TW201206937A - Organic compounds - Google Patents

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201206937 六、發明說明： ^發2利中請案主張美國專利編號61/349,952提 =美國智慧財產局測年M31日的料權，其中該 案全部内容併入本文以資參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關視需要經取代之 Λ A # 又4, 5, 7, 8-四氫-(視需 要為4,基、4-硫酮基紗亞胺基）心或聲味唾并 [l，2-a]心开[4,3-e]㈣或4,5,7,8,9_五氫_(視需要 為4-酮基、4-麵基或4-亞胺基）、加或•㈣并 [l’2-a]t终[4,3-e]做化合物，較料如下文敘述之 ^化合物、彼等之製法及其作為包含彼等之醫藥劑及醫 樂組成物的用途。特別引人關注的為例如於治療涉及多巴 胺體細胞内途徑疾患，λ中包括如巴金森氏症、抑# 症、嗜睡症、認知功能損傷（例如’於精神分裂症中）、或 經由增強黃體晒-傳訊途徑可改善之疾患（例如，女性性功 能障礙）等疾病上作為磷酸二酯酶1 (PDE1)抑制劑用之新 穎化合物。 【先前技術】 磷酸二酯酶（PDEs)有11個家族已被鑑定，惟其中僅 家族I之Ca2+-攜鈣素-依賴性磷酸二酯酶（CaM-PDEs)，經 證實能促成鈣及環核苷酸（如cAMP及cGMP)等傳訊途徑。 三個已知CaM-PDE基因’ PDE1A、PDE1B、及PDE1C均於中 樞神經系統組織中表現。PDE1A之表現遍及整個腦部’於 海馬迴之CA1至CA3層及小腦表現量較高’於紋狀體表現 95246 201206937 置較低；PDE1A亦於肺臟及心臟表現。pde1b絕大多數於紋 狀體、齒狀迴、嗅神經束及小腦表現，其表現與具高度多 巴胺能神經分佈之腦部區域相關，雖然PDE1B主要於中樞 神經系統表現，惟亦可能在心臟中檢測出。PDE1C主要於 嗅覺器官上皮細胞、小腦顆粒細胞、及紋狀體表現，亦於 心臟及血管平滑肌表現。 環核苷酸磷酸二酯酶利用水解成為其各自之非活性 5 -單罐酸鹽（5，AMP及5’ GMP)而降低細胞内之cAMP及 cGMP傳訊。CaM-PDEs於促成腦細胞之傳訊上扮演關鍵角 色’特別是在所謂基底神經節或紋狀體之腦部區域。例如， NMDA-型麩胺酸鹽受體活化及/或多巴胺！)2受體活化造成 細胞内鈣濃度增加，導致如攜鈣素依賴性激酶U (CaMKII) 及約調神經填酸酶（calcineurin)等效應物及CaM-PDEs之 活化’係造成cAMP及cGMP降低。另一方面，多巴胺D1 受體活化導致核苷酸環化酶活化，係造成cAMP及cGMP增 加。彼等環核苷酸接著活化蛋白激酶A (PKA ; cAMP依賴性 蛋白激酶）及/或蛋白激酶G (PKG;cGMP依賴性蛋白激酶）； 彼等激酶磷酸化下游傳訊途徑元件如DARPP-32 (多巴胺及 cAMP-調控之磷蛋白）及CAMP反應元件結合蛋白（CREB )。經 磷酸化之DARPP-32接著抑制蛋白磷酸鹽-1 (pp-i)的活 性’從而增加基質蛋白如黃體酮受體（PR)之磷酸化狀態， 令其誘發生理反應。於喃齒類動物之研究暗示，經由活化 多巴胺D1或黃體酮受體誘導cAMP及cGMP合成會提高與多 種生理反應相關之黃體酮傳訊，係包括一些嚙齒類中與交 4 95246 201206937 配接受能力相關之脊柱腹凸反應。參見Mani，et al.， Science (2000) 287: 1053，其内容併入本文以資參考。

CaM-PDEs因此影響基底神經節（紋狀體）中之多巴胺〜 調控之（及其他）細胞内傳訊途徑，其係包括惟不限於一氧 化氮、去甲腎上腺素、神經調壓素、CCK、VIP、羥色胺、 麩胺酸鹽（例如，NMDA受體、AMPA受體）、GABA、乙醯膽 鹼、腺苷（例如，A2A受體）、大麻鹼受體、利尿鈉肽（例如， ANP、BNP、CNP)、DARPP-32、及腦啡等之細胞内傳訊途徑。 磷酸二酯酶（PDE)活性，特別是磷酸二酯酶1 (PDE1) 活性’於腦組織中之功能為活動力（l〇c〇m〇t〇r activity) 及學習與記憶之調控劑。PDE1係調控細胞内傳訊途徑，較 佳為於神經系統中係包括惟不限於多巴胺D1受體、多巴胺 D2受體、一氧化氮、去曱腎上腺素、神經調壓素、ακ、 VIP、每色胺、楚胺酸鹽（例如，關da受體、AMPA受體）， GABA、乙酿膽驗、腺苷（例如，A2A受體）、大麻驗受體、 利^肽（例如，ANP、BNP、⑽）、腦啡細胞等内傳訊途1 及黃體嗣傳訊途徑之㈣目標。舉例而言，抑制PDE1B， 可藉由保護防止cGMP及cAMp降解，可具有增強多巴胺j 促效劑效力之功能；同樣地，藉由抑制PDE1活性，可抑彳 ^巴胺D2受體傳訊途徑。細胞㈣含量錢升高與許多; ::細亡相關連’特別是神經退化性疾病如阿茲海1 以頓氏舞蹈症(Η，'。“ 、行㈣夕巴胺D1雙體傳訊活性降低之邊 95246 5 201206937 :(例。如巴金森氏症、不寧腿症候群、抑鬱症、嗜睡症及 崎知知傷）具潛在料。PDE1抑·亦用於經由增強黃體 軻傳訊可改善之疾病如女性性功能障礙。 、因此業界對於選擇性抑制贿活性（尤其SPDE1A及 /或PDE1B活性）之化合物有所需求。 【發明内容】 本發明提供呈游離型或鹽型之視需要經取代之 4,5,7,8-四氫-(視需要為4_酮基、4—硫酮基或4-亞胺基）一 (1及或2)7)-咪唑并[1，2—&]吡唑并[4, 3—e]嘧啶或 4’ 5, 7, 8, 9-五氫-(視需要為4-酮基、4_硫酮基或4_亞胺 基）-(1及或2i5〇-嘧啶并[1，2-a]吡唑并[4, 3_e]嘧啶化合 物，例如，呈游離型或鹽型之視需要經取代之： 〇 •4, 5, 7, 8-四氫-(1万或2仍_咪唑并[丨，2_ahtb唑并 [4, 3-e]嘧啶、 •4, 5, 7’ 8-四氫-(1万或2奶_咪唑并[丨，2_a]吡唑并 [4, 3-e]嘧啶-4(5H)-酮、 • 4, 5, 7, 8-四氫-(1万或2^7)-咪。坐并[1，2-&]〇比0坐并 [4,3_e]嘧啶-4(5幻-硫酮、 •4, 5’ 7’ 8-四氫-(1錢2«-咪唑并[1，2-a]叽唑并 [4, 3-e]嘧啶-4(5^)-亞胺、 •4, 5, 7, 8, 9-五氫-(1及或2^)-嘧啶并[1，2-a>比唑并 [4, 3_e]喷咬、 •4, 5, 7, 8, 9-五氫-(1皮或2刃-嘧啶并[1，2-a]n比唑并 [4, 3-e]嘧啶-4(5^0-酮、 95246 6 201206937 • 4, 5, 7, 8, 9-五氫-(1及或2i5〇-痛咬并[1，2-a]0比唾并 [4,3-e]嘧啶-4(5^-硫酮、 •4, 5，7，8, 9-五氫-(1#或密咬并[1，2—ajtr比哇并 [4, 3-e]嘧啶-4(5)7}-亞胺， 較佳為（1或2及/或3及/或5)經取代之化合物，更佳為3一 氧基-取代之化合物。 於另一具體實例+，本發明提供呈游離型或鹽型之下 式I之化合物：

