，2.65(t，2H，J＝7.6Hz)，3.15(m，2H)，3.27(m，2H)，3.44(m，4H)，3.67(m，2H)，7.06(dt，1H，J＝8.4Hz和2.4Hz)，7.22(dt，1H，J＝10.4Hz和2.4Hz)，7.40(dd，1H，J＝15.6Hz和8.8Hz)，9.85(br s，NH).元素分析(C13H18F2N22HCl+0.5H2O)计算值：C，48.46；H，6.57；CI，22.00；F，11.79；N，8.69；O，2.48.实测值C，48.22；H，6.45；N，8.68。
B.7-(2-(4-(3-(2，4-二氟苯基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺
向实施例1的标题化合物2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入标题A化合物1-(3-(2，4-二氟苯基)丙基)哌嗪二盐酸盐(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，然后将溶液在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，并减压除去溶剂。使用DCM/MeOH/NH4OH-95/5.0/0.5作为洗脱液对粗产物进行急骤色谱纯化，得到7-(2-(4-(3-(2，4-二氟苯基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺：LC/MS(M+1＝507.2).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.66(五重峰，2H，J＝7.2Hz)，2.24(t，2H，J＝7.2Hz)，2.32(m，4H)，2.45(m，4H)，2.58(t，2H，J＝7.2Hz)，2.67(t，2H，J＝6.4Hz)，4.22(t，2H，J＝6.4Hz)，6.58(d，1H，J＝3.2Hz)，6.71(m，1H)，6.99(dt，1H，J＝8.4Hz和1.6Hz)，7.14(m，2H)，7.18(d，1H，J＝3.2Hz)，7.32(m，1H)，7.48(br s，2H，NH2)，7.91(s，1H).元素分析(C26H28F2N8O)计算值：C，61.65；H，5.57；F，7.50；N，22.12；O，3.16.实测值C，61.38：H，5.66；N，22.07。
实施例9
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法A
Figure G2008800108451D00631
A.1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氮杂
将2，4-二氟溴苯(2mmol)、1，4-二氮杂
Figure G2008800108451D00633
-1-甲酸叔丁基酯(3mmol)、Pd2(dba)3(0.04mmol，4mol％Pd，36mg)、BINAP(0.08mmol，50mg)、叔丁醇钾(KO-t-Bu，2.8mmol，314mg)和甲苯(10mL)加入到烘箱干燥的并用氩气吹扫约15分钟的Schlenk flask中。然后将反应混合物在氩气下加热到90℃直到所有的2.4-二氟溴苯通过GC分析确定被耗尽。然后将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(20mL)稀释并过滤通过硅藻土垫。蒸发滤液，进行硅胶柱色谱纯化，得到4-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氮杂
Figure G2008800108451D00634
-1-甲酸叔丁基酯，其在DCM中用TFA进行脱保护。将反应混合物浓缩并用DCM提取残余物两次，得到1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氮杂
Figure G2008800108451D00635
，为黄色油状物：LC/MS(M+1＝213.31).1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.82(br s，1H，NH)，1.91(五重峰，2H，J＝6.0Hz)，2.97(t，2H，J＝5.6Hz)，3.05(t，2H，J＝5.2Hz)，3.33(m，4H)，6.70-6.87(m，3H)。
B.7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺
向实施例1的标题D化合物2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入标题A化合物1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氮杂(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，然后将溶液在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，并减压除去溶剂。使用DCM/MeOH/NH4OH-95/5.0/0.5的混合物作为洗脱液对粗产物进行急骤色谱纯化，得到7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺：LC/MS(M+1＝479.01).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.82(m，2H)，2.71(m，2H)，2.82(m，2H)，2.88(t，2H，J＝6.4Hz)，3.24(m，4H)，4.22(t，2H，J＝6.4Hz)，6.57(d，1H，J＝3.6Hz)，6.71(m，1H)，6.85-6.94(m，2H)，7.09(m，1H)，7.14(d，1H，J＝3.6Hz)，7.19(d，1H，J＝3.2Hz)，7.51(br s，2H，NH2)，7.92(s，1H)。
实施例10
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌啶-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法A
Figure G2008800108451D00642
向实施例1的标题D化合物2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入4-(2，4-二氟苯基)哌啶(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，然后将溶液在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，并减压除去溶剂。使用DCM/MeOH/NH4OH-95/5.0/0.5的混合物作为洗脱液对粗产物进行急骤色谱纯化，得到7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌啶-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺：LC/MS(M+1＝463.98).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ1.68(m，4H)，2.12(m，2H)，2.55(m，1H)，2.73(t，2H，J＝6.0Hz)，3.04(m，2H)，4.26(t，2H，J＝6.4Hz)，6.59(d，1H，J＝3.6Hz)，6.71(m，1H)，7.09(m，1H)，7.18(m，2H)，7.26(m，1H)，7.33(m，1H)，749(br s，2H，NH2)，7.91(s，1H)。
