JP2013530956A - 有機化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、場合により置換されていてよい4,5,7,8−テトラヒドロ−(場合により4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン化合物または4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(場合により4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン化合物、好ましくは下記式Iの化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、例えば、統合失調症における認知機能損傷のようなドーパミンD1受容体細胞内経路の障害が関与する疾患またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強を介して改善し得る障害、例えば、女性性機能障害の処置おいて、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)阻害剤として有用な新規化合物である。
ホスホジエステラーゼ類(PDE)で11種のファミリーが同定されているが、ファミリーIのPDEで、Ca2+−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ類(CaM−PDE)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばcAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路の両方に介在することが示されている。3種の既知CaM−PDE遺伝子、PDE1A、PDE1BおよびPDE1Cは、全て中枢神経系組織で発現される。PDE1Aは脳全体にわたり発現され、海馬のCA1〜CA3層および小脳において高レベルで発現され、線条体で低レベルである。PDE1Aはまた肺および心臓でも発現される。PDE1Bは線条体、歯状回、嗅索および小脳で優勢に発現され、その発現はドーパミン系神経支配が高レベルである脳領域と相関する。PDE1Bは主に中枢神経系で発現されるが、心臓でも検出され得る。PDE1Cは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。PDE1Cはまた心臓および血管平滑筋でも発現される。
本発明は、遊離形態または塩形態の、場合により置換されていてよい4,5,7,8−テトラヒドロ−(場合により4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン化合物または4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(場合により4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン化合物、例えば、遊離形態または塩形態の、場合により置換されていてよい:
・4,5,7,8−テトラヒドロ−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン、
・4,5,7,8−テトラヒドロ−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン、
・4,5,7,8−テトラヒドロ−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−チオン、
・4,5,7,8−テトラヒドロ−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−イミン、
・4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン、
・4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン、
・4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−チオン、
・4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−イミン、
好ましくは(1または2および/または3および/または5)置換、より好ましくは3−オキシ−置換化合物を提供する。
(i)Qは−C(=S)−、−C(=N(R20))−、−C(=O)−またはCH2であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2であり、R3は独立して:
H、
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は、それらが結合している炭素と一体となって3〜6員環を形成し;または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し、
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
(v)R5は
a)−D−E−Fであり、ここで:
Dは単結合、C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)または−C(=O)−であり;
Eは単結合、C1−4アルキレン(例えば、メチレン、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)、アリールC1−4アルキレン(例えば、ベンジレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;そして
Fは
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
ハロC1−4アルコキシ、
C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)、
−S(O)2R21、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)または
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは次のもの:
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)および
C1−4アルコキシ(メトキシ)
から選択される1個以上の基で独立しておよび場合により置換されていてよく、
例えば、Fは場合によりハロおよびC1−6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルまたはオキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキソジアゾール−3−イル)(例えば、4−メチル−イミダゾール−1−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)であるか、
またはFは場合により1個以上のハロで置換されていてよいアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であり;
またはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イル)であるか;
または
c)式Iのピラゾロ部分の窒素原子の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してH、ハロゲン(例えば、ClまたはF)、−C1−4アルキル−N(R22)(R23)(例えば、アミノメチル、イソプロピルアミノメチルまたはイソブチルアミノメチル)または−C1−4アルキル−ヘテロ(heter)C3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジン−1−イルメチル)であり、R10は:
水素、
ハロゲン(クロロまたはフルオロ)、
C1−4アルキル、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
ハロC1−4アルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、
C1−4アルコキシ、
C3−7シクロアルキル、
hetC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−2−イルまたはピロリジン−2−イル)、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルまたはオキソジアゾリル(例えば、1,2,4−オキソジアゾール−3−イル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
C1−4アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アミノスルホニル(例えば、−S(O)2−N(R18)(R19)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−4アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル)、
C1−4アルコキシカルボニル、(例えば、−C(O)OCH3)、
−C(O)OH、
ハロC1−4アルコキシカルボニル(carbony)(例えば、トリフルオロメチルカルボニル)、
−C(O)N(R18)(R19)または
−C1−4アルキル−N(R18)(R19)(例えば、メチルアミノメチル)であり、
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および−SHから選択される1個以上の基で独立しておよび場合により置換されていてよく;
例えば、R10は場合によりハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および−SHから選択される1個以上の基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはC1−4アルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニルオキサジアゾリルピリミジニル、例えばR10は1−メチルピペリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−メチルイミダゾール−2−イル、ハロピリジル(例えば6−フルオロピリド−2−イル)であるが、
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)n=0または1であり;
(viii)n=1のとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は独立してH、C1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるか、またはR13またはR14はR2またはR4とジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し;
(ix)R15はC1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−OH、−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)、アリール(例えば、フェニル)または−N(R16)(R17)であり;
(x)R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xi)R18およびR19は独立して
H、
C1−4アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合により次のもの:
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−6アルキル、
ハロC1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールおよび
C3−8シクロアルキル
から選択される1個以上の基で置換されていてよく;
(xii)R20はH、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルであり;