Cl) Q 為-C(=S)-、-C(=N(R2。))-、一c(=〇)，CIJ2 ; (ii) L 為 (m) Ri為H或Cw烷基（例如，甲基或乙基）； (iv) R4為Η或Ch烧基（例如，甲基或異丙基）及匕及匕 獨立地為： 視需要被自基或㈣取代之Gi e烧基（例如，甲 基或異丙基）（例如，匕及R3均為曱基，或 匕為Η及R3為甲基、乙基、異丙基或羥乙 基）、

S 95246 7 201206937 芳基、 雜芳基、 (視需要之雜）芳基G-e烷基、或 R2及R3和與其連接之碳一起形成3至6員環.

Rz為U以及R3及R4—起形成二、二 s 一 二_我四-亞甲其 橋鍵 Τ基 (較佳為其中R3及R4 —起具有)脂4知吨 、一匀,式組態，例如，於攜 (V) 帶分別具R及S組態之匕及匕之碳處）；、 设5為 a) -D-E-F ，其 _ : D為單鍵、Cl-4伸烧基（例如， E為單鍵、Ch伸烷基（例如，亞甲基一 伸芳基⑷如，伸苯基）、芳基Ch伸烧基（例 如亞苄基）或伸雜芳基（例如，伸吼啶基）； 及 Η、 芳基（例如，笨基）、 雜芳基（例如，料基、二σ坐基、三嗤基如〇比 咬_2_基、σ米唑-卜基、吡唑-卜基、1，2, 4-三0坐-1-基）、 鹵基（例如，F、Br、C1 ；)、

Cl-4烧基（例如，甲基）、 95246 8 鹵基Cl-4烧基（例如，三氟甲基）、 鹵基Cl-4烷氧基、

Cl-4烧氧基（例如，甲氧基）、 -C(0)-Rl5、 -N(Rl6)(Rl7)、 _S(〇)2R21、 G-7環烷基（例如，環戊基或環己基）、或 雜C3-7環烧基（例如，π比嘻咬基（例如，他嘻 咬1基、。比!1各β定-2-基或π比嘻淀-3*-基）、 D底咬基（例如’派唆_2-基）、四氫吡 喃-4-基或嗎啉基）； 其中D、E及F獨立地及視需要選自於下之一 或多個群組所取代： 鹵基（例如，F、C1或Br)、 C1-4烷基（例如，甲基或丙一2一炔-1-基）、 鹵基Cl-4炫基（例如，三氟甲基）、及 Ch烷氧基（甲氧基）； 例如’ F為視需要選自齒基及Cl_6烷基之一或 多個群組所取代之雜芳基（例如，吡啶基 (例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶_4_ 基）、噻二唑基（例如，1，2, 3-噻二唑-4-基））、二嗤基（例如，咪唾基或吼吐_1一 基）、三嗤基（例如’ 1，2, 4-三嗤-1-基）、 95246 9 201206937 四唑基或噚二唑基（例如，噚二唑 ~3一基），例如，4一甲基-咪唑-1-基、1-甲基米唑-2-基、5~氟吡啶一2_基、6_氟 吡咬~2-基、3-氣吼咬—2—基、4_氟〇比啶_2_ 基、4, 6-二氯吡啶-2-基； 或F為视需要被一或多個齒基取代之芳基 。（例如，苯基）’例如，4_氟苯基； 或F為硯需要被Cl_6烷基取代之C3 7雜環烷基 (例如，°比咯啶基），例如，11基吡咯啶 -3-基、卜曱基吡咯啶_2_基、卜乙基哌啶 基或1-曱基派咬一2一基； b) 經取代（例如，被齒基Ci4院基取代）之雜芳基a* 烧基； 或 c) 為具式A之基團且與式卜㈣并基團上之一氮 原子連接 ^12 ΊΟ 丫 r9

式A 式中X、Y及Z獨立地為N或c，及R8、Rg、R"及 R!2獨立地為H、鹵素（例如，C1或F)、_Ci *烷基 -N(R22)(R2〇(例如，胺甲基、異丙基胺甲基或異 95246 10 丁基胺曱基）、或-Ci-道基，c3 8環烧基（例如， 吡咯啶-1-基甲基）；及Rl。為： ’ 氫、 鹵素（氯基或氟基）、