实施例11
7-(2-(2，4-二氟苯氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法A
Figure G2008800108451D00651
向实施例1的标题D化合物2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入2，4-二氟苯酚(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并将溶液在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，并减压除去溶剂。向残余物中加入乙腈并将溶液在60℃搅拌0.5小时。然后将溶液冷却到室温，并过滤收集得到的固体，得到7-(2-(2，4-二氟苯氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺：LC/MS(M+1＝397.1).1H NMR(DM50-d6，400MHz)δ4.41(m，2H)，4.53(m，2H)，6.63(m，1H)，6.72(m，1H)，6.99(m，1H)，7.23(m，4H)，7.55(br s，2H，NH2)，7.92(s，1H).元素分析(C19H14F2N6O2+0.5H2O)计算值：C，56.30；H，3.73；F，9.37；N，20.73；O，9.87.实测值C，56.36；H，3.59；N，18.51。
实施例12
7-(2-(2，4-二氟苯基硫基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法A
Figure G2008800108451D00661
向实施例1的标题D化合物2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入2，4-二氟苯硫醇(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并将溶液在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，并减压除去溶剂。向残余物中加入乙腈并将溶液在60℃搅拌0.5小时。然后将溶液冷却到室温，并过滤收集得到的固体，得到7-(2-(2，4-二氟苯基硫基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺：LC/MS(M+1＝412.91).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.40(m，2H)，4.32(m，2H)，6.56(m，1H)，6.72(m，1H)，7.05(m，1H)，7.12(m，1H)，7.22(m，2H)，7.53(m，3H)，7.92(s，1H).元素分析(C19H14F2N6OS)计算值：C，55.33；H，3.42；F，921；N，2038；O，3.88；S，7.77.实测值C，55.01；H，375；N，21.95；S，6.89。
实施例13
7-(2-(2，4-二氟苯基氨基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法A
Figure G2008800108451D00662
向实施例1的标题D化合物2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入2，4-二氟苯胺(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，然后将溶液在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，并减压除去溶剂。对粗产物进行HPLC纯化，得到7-(2-(2，4-二氟苯基氨基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺：LC/MS(M+1＝396.53)。
实施例14
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法A
Figure G2008800108451D00671
向NaH(13.0mg，60wt％在矿物油中，0.3mmol)在2.0mL的无水DMF中的悬浮液中加入2，4-二氟苯基哌嗪(63mg，0.32mmol)。将溶液在室温搅拌15分钟后，加入1-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)丙烷-2-基甲烷磺酸酯(80mg，0.21mmol)在1.5mL的无水DMF中的溶液。将反应在室温在氮气下搅拌12小时。然而，通过LC/MS未见产品形成。然后将反应在100℃加热12小时以通过LC/MS检测到反应完成。对粗反应混合物进行色谱纯化，得到7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺：1H NMR(400MHz，CD2CI2)δ1.05(d，3H，J＝6.83Hz)，2.62-272(m，2H)，2.83-3.05(m，8H)，3.13-3.22(m，1H)，4.10(dd，1H，J＝14.06Hz和6.64Hz)，4.27(dd，1H，J＝13.96Hz和7.52Hz)，6.61(dd，1H，J＝3.51Hz和1.76Hz)，6.73(d，1H，J＝3.51Hz)，6.76-6.96(m，4H)，7.00(d，1H，J＝3.32Hz)，7.22(dd，1H，J＝3.51Hz和0.78Hz)，7.63(dd，1H，J＝1.76HZ和0.78Hz)。
实施例15
7-(3-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法A
Figure G2008800108451D00681
与实施例14类似的方式制备标题化合物：1H NMR(400MHz，CD2CI2)δ1.01(d，3H，J＝6.64Hz)，1.78-2.07(m，2H)，2.47-2.67(m，3H)，2.71-2.82(m，2H)，2.94-3.12(m，5H)，4.18-4.37(m，2H)，5.54-5.75(m，2H)，6.61(dd，1H，J＝3.32Hz和1.76Hz)，6.72(d，1H，J＝3.32Hz)，6.76-7.03(m，5H)，7.20(d，1H，J＝3.32Hz)，7.63(s，1H)。
实施例16
与先前实施例所述类似的方法(方法A)制备以下化合物。
Figure G2008800108451D00682
Figure G2008800108451D00691
Figure G2008800108451D00701
Figure G2008800108451D00711
Figure G2008800108451D00721
Figure G2008800108451D00731
aCDCl3；bCD3OD.
