CN111801099A - 用于癌症治疗的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开内容公开了包含式I、式II、式III、式IV化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药的药物组合物，其用于制备用来治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物。本公开内容还公开了本公开内容的药物组合物用于制备用于治疗选自以下的病症或障碍之药物的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。

Description

用于癌症治疗的药物组合物
技术领域
本公开内容涉及用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含选自式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物的化合物。特别地，本发明涉及药物组合物用于制备用于治疗选自以下的病症或障碍的药物的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
背景技术
腺苷是广泛的多种生理功能的内源性调节剂，并涉及多种病理。分子生物学的最新进展与数项药理学研究结合已使得鉴定出腺苷受体的至少四种亚型：A1、A2A、A2B和A3。A1和A3受体通过其与抑制腺苷酸环化酶的G蛋白的偶联来下调细胞cAMP水平。相反，A2A和A2B受体与激活腺苷酸环化酶的G蛋白偶联，并提高细胞内cAMP水平。
在理解腺苷及其受体在生理学和病理生理学中的作用中的进展以及这些受体的药物化学的新发展已经确定了药物开发的潜在治疗性领域。结合使用选择性配体和经遗传修饰的小鼠获得的药理学数据，已取得了对于理解腺苷受体(adenosine receptor，Ar)在多种疾病例如以下中的作用的重要进展：炎性病症、脓毒症、心脏病(heart attack)、缺血再灌注损伤、血管损伤、脊髓损伤、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonarydisease，COPD)、哮喘、糖尿病、肥胖症、炎性肠病、视网膜病变和帕金森病(Parkinson’sDisease，PD)。
在中枢神经系统中，A2A拮抗剂可以具有抗抑郁特性并刺激认知功能。流行病学证据表明了咖啡碱在帕金森病中的保护作用。此外，发现在调节运动控制功能的基底神经节中，A2A受体密度非常高。因此，选择性A2A拮抗剂可以改善由于神经系统变性疾病(例如帕金森病(Trends Pharmacol.Sci.1997，18，338-344)、老年痴呆症(如在阿尔茨海默病、精神病、卒中中的))而引起的运动障碍，并可有效治疗脑缺血(Life Sci.1994，55，61-65)。A2A拮抗剂也可用于治疗或管理注意力相关障碍(attention related disorder)，例如注意力缺陷障碍和注意力缺陷多动障碍、锥体束外综合征(extra pyramidal syndrome)，例如张力失常、静坐不能、假性帕金森综合征(pseudoparkinsonism)和迟发性运动障碍；以及异常运动的病症，例如下肢不宁综合征和睡眠中的周期性肢体运动。这些适应证中的数种已经在专利申请中公开(例如，WO 02/055083、WO 05/044245和WO 06/132275)。腺苷A2A拮抗剂还可用于治疗肌萎缩侧索硬化、肝炎肝硬化和纤维化以及脂肪肝(US2007037033、WO 01/058241)。A2A受体拮抗剂还可用于缓解成瘾性行为(WO 06/009698)以及用于治疗和预防疾病(例如硬皮病)中的皮肤纤维化(Arthritis&Rheumatism，54(8)，2632-2642，2006)。
帕金森病(PD)是一种进行性、无法治愈的病症，尽管药物可用于减轻症状和/或减缓疾病进展，但没有明确的预防性治疗。在多种策略中，A2A AR阻滞剂被认为是治疗该疾病的潜在方法。在脑中，A2AAR在纹状体、伏隔核和嗅结节中丰富地表达。报道了A2A与D2多巴胺受体在γ-氨基丁酸能纹状体苍白神经元(GABAergic striatopallidal neuron)中的共表达，在那里腺苷和多巴胺激动剂在调节运动活性中发挥拮抗作用。纹状体苍白神经元中A2AAR的激活降低了D2受体对多巴胺的亲和力，从而拮抗了p2受体的作用。A2A和D2受体之间的负相互作用基于使用A2A拮抗剂作为治疗PD的新治疗性方法的基础(Pharmacol.Ther.2005，105，267)。A2A可以与另外的G蛋白偶联的受体(例如D2受体和mGlu5受体)形成功能性异源受体复合物的最新发现也为A2A拮抗剂在PD中的潜力提供了新的可能(J.Mol.Neurosci.2005，26，209)。
已知腺苷信号传导提供凋亡、血管生成和促炎功能，并且可与哮喘和慢性阻塞性肺疾病的发病机制有关(Trends in Pharmacological Sciences，2003，24，8)。细胞外腺苷充当体内通常具有细胞保护功能的局部调节剂。它对组织保护和修复的作用可分为四类：提高氧的供需比；通过细胞调节来防止缺血性损伤；触发抗炎反应；以及促进血管生成。
近年来，A2A受体在用于治疗癌症的免疫治疗的开发中已显示出令人兴奋的进展(Cancer Immunol Res.2015，3，506-517)。肿瘤微环境中腺苷的生成是癌细胞用于避免抗肿瘤免疫监视和提高转移的一种活跃的代谢机制。胞外核苷酸酶CD73和CD39(在肿瘤细胞和基质细胞上高表达)将垂死的肿瘤细胞释放的ATP转化为腺苷。通过A2A受体的腺苷信号传导增强了肿瘤微环境中的促肿瘤反应，从而促进了肿瘤的生长和转移。A2A受体在数种免疫细胞类型——T淋巴细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞上表达。T细胞和NK细胞上的A2A受体激活通过降低其增殖、细胞因子产生和肿瘤杀伤活性而引起免疫抑制。当A2A拮抗剂单独使用或与现有的免疫治疗或放射治疗或化学治疗组合使用时，A2A拮抗剂可在多种类型的癌症中诱导抗肿瘤反应。可以从A2A拮抗剂治疗中受益的癌症包括：黑素瘤、三阴性乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、宫颈癌、外阴癌或肛门癌、食管癌、转移性头颈癌、肝癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、急性髓性白血病、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)。
A2B腺苷受体亚型(Feoktistov，et al.I.Pharmacol.Rev.1997，49，381-402)已在多种人和鼠组织中被确定，并且参与血管紧张度、平滑肌生长、血管生成、肝葡萄糖生成、肠运动、肠分泌和肥大细胞脱颗粒的调节。
A2B受体涉及肥大细胞活化和哮喘、血管紧张度控制、心肌细胞收缩性、细胞生长和基因表达、血管舒张、细胞生长调节、肠功能、和神经分泌作用的调节(PharmacologicalReviews，2003，49，4)。
A2B受体调节肥大细胞功能。腺苷激活腺苷酸环化酶和蛋白激酶C，并增强小鼠骨髓来源的肥大细胞中受刺激的介质释放。HMC-1中A2B受体的激活增强了IL-8的释放，并增强了PMA诱导的IL-8分泌。因此，腺苷通过作用于肥大细胞以增强促炎介质的释放而有助于哮喘反应。(Pulmonary Pharmacology&Therapeutics 1999，12，111-114)。在COPD中，肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化被认为是主要机制。此过程涉及A2B AR的激活。预期选择性A2B拮抗剂对肺纤维化具有有益作用(Curr.Drug Targets，2006，7，699-706；Am.J.Resper.Cell.Mol.Biol.，2005，32，228)。A2B拮抗剂可用作伤口愈合剂。A2B AR的激活通过提高血管生成因子的释放来促进血管生成，并且A2B拮抗剂可用于阻止血管生成(Circ.Res.，2002，90，531-538)。A2B AR可参与抑制心脏成纤维细胞(cardiac fibroblast，CF)的增殖(Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.，2004，287，H2478-H2486)。腺苷刺激肠上皮中的Cl-分泌，这为具有CFTR突变的囊性纤维化患者指出了可能的治疗(Am.J.RespirCell Mol.Biol.，2008，39，190-197)。高亲和力A2B拮抗剂在表明A2B在伤害感受中的作用的热板模型中有效，并且可用作潜在的镇痛药(The J.of Pharmacol.andExp.Ther.，2004，308，358-366)。
A2B受体参与IL-6的释放。越来越多的证据表明，在与疾病相关的炎性过程的背景下，IL-6在阿尔茨海默病中起作用。因此，A2B受体拮抗剂可用于阿尔茨海默病。
A2B AR在Na+连接的葡萄糖或谷氨酰胺吸收期间参与一氧化氮产生的刺激。它们在激动剂刺激之后参与肝细胞中的葡萄糖产生。A2B受体拮抗剂主要通过在体内腺苷紧张升高和体外胰岛素释放提高的条件下提高血浆胰岛素水平来显示出抗糖尿病的潜力(JPharm.Pharmacol.2006 Dec；58(12)：1639-45)。因此，A2B拮抗剂可用作治疗这种代谢病的新靶标。
已证明A2B腺苷受体的腺苷激活提高了人视网膜内皮细胞中的cAMP积累、细胞增殖和VEGF表达。A2BAdoR的激活提高了人视网膜内皮细胞中的血管内皮细胞生长因子mRNA和蛋白质表达。腺苷还与VEGF一起在体外对视网膜内皮细胞增殖和毛细血管形态发生具有协同作用。这样的活性在愈合伤口中是必需的，但是内皮细胞的过度增殖促进了糖尿病性视网膜病变。另外，在瘤形成中血管发生了不期望的提高。因此，抑制腺苷与内皮中A2B受体的结合将减轻或防止过度维管形成，从而防止视网膜病变并抑制肿瘤形成。
肿瘤微环境中腺苷的生成是癌细胞用于避免抗肿瘤免疫监视和提高转移的一种活跃的代谢机制。胞外核苷酸酶CD73和CD39(在肿瘤细胞和基质细胞上高表达)将垂死的肿瘤细胞释放的ATP转化为腺苷。在正常情况下，A2B受体在多种细胞类型中低水平表达，但在肿瘤微环境中普遍存在的低氧条件下，其表达显著上调。A2B受体的激活促进血管生成，并在肿瘤微环境中引起T细胞和髓样来源的抑制细胞(myeloid derived suppressor cell，MDSC)介导的免疫抑制。当A2B拮抗剂单独使用或与现有的免疫治疗或放射治疗或化学治疗组合使用时，A2B拮抗剂可在多种类型的癌症中诱导抗肿瘤反应。可以从A2B拮抗剂治疗中受益的癌症包括：黑素瘤、三阴性乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、宫颈癌、外阴癌或肛门癌、食管癌、转移性头颈癌、肝癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、急性髓性白血病、卡波西肉瘤。
腺苷A2B受体无处不在并且调节多种生物学活性。例如，腺苷与内皮细胞上的A2B受体结合，从而刺激血管生成。腺苷还调节血管中平滑肌细胞群的生长。腺苷刺激肥大细胞上的A2B受体，从而调节I型超敏反应。腺苷还通过与肠中的A2B连接来刺激胃肠道分泌活性。
尽管腺苷的这些生物学作用中的许多对于维持正常的组织内环境稳定是必需的，但是在某些生理变化下，期望调节其作用。例如，A2B受体的结合通过促进内皮细胞的生长来刺激血管生成。这样的活性在愈合伤口中是必需的，但是内皮细胞的过度增殖促进了糖尿病性视网膜病变。另外，在瘤形成中血管发生了不期望的提高。因此，抑制腺苷与内皮中A2B受体的结合将减轻或防止过度维管形成，从而防止视网膜病变并抑制肿瘤形成。
在结肠中在肠上皮细胞的底外侧结构域中发现A2B受体，并且当适当的配体作用于其上时，A2B受体发挥提高氯化物的分泌的作用，从而引起腹泻，腹泻是感染性疾病例如霍乱和斑疹伤寒的常见且潜在致病的并发症。因此，A2B拮抗剂可用于阻断肠氯化物分泌，并因此可用于治疗炎性胃肠道病症，包括腹泻。腺苷作用于A2B受体的另一种不利的生物学作用是过度刺激脑IL-6，其是一种与痴呆症和阿尔茨海默病有关的细胞因子。
因此，期望提供这样的强效A2A/A2B拮抗剂化合物(即抑制A2A/A2B腺苷受体的化合物)：对A2A/A2B受体具有完全或部分选择性，可用于治疗与A2A/A2B受体的调节相关的多种疾病状态(例如癌症)。
发明概述
在本公开内容的一个方面中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式I化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药
Figure BDA0002633476540000051
其中
---表示单键或双键；
X选自O、S或NRa；Y1选自N或CH；Y2选自NR5、O或CR5R6；
Y3选自N、CH、CH2、C(＝O)或C(＝S)；Y4选自N、C或CH；R1和R2独立地选自氢或烷基；R3是-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或为选自亚烷基、亚烯基或亚炔基的基团；其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或例如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代；亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基烷氧基、烷基或环烷基取代；
Z不存在或选自环烷基或杂环基；其中环烷基和杂环基未被取代或独立地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、酮基、硫代羰基、-SO3H、氨基羰基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc；
B不存在或为选自亚烷基、亚烯基或亚炔基的基团；其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或例如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代；亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被羟基、氨基、氨基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基取代；
Q选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基未被取代或独立地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、硝基、酮基、硫代羰基、氰烷基、氰烷基羰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、环烷基烷基芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRc；
R4选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基未被取代或独立地被多至四个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc、硫代羰基、-SO3H、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基；
R5和R6独立地选自氢、羟基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰烷基、卤代烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，或者
R8和R9一起形成饱和或部分不饱和的单环或双环环体系，并且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系还任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
Ra选自氢或烷基；Rb各自独立地选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；Rd和Re独立地选自氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基；
n是0、1、2、3或4，并且
p是0、1或2。
在本公开内容的一个方面中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式II化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药
Figure BDA0002633476540000081
其中，
Y选自N或CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基或芳基；R1选自烷基、烯基和炔基，其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代，前提是所述杂原子与环中的N不相邻；p选自0、1或2；其中烷基、烯基和炔基未被取代或独立地被烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRa取代；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、羧基烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基氧基；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基和Rb未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、环烯基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
X是任选经取代的亚芳基或任选经取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基，其中1至4个亚甲基任选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团替代；其中亚烷基、亚烯基和亚炔基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基烷基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
Ra独立地选自氢或烷基；
Rb独立地选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且
p是0、1或2。
在本公开内容的一个方面中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式III或IV化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药
Figure BDA0002633476540000101
其中，
R1是烷基，其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代，前提是所述杂原子与环中的N不相邻；p选自0、1或2；
其中烷基未被取代或被烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基取代；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、羧基烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基氧基；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基和Rb未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、环烯基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
R’和R”独立地选自氢或烷基；或者
R’和R”一起可以表示O或饱和或部分不饱和的低级环烷基环体系；
R3选自烷基、芳基、-C(O)R4和-P(O)(OR5)2；
R4选自烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或-NR6R7；
R5选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、-CH2OC(O)烷基或-CH2OC(O)O烷基；或者两个R5基团一起形成五或六元环体系，所述环体系是饱和或部分不饱和的，并且任选地被1至4个独立地选自卤素、烷基、杂环基和杂环基烷基的取代基取代；
R6和R7独立地选自氢、烷基、杂环基和杂环基烷基；或者
R6和R7一起形成饱和或部分不饱和的单环环体系，并且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，其中所述环体系任选地被1至4个独立地选自卤素、烷基、烷氧基或-NR8R9的取代基取代；
R4、R5、R6和R7任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10或-NC(O)R10；
R8和R9独立地选自氢和烷基；
R10选自氢、羟基、卤素、氨基、经取代氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、芳基或芳基烷基；
X是任选经取代的亚芳基或任选经取代的杂亚芳基；
A选自键或(C1-C6)亚烷基，其中1至4个亚甲基任选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团替代；其中亚烷基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基烷基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
D选自-O-、-S(O)p-或-N(Ra)-；
Ra是氢或烷基；
Rb选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
p是0、1或2；并且
t是1或2。
在本公开内容的一个方面中，提供了在哺乳动物中使用本公开内容的药物组合物来治疗适用于以A2A/A2B受体拮抗剂进行治疗的疾病或病症的方法，所述药物组合物包含选自式I、式II、式III或式IV化合物的化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，所述方法包括：向有此需要的哺乳动物施用治疗有效剂量的本公开内容的药物组合物。
在本公开内容的一个方面中，提供了通过拮抗A2A/A2B受体而改善的障碍或病症的治疗方法，所述方法包括：向需要该治疗的患者施用有效量的本公开内容的药物组合物，所述药物组合物包含选自式I、式II、式III或式IV化合物的化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个方面中，提供了本公开内容的药物组合物用于制备用于治疗选自以下的病症或障碍的药物的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌，所述药物组合物包含选自式I、式II、式III或式IV化合物的化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
参考以下描述，将更好地理解本发明主题的这些和其他特征、方面和优势。提供发明概述以便以简化的形式介绍概念的选择。发明概述不旨在确定本公开内容的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制本发明主题的范围。
发明详述
本领域技术人员将意识到，除了具体描述的那些之外，本公开内容还可进行其他变化和修改。应理解，本公开内容包括所有这样的变化和修改。本公开内容还包括本说明书中单独或共同涉及或指出的所有这些步骤、特征、组合物和化合物，以及这些步骤或特征中任一个或更多个的任意和所有组合。
定义
为方便起见，在进一步描述本公开内容之前，将在本说明书和实例中使用的某些术语汇集在此。这些定义应根据本公开内容的其余部分来阅读并且为本领域技术人员所理解。本文中使用的术语具有本领域技术人员认可且已知的含义，然而，为了方便和完整起见，具体术语及其含义在下面示出。
没有数量词修饰的名词用于是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)。
在整个说明书和所附权利要求书中，除非上下文中另有要求，否则词语“包含/包括”及变化形式将被理解为暗示包括指出的整体(integer)或步骤或者整体的组，但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的组。
术语“包括”用于表示“包括但不限于”。“包括/包含”和“包括/含但不限于”可互换使用。
在本文以及整个本公开内容中给出的结构式中，除非另有具体说明，否则以下术语已被指明含义。
术语“烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子的支链或非支链饱和烃链的单价基团。该术语例示为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等的基团。
术语“亚烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子的支链或非支链饱和烃链的二价基团(diradical)。该术语例示为例如亚甲基(-CH2-)、乙烯(-CH2CH2-)、丙烯异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等的基团。
术语“经取代的烷基”或“经取代的亚烷基”是指：
1)具有选自以下的1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基的如上所定义的烷基或亚烷基：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb，其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；杂环基氧基，其中Rb是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另外受到定义的限制，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基，并且p是0、1或2；
或者2)被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个独立地选自氧、硫和NRd的原子中断的如上所定义的烷基或亚烷基，其中Rd选自氢、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基、羰基烷基、羧基酯、羧基酰胺和磺酰基。所有取代基可任选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRc取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基，并且p是0、1或2；
或者3)具有1、2、3、4或5个如上所定义的取代基以及被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个如上所定义的原子中断的如上所定义的烷基或亚烷基。
术语“烯基”是指优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并且具有1、2、3、4、5或6个双键(乙烯基)，优选1个双键的支链或非支链不饱和烃基的单价基团。一些优选的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯(-C(CH3)＝CH2)、双环[2.2.1]庚烯等。
术语“亚烯基”是指优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并且具有1、3、4、5或6个双键(乙烯基)，优选1个双键的支链或非支链不饱和烃基的二价基团。
术语“经取代的烯基”是指具有选自以下的1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基的如上所定义的烯基：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和S(O)pRb，其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；杂环基氧基，其中Rb是烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且p是0、1或2。除非另外受到定义的限制，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基，并且p是0、1或2。
术语“炔基”是指优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并且具有1、2、3、4、5或6个不饱和乙炔(三键)位点，优选1个三键的不饱和烃的单价基团。一些优选的炔基包括：乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)、高炔丙基(或丁-1-炔-4-基，-CH2CH2C≡CH)等。
术语“亚炔基”是指优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，甚至更优选2、3、4、5或6个碳原子，并且具有1、3、4、5或6个不饱和乙炔(三键)位点，优选1个三键的支链或非支链不饱和烃基的二价基团。
术语“经取代的炔基”是指具有选自以下的1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基的如上所定义的炔基：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb，其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；杂环基氧基，其中Rb是烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且p是0、1或2。除非另外受到定义的限制，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基，并且p是0、1或2。
术语“环烷基”是指3至20个碳原子的具有单个环状环或多个稠合环的碳环基团，其可以是部分不饱和的。这样的环烷基包括例如，单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环辛基等，或多环结构，例如金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷、1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基、(2，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)，或与芳基稠合的碳环基团，例如茚满，等等。