(xiii)R21はC1−6アルキル(例えば、メチル)または−N(R18)(R19)であり;
(xiv)R22およびR23は独立してHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)である。〕
の化合物を提供する。
1.1 Qが−C(=S)−、−C(=N(R20))−、−C(=O)−またはCH2である、式I;
1.2 Qが−C(=S)−である、式Iまたは1.1;
1.3 Qが−C(=O)−である、式Iまたは1.1;
1.4 Qが−C(=N(R20))−である、式Iまたは1.1;
1.5 Qが−CH2−である、式Iまたは1.1;
1.6 R1がHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式Iまたは1.1−1.5のいずれか;
1.7 R1がHである、式Iまたは1.6;
1.8 R1がC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式Iまたは1.6;
1.9 R4がHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、R2およびR3が独立して:
H、
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3が両方ともメチルであるか、またはR2がHおよびR3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたは
R2およびR3が、それらが結合している炭素と一体となって3〜6員環を形成するか;
または
R2がHおよびR3およびR4が一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成する、
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい)
式Iまたは1.1−1.8のいずれか;
1.11 R2またはR3がHである、式Iまたは1.9;
1.12 R2またはR3がC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)である、式Iまたは1.9;
1.13 R2またはR3がメチルである、式Iまたは1.9;
1.14 R2またはR3がイソプロピルである、式Iまたは1.9;
1.15 R2がHおよびR3およびR4が一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成する(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい)、式Iまたは1.1−1.8のいずれか;
1.16 R5が−D−E−Fである、式Iまたは1.1−1.15のいずれか;
1.17 Dが単結合、C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)または−C(=O)−である、式Iまたは1.16;
1.18 Dが単結合である、式Iまたは1.17;
1.19 DがC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)である、式Iまたは1.17;
1.20 Dがメチレンである、式1.17;
1.21 Eが単結合、C1−4アルキレン(例えば、メチレン、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)、アリールC1−4アルキレン(例えば、ベンジレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)である、式Iまたは1.16−1.20のいずれか;
1.22 Eがアリーレン(例えば、フェニレン)である、式Iまたは1.16−1.20のいずれか;
1.23 Eがフェニレンである、式Iまたは1.16−1.20のいずれか;
1.24 Eがヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)である、式Iまたは1.16−1.20のいずれか;
1.25 EがC1−4アルキレン(例えば、メチレン、−C≡C−)である、式Iまたは1.16−1.20のいずれか;
1.26 EがアリールC1−4アルキレン(例えば、ベンジレン)である、式Iまたは1.16−1.20のいずれか;
1.27 Eが単結合である、式Iまたは1.16−1.20のいずれか;
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、ピリド−4−イル、ピリド−3−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
ハロC1−4アルコキシ、
C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)、
−S(O)2R21、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)または
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、Fが場合により次のもの:
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−4アルコキシおよび
C1−4アルキル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)
から選択される1個以上の基で置換されていてよく、
例えば、Fが、場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−4アルコキシ)またはC1−4アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル、ピラゾリルまたはイミダゾリル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)(例えば、Fが5−メチルピリド−2−イル、4−メチル−イミダゾール−1−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル、4−フルオロフェニル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イル)である、
式1.16−1.27のいずれか;
1.30 FがハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)である、式Iまたは1.28;
1.31 Fがトリフルオロメチルである、式Iまたは1.28;
1.32 Fがハロ(例えば、F、BrまたはCl)である、式Iまたは1.28;
1.33 FがClである、式Iまたは1.28;
1.34 Fが、場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルまたはオキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキソジアゾール−3−イル)(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル、4−メチル−イミダゾール−1−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)である、式Iまたは1.28;
1.35 Fが場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−4アルコキシ)またはC1−4アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、ピリド−4−イル、ピリド−3−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)である、式Iまたは1.28;
1.36 Fがピリド−2−イル(例えば、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)である、式Iまたは1.34−1.35のいずれか;
1.37 Fが場合により1個以上のハロで置換されていてよいピリジル(例えば、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)(例えば、フェニル、4−フルオロフェニルまたは3−クロロフェニル)である、式Iまたは1.34;
1.38 Fが6−フルオロピリド−2−イルである、式Iまたは1.34または1.37;
1.39 Fが3−フルオロピリド−2−イルである、式Iまたは1.34または1.37;
1.40 Fが4−フルオロピリド−2−イルである、式Iまたは1.34または1.37;
1.41 Fが5−フルオロピリド−2−イルである、式Iまたは1.34;
1.42 Fが5−トリフルオロメチルピリド−2−イルである、式Iまたは1.34;
1.43 Fが5−メチルピリド−2−イルである、式Iまたは1.34;
1.44 Fが6−チオ−ピリド−2−イルである、式Iまたは1.34;
1.45 Fが1,2,4−トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾリル)である、式Iまたは1.34;
1.46 Fがジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イル)である、式Iまたは1.34−1.35のいずれか;
1.47 Fがイミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イルである、式Iまたは1.34;
1.48 Fが場合により次のもの:
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−4アルコキシまたは
C1−4アルキル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)
の1個以上で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である、式Iまたは1.34;
1.50 Fが4−フルオロフェニルまたは3−クロロフェニルである、式Iまたは1.34または1.47;
1.51 Fが場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルで置換されていてよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)である、式Iまたは1.34;
1.52 Fがシクロヘキシルである、式Iまたは1.51;
1.53 Fがシクロペンチルである、式Iまたは1.51;
1.54 Fが場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルで置換されていてよいヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)である、式Iまたは1.28;
1.55 Fが場合により1個以上のC1−4アルキルで置換されていてよいピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−1−イル)である、式Iまたは1.54;
1.56 Fが1−メチルピロリジニルまたは1−エチルピロリジニルである、式Iまたは1.54;
1.57 Fが場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルで置換されていてよいピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)である、式Iまたは1.54;
1.58 Fが場合によりC1−4アルキルで置換されていてよいピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)である、式1.54または1.57;
1.59 Fが1−メチルピペリジン−2−イルまたは1−エチルピペリジン−2−イルである、式Iまたは1.54または1.57;
1.60 Fがテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルである、式Iまたは1.54;
1.61 Fが場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルで置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である、式Iまたは1.28;
1.62 Fがフェニルである、式Iまたは1.61;