实施例17
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法B
Figure G2008800108451D00732
A.N′-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(0.5g，296mmol)和2-糠酸酰肼(0.76g，6.0mmol)聚集在30mL的正丁醇中，将混合物在120℃在氮气中搅拌2小时。真空蒸发溶剂并将残余物与水研磨并进行过滤，得到化合物N′-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼：LC/MS(M+1＝259.32)。该物质无需进一步纯化即可用于后面步骤。
B.2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺
标题A化合物N′-(2-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼(0.4g，1.55mmol)、N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.89g，9.3mmol)和2mL的六甲基二硅氮烷的混合物在120℃加热过夜。真空除去挥发物后，将残余物用5mL的水洗涤并使用EtOAc/MeOH(95/5)作为洗脱液对所收集的固体进行急骤色谱纯化，得到2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺：LC/MS(M+1＝241.0).1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.57(m，1H)，6.70(m，1H)，7.01(m，1H)，7.18(m，1H)，7.36(br s，2H，NH2)，7.89(s，1H)，11.6(br s，NH-吡咯)。
C.2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺
向0℃的NaH(13mg，0.32mmol)在无水DMF(2mL)中的悬浮液中慢慢加入标题B化合物2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺(60mg，0.25mmol)在2mL的无水DMF中的溶液，在0℃在氮气中搅拌15分钟后，在0℃加入1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.275mmol)。将混合物回温到室温并搅拌过夜。然后将反应混合物倾入到水中并用DCM提取(3次)。有机层用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用DCM/MeOH/NH4OH(98/2/02)作为洗脱液对粗产物进行急骤色谱纯化，得到2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺：LC/MS(M+1＝459.2).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.56(m，4H)，2.67(t，2H，J＝6.0Hz)，2.94(m，4H)，3.76(s，3H)，4.28(t，2H，J＝6.0Hz)，6.60(d，1H，J＝3.2Hz)，6.71(m，1H)，6.85(m，2H)，6.92(m，2H)，7.18(m，2H)，7.49(br s，NH2)，7.91(d，1H，J＝1.6Hz)。
实施例18
7-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法B
Figure G2008800108451D00751
与实施例17所述的类似方式制备标题化合物：LC/MS(M+1＝378.94).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.32(t，2H，J＝5.6Hz)，4.50(t，2H，J＝5.6Hz)，6.62(d，1H，J＝3.6Hz)，6.71(m，1H)，6.94(m，2H)，7.09(t，2H，J＝7.2Hz)，7.19(m，2H)，7.54(br s，2H)，7.91(d，1H，J＝1.6Hz)。
实施例19
7-(1-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法B
与实施例17所述的类似方式制备标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.92(d，3H，J＝6.64Hz)，2.50-2.58(m，2H)，279-2.89(m，6H)，3.10-3.19(m，1H)，3.98-4.02(m，2H)，4.05(dd，1H，J＝13.86Hz和6.64Hz)，4.20(dd，1H，J＝13，86Hz和7.61Hz)，6.57(d，1H，J＝3.32Hz)，6.69(dd，1H，J＝3.32Hz和1.76Hz)，6.87-7.15(m，2H)，7.16(d，2H，J＝2.93Hz)，7.44(s，1H)，7.89(s，1H)。
实施例20
7-(3-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法B
与实施例17所述的类似方式制备标题化合物：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.03-2.14(m，2H)，2.37-2.45(m，2H)，2.56-2.61(m，4H)，3.00-3.08(m，4H)，4.23(t，2H，J＝7Hz)，6.58(d，1H)，6.68-6.70(m，5H)，7.21(d，1H)，7.64(s，1H)。
实施例21
7-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁烷-2-基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法B
Figure G2008800108451D00762
与实施例17所述的类似方式制备标题化合物：1H NMR(CD2Cl2，400MHz)δ1.53(d，3H，J＝6.83Hz)，1.93-2.04(m，2H)，2.45-2.63(m，6H)，2.95-3.05(m，4H)4.82-4.92(m，1H)，5.88(s，2H)，660(br s，1H)，6.75-6.97(m，4H)，7.00(d，1H，J＝3.71Hz)，7.21(d，1H，J＝3.32Hz)，7.63(d，1H，J＝1.37Hz)。
实施例22
7-(3-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法B
Figure G2008800108451D00771