术语“经取代的环烷基”是指具有选自以下的1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基的环烷基：烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫代羰基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-C(O)R和-S(O)pRb，其中R是氢、羟基、烷氧基、烷基和环烷基、杂环基氧基，其中Rb是烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且p是0、1或2。除非另外受到定义的限制，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基，并且p是0、1或2。
单独或与任何其他术语组合的“卤代”或“卤素”意指卤素，例如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
“卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链卤代烷基。烷基可部分地或全部被卤化。卤代烷基的一些代表性实例包括但不限于氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基等。
术语“烷氧基”是指基团R”’-O-，其中R”’是任选经取代的烷基或任选经取代的环烷基，或任选经取代的烯基或任选经取代的炔基；或任选经取代的环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基如本文中所定义。烷氧基的一些代表性实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等。
术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NR’R’，其中每个R’独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或者两个R’基团连接以形成杂环基(例如吗啉代)。除非另外受到定义的限制，否则所有取代基可任选地进一步被1至3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基，并且p是0、1或2。
术语“酰基氨基”是指基团-NR”C(O)R”，其中每个R”独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另外受到定义的限制，否则所有取代基可任选地进一步被1至3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基，并且p是0、1或2。
术语“酰氧基”是指基团-OC(O)-烷基、-OC(O)-环烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基和-OC(O)-杂环基。除非另外受到定义的限制，否则所有取代基可任选地进一步被烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRc取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基，并且p是0、1或2。
术语“烷氧基烷基”是指烷基的至少一个氢原子被如上所定义的烷氧基替代的如上所定义的烷基。烷氧基烷基的一些代表性实例包括但不限于甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基等。
术语“芳基氧基烷基”是指基团-烷基-O-芳基。芳基氧基烷基的一些代表性实例包括但不限于苯氧基甲基、萘氧基甲基、苯氧基乙基、萘氧基乙基等。
术语“二烷基氨基”是指与两个具有1至6个碳原子的相同或不同的直链或支链烷基结合的氨基。二烷基氨基的一些代表性实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基等。
术语“环烷基烷基”是指被如上所定义的环烷基取代的如上所定义的烷基。环烷基烷基的一些代表性实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丁基等。
术语“氨基烷基”是指与如本文中所定义的(C1-6)亚烷基连接的氨基。氨基烷基的一些代表性实例包括但不限于氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。氨基烷基的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，以分别提供烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基。烷基氨基烷基的一些代表性实例包括但不限于甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。二烷基氨基烷基的一些代表性实例包括但不限于二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
术语“芳基”是指具有单个环(例如苯基)或多个环(例如联苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)的6至20个碳原子的芳族碳环基团。一些优选的芳基包括苯基、萘基等。
术语“亚芳基”是指如上所定义的芳基的二价基团。该术语例示为例如1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，2-亚苯基、1，4’-联亚苯基等的基团。
除非另有限制，否则芳基或亚芳基可任选地被选自以下的1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb，其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；其中Rb是氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，并且p是0、1或2。除非另外受到定义的限制，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是氢、烷基、芳基或杂芳基，并且p是0、1或2。
术语“芳基烷基”是指与亚烷基共价连接的芳基，其中芳基和亚烷基在本文中定义。
术语“任选经取代的芳基烷基”是指与任选经取代的亚烷基共价连接的任选经取代的芳基。这样的芳基烷基例示为苄基、苯乙基、萘基甲基等。
术语“芳基氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如上所定义，并且包括也如上所定义的任选经取代的芳基。
术语“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文中所定义，包括也如上所定义的任选经取代的芳基。
术语“经取代的氨基”是指基团-NR’R’，其中每个R’独立地选自氢、烷基、环烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基和杂环基。除非另外受到定义的限制，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基和-S(O)pRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基，并且p是0、1或2。
术语“羧基烷基”是指基团-亚烷基-C(O)OH。
术语“烷基羧基烷基”是指基团-亚烷基-C(O)ORd，其中Rd是烷基、环烷基，其中烷基、环烷基如本文中所定义，并且可任选地进一步被烷基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRc取代，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基，并且p是0、1或2。
术语“杂芳基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子和在至少一个环内的1、2、3或4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族环基。这样的杂芳基可具有单个环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如吲哚嗪基、苯并噻唑基或苯并噻吩基)。杂芳基的一些实例包括但不限于[1，2，4]
Figure BDA0002633476540000201
二唑、[1，3，4]
Figure BDA0002633476540000202
二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹嗪、喹啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异
Figure BDA0002633476540000203
唑、吩
Figure BDA0002633476540000204
嗪、吩噻嗪、呋喃、噻吩、
Figure BDA0002633476540000205
唑、噻唑、三唑、三嗪等。
术语“杂亚芳基”是指如上所定义的杂芳基的二价基团。
除非另有限制，否则杂芳基或亚杂芳基可任选地被选自以下的1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra和-S(O)pRb，其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；其中Rb是氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，并且p是0、1或2。除非另外受到定义的限制，否则所有取代基可任选地进一步被1至3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基和-S(O)nRc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“杂芳基烷基”是指与亚烷基共价连接的杂芳基，其中杂芳基和亚烷基在本文中定义。
术语“任选经取代的杂芳基烷基”是指与任选经取代的亚烷基共价连接的任选经取代的杂芳基。这样的杂芳基烷基例示为3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基等。
术语“杂环基”是指具有单个环或多个稠合环，具有1至40个碳原子和在环内的选自氮、硫、磷和/或氧的1至10个杂原子，优选1、2、3或4个杂原子的饱和或部分不饱和基团。杂环基可具有单个环或多个稠合环，并且包括四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基、四氢喹啉基等。除非另外受到杂环取代基的定义的限制，否则这样的杂环基可任选地被选自以下的1、2、3、4或5个，优选1、2或3个取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、-C(O)R，其中R是氢、羟基、烷氧基、烷基和环烷基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基和-S(O)pRb，其中Rb是氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，并且p是0、1或2。除非另外受到定义的限制，否则所有取代基可任选地进一步被1至3个选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基和-S(O)Rc，其中Rc是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“杂环基烷基”是指与亚烷基共价连接的杂环基，其中杂环基和亚烷基在本文中定义。
术语“任选经取代的杂环基烷基”是指与任选经取代的亚烷基共价连接的任选经取代的杂环基。
术语“杂芳基氧基”是指基团-O-杂芳基。
术语“硫醇”是指基团-SH。
术语“经取代的烷硫基”是指基团-S-经取代烷基。
术语“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基如上所定义，包括也如上所定义的任选经取代的杂芳基。
术语“亚砜”是指基团-S(O)。
术语“经取代的亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是如上所定义的经取代烷基、经取代芳基或经取代杂芳基。
术语“砜”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基、芳基或杂芳基。
术语“经取代的砜”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基、芳基或杂芳基。
本领域技术人员将理解的术语“通过抑制A2A受体而改善的障碍或病症”包括：癌症，例如前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌，特别地乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤、松果腺癌，更特别地肺癌(例如路易斯肺癌(Lewislung carcinoma))。
本公开内容的化合物可以具有以多于一种的形式结晶的能力，即称为多态性的特征，并且所有这样的多晶形式(“多晶型物”)都涵盖在本发明的范围内。多态性通常可以作为对温度或压力或两者的变化的响应而发生，并且也可以由结晶过程的变化引起。多晶型物可以通过多种物理特征来区分，并且通常使用化合物的X射线衍射图、溶解度行为和熔点来区分多晶型物。
本文中所述的化合物可包含一个或更多个手性中心和/或双键，并且因此可作为“立体异构体”例如双键异构体(即，“几何异构体”)、区域异构体(regioisomer)、对映体或非对映体存在。因此，本文中描述的化学结构包括所示或所鉴定化合物的所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯的、对映异构纯的或非对映异构纯的)和对映体与立体异构体的混合物。可使用本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术将对映体与立体异构体混合物拆分成它们的组分对映体或立体异构体。化合物也可以以数种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式、及其混合物。
因此，本文中描述的化学结构包括所示或所鉴定化合物的所有可能的互变异构形式。
化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式以及作为N-氧化物。通常，化合物可以是水合的、溶剂化的或N-氧化物。某些化合物可以以多种结晶形式或无定形存在。本发明的范围内还考虑了化合物的同源物、类似物、水解产物、代谢物和前体或前药。通常，除非另外指出，否则所有物理形式对于本文中所考虑的用途是等同的，并且意图在本发明的范围内。
术语“前药”是指药物分子的衍生物，例如酯、碳酸盐/酯、氨基甲酸盐/酯、脲、酰胺或磷酸盐/酯，其需要在体内进行转化以释放活性药物。前药通常(尽管非必需)在药理学上是无活性的，直到转化为母体药物为止。前药可通过通常经由官能团将前部分(promoiety)(本文中所限定的)与药物进行键合而获得。
术语“治疗有效剂量”意指足够充足以显著和积极地改变待治疗的症状和/或病症(例如，提供积极的临床响应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物的活性成分的有效量将随所治疗的具体病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、同时治疗的性质、所用的特定活性成分、所用的特定可药用赋形剂/载体、施用途径以及在主治医师的知识和专长内的类似因素而变化。
术语“前部分”是指通过在特定使用条件下可切割的键与药物结合，通常与药物的官能团结合的基团。药物与前部分之间的键可通过酶促或非酶促手段被切割。在使用条件下，例如在向患者施用之后，可以切割药物与前部分之间的键以释放母体药物。前部分的切割可以自发地进行，例如通过水解反应，或者其可以通过以下而被催化或诱导：另一试剂(例如酶)、光、酸、或者物理或环境参数的改变(例如温度、pH值的变化)或暴露于物理或环境参数等。试剂对于使用条件可以是内源性的，例如在施用前药的全身性循环中存在的酶或者胃的酸性条件，或者可以外源地提供试剂。
短语“可药用赋形剂”是指在生理学上可耐受并且当施用于哺乳动物时通常不产生变态反应或类似的不良反应(包括但不限于胃不适(gastric upset)或头晕)的化合物或组合物。
术语“可药用盐”包括与可药用酸或碱的盐。可药用酸包括无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸)和有机酸(例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)二者。可药用碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物，以及有机碱，例如烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺。
根据本发明的另一些优选的盐是季铵化合物，其中阴离子(X-)的当量与N原子的正电荷缔合。X-可以是多种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有机酸的阴离子，例如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、苦杏仁酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。X-优选是选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。更优选地X-是氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
此外，式I、式II、式III或式IV化合物可以是其衍生物、类似物、立体异构体、非对映体、几何异构体、多晶型物、溶剂合物、共晶体、中间体、水合物、代谢物、前药或可药用盐和组合物。
应理解，式I、式II、式III或式IV化合物家族中包含异构形式，其包括为“E”或“Z”构型异构体或E和Z异构体的混合物的非对映体、对映体、互变异构体和几何异构体。还应理解，本领域技术人员可以通过物理和/或化学方法分离一些异构形式，例如非对映体、对映体和几何异构体。
本文中公开的化合物可以作为单一立体异构体、外消旋体和/或对映体和/或非对映体的混合物存在。所有这样的单一立体异构体、外消旋体及其混合物旨在在所描述的主题的范围内。
本文中公开的化合物包含可被并入到化合物中的氢、碳、氧、氟、氯、碘和硫的同位素，例如但不限于2H(D)、3H(T)、11C、13C、14C、15N、18F、35S、36Cl和125I。其中原子被同位素标记(例如放射性同位素(例如3H、13C、14C)等)的本公开内容的化合物可用于代谢研究、动力学研究和成像技术，例如用于理解药物的组织分布的正电子发射断层成像。其中氢被替换为氘的本公开内容的化合物可改善药物的代谢稳定性和药代动力学特性，例如体内半衰期。
包含式I、式II、式III或式IV化合物的药物组合物及其类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、可药用盐、药物组合物、代谢物及其前药也可被称为“本公开内容的组合物”。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式I化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药
Figure BDA0002633476540000251
其中
---表示单键或双键；
X选自O、S或NRa；Y1选自N或CH；Y2选自NR5、O或CR5R6；
Y3选自N、CH、CH2、C(＝O)或C(＝S)；Y4选自N、C或CH；R1和R2独立地选自氢或烷基；R3是-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或为选自亚烷基、亚烯基或亚炔基的基团；其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或例如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代；亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基烷氧基、烷基或环烷基取代；
Z不存在或选自环烷基或杂环基；其中环烷基和杂环基未被取代或独立地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、酮基、硫代羰基、-SO3H、氨基羰基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc；
B不存在或为选自亚烷基、亚烯基或亚炔基的基团；其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或例如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代；亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被羟基、氨基、氨基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基取代；
Q选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基未被取代或独立地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、硝基、酮基、硫代羰基、氰烷基、氰烷基羰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、环烷基烷基芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRc；
R4选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基未被取代或独立地被多至四个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc、硫代羰基、-SO3H、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基；
R5和R6独立地选自氢、羟基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰烷基、卤代烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，或者
R8和R9一起形成饱和或部分不饱和的单环或双环环体系，并且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系还任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
Ra选自氢或烷基；Rb各自独立地选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；Rd和Re独立地选自氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基；
n是0、1、2、3或4，并且
p是0、1或2。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式I化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，其中
---表示双键；
X选自O、S或NRa；
Y1选自N或CH；
Y2选自NR5或CR5R6；
Y3选自N、CH或CH2；
Y4选自N或C；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
R3是-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或为亚烷基，其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代；亚烷基任选地被-(CRdRe)nOR7、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷基或环烷基取代；Z不存在或选自环烷基或杂环基；
其中环烷基和杂环基未被取代或独立地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、卤素、酮基、硫代羰基、-SO3H、氨基羰基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc；
B不存在或为亚烷基，其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代；亚烷基任选地被羟基、氨基、氨基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基取代；
Q选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基未被取代或独立地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、酮基、硫代羰基、氰烷基、氰烷基羰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)，NR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、环烷基烷基芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRc；
R4选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基未被取代或独立地被多至四个独立地选自以下的取代基取代：烷基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc、硫代羰基、-SO3H、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基；
R5和R6独立地选自氢、羟基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰烷基、卤代烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，或者
R8和R9一起形成饱和或部分不饱和的单环或双环环体系，并且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系还任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
Ra选自氢或烷基；
Rb各自独立地选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rd和Re独立地选自氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基；
n是0、1、2、3或4，并且
p是0、1或2。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式I化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，其中
---表示双键；
X选自O或S；
Y1表示N；
Y2表示NR5；
Y3表示N；
Y4表示C；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
R3是-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或为亚烷基，其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代；
Z不存在或为杂环基；
其中杂环基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、酰基、-(CRdRe)n0R7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、卤素、酮基、硫代羰基、-SO3H、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc；
B不存在或为亚烷基，其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代；
Q选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基未被取代或独立地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、酮基、硫代羰基、氰烷基、氰烷基羰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、环烷基烷基芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRc；
R4选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基未被取代或独立地被多至四个独立地选自以下的取代基取代：烷基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc、硫代羰基、-SO3H、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基；
R5和R6独立地选自氢、羟基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰烷基、卤代烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，或者
R8和R9一起形成饱和或部分不饱和的单环或双环环体系，并且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系还任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
Ra选自氢或烷基；
Rb各自独立地选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rd和Re独立地选自氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基或烷基；
n是0、1、2、3或4，并且
p是0、1或2。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式I化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，其中
---表示双键；
X选自O或S；
Y1表示N；
Y2表示NR5；
Y3表示N；
Y4表示C；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
R3是-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或为亚烷基，其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或选自-O-或-N(Ra)-的基团替代；
Z不存在或为杂环基；