Cl-4烷基、 三氟曱基）、 ’三氟甲氧基）、 函基Cl-4 基（例如， 鹵基Cl~4院氧基（例如

Cl-4烧氧基、 C3-7環烷基、 雜C”環燒基（例如"比D各咬基或派唆基如娘 咬-2-基或吡咯啶_2〜基）、

Cl_4鹵燒基（例如，三氟甲基）、 芳基（例如，笨基）、 雜芳基（例如，吡啶基（例如吡啶~ 2 -基、吡啶 -3-基、吡啶_4-基）、噻二唑基（例如， 1，2’ 3-噻二唑_4_基））、二唑基（例如，咪 α坐-1-基或対+基）、三嗤基（例如， 1，2, 4-二唑-1-基）、四唑基或噚二唑基 (例如，1，2,4-噚二唑-3-基）、 芳羰基（例如’苯甲醯基）、

Cl_4烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基）、 胺基磺醯基〈例如，-S(0)2-N(Ri8)(r19))、 雜芳基幾基、

Ci-4烷羰基（例如，f羰基）、 95246

II 201206937

Ch炫氧幾基、（例如，〜c(〇)〇cH3)、 -C(0)0H、 齒基Cw烧氧幾基（例如，三氣甲獄基）、 -C(0)N(Ri8)(R19)、或 -Ch烷基-N(Rl8)(Rl9)(例如，甲胺甲基）； 其中芳基、雜芳基、環燒基及雜環烧基獨立地 及視需要被選自鹵基（例如，F或Cl)、Cm 烷基（例如，甲基或丙_2—炔—卜基）、匕4烷氧 基、Cl_4齒烷基（例如，三氟甲基）及_SH之一 或多個群組所取代； 例如，h。為視需要選自鹵基（例如，F或α)、 Cl—4烷基（例如，甲基或丙-2-炔-1-基）、Ch 烧氧基、C1-4鹵炫基（例如，三氟甲基）與_SH 之一或多個群組所取代（例如，視需要被鹵基 或Cl-4烷基取代）之苯基、吡啶基、吼唑基、 哌啶基、吡咯啶基、噚二唑基、嘧啶基，例 如Ri。為1-甲基派咬-2-基、σ底咬__2-基、ι_ 乙基哌啶-2-基、1-曱基吡咯啶—2-基、；ι 一曱 基咪唑一2—基、鹵基0比咬基（例如，6-氟《比唆 _2~基）、 惟當X、γ、或Ζ為氮時，Rs、r9、或Riq分別不 存在； (vi) Rg 為

Cl-4統基（例如，異丙基）、 12 95246 .201206937 C3胃7環烷基（例如，環戊基或環己基）、 芳基（例如，苯基）、 雜芳基（例如，吡啶基如吡啶_4_基）、或 ^基Cl~4烧基（例如，苄基）、 其中芳基或雜芳基視需要選自鹵基（例如，F、 ci)經基、Cm院基、Cu烧氧基與c3_8環烧 基之一或多個群組所取代，例如，Re為3一氯 苯基或4-氟苯基； (vii) η = 0 或 1 ; (viii) 當η=1時’ Α為-(XRuRh)-，其中心及Ru獨立地為 Η、Ci“烧基、芳基、雜芳基、（視需要之雜）芳基Ch 烧氧基或（視需要之雜）芳基Ci *烷基或Ri3或Ri4可 與R2或R4形成二-、三一或四亞甲基橋鍵； (lx)心為Cw烧基（例如’甲基）、鹵基Ci4烷基（例如， 二氟甲基）、-0H、~0Cl-4烷基（例如，-0CH3)、芳基（例 如’苯基）或-N(R16)(r17); (X) R16及R17獨立地為Η或Ci-4院基； (xi) Ris及Rig獨立地為 Η、

Cl-4烧基、 C3-8環烷基、 雜〇3-8環烷基、 芳基（例如，苯基）、或 雜芳基； 5 13 95246 201206937 其中該芳基或雜芳基視需要被選自於下之〜 或多個群組所取代： 鹵基（例如，氟笨基如4-氟苯基）、 羥基（例如，羥笨基如4-羥笨基或 羥苯基）、