与实施例17所述的类似方式制备标题化合物：1H NMR(CD2Cl2，400MHz)δ0.88(d，3H，J＝6.05Hz)，2.21-2.39(m，3H)，2.45-2.70(m，4H)，2.98-3.06(m，4H)3.94(dd，1H，J＝13.76Hz和7.13Hz)，4.35(dd，1H，J＝13.76Hz和4.59Hz)，5.74(s，2H)，6.6(m，1H)，6.7-6.97(m，5H)，7.21(d，1H，J＝3.32Hz)，7.63(d，1H，J＝0.78Hz)。
实施例23
7-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法B
与实施例17所述的类似方式制备标题化合物：1H NMR(CD2Cl2，400MHz)δ1.55(s，2H)2.70-2.75(m，4H)，3.03-3.08(m，4H)，3.39(t，2H，J＝1.95Hz)，3.43(d，2H，J＝5.27Hz)，5.00(t，7H，J＝1.95Hz)，5.79(s，2H)，6.61(dd，1H，J＝3.51Hz和1.76Hz)，6.76-6.99(m，4H)，7.10(d，1H，J＝3.51Hz)，7.20(dd，1H，J＝3.42，0.68Hz)，7.63(dd，1H，J＝1.76Hz和0.78Hz)。
实施例24
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N4-(2，4-二氟苯基)丁烷-1，4-二胺，方法C
Figure G2008800108451D00781
A.N’-(2，4-二氟苯基)丁烷-1，4-二胺
将1，4-二氨基丁烷二盐酸盐(0.97g，6mmol)、叔丁醇钠(1.87g，19.5mmol)、外消旋-BINAP(61.0mg，0.09mmol)和Pd(dba)2(35.0mg，0.06mmol)加入到用火焰干燥的螺口小瓶中。将小瓶抽真空并用氮气回填。然后加入无水甲苯(15mL)，然后加入1-溴-2，4-二氟苯(0.34mL，3.00mmol)。将混合物在氮气中在110℃搅拌过夜。将反应混合物用80mL的乙醚稀释并过滤通过硅藻土垫545。用6N盐酸水溶液提取滤液(10mL×3)。合并的水层用乙醚洗涤两次并用1M的NaOH水溶液调整到pH＞12。水层用乙醚提取三次。合并的醚相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到N’-(2，4-二氟苯基)丁烷-1，4-二胺，为褐色油状物：1H NMR(CDCI3)δ1.55(m，2H)，1.66(m，2H)，2.74(t，2H)，3.12(t，2H)，6.55(m，1H)，6.73(m，2H)。
B.N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N4-(2，4-二氟苯基)丁烷-1，4-二胺
将实施例1的标题D化合物2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基}乙基甲烷磺酸酯(20mg，0.06mmol)和标题A化合物，N′-(2，4-二氟苯基)丁烷-1，4-二胺(22mg，0.12mmol)溶于1mL的正丁醇/DMF(1∶1)中，向该溶液中加入8滴DBU。将溶液在110℃加热1小时。根据TLC显示反应完成。真空除去溶剂并对残余物进行急骤色谱纯化，得到N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N4-(2，4-二氟苯基)丁烷-1，4-二胺，为灰白色固体：1H NMR(CDCI3)δ1.51-1.68(m，4H)，2.7(t，2H，J＝6.81Hz)，3.04-3.10(m，4H)，4.29(t，2H，J＝6.05Hz)，6.50-6.57(m，1H)，6.58(dd，1H，J＝3.44，1.73Hz)，6.66-6.78(m，2H)，6.80(d，1H，J＝3.47Hz)，6.91(s，1H)，7.24(dd，1H，J＝3.44，0.76Hz)，7.61(dd，1H，J＝1.73，0.76Hz)。
实施例25
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)-N2-乙基乙烷-1，2-二胺，方法C
Figure G2008800108451D00791
与实施例24所述的类似方式制备标题化合物：1H NMR(CDCI3)δ0.94(t，3H，J＝7.08Hz)，2.61(t，2H，J＝5.76Hz)，2.85-3.24(m，6H)，4.24(t，2H，J＝6.05Hz)，5，67(br s，2H)，6.50-6.60(m，1H)，6.59-6.71(m，1H)，6.78-6.80(m，1H)，6.81-6.88(m，1H)，6.88(d，1H，J＝3.4Hz)，7.38(dd，1H，J＝8.81Hz和6.17Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.79Hz和6.20Hz)，7.61(m，1H)。
实施例26
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)-N1-乙基乙烷-1，2-二胺，方法C
Figure G2008800108451D00792
与实施例24所述的类似方式制备标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ1.14(t，3H，J＝7.20Hz)，238-2.56(m，2H)，2.64-2.78(m，2H)，3.18-3.44(m，4H)，4.25-4.37(m，2H)，6.12-6.40(m，3H)，6.55-6.61(m，1H)，6.77-6..82(m，1H)，6.90(d，1H，J＝3.47Hz)，7.08-7.17(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.58-7.65(m，1H)。
实施例27
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N3-(2，4-二氟苯基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺，方法C
Figure G2008800108451D00801
与实施例24所述的类似方式制备标题化合物：1H NMR(CDCI3)δ1.64-1.82(m，2H)，2.33(s，3H)，2.46-2.59(m，2H)，2.81(t，2H，J＝6.56Hz)，3.06(m，2H)，4.26(t，2H，J＝6.59Hz)，5.72(s，2H)，6.4-6.55(m，1H)，6.57(dd，1H，J＝3.29，1.73Hz)，6.65-6.76(m，2H)，6.78(dd，1H，J＝9.49，3.44Hz)，6.86(m，1H)，7.23(d，1H，J＝3.42Hz)，7.61(d，1H，J＝0.88Hz)。
实施例28