其中杂环基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、卤素、酮基或硫代羰基；
B不存在或为亚烷基，其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或选自-O-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代；
Q选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基未被取代或独立地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、卤素、酮基、硫代羰基、氰烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRc；
R4选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未被取代或独立地被多至四个独立地选自以下的取代基取代：烷基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9，cyano、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、硫代羰基、-SO3H、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R5选自氢、羟基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，或者
R8和R9一起形成饱和或部分不饱和的单环或双环环体系，并且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系还任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7或-(CRdRe)nC(O)NR8R9；
Ra选自氢或烷基；
Rb各自独立地选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rd和Re独立地选自氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基；
n是0、1、2、3或4，并且
p是0、1或2。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式I化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，其中
---表示双键；
X选自O或S；
Y1表示N；
Y2表示NR5；
Y3表示N；
4表示C；
R1和R2独立地选自氢或烷基；
R3是-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或为亚烷基，其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或选自-O-或-N(Ra)-的基团替代；
Z不存在或为选自以下的杂环基：二氢呋喃基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、二氢吡咯、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、哌嗪基或二氢吡啶基；
其中杂环基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、卤代烷基、全卤代烷基、氰基或卤素；
B不存在或为亚烷基，其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或选自-O-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代；
Q选自氢、烷基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、苯并二唑基、四氢喹啉基、吗啉基、四氢萘啶基、四氢噻吩并吡啶基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、
Figure BDA0002633476540000341
唑基、噻唑基、
Figure BDA0002633476540000342
二唑基、噻二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基或苯并
Figure BDA0002633476540000343
唑基；其中Q未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、全卤代烷基、氰基、卤素、酮基、硫代羰基、氰烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRc；
R4选自氢、烷基、苯基、萘基、呋喃基、噻唑基、
Figure BDA0002633476540000344
唑基、噻二唑基、
Figure BDA0002633476540000345
二唑基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基；
其中R4未被取代或被多至四个独立地选自以下的取代基取代：烷基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基或环烷基；
R5选自氢、羟基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，或者
R8和R9一起形成饱和或部分不饱和单环或双环环体系，并且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系还任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7或-(CRdRe)nC(O)NR8R9；
Ra选自氢或烷基；
在各处出现的Rb独立地选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
Rd和Re独立地选自氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基；
n是0、1、2、3或4，并且
p是0、1或2。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于治疗选自以下的病症或障碍的如本文中所公开的药物组合物：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌，所述药物组合物包含式I化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了在哺乳动物中使用如本文中所公开的药物组合物来治疗适用于以A2A/A2B受体拮抗剂进行治疗的疾病或病症的方法，所述药物组合物包含式I化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，所述方法包括：向有此需要的哺乳动物施用治疗有效剂量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了通过拮抗A2A/A2B受体而改善的障碍或病症的治疗方法，所述方法包括：向需要该治疗的患者施用有效量的如本文中所公开的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所公开的药物组合物用于制备用于治疗选自以下的病症或障碍的药物的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌，所述药物组合物包含式I化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所公开的药物组合物与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌，所述药物组合物包含式I化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所公开的药物组合物与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌，所述药物组合物包含式I化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所公开的药物组合物，其包含式I化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，其中式I化合物选自：
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(1)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-(2-羟基乙基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(2)，
5-氨基-3-[2-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(3)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(4)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(5)，
5-氨基-3-[2-[4-(2，4-二氟苯基)-1-哌啶基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(6)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(5-甲基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(7)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(对甲苯基)哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(8)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(3-甲基-2-氧代-丁基)哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(9)，
5-氨基-3-[2-[4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(10)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(11)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(12)，
5-氨基-3-[2-[4-[3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(13)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(14)，
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(15)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(16)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(环丙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(17)，
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(18)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(19)，
5-氨基-3-[2-[4-[3，5-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(20)，
5-氨基-3-[2-[4-[2，5-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(21)，
5-氨基-3-[2-[4-(2，2-二氟-1，3-苯并二茂-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(22)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3，3-二甲基-哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(23)，
5-氨基-3-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(24)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(25)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(26)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(27)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(28)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(29)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(30)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(31)，
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(32)，
4-[4-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3基]乙基]哌嗪-1-基]苄腈(33)，
4-[4-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈(34)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(35)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(36)，
5-氨基-3-[2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(37)，
5-氨基-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(38)，
4-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N，N-二甲基-哌嗪-1-磺酰胺(39)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(4-四氢呋喃-3-基氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(40)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(4-四氢吡喃-4-基氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(41)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(42)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-(3-甲基-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-基)乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(43)，
5-氨基-3-[2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(44)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]丙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(45)，
5-氨基-3-[2-[3-(4-氟苯基)-2，5-二氢吡咯-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(46)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(5-甲基-2-呋喃基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(47)，
5-氨基-8-(5-环丙基-2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(48)，
5-氨基-3-[2-(2，4-二氟苯胺基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(49)，
5-氨基-3-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(50)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[3-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]丙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(51)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(52)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(53)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(54)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(55)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(4-异丙氧基苯基)乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(56)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[(2S)-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(57)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(58)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(59)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002633476540000403
二唑-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(60)，
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002633476540000401
二唑-3-基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(61)，
5-氨基-3-[2-[4-(6-氟-2-甲基-1，3-苯并
Figure BDA0002633476540000402
唑-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(62)，
5-氨基-3-[2-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(63)，
5-氨基-3-[2-[4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(64)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(65)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(66)，
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(67)，
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(68)，
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(69)，
5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(70)，
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-8-(2-呋喃基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(71)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-1-吡啶基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(72)，
5-氨基-3-[2-[4-(2，4-二氟苯基)吡唑-1-基]乙基]-1-乙基-8-(2-呋喃基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(73)，
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-羧酸(74)，
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-羧酸(75)，
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-吡唑-4-甲酰胺(76)，
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N，N-二乙基-吡唑-4-甲酰胺(77)，
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺(78)，
2-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺(79)，
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-甲基-吡唑-3-甲酰胺(80)，
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N，N-二乙基-吡唑-4-甲酰胺(81)，
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-甲酰胺(82)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(83)，
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-甲基-吡唑-4-甲酰胺(84)，
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-吡唑-3-甲酰胺(85)，
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-吡唑-4-甲酰胺(86)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(87)，
5-氨基-1-乙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(88)，
5-氨基-3-[2-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-乙基-8-(2-呋喃基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(89)，
5-氨基-1-乙基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(90)，
5-氨基-1-乙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(3-甲基-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-基)乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(91)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(92)，
5-氨基-3-{2-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(93)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(94)，
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-(2-甲氧基乙基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(95)，
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-(2-羟基乙基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(96)，
5-氨基-1-环丙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(97)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(98)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(99)，
5-氨基-3-[2-[4-[3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(100)，
5-氨基-3-[2-[4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(101)，
5-氨基-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(102)，
5-氨基-1-甲基-3-[2-[4-(对甲苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(103)，
5-氨基-1-甲基-3-[2-(3-甲基-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-基)乙基]-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(104)，
4-[4-[2-(5-氨基-1-甲基-2-氧代-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基)乙基]哌嗪-1-基]苄腈(105)，
5-氨基-1-甲基-3-[2-[4-[3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002633476540000431
二唑-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(106)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(107)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(2-吡啶基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(108)，
5-氨基-3-[2-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(2-吡啶基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(109)，
4-[4-[2-[5-氨基-1-甲基-2-氧代-8-(2-吡啶基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]哌嗪-1-基]苄腈(110)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(2-吡啶基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(111)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-吡嗪-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(112)，
5-氨基-3-[2-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-吡嗪-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(113)，
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-吡嗪-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(114)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[[1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]甲基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(115)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[[1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡咯烷-3-基]甲基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮基}-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(116)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-硫酮(117)，
8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-5-(甲基氨基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(118)，
5-氨基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-异噻唑-5-基-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(119)，
5-氨基-8-异噻唑-5-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(120)，