1.63 Fが4−フルオロフェニルである、式Iまたは1.61;
1.64 Fが−S(O)2R21であり、ここで、R21がC1−6アルキル(例えば、メチル)または−N(R18)(R19)である、式Iまたは1.28;
1.65 R21がC1−6アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは1.64;
1.66 R21が−N(R18)(R19)である、式Iまたは1.64;
1.67 Fが−C(O)−R15であり、R15がC1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−OH、−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)、アリール(例えば、フェニル)または−N(R16)(R17)である、式Iまたは1.28;
1.69 R15がC1−4アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは1.68;
1.70 R15がハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)である、式Iまたは1.68;
1.71 式Iまたは1.68 R15が−OHである、;
1.72 R15が−OC1−4アルキル(例えば、メトキシまたはエトキシ)である、式Iまたは1.68;
1.73 R15がエトキシである、式Iまたは1.68;
1.74 Fが−N(R16)(R17)である、式Iまたは1.28;
1.75 D、EおよびFが独立しておよび場合により1個以上の次のもの:
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)または
C1−4アルコキシ(メトキシ)
で置換されていてよい
式Iまたは1.16−1.74のいずれか;
1.76 R5が置換、例えば、ハロアルキルで置換されている、ヘテロアリールアルキルである、式Iまたは1.1−1.15のいずれか;
水素、
ハロゲン(クロロまたはフルオロ)、
C1−4アルキル、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
ハロC1−4アルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、
C1−4アルコキシ、
C3−7シクロアルキル、
hetC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−2−イルまたはピロリジン−2−イル)、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルまたはオキソジアゾリル(例えば、1,2,4−オキソジアゾール−3−イル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
C1−4アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アミノスルホニル(例えば、−S(O)2−N(R18)(R19)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−4アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル)、
C1−4アルコキシカルボニル、(例えば、−C(O)OCH3)、
−C(O)OH、
ハロC1−4アルコキシカルボニル(carbony)(例えば、トリフルオロメチルカルボニル)、
−C(O)N(R18)(R19)または
−C1−4アルキル−N(R18)(R19)(例えば、メチルアミノメチル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合によりハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および−SHから選択される1個以上の基で置換されていてよく;
例えば、R10が場合によりハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および−SHから選択される1個以上の基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはC1−4アルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニルオキサジアゾリルピリミジニルであり、例えばR10が1−メチルピペリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−メチルイミダゾール−2−イル、ハロピリジル(例えば6−フルオロピリド−2−イル)である、が、
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在しない
式Iまたは1.1−1.15のいずれか;
1.79 R5が式Aの基であり、ここで、R8、R9、R11およびR12がHであり、R10がフェニルである、式Iまたは1.77;
1.80 R5が式Aの基であり、ここで、R8、R9、R11およびR12がHであり、R10がピリジルまたはチアジアゾリルである、式Iまたは1.77;
1.81 R5が式Aの基であり、ここで、R8、R9、R11およびR12が独立してHまたはハロゲンであり、R10がハロアルキルである、式Iまたは1.77;
1.82 R5が式Aの基であり、ここで、R8、R9、R11およびR12が独立してHであり、R10がアルキルスルホニルである、式IまたはIまたは1.77;
1.83 R6が
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6が3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルである、
式Iまたは1.1−1.82のいずれか;
1.84 R6がC1−4アルキル(例えば、イソプロピル)である、式Iまたは1.83;
1.85 R6がC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)である、式Iまたは1.83;
1.86 R6がヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)である、式Iまたは1.83;
1.87 R6がアリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)である、式Iまたは1.83;
1.88 R6が場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である、式Iまたは1.83;
1.89 R6がフルオロフェニル(例えば、4−フルオロフェニル)である、式Iまたは1.83;
1.90 n=0である、式Iまたは1.1−1.89のいずれか;
1.91 n=1である、式Iまたは1.1−1.89のいずれか;
1.92 n=1、Aが−C(R13R14)−であり、R13およびR14が独立してHまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルである、式Iまたは1.91;
1.93 R16およびR17が独立してHまたはC1−4アルキルである、式Iまたは1.1−1.92のいずれか;
1.94 R16およびR17がHである、式Iまたは1.93;
1.95 R16およびR17がC1−4アルキルである、式Iまたは1.93;
1.96 R16がHであり、R17がC1−4アルキルである、式Iまたは1.93;
H、
C1−4アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが場合により次のもの:
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−6アルキル、
ハロC1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールおよび
C3−8シクロアルキル
で置換されていてよい、式Iまたは1.1−1.96のいずれか;
1.98 R18およびR19が独立してHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは1.1−1.97のいずれか;
1.99 R20がH、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルである、式Iまたは1.1−1.98のいずれか;
1.100 R20がHである、式Iまたは1.99;
1.101 R20がC1−4アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは1.99;
1.102 R20がC3−7シクロアルキルである、式Iまたは1.99;
1.103 R21がC1−6アルキル(例えば、メチル)または−N(R18)(R19)であり、R18およびR19が独立してHまたはC1−4アルキルである、式Iまたは1.1−1.102のいずれか;
1.104 R21がC1−6アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは1.103;
1.105 R21が−N(R18)(R19)であり、R18およびR19が独立してHまたはC1−4アルキルである、式Iまたは1.103;
1.106 R22およびR23が独立してHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは1.1−1.105のいずれか;
1.107 R22およびR23がHである、式Iまたは1.106;
1.108 R22およびR23がC1−4アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは1.106;
1.109 R22がHであり、R23がC1−4アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは1.106;
1.111 例えば、実施例12に記載の固定化金属親和性粒子試薬PDEアッセイで、cGMPのホスホジエステラーゼ介在(例えば、PDE介在、特にPDE1B介在)加水分解を、例えば、1μM未満、好ましくは500nM未満、より好ましくは50nM未満、なお好ましくは10nM未満、最も好ましくは1nM未満のIC50で阻害する、前記式のいずれか。
(i)Qは−C(=S)−、−C(=N(R20))−、−C(=O)−またはCH2であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は独立して:
H、
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は、それらが結合している炭素と一体となって3〜6員環を形成し;または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
(v)R5は
a)−D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eはアリーレン(例えば、フェニレン)であり;
Fはアリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり、ここで、Fは場合により1個以上のハロまたはC1−6アルキルで置換されていてよく(例えば、Fは4−メチル−イミダゾール−1−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル、4−フルオロフェニル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イル)であるか;
または
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してH、ハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10はC3−7シクロアルキル、hetC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−2−イルまたはピロリジン−2−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルまたはオキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキソジアゾール−3−イル)であり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)またはC1−4アルキルで置換されていてよく、例えばR10は4−メチル−イミダゾール−1−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル、4−フルオロフェニル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イルであり;