Cl-6燒基、 鹵基C!-6烷基、

Cl-6燒氧基、 芳基、 濉方I、及 C3-8環院基； (XU) R2〇為Η、Ch烷基（例如，甲基）或c3 7環烷基； (父111)心為G_6烷基（例如，甲基）或_N(Ri8)(Rig); (xiv) R22及R23獨立地為11或（：1_4烷基（例如，甲美 下述==實例中，本發明提供呈游離型或鹽扣 L 1 式 I ’ 其"為-c(=s)_、_c(=n(R2。))— 或 ch2 ; • 2式I或1. 1 • 3式I或1. 1 • 4式I或1. 1 • 5式I或1. 1 其中Q為-C(=S)-; 其中Q為~C(=〇)-; 其中 Q 為-C(=N(R2〇))~ ; 其中Q為-CH2-; •6 =11.1至h 5之任一者，其"…或。-‘ 虎基（例如，甲基或乙基）； 95246 14 .201206937 1. 7式1.6，其中^為η ; 1.8式1.6 ’其中匕為Cl_4烷基（例如，甲基或乙基）； 1· 9式I、或式1·⑴8之任一者，其中匕為η或ο * 烷基（例如^基、異丙基）及R2及1M蜀立地為·· Η、 視需要被自基餘絲代之Gi e絲（例如， 甲基或異丙基），例如，匕及匕均為甲基， 或h為Η及R3為甲基、乙基'異丙基或 羥乙基、 芳基、 雜芳基、 (視需要之雜）芳基Cl-6院氧基、 (視需要之雜）芳基Cl-e烷基、或 匕及R3和與其連接之碳一起形成3至6員環； 或 1為H以及R3A R4 一起形成二、三一或四亞曱 基橋鍵 (較佳為其中R3AR4 —起具有順式組態，例如， 於攜帶分別具R及S組態之匕及匕之石炭處）； .10式1.9，其中尺2或匕為H或Ci 6烧基（例如 基或異丙基）； .11式1. 9，其中匕或R3為η ; ’12式1.9，其中匕或匕為Cie烷基（例如，甲基或 § 95246 15 201206937 1.13式1.9 ’其中R2或r3為甲基； 1.14式1.9，其尹R2或r3為異丙基； 1.15式I、或式^至^之任一者，其令匕為11及 R3及L一起形成二_、三-或四亞甲基橋鍵（較佳 為其中R3及L 一起具有順式組態，例如，於攜 帶分別具R及S組態之匕及&之碳處）； 1.16式I或式1.1至u5之任一者，其中匕為卜㈣ 1.17式1.16,其+ D為單鍵、ClM伸烷基（例如，亞甲 基、伸乙基或伸丙-2-炔-1-基）或吒卜⑴一； 1. 18式1. 17，其中D為單鍵； 1.19式1.17,其中d為Ch伸烷基（例如，亞甲基、 伸乙基或伸丙-2-炔-卜基）； 1. 20式1. 17 ’其中D為亞甲基； 1.21式1. 16至1.2G之任-者，其中E為單鍵、Ci *伸 烷，（例如，亞甲基、-〇：<—)、伸芳基（例如， 伸苯基）、芳基Cl-4伸烷基（例如，亞苄基）或伸 雜芳基（例如，伸Π比咬基）； 1.22式1. 16至1.2◦之任-者，其中E為伸芳基（例如， 伸苯基）； 1. 23式1. 16至1. 20之任一者，其中E為伸苯基； 1.24式1.16至1.2〇之任-者，其t E為伸雜芳基（例 如，伸吼咬基）； 1.25式1. 16至1.20之任-者，其令£為Ci 4伸燒基（例 如，亞甲基、-kO); 95246 16 201206937 126式1.16至1.20之任一者，其中e為芳基Cl_4伸烷 基（例如，亞苄基）； L27式1.16至ΐ·2〇之任一者，其中E為單鍵； I 28式1. 16至1. 27之任一者，其中F為 Η、 芳基（例如，苯基）、 雜芳基（例如吡啶基、二唑基、三唑基如吡啶 -2-基、吡啶_4_基、吡啶_3_基、咪唑— 基、吡唑-1-基、1，2,4-三唑-1-基）、 鹵基（例如，F、βι·、c 1)、 鹵基ClM烷基（例如，三氟曱基）、 齒基C1.-4燒氧基、

Cl-4烧氧基（例如，甲氧基）、 ~C(0)-Ri5 > -N(R丨6)(Ri7)、 -S(0)2R21 ' C3-7環烷基（例如，環戊基或環己基）、或 雜C3-7環烧基（例如’吼咯咬基（例如，π比咯 啶-1-基、吡咯啶-2-基或吡咯啶基）、 哌咬基（例如"底咬_2_基）、四氣魯吡 鳴-4-基或嗎啉基）； 其中F視需要被選自於下之一或多個群組所 取代： *基（例如，F、C1或Br)、 95246 17 201206937 1.29 1.3〇 式 1· 28， 式 1.28，

Cl_4烷基（例如，甲基或丙-2-炔-1〜基）、 鹵基Cl-4烷基（例如，三氟甲基）、 院氧基、及

Cl'4院基（例如’ 5-甲基吼唆-2-基）； 例如，F為視需要被一或多個鹵基（例如， F C1或Br)、Ci-4烧基（例如，甲基或 丙-2-炔-1-基）、鹵基Ci —烷基（例如， 二氟甲基）、Ch烷氧基或Ch烷基取 代之雜芳基（例如，吡啶基、吡唑基或 米唑基）、芳基（例如，苯基）或雜C3-7 裱烷基（例如，吡咯啶基（例如，吡咯 疋1基、σ比哈咬-2-基或σ比略唆_3_ 基）、σ底咬基（例如，旅咬-2-基）、四 氨―放~°比喃-4-基或嗎啉基，例如，F 為5-甲基吡咬—2—基、4_甲基—味唑 一1 一基、丨―甲基-味唑-2-基、5-氟吡啶 2-基' 氟吡啶-2-基、3-氟吼咬—2-基、4-氟吡啶—2-基、4, 6-二氯吡啶-2-基、氟苯基、1_甲基0比略咬_3-基、 1 一甲基11比咯啶-2-基、1-乙基哌啶-1-基或卜甲基哌啶-2-基； 其中F為η; 其中F為鹵基Cl_4烧基（例如，三氟甲 95246 18 201206937 1.31式1.28,其中f為三氟甲基； 1.32式1.28 ’其中f為齒基（例如，F、Br或⑴； 1. 33 式 1· 28，其中 f 為 Cl ; 1.34式1.28,其中F為視需要被一或多個_基（例如， F、C1或Br)、Ci-4烷基（例如，曱基或丙_2_炔_卜 基）、鹵基Ch烷基（例如，三氟曱基）、Ci 4烷氧 基或Ch烷基取代之雜芳基（例如，吡啶基（例如 吡啶-2-基、吡啶-3_基、吡啶_4_基）、或噻二 唑基（例如，1，2, 3-噻二唑-4-基））、二唑基（例 如，咪唑-1-基或吡唑-丨—基）、三唑基（例如， 1’2,4-三唑-1-基）、四唑基或噚二唑基（例如， 1’2’4-噚二唑-3-基），例如，5_三氟曱基吡啶 -2-基、4-甲基-咪唑-卜基、卜甲基_咪唑— 基、5-氟吼啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、3-氟吡 啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、4, 6-二氯吡啶-2-基； 1.35式1.28,其中F為視需要被一或多個鹵基（例如， F、C1或BrhCH烷基（例如，甲基或丙_2—炔一卜 基）、鹵基Ch烧基（例如，三氟曱基）、Cl_4烷氧 基）或Cl_4烧基取代之雜芳基（例如，α比咬基、二 唑基、三唑基如吡啶-2-基、吡啶—4-基、吡咬 -3-基、咪唑-1-基、°比唾-1-基、1, 2, 4-三唾-1-基）； 1.36式1.34至1.35之任一者，其中f為吡啶-2-基（例 如，吡啶-2-基、吡唆-3-基、吼啶_4_基）； 10 iy 95246 201206937 1· 37式1. 34，其中F為視需要被一或多個鹵基取代 之吡啶基（例如，吡啶_2-基、吡啶—3-基、吡啶 -4-基），例如，苯基、4-氟苯基或3-氣笨基； 1. 38式1. 34或1.37 ’其中f為6-氟吡啶-2-基； 1· 39式1. 34或1.37，其中f為3-氟吡啶-2-基； 1. 40式1. 34或1. 37，其中f為4-氟吡啶-2-基； 1·41式1.34,其中F為5-氟吡啶-2-基； 1.42式1.34,其中F為5一三氟甲基吡啶_2_基； L 43式1. 34，其令F為5-甲基吡咬_2_基； 1. 44式1· 34，其中F為6-硫基-吡啶-2-基； 1.45式1.34,其中？為^，昝三唑基（例如，12,4_ 三唑基）； 1· 46式1· 34至1· 35之任一者，其中F為二唑基（例 如，咪唾-1-基或。比唾_丨_基）； 1. 47式1. 34 ’其_ F為咪吐—卜基或11比唑_卜基； 1.48式1· 34，其t F為視需要被—或多個下述基團 取代之芳基（例如，苯基）： 鹵基（例如’ F、C1或ΒΓ)、