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-异噻唑-5-基-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(121)，
5-氨基-8-异
Figure BDA0002633476540000441
唑-5-基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(122)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-
Figure BDA0002633476540000442
唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(123)，
5-氨基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-8-丙-1-炔基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(124)，
5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-8-丙-1-炔基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(125)，
5-氨基-3-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(126)，
5-氨基-3-(2-二甲基氨基-乙基)-8-呋喃-2-基-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(127)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(128)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-(2-吡唑-1-基-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(129)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(130)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-1-基]-乙基}-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(131)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(132)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-乙基}-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(133)，
5-氨基-3-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-8-呋喃-2-基-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(134)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(135)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(136)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-[2-(3-甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙基]-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(137)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(138)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-乙基}-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(139)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(140)，
5-氨基-1-乙基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-异噻唑-5-基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(141)，
5-氨基-1-乙基-8-异噻唑-5-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(142)，
5-氨基-1-乙基-8-呋喃-2-基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(143)，
5-氨基-1-乙基-8-呋喃-2-基-3-[2-(3-甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙基]-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(144)，
5-氨基-3-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙基]-1-乙基-8-呋喃-2-基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(145)，
5-氨基-3-[2-(2，4-二氟-苯基氨基)-乙基]-1-乙基-8-呋喃-2-基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(146)，
5-氨基-1-环丙基甲基-3-[2-(2，4-二氟-苯基氨基)-乙基]-8-呋喃-2-基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(147)，
5-氨基-1-环丙基甲基-3-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙基]-8-呋喃-2-基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(148)，
5-氨基-1-环丙基甲基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(149)，
5-氨基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(150)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(151)，
5-氨基-3-[2-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-8-异噻唑-5-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(152)，
(5-氨基-8-异噻唑-5-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-1-基)-乙腈(153)，
[5-氨基-3-{2-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-(3-氟-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-1-基]-乙腈(154)，
[5-氨基-8-呋喃-2-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-1-基]-乙腈(155)，
5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-8-苯基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(156)，
3-[5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-8-基]-苄腈(157)，
3-[5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-8-基]-苄腈(158)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-乙烯基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(159)
5-氨基-3-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-8-呋喃-2-基-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(160)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(161)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-异丙基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(162)，
5-氨基-2-苄基-7-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-9-甲基-7，9-二氢-2H-[1，2，4]三唑[3，4-i]嘌呤-3，8-二酮(163)，
5-氨基-2-苄基-9-甲基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7，9-二氢-2H-[1，2，4]三唑[3，4-i]嘌呤-3，8-二酮(164)，
5-氨基-2-(3-氯-苄基)-7-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙基]-9-甲基-7，9-二氢-2H-[1，2，4]三唑[3，4-i]嘌呤-3，8-二酮(165)，
5-氨基-2-环丙基甲基-9-甲基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7，9-二氢-2H-[1，2，4]三唑[3，4-i]嘌呤-3，8-二酮(166)，
5-氨基-2-环丙基甲基-7-(2，4-二氟-苄基)-9-甲基-7，9-二氢-2H-[1，2，4]三唑[3，4-i]嘌呤-3，8-二酮(167)，
4-氨基-2-呋喃-2-基-6-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-6H-8-氧杂-1，3，3a，5，6-五氮杂-as-引达省-7-酮(168)，和
4-氨基-2-呋喃-2-基-6-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-8，8-二甲基-6，8-二氢-1，3，3a，5，6-五氮杂-as-引达省-7-酮(169)。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式II化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药
Figure BDA0002633476540000481
其中，
Y选自N或CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基或芳基；R1选自烷基、烯基和炔基，其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代，前提是所述杂原子与环中的N不相邻；p选自0、1或2；其中烷基、烯基和炔基未被取代或独立地被烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRa取代；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、羧基烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基氧基；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基和Rb未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、环烯基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
X是任选经取代的亚芳基或任选经取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基，其中1至4个亚甲基任选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团替代；其中亚烷基、亚烯基和亚炔基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基烷基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
Ra独立地选自氢或烷基；
Rb独立地选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且
p是0、1或2。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式II化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，其中
Y是N；
R1选自烷基、烯基和炔基，其中烷基、烯基和炔基未被取代或独立地被烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基或羧基烷基取代；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、羧基烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基氧基；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基和Rb未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、环烯基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
X是任选经取代的亚芳基或任选经取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基，其中1至4个亚甲基任选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团替代；
其中亚烷基、亚烯基和亚炔基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；
其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基烷基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
Ra独立地选自氢和烷基；
Rb独立地选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
并且p是0、1或2。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式II化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，其中Y是CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基和芳基；
R1选自烷基、烯基和炔基，其中烷基、烯基和炔基未被取代或独立地被烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基或羧基烷基取代；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基和-NRbRb；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和Rb未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基或环烯基取代；
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
X是任选经取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基和(C2-C6)亚炔基，其中1至4个亚甲基任选地被独立地选自下O、-S(O)p、-N(Rb)-和-C(O)-的基团替代；
B选自杂环基、环烷基、芳基和杂芳基；
其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基烷基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基和-S(O)pRd；
Rb独立地选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
并且p是0、1或2。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式II化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，其中Y是N或CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基和芳基；
R1选自烷基、烯基和炔基；
R2选自杂环基、杂环基氧基、杂芳基和杂芳基氧基；
其中杂环基、杂环基氧基、杂芳基和杂芳基氧基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基或环烯基取代；
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
X是任选经取代的苯基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基和(C2-C6)亚炔基，其中1至4个亚甲基任选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-和-C(O)-的基团替代；
B选自杂环基、环烷基、芳基和杂芳基；
其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基烷基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基和-S(O)pRd；
Rb独立地选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
并且p是0、1或2。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式II化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，其中Y为N；
R1是烷基，其中一个或更多个亚甲基被杂原子或例如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代，前提是所述杂原子与环中的N不相邻；p是0、1或2；
其中烷基未被取代或独立地被烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRa取代；
R2选自杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基氧基；
其中杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基氧基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、环烯基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基和-S(O)pRd；
R3选自氢、烷基和芳基烷基；
X是任选经取代的杂亚芳基；
A选自(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基和(C2-C6)亚炔基，其中1至4个亚甲基任选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-和-C(O)-的基团替代；
其中亚烷基、亚烯基和亚炔基未被取代或独立地被烷基、烷氧基、环烷基、卤素、羟基、羟基烷基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、-SO3H、羟基氨基、烷氧基氨基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
B选自杂环基、环烷基、芳基和杂芳基；
其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基烷基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基和-S(O)pRd；
Ra独立地选自氢和烷基；
Rb独立地选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
并且p是0、1或2。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于治疗选自以下的病症或障碍的药物组合物：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌，所述药物组合物包含式II化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了在哺乳动物中使用药物组合物来治疗适用于以A2A/A2B受体拮抗剂进行治疗的疾病或病症的方法，所述药物组合物包含式II化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，所述方法包括：向有此需要的哺乳动物施用治疗有效剂量的如本文中所公开的药物组合物。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了通过拮抗A2A/A2B受体而改善的障碍或病症的治疗方法，所述方法包括：向需要该治疗的患者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式II化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了药物组合物用于制备用于治疗选自以下的病症或障碍的药物的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌，所述药物组合物包含式II化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了药物组合物与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌，所述药物组合物包含式II化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了药物组合物与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌，所述药物组合物包含式II化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含式II化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，其中式II化合物选自：8-(4-苄基氧基-苯基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(170)，
1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(171)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(170)，
2-氯-8-[1-(2，3-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(172)，
2-氯-8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(173)，
2-氯-1-丙基-8-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(174)，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(175)，
8-[1-(2，3-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(176)，
1-丙基-8-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(177)，
1-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(178)，
2-氯-8-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(179)，
8-[1-(2，4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(180)，
2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(181)，
8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(182)，
8-{4-[5-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-苯基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(183)，
1-丙基-8-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(184)，
8-{4-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-苯基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(185)，
2-氯-8-[1-(2，4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(186)，
8-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(187)，
2-吗啉-4-基-1-丙基-8-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(188)，
N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-乙酰胺(189)，
[4-(6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-乙酸(190)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(191)，
8-(4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(192)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(193)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(194)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(195)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-苯乙基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(196)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(197)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-哌啶-1-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(198)，
8-{1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(199)，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(200)，
2-氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(201)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(202)，
[8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基]-乙酸乙基酯(203)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(204)，
1，2-二丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(205)，
1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(206)，
1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(207)，
2-(3-氟-苯基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(208)，
2-二甲基氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(209)，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(210)，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-羧酸(211)，
8-(4-苄基氧基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(212)，
8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(213)，
8-(4-甲氧基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(214)，
2-乙基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(215)，
2-苄基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(216)，
{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-乙酸(217)，