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N4-(2，4-二氟苯基)-N1-甲基丁烷-1，4-二胺，方法C
与实施例24所述的类似方式制备标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ1.44-1.62(m，4H)，2.30(s，3H)，2.41(t，2H，J＝6.74Hz)，2.77(t，2H，J＝6.74Hz)，3.00(t，2H，J＝6.37Hz)，4.24(t，2H，J＝6.71Hz)，5.72(s，2H)，6.45-6.55(m，1H)，6.57(dd，1H，J＝3.42Hz和1.81Hz)，6.65-6.76(m，2H)，6.78(d，1H，J＝3.47Hz)，6.91(dd，1H，J＝347Hz和1.81Hz)，7.22(dd，1H，J＝3.44Hz和0.71Hz)，7.60(dd，1H，J＝1.73和0.76Hz)。
实施例29
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)-N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺，方法D
A.7-(2-溴乙基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(170mg，1.01mmol)、1，2-二溴乙烷(0.70mL，8.08mmol)和四-正-丁基溴化铵(20mg)溶于THF(4mL)，并加入30％NaOH水溶液(1.01mL，7,58mmol)。将混合物在室温搅拌24小时，然后在水和EtOAc之间分配。用另外的EtOAc对含水溶液进行提取，并将合并的有机层用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤并蒸干。在硅胶上用2∶1-DCM∶EtOAc洗脱对残余物进行柱色谱法纯化。合并包含产品的级分并蒸干，得到7-(2-溴乙基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺，为黄色固体：LC/MS(M+1＝276.9).1H NMR(CDCI3)δ3.66(t，2H，J＝8.0Hz)，4.44(t，2H，J＝8.0Hz)，4.92(br s，2H)，6.39(d，1H，J＝4.0Hz)，6.92(d，1H，J＝4.0Hz)。
B.N1-(2-(2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)-N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺
在室温在正氮气压力下向标题A化合物7-(2-溴乙基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(206.4mg，0.75mmol)和N-(2，4-二氟苯基)-N，N′-二甲基亚乙基-1，2-二胺(150mg，0.75mmol)在5.0mL的无水丙酮中的溶液中加入碳酸钾(311mg，2.25mmol)。将混合物在50℃搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温后真空除去溶剂。将残余物直接吸附到硅胶上并进行色谱分离，得到N1-(2-(2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)-N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺，为褐色的粘稠固体。
C.N′-(2-氨基-7-(2-((2-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼
将标题B化合物N1-(2-(2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)-N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(196.8mg，0.50mmol)和2-糠酸酰肼(126.0mg，1.0mmol)溶于2.0mL的NMP中，将溶液在150.0℃搅拌3小时，然后将其冷却到室温。除去溶剂，得到N′-(2-氨基-7-(2-((2-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼。LC/MS显示产品为一个峰。
D.N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)-N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺
将标题C化合物N′-(2-氨基-7-(2-((2-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基)乙基)-(甲基)氨基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼(得自上述步骤的粗品)(0.50mmol)溶于2mL的HMDS和2mL的BSA中。将混合物在120℃加热过夜，然后冷却到室温并真空除去溶剂。将残余物溶于DCM(2mL)和6N无水HCl(2mL)的混合物中，并在室温搅拌1小时。使用1M的NaOH水溶液调整pH值到12。分离有机相并用另外的DCM提取水相。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。对残余物进行急骤色谱纯化，得到N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)-N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺：LC/MS(M+1＝467).1H NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，2.42-2.49(m，2H)，2.65(s，3H)，2.72(t，2H，J＝6.37Hz)，3.01(t，2H，J＝6.81Hz)，4.16(t，2H，J＝6.37Hz)，6.57(d，1H，J＝3.42Hz)，6.70(dd，1H，J＝3.39Hz和1.78Hz)，6.75-6.90(m，2H)，7.01-7.16(m，2H)，7.18(dd，1H，J＝3.39Hz和0.81Hz)，7.47(s，2H)，7.99(dd，1H，J＝1.73Hz和0.81Hz)。
实施例30
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法E
Figure G2008800108451D00831
A.4-氯-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