Ch烷基（例如，甲基或丙^一炔」一基）、 鹵基Cl·4院基（例如，三氣甲基）、

Cl-4烧氧基或 C】-4烷基（例如，5-f基吡啶_2_基）； 1.49式U4或U7,其中F為視需要被^ ’47提及 之諸取代基取代之苯基； 95246 20 2〇12〇6937 .^式以⑷^其”朴氣苯基或^氯苯基; 弋1. 34，其中F為視需要被一或多個鹵基（例 如F、C1或Br)、Ci_4燒基（例如，甲基或丙_2_ 炔1基）、鹵基Ci—4烷基（例如，三氟曱基）、匸卜4 烷氧基或Cm烷基取代之（^7環烷基（例如，環戊 基、環己基）； K52式1.51，其t F為環己基； 厶53式1.51，其尹F為環戊基； 154式1.28’其中F為視需要被一或多個鹵基(例如， F、C1或BiO'Ch烷基（例如，甲基或丙_2_炔一】_ 基）、齒基Cw烷基（例如，三氟甲基）、Ci4烷氧 基或Ch烷基取代之雜“7環烷基（例如，吡咯啶 基如，吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基或吡咯啶_3_ 基）、哌淀基（例如，娘咬_2—基）、四H比 喃-4-基或嗎啉基）； U5式1.54’其中F為視需要被一或多個Ci 4烧基取 代之吡咯啶基（例如，吡咯啶_3_基、吡咯啶一2— 基、或吡咯啶-1-基）； 1.56式1·54，其令F為卜甲基鱗咬基或卜乙基吡 咯啶基； 1.57式1.54,其中F為視需要被—或多個鹵基（例如， F、C1或Br)、Cl—4燒基（例如，甲基或丙-2-块-卜 基）、齒基匕4燒基（例如，三氟F基）、Ch燒氧 基或Ch絲取代之派絲（例如，讀_2_基）； 5 95246 21 201206937 1· 58式1.54或1.57,其中F為視需要被G道基（例 如，曱基或丙-2-炔-卜基）取代之錢基（例如， 哌啶-2-基）； 1.59幻.54或L57,其中F為卜甲基旅咬|基或 1-乙基派咬-2-基； 1.60式1.54，其中F為四氫吡喃_4_基； 1.61式1·28,其中F為視需要被一或多個齒基（例如， F、C1或BiO'Ch烷基（例如，甲基或丙一卜炔—卜 基）、鹵基Ch烷基（例如，三氟甲基）、a *烷氧 基或Cw烷基取代之芳基（例如，苯基）； 1.62式1.61，其中F為苯基； 1· 63式1. 61，其中F為4-氟苯基； U4式1.28’其tF為一 s⑼如，式中R2i為k烷 基（例如，曱基）或-N(Rl8)(Rl9); 1. 65式1. 64，其令RZ1為Cl·6烷基（例如，甲基）· 1.66 式 1.64 ’ 其 t R24-n(R18)(R19); L67式U8,其中μ.)_Κι5及心為l燒基（例 如甲基）、齒基Cl-4炫基（例如，三氟γ茂）、 -OH、-OCh烷基（例如，-〇CH3)、芳基（例如，苯 基）、或-N(R16)(r17); ⑽式』’其中F^C(0)_R15及R15為C14燒基⑽ 如，f基）、歯基c】_4烷基（例如，三氟〒基）、 _0H、-〇Cl-4烷基（例如，_〇CH3)、芳基（例=，苯 基）、或-N(R16)(r17); 95246 22 201206937 1. 69式1. 68，其中r15為（^_4烧基（例如，甲基）； 1. 70式1· 68，其中r1s為鹵基匕*烷基（例如，三氟曱 基）； 1. 71 式 1· 68 ’ 其中 r15 為一ojj ; 1· 72式1. 68，其中心為―^^ *烷基（例如，曱氧基或 乙氧基）； 1.73式1.68’其中r1s為乙氧基； 1. 74 式 1. 28，其中 ρ 為_N(Rl6)(Ri7); 1. 75式1. 16至1. 74之任一者’其中D、E&F獨立地 及視需要被下述一或多個基團取代： 鹵基（例如，F、C1或Br)、

Cl—4烷基（例如，甲基或丙-2-炔-1-基）、 鹵基Cw烷基（例如，三氟甲基）、或 Cm烷氧基（曱氧基） 1.76式I或式ι·ι至115之任一者，其中匕為經取代 之雜芳基烷基、例如，用_烷基取代；

之基團且與式I吡唑并基團上之一氮原子連接 ^19

式中X、

201206937 獨立地為Η、鹵素（例如，C1或F)、_Cl_4烷基 _N(R22)(R23)(例如，胺罗基、異丙基胺甲基或異 丁基胺甲基）、或-Ch烷基-雜c3_8環烷基（例如， °比嘻啶-1-基曱基）’及^為： 氫、 鹵素（氯基或氟基）、