(S)-1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸(218)，
1-丙基-2-吡咯烷-1-基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(219)，
2-甲基氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(220)，
2-环丁基氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(221)，
2-氯-8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(222)，
2-甲氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(223)，
6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(224)，
2-环戊基氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(225)，
6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-羧酸酰胺(226)，
{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基}-乙酸乙基酯(227)，
2-吗啉-4-基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(228)，
{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基}-乙酸(229)，
8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(230)，
(S)-1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸酰胺(231)，
1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-哌啶-3-羧酸(232)，
1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-哌啶-4-羧酸(233)，
(2R，4R)-4-羟基-1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸(234)，
2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(235)，
2-(2-甲氧基-乙基氨基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(236)，
2-(4-羟基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(237)，
2-(3-羟基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(238)，
2-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-乙烷磺酸(239)，
2-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(240)，
(甲基-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-氨基)-乙酸(241)，
2-(2-羟基-乙基氨基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(242)，
2-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(243)，
2-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(244)，
(S)-3-甲基-2-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-丁酸(245)，
2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(246)，
2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(247)，
2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(248)，
1-丙基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(249)，
2-氟-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(250)，
1-丙基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(251)，
2-(2-甲氧基-乙氧基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(252)，
7-甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(253)，
2-氯-1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(254)，
2-氯-8-[6-(3-氟-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(255)，
1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(256)，
1-丙基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(257)，
1-丙基-8-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(258)，
2-环丙基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(259)，
2-二氟甲氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(260)，
1-丙基-2-三氟甲基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(261)，
2-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(262)，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(263)，
2-异丁基氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(264)，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(265)，
2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(266)，
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(267)，
2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(268)，
1-[8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-2-羧酸甲基酯(269)，
2-苄基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(270)，
2-(3-氟-苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(271)，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(272)，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯乙基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(273)，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(274)，
2-环丙基氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(275)，
2-(3-氟-苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(276)，
2-(4-甲氧基-苯基氨基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(277)，
7-苄基-2-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(278)，
9-苄基-2-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(279)，
2-氨基-7-苄基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(280)，
2-氯-8-呋喃-2-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(281)，
2-氨基-8-[1-(4-氟-苄基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(282)，
2-氯-8-[1-(4-氟-苄基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(283)，
2-氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(284)，
2-氨基-7-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(285)，
2-氨基-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(286)，
7-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(287)，
9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(288)，
2-氨基-8-呋喃-2-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(289)，
2-氯-8-呋喃-2-基-7-甲基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(290)，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(291)，
2-呋喃-2-基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(292)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-呋喃-2-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(293)，
2-氯-8-(6-氯-吡啶-3-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(294)，
2-二氟甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(295)，
2-氟甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(296)，
2-氟甲基-8-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(297)，
2-二氟甲基-8-{1-[2-氧代-2-(4-间甲苯基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(298)，
3-氟-N-甲基-N-[5-(6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(299)，
N-[5-(2-二氟甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(300)，
N-[5-(2-二氟甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺(301)，
2-氟甲基-1-丙基-8-[1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(302)，
2-氟甲基-1-丙基-8-[1-(2-三氟甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(303)，
2-氟甲基-8-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-异
Figure BDA0002633476540000651
唑-5-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(304)，
2-二氟甲基-8-{3-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-异
Figure BDA0002633476540000652
唑-5-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(305)，
2-氟甲基-1-(2-羟基-乙基)-8-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-异
Figure BDA0002633476540000653
唑-5-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(306)，
2-二氟甲基-1-乙基-8-{3-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-异
Figure BDA0002633476540000654
唑-5-基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(307)，
2-二氟甲基-1-乙基-8-(1-{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(308)，
1-乙基-8-(1-{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(309)，
N-[5-(2-氰基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺(310)，
N-{5-[2-氰基-1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]-吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯磺酰胺(311)，
2-二氟甲基-1-乙基-8-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(312)，
2-二氟甲基-1-乙基-8-{4-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲氧基]-苯基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(313)，
2-二氟甲基-8-[5-(3-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(314)，
2-二氟甲基-8-{5-[1-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(315)，
2-氟甲基-8-{3-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异
Figure BDA0002633476540000662
唑-5-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(316)，
1-乙基-8-{6-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(317)，
1-乙基-8-{6-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氧基]-吡啶-3-基}-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(318)，
3-[4-(2-二氟甲基-1-乙基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基甲基]-苯甲酸(319)，
2-二氟甲基-1-乙基-8-[1-(3-羟基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(320)，
2-二氟甲基-3-乙基-6-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(321)，
N-[5-(2-氰基-4-氧代-3-丙基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺(322)，
2-氟甲基-6-{3-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异
Figure BDA0002633476540000661
唑-5-基}-3-丙基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(323)，
2-二氟甲基-6-{5-[1-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-3-丙基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(324)，
3-乙基-6-{6-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氧基]-吡啶-3-基}-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-腈(325)，
2-氟甲基-6-{3-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异
Figure BDA0002633476540000671
唑-5-基}-7-羟基-3-丙基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(326)，
2-二氟甲基-3-乙基-6-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(327)，
2-二氟甲基-1-乙基-8-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(328)，
N-[5-(2-氰基-7-甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺(329)，
1-(2，2-二氟-乙基)-2-乙基-8-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(330)，
3-{3-[4-(2-二氟甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸(331)，
3-(3-{4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-乙基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]-吡唑-1-基}-丙-1-炔基)-苯甲酸(332)，
3-{3-[4-(6-氧代-1-丙基-2-三氟甲基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸(333)，和
6-氧代-1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基)-吡啶-3-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(334)。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式III或IV化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药
Figure BDA0002633476540000681
其中，
R1是烷基，其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代，前提是所述杂原子与环中的N不相邻；p选自0、1或2；
其中烷基未被取代或被烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基取代；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、羧基烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基氧基；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基和Rb未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、环烯基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
R’和R”独立地选自氢或烷基；或者
R’和R”一起可以表示O或饱和或部分不饱和的低级环烷基环体系；
R3选自烷基、芳基、-C(O)R4和-P(O)(OR5)2；
R4选自烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或-NR6R7；
R5选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、-CH2OC(O)烷基或-CH2OC(O)O烷基；或者两个R5基团一起形成五或六元环体系，所述环体系是饱和或部分不饱和的，并且任选地被1至4个独立地选自卤素、烷基、芳基或杂芳基的取代基取代；
R6和R7独立地选自氢、烷基、杂环基和杂环基烷基；或者
R6和R7一起形成饱和或部分不饱和的单环环体系，并且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，其中所述环体系任选地被1至4个独立地选自卤素、烷基、烷氧基或-NR8R9的取代基取代；
R4、R5、R6和R7任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10或-NC(O)R10；
R8和R9独立地选自氢和烷基；
R10选自氢、羟基、卤素、氨基、经取代氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、芳基或芳基烷基；
X是任选经取代的亚芳基或任选经取代的杂亚芳基；
A选自键或(C1-C6)亚烷基，其中1至4个亚甲基任选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团替代；其中亚烷基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基烷基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
D选自-O-、-S(O)p-或-N(Ra)-；
Ra是氢或烷基；
Rb选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
p是0、1或2；并且
t是1或2。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含式III或IV化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，其中，
R1是烷基；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基和烷氧基；
R’和R”独立地选自氢或烷基；
R3选自烷基的consi.-tuig基团-C(0)R4和-P(0)(OR5)2；
R4选自烷基或烷氧基；
R5选自氢、烷基、-CH2OC(0)烷基或-CH2OC(0)O烷基；
R4和R5任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、-NR8R9、-C(0)OR10、-OC(0)R10或-NC(0)R10；
Ro和R*独立地选自氢和烷基；
R10选自氢、羟基、卤素、氨基、经取代氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、芳基和芳基烷基；
X是任选经取代的杂亚芳基；
A选自键或(C1-C6)亚烷基；
B选自芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基未被取代或独立地被烷基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基或硝基取代；
D选自-0-、-S(O)p-或-N(Ra)-；
Ra是氢或烷基；
p是0、1或2；并且
t是1或2，所述药物组合物用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物。在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于治疗选自以下的病症或障碍的药物组合物：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌，所述药物组合物包含式III或IV化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了在哺乳动物中使用药物组合物来治疗适用于以A2A/A2B受体拮抗剂进行治疗的疾病或病症的方法，所述药物组合物包含式III或IV化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，所述方法包括：向有此需要的哺乳动物施用治疗有效剂量的药物组合物，所述药物组合物包含式III或IV化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了通过拮抗A2A/A2B受体而改善的障碍或病症的治疗方法，所述方法包括：向需要该治疗的患者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式III或IV化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了药物组合物用于制备用于治疗选自以下的病症或障碍的药物的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌，所述药物组合物包含式III或IV化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了药物组合物与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌，所述药物组合物包含式III或IV化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了药物组合物与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌，所述药物组合物包含式III或IV化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含式III或IV化合物、其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药，其中式III或式IV化合物选自：
磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(335)，
磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯二钠盐(336)，
磷酸单-{2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(337)，
磷酸单-{2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯(338)，
2，2-二甲基-丙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(339)，
2，2-二甲基-丙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯(340)，
2，2-二甲基-丙酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(341)，
7-甲氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(342)，
9-甲氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(343)，
2-氯-7-甲氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(344)，
磷酸单-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(345)，
(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(346)，
(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(347)，
烟酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(348)，
乙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(349)，
丁酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(350)，
丁酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(351)，
烟酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(352)，
(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(353)，