(vi)R6は
C1−4アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、R6はイソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり;
(vii)n=0または1であり;
(viii)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は独立してHまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるか、R13またはR14はR2またはR4とジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成でき;
(ix)R20はH、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物である。
(i)Qは−C(=S)−、−C(=N(R20))−、−C(=O)−またはCH2であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、R2およびR3は独立して:
H、
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルであるか、またはR2はHおよびR3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は、それらが結合している炭素と一体となって3〜6員環を形成し;または
R2はHおよびR3およびR4が一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
(v)R5は
a)−D−E−Fであり、ここで、
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eはアリーレン(例えば、フェニレン)であり;
Fはアリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり、Fは場合により1個以上のハロまたはC1−6アルキルで置換されていてよく(例えば、Fは4−メチル−イミダゾール−1−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル、4−フルオロフェニル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イルである);
または
b)式IIIのピラゾロ部分の窒素原子の1個と結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10はC3−7シクロアルキル、hetC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−2−イルまたはピロリジン−2−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキソジアゾール−3−イル)であり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)またはC1−4アルキルで置換されていてよく;
(vi)R6は:
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、ヒドロキシまたはC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)n=0または1であり;
(viii)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は独立してHまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるか、またはR13またはR14はR2またはR4とジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成でき;
(x)R20はH、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物である。
(i)Qは−C(=S)−、−C(=N(R20))−、−C(=O)−またはCH2であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R5は
a)−D−E−Fであり、ここで、
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eはアリーレン(例えば、フェニレン)であり;
Fはアリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり、ここで、Fは場合により1個以上のハロまたはC1−6アルキルで置換されていてよく(例えば、Fは4−メチル−イミダゾール−1−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル、4−フルオロフェニル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イルである);
または
b)式IVのピラゾロ部分の窒素原子の1個と結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10はC3−7シクロアルキル、hetC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−2−イルまたはピロリジン−2−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキソジアゾール−3−イル)であり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)またはC1−4アルキルで置換されていてよく;
(v)R6は:
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(xi)R20はH、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物である。
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R5は式Vのピラゾロ部分の窒素原子の1個と結合し、式A
ここで、X、YおよびZはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHであり、R10は:
hetC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−2−イルまたはピロリジン−2−イル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルまたはオキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキソジアゾール−3−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)またはC1−4アルキルで置換されていてよく、例えばR10は4−メチル−イミダゾール−1−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル、4−フルオロフェニル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イルであり;
(v)R6は
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)またはアリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、R6はイソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルである。〕
の化合物である。
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R5は式VIのピラゾロ部分の窒素原子の1個と結合し、式A
ここで、X、YおよびZはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHであり、R10はピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−2−イル)、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、6−フルオロピリド−2−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イルから選択され;
(v)R6は
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく、
例えば、R6はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルである。〕
の化合物である。
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R5は式VIIのピラゾロ部分の窒素原子の1個と結合し、式A
ここで、X、YおよびZはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHであり、R10はピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−2−イル)、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、6−フルオロピリド−2−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イルから選択され;
(v)R6はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルから選択される。〕
の化合物を提供する。
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R5は式VIIIのピラゾロ部分の窒素原子の1個と結合し、式A
(v)R6はフェニルまたは4−フルオロフェニルである。〕
の化合物を提供する。
(a)ここで使用する“アルキル”は、好ましくは飽和の、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、ある場合には、1〜4個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の炭化水素基を意味し、それは直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、ここに記載のおよび例示した方法によりおよびそれに類似した方法によりおよび化学分野で既知の方法により製造し得る。かかる方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。市販されていないならば、これらの方法のための出発物質は、既知化合物の合成に類似するまたは準ずる方法を使用する化学技術から選択される方法により製造し得る。種々の出発物質および/または本発明の化合物を、WO2006/133261;WO2009/075784;PCT/US2009/06438(またはWO2010/065148);PCT/US2009/006442(またはWO2010/065151)およびPCT/US2009/006439(またはWO2010/065149)に記載の方法を使用して製造し得る。ここで引用する全ての文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
BOP=(ベンゾトリアゾル−1−イル−オキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
BuLi=n−ブチルリチウム、
ButOH=tert−ブチルアルコール、