Cl-4炫基、 鹵基Cl—4烧基（例如，三氟甲基）、 鹵基C!—4烷氧基（例如，三氟甲氧基）、

Cl-4烷氧基、 C3-7 ί哀燒基、 雜C3-7環烷基（例如，吡咯啶基或哌啶基如哌 啶一2-基或吡咯啶-2-基）、

Cm鹵燒基（例如，三氟甲基）、 芳基（例如，苯基）、 雜芳基（例如，吡啶基（例如吡啶-2-基、吡啶 —3-基、吡啶—4_基）、噻二唑基（例如， 1，2’3-噻二唑_4_基））、二唑基（例如，咪 唑—卜基或吡唑-1-基）、三唑基（例如， 1，2,4-三唑-1—基）、四唑基或噚二唑基 (例如’ 1，2,4-噚二唑-3-基）、 土 芳羰基（例如，苯甲醯基)、

Cl—4烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基）、 胺基續酿基（例如，-s(o)2-N(Rl8)(Rl9))、 95246 24 雜芳羰基、

Cl-4烧幾基（例如，曱幾基）、

Ci-4烧氧幾基、（例如，-c(〇)〇ch3)、 -C(0)0H、 鹵基C1-4烧氧幾基（例如，三氟甲幾基）、 -C(0)N(Ri8)(R19)、或 -G-4烷基-N(R18)(R19)(例如，甲胺曱基）、 其中芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立地 及視需要被選自鹵基（例如，F或C1)、4 烷基（例如，甲基或丙一2_炔—烷氧 基、Ch鹵烷基（例如，三氟甲基）及_SH之一 或多個群組所取代； 例如，Ri。為視需要選自鹵基（例如，F或C1)、 Cl—4烷基（例如，甲基或丙-2-炔-1-基）、Ch 烧氧基、C1-4鹵烧基（例如，三氟甲基）與_SH 之一或多個群組所取代（例如，視需要被齒基 或C,-4烷基取代）之苯基、吼啶基、π比唑基、 哌啶基、吡咯啶基、噚二唑基、嘧啶基，例 如R!。為1-甲基哌啶_2_基、哌啶_2_基、卜 乙基0底唆-2-基、1~甲基吼洛唆_2_基、卜甲 基咪唑_2-基、鹵基π比啶基（例如，6_氟〇比啶 -2-基）、 惟當X、Υ、或Ζ為氮時，r8、、或Rifl分別不 存在； 95246 25 201206937 1. 78式1· 77，其中Rs為經取代之雜芳基曱基，例如， 被鹵院基對位取代； 1. 79式1· 77，其中r5為具式a之基團，式中Rs、匕、 Ru、及Ri2為Η及R1Q為苯基； 1. 80式1. 77，其t R5為具式a之基團，式中、Rg、

Ru、及Riz為Η及R1q為吼淀基或嘆二唾基； 1· 81式1. 77，其中r5為具式a之基團，式中Rs、h、 Ru、及R!2獨立地為H或鹵素，及Ri。為鹵烷基； 1· 82式1. 77，其令匕為具式A之基團，式中R8、^、 Rn、及心獨立地為H，及Ri。為烷基磺醯基·， 1. 83式I或式1. 1至1. 82之任一者，其中r6為 Cl—4烷基（例如，異丙基）、 C3-7環烧基（例如，環戊基或環己基）、 芳基（例如，苯基）、 雜芳基（例如’ n比咬基如吼咬_4_基）、戋

其中芳基或雜絲視需要選自錄（例如， F 、 C1)、 羥基、Cu院基、Cl_6烷氧基及

Cw環烷基之一或多個群組所取代，例 如，Re為3-氣苯基或4〜氟苯基； 1. 85 式 1. 83， 環己基）； 其中Re為C3-7環烷基（例如 1.84式1.83，其中匕為Cl_4烷基（例如，異丙基）； ’環戊基或 95246 26 201206937 86式1. 83其中&為雜芳基（例如，吼咬基如^比咬 -4-基）； 1.87式1.83，其中Re為芳基Ci *烷基（例如，苄基）； 1.88式1.83 ’其中Re為芳基（例如，苯基）視需要選 f鹵基（例如，F、C1)、羥基、Ci 6院基、G 6烷 氧基及G-8環烷基之一或多個群組所取代； U9式1.83，其中匕為氟苯基（例如，4_氟苯基）； UO式I或式M至i 89之任一者，其中n = 〇 ; i· 91式I或式1. 1至1.89之任一者，其中n = i ; 2 式 1. 91，其中 n=l，A 為-C(Ri3Ri4)~，其中 r13 及

Rl4獨立地為H或Cl_4烷基、芳基、雜芳基、（視 需要之雜）芳基Cl_4烷氧基或（視需要之雜）芳基 Cl-4烧基； 1·93式I或式1. 1至1.92之任一者，其中Ri6及心獨 立地為Η或Ch烷基； I· 94 式 1. 93，其中 r16及 r17 為 η ; 1· 95式1. 93，其中r16及r17為Ch烷基； 1·96式1.93,其中R16為Η及^為^燒基； • 97式I或式1. 1至1. 96之任一者，其中Ri8及Ri9獨 立地為 Η、

Ch烷基、 C3-8環烧基、 雜C3-8環烧基、 27 95246 201206937 芳基（例如，苯基）、或 雜芳基、 其中該芳基或雜芳基視需要選自於下之一或 多個群組所取代： 齒基（例如，氟苯基如4-氟苯基）、 輕基（例如，羥笨基如4-羥苯基或2-羥苯基）、

Cl-6烧基、 鹵基Cl-6烧基、

Cl-6烧氧基、 芳基、 雜芳基、以及 C3-8壤烧基； us式I或式m.97之任一者，其令心及心獨 立地為Η或Ci_4烧基（例如，甲基）； 1.99式I或式丨’丨至丨肋之任一者，其中R2。為h、Ci * 烧基（例如，甲基）或C3_7環烷基； 1. 100 式 1. 99，其中 r2。為 Η ; 1.101式1.99，其中尺2()為Ch烧基（例如，甲基）； 1· 102式1. 99，其中r2(}為c3_7環烷基； 1.103式I或式HL102之任一者，其中R2i為Ci6 烷基（例如，甲基）或一N(Rl8)(Rl9)，並且心及 R19獨立地為Η或Ch烷基； 1.104式1.103’其中r21為Ci-6炫基（例如，甲基）. 95246 28 201206937 ~tl. 103其中]^為_]^(汉18)(设19)及心及心獨 立地為Η或Cl-4烧基； ⑽式I或式^幻篇之任一者m2及R23 獨立地為Η或Ch烷基（例如，甲基）； 式 1· 1〇6，其令 R22 及 R23 為 H，· 基）； 设23為Cl-4烧基（例如， L 109式1. 1〇6 ’其中反22為H及 甲基）； 選自下述 U10前述諸式之任—者，其中該化合物係 群組：