(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(354)，
丁酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(355)，
2，2-二甲基-丙酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(356)，
烟酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(357)，
4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(358)，
1-{6-氧代-7-膦酰基氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸(359)，
1-{7-(2，2-二甲基-丙酰基氧基甲基)-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸(360)，
2，2-二甲基-丙酸2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(361)，
磷酸单-{2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(362)，
磷酸单-{2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(363)，
磷酸单-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(364)，
苯甲酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(365)，
7-甲氧基甲基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(366)，
乙酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(367)，
(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(368)，
丁酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯(369)，
丁酸2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯(370)，
丁酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯(371)，
丁酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯(372)，
磷酸单-{2-氟-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯(373)，
磷酸单-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯(374)，或
磷酸单-{2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯(375)。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含选自式I化合物、式II化合物式III化合物或式IV化合物的化合物，其还包含治疗有效量的至少一种可药用赋形剂。
实施例1
式I化合物的合成
根据WO2012038980(其通过引用并入本文)中提及的方法合成式I化合物。化合物的可药用盐可以根据文献中报道的方法获得。
实施例2
式II化合物的合成
根据WO2010103547(其通过引用并入本文)中提及的方法合成式II化合物。化合物的可药用盐可以根据文献中报道的方法获得。
实施例3
式III和式IV化合物的合成
根据WO2012035548(其通过引用并入本文)中提及的方法合成式III或IV化合物。化合物的可药用盐可以根据文献中报道的方法获得。
本公开内容的化合物可以通过多种方法(包括标准合成化学)制备。除非另有说明，否则任何先前限定的变量将继续具有先前限定的含义。方案中列出了示例性的通用合成方法，并且其可以容易地适应于制备本公开内容的其他化合物。
实施例4
生物测定
腺苷A2A(化合物31)和A2B(化合物169)拮抗剂在癌症异种移植模型中的肿瘤抑制活性
通用方法：使6至8周龄的BALB/c小鼠适应，并在研究的第1天，向小鼠注射50μL含有5×104个4T1细胞(乳腺癌)或5×105个CT26细胞(结肠癌)的培养基。在第8天或第9天，将小鼠分为不同的组，并用载剂(水中1％吐温80+0.5％羧甲基纤维素)或在载剂中的测试化合物[(化合物325-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(32)&磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(335)]经口进行处理。BID进行治疗，持续22天(结肠癌)或28天(乳腺癌)。在研究结束时，按照(长度×宽度)/2测量肿瘤体积。数据表示为与载剂处理的动物中的肿瘤体积相比降低的％。
Figure BDA0002633476540000761
Figure BDA0002633476540000771
*PO＝经口，即通过口；**BID＝一天两次，即每天两次
尽管已经参考本发明主题的某些优选实施方案相当详细地描述了本发明主题，但是其他实施方案也是可能的。因此，所附权利要求书的精神和范围不应限于其中包含优选实施方案的描述。

Claims (24)

1.用于制备用来治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式I化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药
Figure FDA0002633476530000011
其中
---表示单键或双键；
X选自O、S或NRa；Y1选自N或CH；Y2选自NR5、O或CR5R6；
Y3选自N、CH、CH2、C(＝O)或C(＝S)；Y4选自N、C或CH；R1和R2独立地选自氢或烷基；R3是-A-Z-B-Q；
其中，A不存在或为选自亚烷基、亚烯基或亚炔基的基团；其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或例如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代；亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基烷氧基、烷基或环烷基取代；
Z不存在或选自环烷基或杂环基；其中环烷基和杂环基未被取代或独立地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、酮基、硫代羰基、-SO3H、氨基羰基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc；
B不存在或为选自亚烷基、亚烯基或亚炔基的基团；其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或例如-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代；亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被羟基、氨基、氨基烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基取代；
Q选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基未被取代或独立地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、叠氮基、氰基、硝基、酮基、硫代羰基、氰烷基、氰烷基羰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、-(CRdRe)nNR8C(O)OR7、-(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9、-NRbS(O)2Rb、-S(O)pRc、-SO3H、-S(O)2NRaRa、环烷基、环烯基、环烷基烷基芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRc；
R4选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基未被取代或独立地被多至四个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、酰基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、酮基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRc、硫代羰基、-SO3H、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基；
R5和R6独立地选自氢、羟基、-(CRdRe)nOR7、(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nNR8R9、氰烷基、卤代烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R7选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nCOOR7、-(CReRe)nC(O)R7、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、卤代烷基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nC(O)R7、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，或者
R8和R9一起形成饱和或部分不饱和的单环或双环环体系，并且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，所述环体系还任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRdRe)nOR7、-(CRdRe)nSR7、-(CRdRe)nNR8R9、氧代、烷基磺酰基、-(CRdRe)nCOOR7、-(CRdRe)nC(O)NR8R9、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
Ra选自氢或烷基；Rb各自独立地选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；Rc选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；Rd和Re独立地选自氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基；
n是0、1、2、3或4，并且
p是0、1或2。
2.权利要求1所要求保护的药物组合物，其用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
3.在哺乳动物中使用权利要求1所要求保护的药物组合物来治疗适用于以A2A/A2B受体拮抗剂进行治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括：向有此需要的哺乳动物施用治疗有效剂量的权利要求1所要求保护的药物组合物。
4.通过拮抗A2A/A2B受体而改善的障碍或病症的治疗方法，所述方法包括：向需要该治疗的患者施用有效量的权利要求1所要求保护的药物组合物。
5.权利要求1所要求保护的药物组合物用于制备用于治疗选自以下的病症或障碍的药物的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
6.权利要求1所要求保护的药物组合物，其与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
7.权利要求1所要求保护的药物组合物与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
8.权利要求1所要求保护的药物组合物，其中所述式I化合物选自：
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(1)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-(2-羟基乙基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(2)，
5-氨基-3-[2-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(3)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(4)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-(2-吗啉代乙基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(5)，
5-氨基-3-[2-[4-(2，4-二氟苯基)-1-哌啶基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(6)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(5-甲基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(7)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(对甲苯基)哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(8)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(3-甲基-2-氧代-丁基)哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(9)，
5-氨基-3-[2-[4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(10)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(11)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(12)，
5-氨基-3-[2-[4-[3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(13)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(14)，
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(15)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(16)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(环丙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(17)，
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(18)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(19)，
5-氨基-3-[2-[4-[3，5-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(20)，
5-氨基-3-[2-[4-[2，5-二氟4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(21)，
5-氨基-3-[2-[4-(2，2-二氟-1，3-苯并二茂-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(22)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3，3-二甲基-哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(23)，
5-氨基-3-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(24)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(25)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(26)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(27)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(28)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(29)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(30)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(31)，
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(32)，
4-[4-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3基]乙基]哌嗪-1-基]苄腈(33)，
4-[4-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]哌嗪-1-基]-2-氟-苄腈(34)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(35)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(36)，
5-氨基-3-[2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(37)，
5-氨基-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(38)，
4-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N，N-二甲基-哌嗪-1-磺酰胺(39)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(4-四氢呋喃-3-基氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(40)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-(4-四氢吡喃-4-基氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(41)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(42)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-(3-甲基-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-基)乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(43)，
5-氨基-3-[2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(44)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]丙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(45)，
5-氨基-3-[2-[3-(4-氟苯基)-2，5-二氢吡咯-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(46)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(5-甲基-2-呋喃基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(47)，
5-氨基-8-(5-环丙基-2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(48)，
5-氨基-3-[2-(2，4-二氟苯胺基)乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(49)，
5-氨基-3-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(50)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[3-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]丙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(51)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(52)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(53)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(54)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(55)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(4-异丙氧基苯基)乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(56)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[(2S)-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(57)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(58)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(59)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[4-[3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0002633476530000081
二唑-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(60)，
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure FDA0002633476530000082
二唑-3-基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(61)，
5-氨基-3-[2-[4-(6-氟-2-甲基-1，3-苯并
Figure FDA0002633476530000083
唑-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(62)，
5-氨基-3-[2-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(63)，
5-氨基-3-[2-[4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(64)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(65)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(66)，
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(67)，
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(68)，
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(69)，
5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(70)，
5-氨基-1-(环丙基甲基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-8-(2-呋喃基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(71)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-3-[2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-1-吡啶基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(72)，
5-氨基-3-[2-[4-(2，4-二氟苯基)吡唑-1-基]乙基]-1-乙基-8-(2-呋喃基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(73)，
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-羧酸(74)，
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-羧酸(75)，
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-吡唑-4-甲酰胺(76)，
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N，N-二乙基-吡唑-4-甲酰胺(77)，
1-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺(78)，
2-[2-[5-氨基-1-(环丙基甲基)-8-(2-呋喃基)-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺(79)，
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-甲基-吡唑-3-甲酰胺(80)，
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N，N-二乙基-吡唑-4-甲酰胺(81)，
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]吡唑-4-甲酰胺(82)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(83)，
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-甲基-吡唑-4-甲酰胺(84)，
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-吡唑-3-甲酰胺(85)，
1-[2-[5-氨基-8-(2-呋喃基)-1-甲基-2-氧代-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]-N-环丙基-吡唑-4-甲酰胺(86)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)吡唑-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(87)，
5-氨基-1-乙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(88)，
5-氨基-3-[2-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-乙基-8-(2-呋喃基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(89)，
5-氨基-1-乙基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(90)，
5-氨基-1-乙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-(3-甲基-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-基)乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(91)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(92)，
5-氨基-3-{2-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(93)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(94)，
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-(2-甲氧基乙基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(95)，
5-氨基-3-[2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-(2-呋喃基)-1-(2-羟基乙基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(96)，
5-氨基-1-环丙基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(97)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(98)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(99)，
5-氨基-3-[2-[4-[3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(100)，
5-氨基-3-[2-[4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(101)，