向实施例29的标题A化合物7-(2-溴乙基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(225mg，0.817mmol)和1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(193mg，0.976mmol)在1mL的无水丙酮中的溶液中加入碳酸钾(322mg，2.44mmol)。将混合物在50℃加热24小时，冷却到室温，真空浓缩，并将残余物聚集在水中。用EtOAc反复提取含水混合物，并合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸干。在硅胶上用在DCM中的2％甲醇进行洗脱对残余物进行柱色谱法纯化，得到4-氯-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺，为黄色固体：1H NMR(CDCI3)δ2.68(m，4H)，2.77(t，2H，J＝8.0Hz)，3.01(m，4H)，4.19(t，2H，J＝8.0Hz)，4.88(br s，2H)，6.36(d，1H，J＝4.0Hz)，6.77-6.87(m，3H)，6.96(d，1H，J＝4.0Hz)。
B.N′-(2-氨基-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼
将标题A化合物4-氯-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(75mg，0.19mmol)和2-糠酸酰肼(49mg，0.39mmol)在1mL的NMP中的溶液在150℃加热3小时。冷却到室温后，在硅胶上对粗反应进行柱色谱法纯化，用在EtOAc中的5％到10％的甲醇进行梯度洗脱。合并包含产品的级分并蒸干，得到N′-(2-氨基-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼，为黄色固体：LC/MS(M+1＝483.2)。
C.7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺
将标题B化合物N′-(2-氨基-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼(53mg，0.11mmol)溶于0.5mL的HMDS和0.5mL的BSA中。将混合物在120℃加热16小时，然后冷却到室温并蒸干。将残余物在DCM和6N盐酸水溶液的混合物中在室温搅拌1小时后，使用1M的盐酸水溶液调整pH到9。收集有机相并用另外的DCM提取水相。合并的有机提取物经过干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。用在DCM中的3％的MeOH进行洗脱对残余物进行急骤色谱纯化，得到7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，为灰白色固体：LC/MS(M+1＝465.2).1H NMR(CDCl3)δ3.01(m，2H)，3.25(m，2H)，3.39(m，2H)，3.52(m，4H)，4.86(t，2H，J＝6.6Hz)，5.76(br s，2H)，6.54(dd，1H，J＝1.8Hz and 3.4Hz)，6.8-6.72(m，3H)，7.11(dd，1H，J＝4.6Hz)，7.19(m，2H)，7.57(t，1H，J＝0.8Hz)。
实施例31
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-苯基-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，方法E
A.N′-(2-氨基-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯并酰肼
将实施例30的标题A化合物4-氯-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(150.0mg，0.38mmol)和苯甲酰肼(104.0mg，0.76mmol)溶于2.0mL的NMP中。将溶液在150.0℃搅拌3小时，然后将其冷却到室温。通过用氮气流吹扫除去溶剂，同时使包含粗反应混合物的小瓶经历低热。将残余物聚集在MeOH中并装载到急骤色谱柱上。该柱用EtOAc洗脱，然后用在EtOAc中的5％的MeOH洗脱，最后用在EtOAc中的10％的MeOH洗脱。由于胺产品在TLC上跑得快，收集所有的在酰基酰肼后跑出的物质。蒸发溶剂，得到N′-(2-氨基-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯并酰肼，为褐色粉末：1H NMR(CDCI3)δ2.68(m，4H)，2.76(t，2H，J＝8.0Hz)，3.02(m，4H)，4.16(t，2H，J＝8.0Hz)，4.64(br s，2H)，6.27(d，1H，J＝4，0Hz)，677-6.95(m，3H)，6.78(d，1H，J＝4.0Hz)，7.47-7.60(m，3H)，7.87(m，2H)。
B.7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-苯基-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺
将标题A化合物N′-(2-氨基-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯并酰肼(32.6mg，6.6mmol)悬浮在0.8mL的HMDS和0.8mL的BSA中，并将混合物在120℃搅拌16小时。将反应冷却到室温并真空除去溶剂。将残余物溶于DCM(0.5mL)和6N HCI水溶液(0.5mL)的混合物中并在室温搅拌1小时。用1M的NaOH水溶液调整pH值到12。分离有机相并用另外的DCM提取水相。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。对残余物进行急骤色谱纯化，得到7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-苯基-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]-嘧啶-5-胺，为浅黄色的粉末：LC/MS(M+1＝475).1H NMR(DMSO-d6)δ2.62(m，4H)，2.76(t，2H，J＝8.0Hz)，2.93(m，4H)，4.28(t，2H，J＝8.0Hz)，6.62(d，1H，J＝4.0Hz)，6.93-7.21(m，3H)，7.17(d，1H，J＝4.0Hz)，7.49(br s，2H)，7.52(m，3H)，8.23(m，2H)。
实施例32
与先前实施例30和31所述类似的方法(方法E)制备以下化合物。
Figure G2008800108451D00861
Figure G2008800108451D00871
aCD2Cl2；bCDCl3.