CAN=硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
Et2O=ジエチルエーテル、
EtOAc=酢酸エチル、
equiv.=当量、
h=時間、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
K2CO3=炭酸カリウム
LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MeOH=メタノール、
NBS=N−ブロモスクシンイミド、
NCS=N−クロロスクシンイミド、
NaHCO3=重炭酸ナトリウム、
NH4OH=水酸化アンモニウム、
Pd2(dba)3=トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(0)
PMB=p−メトキシベンジル、
POCl3=オキシ塩化リン、
SOCl2=塩化チオニル、
TFA=トリフルオロ酢酸、
TFMSA=トリフルオロメタンスルホン酸
THF=テトラヒドロフラン(tetrahedrofuran)。
本発明の化合物は、例えば、環状ヌクレオチド合成のインデューサー、例えばドーパミンおよび一酸化窒素(NO)の阻害またはレベル低下によるPDE1発現増加またはcAMPおよびcGMP発現低下の結果として、cAMPおよびcGMP介在経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。PDE1BによるcAMPおよびcGMPの分解を阻止することにより、cAMPおよびcGMPの細胞内レベルを上昇させ、本発明の化合物は環状ヌクレオチド合成インデューサーの活性を増強する。
(i)パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患;
(ii)鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤退薬および薬物依存を含む精神障害;
(iii)脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧または肺高血圧および性機能障害を含む循環器および心血管障害;
(iv)喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む呼吸器および炎症性障害;
(v)PDE1発現細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMP(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路阻害)により特徴付けられるあらゆる疾患または状態;および/または
(vi)ドーパミンD1受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態、
のいずれか1種以上の処置方法であって、有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式I−VIIIまたは1.1−1.111のいずれかを、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。
(i)PDE1阻害剤、例えば、式I−VIIIまたは1.1−1.111のいずれかおよび
(ii)例えば、(a)中枢神経系刺激剤−アンフェタミン類およびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミンおよびペモリン;(b)モダフィニル、(c)抗鬱剤、例えば、三環系抗鬱剤(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む);および/または(d)ガンマヒドロキシブチレート(GHB)から選択される、覚醒を促進するまたは睡眠を制御する化合物
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に同時に、逐次的にまたは一緒に投与することを含む、方法を含む。本発明の化合物は唯一の治療剤として使用してよくまたは他の活性剤と組合せまたは共投与してもよい。
(i)PDE1阻害剤、例えば、式I−VIIIまたは1.1−1.111のいずれかおよび
(ii)例えば、ストロゲンおよびエストロゲンアナログ(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類)およびプロゲステロンおよびプロゲステロンアナログ(例えば、プロゲスチン類)から選択されるホルモン
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
1. 眼房水のブドウ膜強膜流出を増加させるプロスタグランジンアナログ、例えばラタノプロスト(Xalatan)、ビマトプロスト(Lumigan)およびトラボプロスト(Travatan)。ビマトプロストはまた柵状織流出も増加させる。
2. 毛様体による眼房水生成を減少させる局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばチモロール、レボブノロール(Betagan)およびベタキソロール。
3. 眼房水生成減少とブドウ膜強膜流出増加の二機構により作用するアルファ2−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジン(Alphagan)。
4. 線維柱帯および恐らくブドウ膜強膜流出経路を介して、恐らくベータ2−アゴニスト作用により、眼房水流出を増加させる低選択性交感神経模倣剤様エピネフリンおよびジピベフリン(Propine)。
5. 毛様体筋肉収縮、線維柱帯締め付けにより作用し、眼房水流出を増加させる、縮瞳剤(副交感神経刺激剤)様ピロカルピン。
6. 毛様体の炭酸脱水酵素阻害により眼房水分泌を低下させる炭酸脱水酵素阻害剤様ドルゾラミド(Trusopt)、ブリンゾラミド(Azopt)、アセタゾラミド(Diamox)。
7. フィゾスチグミンもまた緑内障の処置および胃内容排出遅延に使用される。
(i)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のPDE1阻害剤;および
(ii)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、抗精神病剤、例えば、
定型抗精神病剤、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan);
フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフロペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、Pimozide(Orap);
チオキサンテン類、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase);
非定型抗精神病剤、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(Zyprexa)、リスペリドン(Risperdal)、クエチアピン(Seroquel)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルプリド(Solian)、パリペリドン(Invega)、アリピプラゾール(Abilify)、ビフェプルノックス;ノルクロザピン、
をそれを必要とする患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を提供する。
(i)前記のあらゆる方法でまたはあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記本発明の化合物、例えば、式I−VIIIまたは1.1−1.111のいずれか、
(ii)前記のあらゆる疾患または状態の処置用医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の前記の本発明の化合物、例えば式I−VIIIまたは1.1−1.111のいずれかの使用、
(iii)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の前記の本発明の化合物、例えば、式I−VIIIまたは1.1−1.111のいずれかを薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物および
(iv)前記のあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の前記の本発明の化合物、例えば、式I−VIIIまたは1.1−1.111のいずれかを薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物
も提供する。
a)緑内障または高眼内圧、
b)精神病、例えば、精神病性症状により特徴付けられるあらゆる状態、例えば幻覚、偏執傾向または奇異妄想または解体した会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病または
c)外傷性脳障害。
・4,5,7,8−テトラヒドロ−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン、
・4,5,7,8−テトラヒドロ−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン、
・4,5,7,8−テトラヒドロ−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−チオン、
・4,5,7,8−テトラヒドロ−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−イミン、
・4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン、
・4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン、
・4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−チオン、
・4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−イミン、
・式I−VIIIまたは1.1−1.111のいずれか
を包含する。
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−フェノキシ−2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(667mg、2.33mmol)、1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−ピラゾール(552mg、2.33mmol)およびK2CO3(644mg、4.66mmol)のDMF(20mL)懸濁液を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を塩化メチレン(400mL)で処理し、水で3回洗浄する。有機相を蒸発乾固して、1.0gの粗製の生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 443.2 [M+H]+。
TFA(3.0mL)を、2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(1.0g、2.3mmol)の塩化メチレン(6mL)懸濁液に添加して、黄褐色溶液を得て、TFMSA(0.85mL)を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、100mLの塩化メチレンで希釈し、50mLの水を添加して、溶液から生成物を析出させる。濾過後、得られた固体を水で2回洗浄し、真空下で乾燥させて、第一回目の粗製の生成物を得る。濾液中の有機相を水で2回洗浄し、蒸発させて溶媒を除去して、第2回目の粗製の生成物を得る。得られた粗製の生成物を合わせて(合成0.94g)、さらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 323.1 [M+H]+。