5-氨基-3-[2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(102)，
5-氨基-1-甲基-3-[2-[4-(对甲苯基)哌嗪-1-基]乙基]-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(103)，
5-氨基-1-甲基-3-[2-(3-甲基-7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-基)乙基]-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(104)，
4-[4-[2-(5-氨基-1-甲基-2-氧代-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基)乙基]哌嗪-1-基]苄腈(105)，
5-氨基-1-甲基-3-[2-[4-[3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0002633476530000111
二唑-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(106)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(107)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(2-吡啶基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(108)，
5-氨基-3-[2-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(2-吡啶基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(109)，
4-[4-[2-[5-氨基-1-甲基-2-氧代-8-(2-吡啶基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-3-基]乙基]哌嗪-1-基]苄腈(110)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-(2-吡啶基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(111)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-吡嗪-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(112)，
5-氨基-3-[2-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-吡嗪-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(113)，
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-吡嗪-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(114)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[[1-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]甲基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(115)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[[1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡咯烷-3-基]甲基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮基}-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(116)，
5-氨基-8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-硫酮(117)，
8-(2-呋喃基)-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-5-(甲基氨基)-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(118)，
5-氨基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-异噻唑-5-基-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(119)，
5-氨基-8-异噻唑-5-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(120)，
5-氨基-3-[2-[4-[2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-8-异噻唑-5-基-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(121)，
5-氨基-8-异
Figure FDA0002633476530000121
唑-5-基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(122)，
5-氨基-3-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-1-甲基-8-
Figure FDA0002633476530000122
唑-2-基-[1，2，4]三唑[5，1-f]嘌呤-2-酮(123)，
5-氨基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-甲基-8-丙-1-炔基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(124)，
5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-8-丙-1-炔基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(125)，
5-氨基-3-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(126)，
5-氨基-3-(2-二甲基氨基-乙基)-8-呋喃-2-基-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(127)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(128)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-(2-吡唑-1-基-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(129)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(130)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-1-基]-乙基}-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(131)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-乙基}-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(132)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-乙基}-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(133)，
5-氨基-3-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-8-呋喃-2-基-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(134)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(135)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(136)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-[2-(3-甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙基]-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(137)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氧基]-乙基}-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(138)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-乙基}-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(139)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(140)，
5-氨基-1-乙基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-异噻唑-5-基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(141)，
5-氨基-1-乙基-8-异噻唑-5-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(142)，
5-氨基-1-乙基-8-呋喃-2-基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(143)，
5-氨基-1-乙基-8-呋喃-2-基-3-[2-(3-甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙基]-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(144)，
5-氨基-3-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙基]-1-乙基-8-呋喃-2-基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(145)，
5-氨基-3-[2-(2，4-二氟-苯基氨基)-乙基]-1-乙基-8-呋喃-2-基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(146)，
5-氨基-1-环丙基甲基-3-[2-(2，4-二氟-苯基氨基)-乙基]-8-呋喃-2-基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(147)，
5-氨基-1-环丙基甲基-3-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙基]-8-呋喃-2-基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(148)，
5-氨基-1-环丙基甲基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(149)，
5-氨基-3-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-8-呋喃-2-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(150)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(151)，
5-氨基-3-[2-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-8-异噻唑-5-基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(152)，
(5-氨基-8-异噻唑-5-基-3-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-1-基)-乙腈(153)，
[5-氨基-3-{2-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-8-(3-氟-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-1-基]-乙腈(154)，
[5-氨基-8-呋喃-2-基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-1-基]-乙腈(155)，
5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-8-苯基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(156)，
3-[5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-8-基]-苄腈(157)，
3-[5-氨基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-8-基]-苄腈(158)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-乙烯基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(159)
5-氨基-3-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-8-呋喃-2-基-1-甲基-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(160)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔基]-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(161)，
5-氨基-8-呋喃-2-基-1-异丙基-3-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-1，3-二氢-[1，2，4]三唑[5，1-i]嘌呤-2-酮(162)，
5-氨基-2-苄基-7-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-9-甲基-7，9-二氢-2H-[1，2，4]三唑[3，4-i]嘌呤-3，8-二酮(163)，
5-氨基-2-苄基-9-甲基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7，9-二氢-2H-[1，2，4]三唑[3，4-i]嘌呤-3，8-二酮(164)，
5-氨基-2-(3-氯-苄基)-7-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙基]-9-甲基-7，9-二氢-2H-[1，2，4]三唑[3，4-i]嘌呤-3，8-二酮(165)，
5-氨基-2-环丙基甲基-9-甲基-7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7，9-二氢-2H-[1，2，4]三唑[3，4-i]嘌呤-3，8-二酮(166)，
5-氨基-2-环丙基甲基-7-(2，4-二氟-苄基)-9-甲基-7，9-二氢-2H-[1，2，4]三唑[3，4-i]嘌呤-3，8-二酮(167)，
4-氨基-2-呋喃-2-基-6-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-6H-8-氧杂-1，3，3a，5，6-五氮杂-as-引达省-7-酮(168)，和
4-氨基-2-呋喃-2-基-6-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙基)-8，8-二甲基-6，8-二氢-1，3，3a，5，6-五氮杂-as-引达省-7-酮(169)。
9.用于制备用来治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式II化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药
Figure FDA0002633476530000151
其中，
Y选自N或CR；R选自H、羟基、烷氧基、烷基或芳基；R1选自烷基、烯基和炔基，其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代，前提是所述杂原子与环中的N不相邻；p选自0、1或2；其中烷基、烯基和炔基未被取代或独立地被烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra或-S(O)pRa取代；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、羧基烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基氧基；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基和Rb未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、环烯基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
X是任选经取代的亚芳基或任选经取代的杂亚芳基；
A选自键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基，其中1至4个亚甲基任选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团替代；其中亚烷基、亚烯基和亚炔基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基烷基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
Ra独立地选自氢或烷基；
Rb独立地选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；并且
p是0、1或2。
10.权利要求9所要求保护的药物组合物，其用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
11.在哺乳动物中使用权利要求9所要求保护的药物组合物来治疗适用于以A2A/A2B受体拮抗剂进行治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括：向有此需要的哺乳动物施用治疗有效剂量的权利要求9所要求保护的药物组合物。
12.通过拮抗A2A/A2B受体而改善的障碍或病症的治疗方法，所述方法包括：向需要该治疗的患者施用有效量的权利要求9所要求保护的药物组合物。
13.权利要求9所要求保护的药物组合物用于制备用来治疗选自以下的病症或障碍的药物的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
14.权利要求9所要求保护的药物组合物，其与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
15.权利要求9所要求保护的药物组合物与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
16.权利要求9所要求保护的药物组合物，其中所述式II化合物选自：
8-(4-苄基氧基-苯基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(170)，
1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(171)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(170)，
2-氯-8-[1-(2，3-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(172)，
2-氯-8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(173)，
2-氯-1-丙基-8-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(174)，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(175)，
8-[1-(2，3-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(176)，
1-丙基-8-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(177)，
1-丙基-8-(1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(178)，
2-氯-8-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(179)，
8-[1-(2，4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(180)，
2-氯-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(181)，
8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(182)，
8-{4-[5-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-苯基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(183)，
1-丙基-8-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(184)，
8-{4-[5-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-苯基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(185)，
2-氯-8-[1-(2，4-二氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(186)，
8-[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(187)，
2-吗啉-4-基-1-丙基-8-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(188)，
N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-乙酰胺(189)，
[4-(6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-乙酸(190)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氯-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(191)，
8-(4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(192)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(193)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(194)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(195)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-苯乙基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(196)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(197)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-哌啶-1-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(198)，
8-{1-[1-(2，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(199)，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(200)，
2-氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(201)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(202)，
[8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基]-乙酸乙基酯(203)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(204)，
1，2-二丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(205)，
1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(206)，
1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(207)，
2-(3-氟-苯基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(208)，
2-二甲基氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(209)，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(210)，
8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-羧酸(211)，
8-(4-苄基氧基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(212)，
8-{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(213)，
8-(4-甲氧基-苯基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(214)，
2-乙基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(215)，
2-苄基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(216)，
{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-乙酸(217)，
(S)-1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸(218)，
1-丙基-2-吡咯烷-1-基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(219)，
2-甲基氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(220)，
2-环丁基氨基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(221)，
2-氯-8-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(222)，
2-甲氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(223)，
6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(224)，
2-环戊基氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(225)，
6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-羧酸酰胺(226)，
{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基}-乙酸乙基酯(227)，
2-吗啉-4-基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(228)，
{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基}-乙酸(229)，
8-{1-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(230)，
(S)-1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸酰胺(231)，
1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-哌啶-3-羧酸(232)，
1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-哌啶-4-羧酸(233)，
(2R，4R)-4-羟基-1-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸(234)，
2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(235)，
2-(2-甲氧基-乙基氨基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(236)，
2-(4-羟基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(237)，
2-(3-羟基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(238)，