Claims (34)

1.下式的化合物
Figure A2008800108450002C1
其中
R1是任选被取代的C3-C7环烷基，任选被取代的C6-C10芳基，任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基；
R2是-(CR3R4)m-Y-(CR5R6)n-Z-Q，其中
R3，R4，R5和R6彼此独立地是氢，C1-C6烷基或C3-C12环烷基；
m和n彼此独立地是1-6的整数；
Y不存在或者为CH＝CH、C≡C、O、S、NR7，其中R7是氢或C1-C4烷基；
Z不存在或者为O、S或NR8，其中R8是氢或C1-C4烷基；
Q是任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基；或
Q是选自以下的单价基团，
Figure A2008800108450002C2
其中
R9是任选被取代的C1-C6烷基，任选被取代的C3-C12环烷基，任选被取代的C6-C10芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基，杂环基或酰基；
R10和R11彼此独立地是氢，任选被取代的C1-C3烷基；或
R10和R11，如果它们连接于相同的碳原子，则组合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3-7元螺环；
R12，R13，R14，R15，R16和R17彼此独立地是氢或任选被取代的C1-C3烷基；
X是N或CH；条件是Z不存在；
或其药学可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中
R1是5-元或6-元杂芳基；
或其药学可接受的盐。
3.权利要求2的化合物，其中
R1是2-呋喃基；
或其药学可接受的盐。
4.权利要求3的化合物，其由下式表示：
Figure A2008800108450003C1
其中
R2是-(CR3R4)m-Y-(CR5R6)n-Z-Q，其中
R3，R4，R5和R6彼此独立地是氢或C1-C6烷基；
m是1或2的整数；
n是1-4的整数；
Y不存在或为NR7，其中R7是氢或C1-C4烷基；
Z不存在或者为O、S或NR8，其中R8是氢或C1-C4烷基；
Q是任选被取代的单环的芳基；或
Q是选自以下的单价基团，
其中
R9是任选被取代的C1-C6烷基，任选被取代的单环的芳基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的芳烷基，任选被取代的杂芳烷基或酰基；
R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16和R17彼此独立地是氢或任选被取代的C1-C3烷基；
X是N或CH；条件是Z不存在；
或其药学可接受的盐。
5.权利要求4的化合物，其中
R2是-(CR3R4)m-Y-(CR5R6)n-Z-Q，其中
R3，R4，R5和R6彼此独立地是氢或C1-C3烷基；
m是1或2的整数；
n是1-4的整数；
Y不存在；
Z不存在；
Q是下式所示的单价基团，
Figure A2008800108450004C1
其中
R9是任选被取代的C1-C6烷基，任选被取代的单环的芳基，任选被取代的杂芳基或酰基；
R10，R11，R12和R13是氢；
X是N；
或其药学可接受的盐。
6.权利要求5的化合物，其由下式表示：
Figure A2008800108450004C2
其中
R3，R4，R5和R6是氢；
m和n是1；
R9是任选被取代的C1-C6烷基，任选被取代的单环的芳基，任选被取代的杂芳基或酰基；
或其药学可接受的盐。
7.权利要求6的化合物，其中
R9是任选被1-3个卤素取代的单环的芳基；
或其药学可接受的盐。
8.权利要求6的化合物，其中
R9是任选被1-3个卤素取代的单环的芳酰基；
或其药学可接受的盐。
9.权利要求6的化合物，其中
R9是被酰基取代的C1-C6烷基；
或其药学可接受的盐。
10.权利要求9的化合物，其中
酰基是任选被取代的单环的芳酰基或任选被取代的单环的杂芳酰基；
或其药学可接受的盐。
11.权利要求10的化合物，其中
酰基是任选被1-3个卤素取代的单环的芳酰基；
或其药学可接受的盐。
12.权利要求4的化合物，其由下式表示：
Figure A2008800108450005C1
其中
R3，R4，R5和R6是氢；
m是2；
n是2-4的整数；
Y是NR7，其中R7是氢或C1-C4烷基；
Z是NR8，其中R8是氢或C1-C4烷基；
Q是任选被取代的单环的芳基；
或其药学可接受的盐。
13.权利要求4的化合物，其由下式表示：
Figure A2008800108450006C1
其中
R3，R4，R5和R6是氢；
m是1；
n是1-4的整数；
Y不存在；
Z是O、S或NR8，其中R8是氢或C1-C4烷基；
Q是任选被取代的单环的芳基；
或其药学可接受的盐。
14.权利要求12或13的化合物，其中
Q是任选被1-3个卤素取代的单环的芳基；
或其药学可接受的盐。
15.权利要求1的化合物，其选自以下：
7-(2-(4-(2，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苄基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(3-(2，4-二氟苯基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)(2，4-二氟苯基)甲酮；
1-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)乙酮；
1-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氟苯基)丙烷-1-酮；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌啶-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(2，4-二氟苯氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(2，4-二氟苯基硫基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(2，4-二氟苯基氨基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(3-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-环戊基哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-环庚基哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-环辛基哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2，4，6-三氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2-溴-4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(4-丁基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(4-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋哺-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-(甲基硫基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(3-(甲基硫基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