DBU(1.2mL、7.9mmol)を粗製の2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンTFMSA塩(620mg、1.3mmol)およびBOP(1.7g、3.9mmol)のTHF(12mL)懸濁液に添加して、黄色溶液を得る。混合物を室温で5分間撹拌し、(1R,2R)−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩(542mg、3.9mmol)を添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌する。溶媒除去後、残渣を塩化メチレンで処理し、飽和NaHCO3水溶液で3回洗浄する。有機相を蒸発乾固して、2.1g塩を含む粗製の生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 406.2 [M+H]+。
塩化チオニル(180μL、2.47mmol)を、粗製の2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−6−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(2.0g、4.9mmol)のDMF(10mL)溶液に滴下する。反応混合物を室温で20分間撹拌する。DMFを減圧下除去する。得られた残渣を塩化メチレン(200mL)で処理し、5%NaHCO3水溶液で3回洗浄する(3×80mL)。有機相を蒸発乾固して、1.1gの粗製の生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 388.2 [M+H]+。
THF中1.0M LiHMDS(4.25mL、4.25mml)を、粗製の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン(1.1g)およびヘキサクロロエタン(403mg、1.7mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に滴下する。反応混合物を室温で20分間撹拌し、塩化メチレン(130mL)で希釈し」、水で4回洗浄する(4×50mL)。有機相を蒸発乾固して、84%純度の754mgの粗製の生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS(ESI) m/z 422.2 [M+H]+。
粗製の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3−クロロ−5−メチル−2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン(50mg)、フェノール(45mg、0.47mmol)およびCs2CO3(77mg、0.24mmol)をマイクロ波バイアルに仕込み、ジオキサン(1mL)を添加する。バイアルを密閉し、Biotageマイクロ波装置で130℃で40分間加熱する。反応混合物を半分取HPLCで精製して、11mgの生成物を灰白色固体として得る(純度:97%)。MS(ESI) m/z 480.2 [M+H]+。
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3−(4−フルオロフェノキシ)−5−メチル−2−(4−(ピリジン2−イル)ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−3−フェノキシ−2−(4−(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(4−フルオロフェノキシ)−2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3−(シクロヘキシルオキシ)−5−メチル−2−(4−(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3−(シクロペンチルオキシ)−5−メチル−2−(4−(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3−イソブトキシ−5−メチル−2−(4−(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3−イソプロポキシ−5−メチル−2−(4−(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3−フェノキシ−5−メチル−2−(4−(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3−(4−フルオロフェノキシ)−5−メチル−2−(4−(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3−(3−クロロフェノキシ)−5−メチル−2−(4−(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンジル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン
IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを使用したインビトロPDE1B阻害の測定
ホスホジエステラーゼ1B(PDE1B)は環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5’−グアノシン一リン酸(5’−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた修飾cGMP基質、例えば蛍光分子cGMP−フルオレセインを対応するGMP−フルオレセインに変換もできる。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生は、例えば、IMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
材料:Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能であるIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)以外、全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ:3’,5’−環状−ヌクレオチド−特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)を50%グリセロールで2.5U/mlに再構成する。1単位の酵素は、pH7.5で30℃で1分間あたり1.0μmoleの3’,5’−cAMPを5’−AMPに加水分解する。1部の酵素を1999部の反応緩衝液(30μM CaCl2、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM Tris−HCl pH7.2、10mM MgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3)に添加して、最終濃度1.25mU/mlとする。99μlの希釈酵素溶液を平底96ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに100%DMSOに溶解した1μlの試験化合物を添加する。選択した本発明の化合物を混合し、酵素と10分間室温でプレインキュベートする。
雌ラットにおける性的応答に対するPDE1阻害剤の効果
PDE1阻害剤の雌ラットにおけるロードシス応答に対する効果を、Mani, et al., Science (2000) 287:1053に記載のとおり測定し得る。卵巣摘出し、カニューレ処置した野生型ラットを、2μg エストロゲンで刺激し、24時間後、プロゲステロン(2μg)、本発明のPDE1阻害剤(0.1mg、1.0mgまたは2.5mg)またはゴマ油媒体(対照)を脳室内(icv)注射する。雄ラットの存在下、雌ラットのロードシス応答を試験し得る。ロードシス応答をロードシス指数(LQ=ロードシス数/10マウント×100)により定量する。
Claims (20)
- 遊離形態または塩形態の場合により置換されていてよい4,5,7,8−テトラヒドロ−(場合により4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン化合物または4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(場合により4−オキソ、4−チオキソまたは4−イミノ)−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン化合物から選択される化合物。
- 遊離形態または塩形態の次のものから選択される、請求項1に記載の化合物:
・4,5,7,8−テトラヒドロ−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン、
・4,5,7,8−テトラヒドロ−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン、
・4,5,7,8−テトラヒドロ−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−チオン、
・4,5,7,8−テトラヒドロ−(1Hまたは2H)−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−イミン、
・4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン、
・4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン、
・4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−チオンおよび
・4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−(1Hまたは2H)−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−イミン。 - 遊離形態または塩形態の式I:
(i)Qは−C(=S)−、−C(=N(R20))−、−C(=O)−またはCH2であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)およびR2およびR3は独立して:
H、
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は、それらが結合している炭素と一体となって3〜6員環を形成し;または
R2はHおよびR3およびR4は、一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し、
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
(v)R5は
d)−D−E−Fであり、ここで:
Dは単結合、C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)または−C(=O)−であり;
Eは単結合、C1−4アルキレン(例えば、メチレン、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)、アリールC1−4アルキレン(例えば、ベンジレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
ハロC1−4アルコキシ、
C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)、
−S(O)2R21、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)または
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは独立しておよび場合により次のもの:
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)および
C1−4アルコキシ(メトキシ)
から選択される1個以上の基で置換されていてよく、
例えば、Fは場合によりハロおよびC1−6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルまたはオキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキソジアゾール−3−イル)(例えば、4−メチル−イミダゾール−1−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)であるか、