2-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-乙烷磺酸(239)，
2-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(240)，
(甲基-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-氨基)-乙酸(241)，
2-(2-羟基-乙基氨基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(242)，
2-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(243)，
2-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(244)，
(S)-3-甲基-2-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基}-丁酸(245)，
2-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(246)，
2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(247)，
2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(248)，
1-丙基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(249)，
2-氟-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(250)，
1-丙基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(251)，
2-(2-甲氧基-乙氧基)-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(252)，
7-甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(253)，
2-氯-1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(254)，
2-氯-8-[6-(3-氟-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(255)，
1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(256)，
1-丙基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(257)，
1-丙基-8-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(258)，
2-环丙基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(259)，
2-二氟甲氧基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(260)，
1-丙基-2-三氟甲基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(261)，
2-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(262)，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(263)，
2-异丁基氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(264)，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-吡咯烷-1-基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(265)，
2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(266)，
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(267)，
2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(268)，
1-[8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-2-羧酸甲基酯(269)，
2-苄基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(270)，
2-(3-氟-苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(271)，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(272)，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯乙基氨基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(273)，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(274)，
2-环丙基氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(275)，
2-(3-氟-苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(276)，
2-(4-甲氧基-苯基氨基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(277)，
7-苄基-2-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(278)，
9-苄基-2-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(279)，
2-氨基-7-苄基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(280)，
2-氯-8-呋喃-2-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(281)，
2-氨基-8-[1-(4-氟-苄基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(282)，
2-氯-8-[1-(4-氟-苄基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(283)，
2-氨基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(284)，
2-氨基-7-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(285)，
2-氨基-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(286)，
7-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(287)，
9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(288)，
2-氨基-8-呋喃-2-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(289)，
2-氯-8-呋喃-2-基-7-甲基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(290)，
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-2-(3-三氟甲基-苄基氨基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(291)，
2-呋喃-2-基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(292)，
8-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-呋喃-2-基-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(293)，
2-氯-8-(6-氯-吡啶-3-基)-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(294)，
2-二氟甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(295)，
2-氟甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(296)，
2-氟甲基-8-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(297)，
2-二氟甲基-8-{1-[2-氧代-2-(4-间甲苯基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(298)，
3-氟-N-甲基-N-[5-(6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(299)，
N-[5-(2-二氟甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(300)，
N-[5-(2-二氟甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺(301)，
2-氟甲基-1-丙基-8-[1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(302)，
2-氟甲基-1-丙基-8-[1-(2-三氟甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(303)，
2-氟甲基-8-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-异
Figure FDA0002633476530000274
唑-5-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(304)，
2-二氟甲基-8-{3-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-异
Figure FDA0002633476530000275
唑-5-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(305)，
2-氟甲基-1-(2-羟基-乙基)-8-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-异
Figure FDA0002633476530000272
唑-5-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(306)，
2-二氟甲基-1-乙基-8-{3-[3-(3-氟-苯基)-丙-2-炔基氧基]-异
Figure FDA0002633476530000271
唑-5-基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(307)，
2-二氟甲基-1-乙基-8-(1-{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(308)，
1-乙基-8-(1-{2-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(309)，
N-[5-(2-氰基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺(310)，
N-{5-[2-氰基-1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]-吡啶-2-基}-3-甲氧基-苯磺酰胺(311)，
2-二氟甲基-1-乙基-8-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基氧基]-苯基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(312)，
2-二氟甲基-1-乙基-8-{4-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲氧基]-苯基}-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(313)，
2-二氟甲基-8-[5-(3-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(314)，
2-二氟甲基-8-{5-[1-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(315)，
2-氟甲基-8-{3-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异
Figure FDA0002633476530000273
唑-5-基}-1-丙基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(316)，
1-乙基-8-{6-[1-(3-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基甲氧基]-吡啶-3-基}-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(317)，
1-乙基-8-{6-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氧基]-吡啶-3-基}-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(318)，
3-[4-(2-二氟甲基-1-乙基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基甲基]-苯甲酸(319)，
2-二氟甲基-1-乙基-8-[1-(3-羟基甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(320)，
2-二氟甲基-3-乙基-6-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(321)，
N-[5-(2-氰基-4-氧代-3-丙基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺(322)，
2-氟甲基-6-{3-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异
Figure FDA0002633476530000281
唑-5-基}-3-丙基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(323)，
2-二氟甲基-6-{5-[1-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}-3-丙基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(324)，
3-乙基-6-{6-[1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基氧基]-吡啶-3-基}-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-腈(325)，
2-氟甲基-6-{3-[1-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基氧基]-异
Figure FDA0002633476530000282
唑-5-基}-7-羟基-3-丙基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(326)，
2-二氟甲基-3-乙基-6-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(327)，
2-二氟甲基-1-乙基-8-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲基-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(328)，
N-[5-(2-氰基-7-甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺(329)，
1-(2，2-二氟-乙基)-2-乙基-8-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(330)，
3-{3-[4-(2-二氟甲基-6-氧代-1-丙基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸(331)，
3-(3-{4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-乙基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]-吡唑-1-基}-丙-1-炔基)-苯甲酸(332)，
3-{3-[4-(6-氧代-1-丙基-2-三氟甲基-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)-吡唑-1-基]-丙-1-炔基}-苯甲酸(333)，和
6-氧代-1-丙基-8-[6-(3-三氟甲基-苄基)-吡啶-3-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(334)。
17.用于制备用于治疗通过抑制A2A/A2B受体而改善的病症或障碍的药物的药物组合物，其包含式III或IV化合物及其可药用盐、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型物、水合物、溶剂合物、代谢物及其前药
Figure FDA0002633476530000291
其中，
R1是烷基，其中一个或更多个亚甲基任选地被杂原子或选自-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-或-C(O)的基团替代，前提是所述杂原子与环中的N不相邻；p选自0、1或2；
其中烷基未被取代或被烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基取代；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、羧基、酰基、氨基羰基、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、羧基烷基、卤代烷基、卤代烷基氧基、烷氧基、-NRbRb、-S(O)pRb、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基氧基；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基和Rb未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、-SO3H、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基氧基、环烯基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
R’和R”独立地选自氢或烷基；或者
R’和R”一起能够表示O或饱和或部分不饱和的低级环烷基环体系；
R3选自烷基、芳基、-C(O)R4和-P(O)(OR5)2；
R4选自烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或-NR6R7；
R5选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、-CH2OC(O)烷基或-CH2OC(O)O烷基；或者两个R5基团一起形成五或六元环体系，所述环体系是饱和或部分不饱和的，并且任选地被1至4个独立地选自卤素、烷基、芳基或杂芳基的取代基取代；
R6和R7独立地选自氢、烷基、杂环基和杂环基烷基；或者
R6和R7一起形成饱和或部分不饱和的单环环体系，并且任选地具有选自O、N或S的另外的杂原子，其中所述环体系任选地被1至4个独立地选自卤素、烷基、烷氧基或-NR8R9的取代基取代；
R4、R5、R6和R7任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10或-NC(O)R10；
R8和R9独立地选自氢和烷基；
R10选自氢、羟基、卤素、氨基、经取代氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、芳基或芳基烷基；
X是任选经取代的亚芳基或任选经取代的杂亚芳基；
A选自键或(C1-C6)亚烷基，其中1至4个亚甲基任选地被独立地选自O、-S(O)p-、-N(Rb)-或-C(O)-的基团替代；其中亚烷基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc或-S(O)pRd取代；
其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
B选自氢、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基；其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基未被取代或独立地被烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环烷基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷基氧基、-SO3H、芳基、芳基烷基、芳基氧基、环烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基羰基氨基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb或-S(O)pRd取代；其中每个取代基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、经取代氨基、氰基或-S(O)pRd；
D选自-O-、-S(O)p-或-N(Ra)-；
Ra是氢或烷基；
Rb选自氢、烷基、酰基、羧基烷基、羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc选自氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
p是0、1或2；并且
t是1或2。
18.权利要求17所要求保护的药物组合物，其用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
19.在哺乳动物中使用权利要求17所要求保护的药物组合物来治疗适用于以A2A/A2B受体拮抗剂进行治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括：向有此需要的哺乳动物施用治疗有效剂量的权利要求17所要求保护的药物组合物。
20.通过拮抗A2A受体而改善的障碍或病症的治疗方法，所述方法包括：向需要该治疗的患者施用有效量的权利要求17所要求保护的药物组合物。
21.权利要求17所要求保护的药物组合物用于制备用于治疗选自以下的病症或障碍的药物的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
22.权利要求17所要求保护的药物组合物，其与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
23.权利要求17所要求保护的药物组合物与至少一种PD-L1抗体组合以用于治疗选自以下的病症或障碍的用途：前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤癌、松果腺癌或肺癌。
24.权利要求17所要求保护的药物组合物，其中所述式III或式IV化合物选自：
磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(335)，
磷酸单-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯二钠盐(336)，
磷酸单-{2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(337)，
磷酸单-{2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯(338)，
2，2-二甲基-丙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(339)，
2，2-二甲基-丙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯(340)，
2，2-二甲基-丙酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(341)，
7-甲氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(342)，
9-甲氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(343)，
2-氯-7-甲氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，7-二氢-嘌呤-6-酮(344)，
磷酸单-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(345)，
(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(346)，
(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(347)，
烟酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(348)，
乙酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(349)，
丁酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(350)，
丁酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(351)，
烟酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(352)，
(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(353)，
(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(354)，
丁酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(355)，
2，2-二甲基-丙酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(356)，
烟酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(357)，
4-甲基-哌嗪-1-羧酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(358)，
1-{6-氧代-7-膦酰基氧基甲基-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸(359)，
1-{7-(2，2-二甲基-丙酰基氧基甲基)-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-2-羧酸(360)，
2，2-二甲基-丙酸2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(361)，
磷酸单-{2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(362)，
磷酸单-{2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(363)，
磷酸单-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(364)，
苯甲酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(365)，
7-甲氧基甲基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈(366)，
乙酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基酯(367)，
(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯2-{2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基}酯(368)，
丁酸2-氰基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯(369)，
丁酸2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯(370)，
丁酸2-氯-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯(371)，
丁酸6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基酯(372)，
磷酸单-{2-氟-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯(373)，
磷酸单-{6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯(374)，或
磷酸单-{2-环丙基-6-氧代-1-丙基-8-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡唑-4-基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基}酯(375)。
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