甲基5-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-3-甲酸酯；
7-(2-(4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
5-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基噻吩-2-磺酰胺；
7-(2-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基-5-基甲基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-((3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
5-((4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(3-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(1-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁烷-2-基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(3-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N4-(2，4-二氟苯基)丁烷-1，4-二胺；
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)-N2-乙基乙烷-1，2-二胺；
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)-N1-乙基乙烷-1，2-二胺；
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N3-(2，4-二氟苯基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N4-(2，4-二氟苯基)-N1-甲基丁烷-1，4-二胺；
N1-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)-N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-苯基-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(5-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)戊基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
(E)-7-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
(Z)-7-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(四氢呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(苯并呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
2-(5-氨基-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯酚；和
7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-3-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺；
或其药学可接受的盐。
16.治疗哺乳动物中由A2A受体活性介导的医学病况的方法，包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其药学可接受的盐。
17.权利要求16的方法，其中医学病况选自：抑郁症；认知疾病；和神经变性疾病。
18.权利要求16的方法，其中医学病况选自：帕金森病；老年痴呆；器质性精神病；注意缺陷病；外锥体综合征；张力障碍；不宁腿综合征；睡眠中周期性肢体运动；硬化；纤维化和脂肪肝；皮肤纤维化；和上瘾行为。
19.权利要求16的方法，其中医学病况是帕金森病。
20.权利要求16的方法，其中医学病况是硬化。
21.包括治疗有效量的权利要求1-15中任一项的至少一种化合物以及一种或多种药学可接受的载体的药物组合物。
22.权利要求21的药物组合物，其用于治疗由A2A受体活性介导的医学病况。
23.权利要求22的药物组合物，其中医学病况选自：抑郁症；认知疾病；和神经变性疾病。
24.权利要求22的药物组合物，其中医学病况选自：帕金森病；老年痴呆；器质性精神病；注意缺陷病；外锥体综合征；张力障碍；不宁腿综合征；睡眠中周期性肢体运动；硬化；纤维化和脂肪肝；皮肤纤维化；和上瘾行为。
25.权利要求22的药物组合物，其中医学病况是帕金森病。
26.权利要求22的药物组合物，其中医学病况是硬化。
27.权利要求21的药物组合物，其用作药物。
28.权利要求21的药物组合物在制备用于治疗由A2A受体活性介导的医学病况的药物中的应用。
29.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于治疗由A2A受体活性介导的医学病况的药物组合物中的应用。
30.权利要求28或29的应用，其中医学病况选自：抑郁症；认知疾病；和神经变性疾病。
31.权利要求28或29的应用，其中医学病况选自：帕金森病；老年痴呆；器质性精神病；注意缺陷病；外锥体综合征；张力障碍；不宁腿综合征；睡眠中周期性肢体运动；硬化；纤维化和脂肪肝；皮肤纤维化；和上瘾行为。
32.权利要求28或29的应用，其中医学病况是帕金森病。
33.权利要求28或29的应用，其中医学病况是硬化。
34.权利要求1-15中任一项的化合物，其用作药物。
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