S 95246 29 201206937

1. Ill前述諸式之任一者，其中該化合物於如實施例 12所述之固定化-金屬親和顆粒試劑PDE試驗 中，以例如小於1 μΜ，較佳為小於50OnM，更佳 30 95246 201206937 為小於50nM，又更佳為小於ι〇ηΜ，最佳為小於 1 πΜ之IC5。值抑制鱗酸二g旨酶-傳介（例如，pde 1 _ 傳介，尤其是PDE1B-傳介）之CGMP之水解。 於一具體實例中，如上述之式I化合物為呈游離型或 鹽型之式II化合物：

式II 式中 *· (1) Q 為-cos) C(=N(R2〇))~ , -C(=0)-^ CH2 ; (ii) L 為; (i i i) Ri為H或Ci·4烧基（例如，甲基或乙基）； (iv) &為H或Ch烧基（例如，甲基或異丙基）以及匕及 R3獨立地為： Η > 視需要被ii基或羥基取代之Cl_6烷基（例如，甲 基或異丙基）（例如，R2及R3均為甲基，或 R2為Η及R3為曱基、乙基、異丙基或羥乙 基）、 工 芳基、 雜芳基、 95246 31 201206937 (視需要之雜）芳基Cw烷氧基、或 (視需要之雜）芳基Cl-6烧基、或 h及R3和與其連接之碳一起形成3至6員環；或 R2為Η以及R3及& 一起形成二_、三一或四—亞甲基 橋鍵 & (較佳為其中匕及R4—起具有順式組態，例如，於攜 帶分別具R及S組態之R3及&之碳處）； (v) Rs 為 a) -D-E-F ，其 _ *)為Cm伸烷基（例如，亞甲基、伸乙基或伸丙 -2-炔-1-基）； E為伸芳基（例如，伸苯基）；及 F為芳基（例如，苯基）、雜芳基（例如，呢啶基、 一坐基、二0坐基如°比咬- 2-基、味α坐一1_某、 σ比唑-1-基、1，2, 4-三唑-卜基)、c3_7環烷基 (例如，環戊基或環己基）、或雜Cw環烷基 (例如，各唆基（例如，β比洛咬基、η比 咯啶-2-基或吡咯啶_3_基）、哌啶基（例如， 辰啶-2-基）、四氫-辦_吡喃_4一基或嗎琳 基），其中F視需要被一或多個鹵基或Ci 6 烷基取代，例如，F為4-甲基-啼唑_丨—基、 卜甲基-咪唑-2-基、5-氟吡啶-2-基、6-氟 咄啶-2-基、3_氟吡啶_2_基、4_氟吡啶_2_ 基、4’6-二氣°比啶-2-基、4-氟苯基、1 一曱 95246 32 201206937 基轉^3—基、卜甲基鱗唆-2-基、卜 乙基哌啶-1—基或1〜曱基哌啶〜2_基； b) 為具式A之基團且與式 原子連接 II吡唑并基團上之一氮 R12

Rg 式中x、y及Z獨立地j^Mc，R8、R9KRi2 獨立地為11、自素(例如，Cl或F)H。為C3-7 =燒基、雜一魏_如"比料基或較 二如旅咬-2-基或鱗焚—2_基）、芳基（例如， 本基）、或雜芳基（例如，吼咬基（例如対一2_ ;、终3_基、终4-基)、或嘆二唾基(例 划、二絲（例如，味 :二：1基)、三唾基(例如，；[，2,4-一 基）、四唑基或Π§二唑基（例如， 二唾—3—基）’其中芳基、雜芳基、環 =及雜環絲獨立地及視f要被—或多 例如，F出Γ丨、士 p 叫 4-甲其—& 烷基取代，例如“為 土夂唑-1-基、1 —甲基_咪唑一2一基、5一氟 33

-S 95246 201206937 〇比突基、6-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、 4氟吡啶~2~基、4, 6-二氯吡啶-2-基、4-氟苯 基1甲基°比<^各π定—3-基、1-曱基〇比0各咬_2_基、 1_乙基娘唆-1-基或1-曱基哌啶-2-基； (vi) Re 為 C1-4燒基（例如，異丙基或異丁基）、 烷基（例如，環戊基或環己基）、 芳基（例如，笨基）、 雜芳基（例如，吡啶基如吡啶_4—基）、 芳基Cl-4烷基（例如，苄基）、 其中芳基或雜芳基視需要被一或多個鹵基（例 如’ F、C1)、羥基、Cl_e烧基、Ci 6烷氧基、 C3-a Ϊ衣院基取代，例如匕為異丙基、異丁基、 %戊基、環己基、笨基、3_氯苯基或4_氟苯 基； (vii) η = 〇 或 1 ; (viii) 當n=1時’ Α為吒他也4)—，其中L及Ri4獨立地 為Η或C,-4烧基、芳基、雜芳基、（視需要之雜）芳 基Ch烧氧基、（視需要之雜）芳基G 4烧基或Ri3或 r14可與m形成二_、三—或四亞甲基橋鍵； (IX) R2。為H、Ch炫基（例如’ ？基）或C3 7環烷基。 於又-具體實例中，如上述之式J化合物為呈游離型 或鹽型之式III化合物： 95246 34 201206937