またはFはアリール、例えば、フェニル、場合により1個以上のハロで置換されていてよい(例えば、4−フルオロフェニル)であり;
またはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イル)であるか;
e)置換、例えば、ハロC1−4アルキルで置換されているヘテロアリールC1−4アルキルあり;
または
f)式Iのピラゾロ部分の窒素原子の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してH、ハロゲン(例えば、ClまたはF)、−C1−4アルキル−N(R22)(R23)(例えば、アミノメチル、イソプロピルアミノメチルまたはイソブチルアミノメチル)または−C1−4アルキル−ヘテロ(heter)C3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジン−1−イルメチル)であり、R10は:
水素、
ハロゲン(クロロまたはフルオロ)、
C1−4アルキル、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
ハロC1−4アルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、
C1−4アルコキシ、
C3−7シクロアルキル、
hetC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−2−イルまたはピロリジン−2−イル)、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルまたはオキソジアゾリル(例えば、1,2,4−オキソジアゾール−3−イル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
C1−4アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アミノスルホニル(例えば、−S(O)2−N(R18)(R19)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−4アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル)、
C1−4アルコキシカルボニル、(例えば、−C(O)OCH3)、
−C(O)OH、
ハロC1−4アルコキシカルボニル(carbony)(例えば、トリフルオロメチルカルボニル)、
−C(O)N(R18)(R19)または
−C1−4アルキル−N(R18)(R19)(例えば、メチルアミノメチルであり)、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合によりハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および−SHから選択される1個以上の基で置換されていてよく;
例えば、R10は、場合によりハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル(例えば、メチルまたはプロプ−2−イン−1−イル)、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および−SHから選択される1個以上の基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはC1−4アルキルで置換されていてよい、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニルオキサジアゾリルピリミジニルであり、例えばR10は1−メチルピペリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−メチルイミダゾール−2−イル、ハロピリジル(例えば6−フルオロピリド−2−イル)であるが、
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10のそれぞれは存在せず;
(vi)R6は
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)または
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびC3−8シクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)n=0または1であり;
(viii)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は独立してH、C1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるか、またはR13またはR14はR2またはR4とジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成でき;
(ix)R15はC1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−OH、−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)、アリール(例えば、フェニル)または−N(R16)(R17)であり;
(x)R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xi)R18およびR19は独立して
H、
C1−4アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により次のもの:
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−6アルキル、
ハロC1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールおよび
C3−8シクロアルキル
から選択される1個以上の基で置換されていてよく;
(xii)R20はH、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルであり;
(xiii)R21はC1−6アルキル(例えば、メチル)または−N(R18)(R19)であり;
(xiv)R22およびR23は独立してHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)である。〕
の化合物である、請求項1または2に記載の化合物。 - 次のものから選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物:
A)遊離形態または塩形態の式II
(i)Qは−C(=S)−、−C(=N(R20))−、−C(=O)−またはCH2であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)およびR2およびR3は独立して:
H、
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルまたはR2はHおよびR3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチル)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3それらが結合している炭素と一体となって3〜6員環を形成し;または
R2はHおよびR3およびR4が一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
(v)R5は
a)−D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eはアリーレン(例えば、フェニレン)であり;
Fはアリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり、ここで、Fは場合により1個以上のハロまたはC1−6アルキルで置換されていてよく(例えば、Fは4−メチル−イミダゾール−1−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル、4−フルオロフェニル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イル);
または
b)式IIのピラゾロ部分の窒素原子の1個と結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してH、ハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10はC3−7シクロアルキル、hetC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−2−イルまたはピロリジン−2−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルまたはオキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキソジアゾール−3−イル)であり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキルで置換されていてよく、例えばR10は4−メチル−イミダゾール−1−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル、4−フルオロフェニル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イルであり;
(vi)R6は
C1−4アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、R6はイソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり;
(vii)n=0または1であり;
(viii)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立してHまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるか、またはR13またはR14はR2またはR4とジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成でき;
(ix)R20はH、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物;
B)遊離形態または塩形態の式III:
(i)Qは−C(=S)−、−C(=N(R20))−、−C(=O)−またはCH2であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R4はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、R2およびR3は独立して:
H、
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3は両方ともメチルであるか、またはR2はHおよびR3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチル)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3それらが結合している炭素と一体となって3〜6員環を形成し;または
R2はHおよびR3およびR4が一体となってジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し
(R3およびR4は一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素がそれぞれRおよびS配置であるのが好ましい);
(v)R5は
a)−D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eはアリーレン(例えば、フェニレン)であり;
Fはアリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり、ここで、Fは場合により1個以上のハロまたはC1−6アルキルで置換されていてよく(例えば、Fは4−メチル−イミダゾール−1−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル、4−フルオロフェニル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イルである);
または
b)式IIIのピラゾロ部分の窒素原子の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10はC3−7シクロアルキル、hetC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−2−イルまたはピロリジン−2−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキソジアゾール−3−イル)であり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)またはC1−4アルキルで置換されていてよく;
(vi)R6は:
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、ヒドロキシまたはC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii)n=0または1であり;
(viii)n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は独立してHまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるか、またはR13またはR14はR2またはR4とジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成でき;
(xii)R20はH、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物;
C)遊離形態または塩形態の式IV:
(i)Qは−C(=S)−、−C(=N(R20))−、−C(=O)−またはCH2であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R5は
a)−D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eはアリーレン(例えば、フェニレン)であり;
Fはアリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり、ここで、Fは場合により1個以上のハロまたはC1−6アルキルで置換されていてよい(例えば、Fは4−メチル−イミダゾール−1−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル、4−フルオロフェニル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イル)であり;
または
b)式IVのピラゾロ部分の窒素原子の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは独立してNまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10はC3−7シクロアルキル、hetC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−2−イルまたはピロリジン−2−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキソジアゾール−3−イル)であり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキルで置換されていてよく;
(v)R6は:
C1−4アルキル(例えば、イソプロピル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、R6は3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(xiii)R20はH、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物;
D)遊離形態または塩形態の式V:
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R5は式Vのピラゾロ部分の窒素原子の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHであり、R10は:
hetC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−2−イルまたはピロリジン−2−イル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イルまたはピラゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリルまたはオキソジアゾリル(例えば、1,2,4−オキソジアゾール−3−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは独立しておよび場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキルで置換されていてよく、例えばR10は4−メチル−イミダゾール−1−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル、4−フルオロフェニル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イルであり;
(v)R6は
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、R6はイソプロピル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルである。〕
の化合物;
E)遊離形態または塩形態の式VI:
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R5は式VIのピラゾロ部分の窒素原子の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHであり、R10はピペリジニル(例えば、ピペリジン−2−イル)、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−2−イル)、ピリジル(例えばピリド−2−イル、ピリド−3−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、6−フルオロピリド−2−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−1−イルまたは1−メチルピペリジン−2−イルから選択され;
(v)R6は
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキルで置換されていてよく、
例えば、R6はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルである。〕
の化合物;
F)遊離形態または塩形態の式VII:
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R5は式VIのピラゾロ部分の窒素原子の1個に結合し、式A
(v)R6はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、3−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルから選択される。〕
の化合物;
G)遊離形態または塩形態の式VIII:
(i)Qは−C(=O)−であり;
(ii)Lは−O−であり;
(iii)R1はC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R5は式VIIIのピラゾロ部分の窒素原子の1個に結合し、式A
(v)R6はフェニルまたは4−フルオロフェニルである。〕
の化合物。 - R10が5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イルから選択される、遊離形態または塩形態の請求項3または4に記載の化合物。
- 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 以下の状態:パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬剤誘発性運動障害、鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤退薬、薬物依存、脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧または肺高血圧、性機能障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫、PDE1発現細胞におけるcAMPおよび/またはcGMPの低レベル(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路阻害)および/またはドーパミンD1受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善し得るあらゆる疾患または状態、精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害、例えば急性躁病エピソードにおける躁病、双極性障害、外傷性脳障害のいずれかの処置方法であって;有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物または請求項7に記載の医薬組成物を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 状態がパーキンソン病である、請求項8に記載の方法。
- 状態が認知機能障害である、請求項8に記載の方法。
- 状態がナルコレプシーである、請求項8に記載の方法。
- さらに中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤およびガンマヒドロキシブチレートから選択される1種または複数種の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、請求項11に記載の方法。
- 状態が女性性機能障害である、請求項8に記載の方法。
- さらにエストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類からなる群から選択される1種または複数種の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 緑内障または高眼内圧の処置方法であって、眼部に適合性の担体中の治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者の目に局所投与することを含む、方法。
- 状態が外傷性脳障害である、請求項8に記載の方法。
- 睫毛を長くするまたは成長を促進する方法であって、有効量のプロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロストを、有効量の遊離形態または塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物と同時に、一緒にまたは逐次的に、それを必要とする患者の眼に投与することを含む、方法。
- 請求項8〜17のいずれかに記載の状態の処置または予防のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物または請求項7に記載の医薬組成物(医薬の製造)の使用。
- 睫毛を長くするまたは成長を促進するための、有効量の遊離形態または塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物と同時の、一緒のまたは逐次的なプロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロストの使用。
- 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、請求項8〜17のいずれかに記載の何らかの疾患または状態を処置するための医薬組成物。
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