式III 式中 (1) Q 為-c(=s)-、-c(=n(r2。))-、_c(鲁或 CH2; (ii) L 為; (ii〇 Ri為H或Ch烧基（例如，甲基或乙基）； (iv) R4為Η或Ch烧基（例如，甲基或異丙基）以及匕及 I獨立地為： Η、 視需要被自基或羥基取代之Ci e烷基（例如，曱 基或異丙基）（例如，匕及R3均為甲基，或R2 為Η及R3為甲基、乙基、異丙基或經乙基）、 芳基、 雜芳基、 (視需要之雜）芳基Cu烷氧基、或 (視需要之雜）芳基Cl-6烧基、或 匕及Ra和與其連接之碳一起形成3至6員環；或 R2為Η及R3及I 一起形成二_、三_或四—亞甲基橋 鍵 (較佳為其中R3及R4一起具有順式組態，例如，於攜 帶分別具R及S組態之R3及R4之碳處）； 95246 35 201206937 (v) R5 為 m，其中 D為C,-4雜基（例如，亞甲基、伸乙基或伸丙 -2-炔-1-基）； Ε為伸芳基（例如，伸苯基）；以及 F為芳基（例如，苯基）、雜芳基（例如"比咬基、 二唑基、三唑基如吡啶_2_基、咪唑_丨_基、 吨唾-1-基、1，2, 4-三嗤-1-基）、C3 7環烷基 (例如，環戊基或環己基）、或雜C3 7環烷基 (例如，B比P各咬基（例如，比洛咬基、。比 咯啶-2-基或吡咯啶-3—基）、哌啶基（例如， 哌啶-2-基）、四氫吡喃__4_基或嗎啉 基），其中F視需要被一或多個鹵基或Ci 6 烧基取代，例如，F為4-甲基米哇_ι-基、 1-曱基-味唑-2-基、5-氟》比唆-2-基、6-敗 σ比咬-2-基、3-氟。比唆-2-基、4-氟β比咬-2-基、4, 6-二氯η比啶-2-基、4-氟苯基、；I-甲 基0比ρ各唆-3-基、1-甲基吼略η定-2-基、1_ 乙基0辰唆-1-基或1-甲基α底σ定—2-基； 或 b)為具式Α之基團且與式in α比唾并基團上之一 氤原子連接 36 95246 201206937 R12 4.

式A 式中X、Y及Z獨立地為n或C ’ R8、r9、R"及心 獨立地為H或齒素（例如，C1句，及L為^ 裱烷基、雜C3-7環烷基（例如，吡咯啶基或哌啶 基如哌啶-2-基或吡咯啶-2—基）、芳基（例如， 苯基）、或雜芳基（例如，咬啶基（例如d比啶一2一 基、吡啶-3-基、吡啶-4-基）、或噻二唑基（例 如，1，2, 3-噻二唑-4-基））、二唑基（例如，咪 唑-1-基或吡唑-1-基）、三唑基（例如，丨，2, 4_ 三唑-1-基）、四唑基、噚二唑基（例如，丨，2,4一噚 j唑-3-基）’其中芳基、雜芳基、環烷基及雜’ 環烷基獨立地及視需要被一或多個_基（例 如’ F或C1)或Ci-4烷基取代； (vi) Re 為：

Cl_4烧基（例如，異丙基）、 C3-7環烷基（例如，環戊基或環己基）、 芳基（例如，苯基）、 雜芳基（例如，吡啶基如吡啶_4_基）、 其中芳基或雜芳基視需要被一或多個鹵基（例如，F 或Cl)、羥基或Cm烷基取代，例如，Re為3〜氯 % 37 95246 201206937 苯基或4-氟苯基； (vii) η = 〇 或 1 ; (viii) 當η=1時，Α為-C(Ri3Ri4)-，其中R13及R14獨立地為 Η或匕-4烷基、芳基、雜芳基、（視需要之雜）芳基 Cm烧氧基、（視需要之雜）芳基Cl_4烷基或r13或Rl4 了與R2或R4形成一~、三-或四亞甲基橋鍵； (IX) R2Q為Η、Cl-4烧基（例如，甲基）或C37環烷基。 於本發明之又一具體實例中，式丨化合物為呈游離型 或鹽型之式IV化合物：

式IV 式中

(i) Q 為-C(=S)- (ii) L 為; 甲基或乙基）； (iii) Ri為Η或Ci-4院基（例如， (iv) Rs 為 a) ~D—E—F，其中 D為Ci—4伸虎基（例如 -2-快-1-基）； 亞甲基、伸乙基或伸丙 95246 38 E為伸芳基（例如，伸苯基）； F為芳基（例如.，苯基）、雜芳基（例如_比啶基、 二唾基、三唾基如吡啶-2-基、味峻_丨_基、 吡唑-1-基、1，2, 4-三唑-1-基）、C3 7環烷基 (例如，環戊基或環己基）、或雜G 7環烷基 (例如，°比B各咬基（例如，°比π各η定-1 _基、π比 略°疋-2-基或η比洛咬—3-基）、π；^定基（例如， 0底啶-2-基）、四氫-说τ-α比喃基或嗎琳 基）’其中F視需要被一或多個鹵基或c16 烷基取代，例如，F為4-甲基-咪唑—1—基、 1-甲基-咪唑-2-基、5-氟比咬-2-基、6-氟 °比咬-2-基、3-氟吡啶-2-基、4-氟吡啶-2- 基、4, 6-一乳°比唆-2~基、4-氟苯基、1-曱 基0fcb洛咬-3-基、1-甲基吡咯啶_2一基、卜 乙基娘唆-1-基或1 一甲基哌啶_2_基； 或 b)為具式A之基團且與式IVn比唑并基團上之一氮 原子連接 R12

r9

式A 式中X、Y及Z獨立地為N或c，r8、Rg、Ru及Ri2 39 95246 201206937 獨立地為丑、鹵素（例如，Ci或F)，及心為ο 核貌基、雜G-7環燒基（例如，吡咯啶基或娘啶 基如哌啶-2-基或吡咯啶—2_基）、芳基（例如， 苯基）、或雜芳基（例如，吡啶基（例如吡啶〜2_ 基、料-3-基、吼啶+基）、或噻二唑基（例 如，1，2, 3-嘆二嗤-4-基））、二唾基（例如，味 唑一 1-基或吡唑-1-基）、三唑基（例如，丨，2, 4— 三唑-1-基）、四唑基、噚二唑基（例如，丨，2,4一噚 •^坐-3-基）’其中芳基、雜芳基、環烷基及雜= %烷基獨立地及視需要被一或多個鹵基 F*C1)、C,_4烷基取代； (v) Re 為：

Ci-4烷基（例如，異丙基）、 C3~7環烷基（例如，環戊基或環己基）、 芳基（例如，苯基）、 雜芳基（例如，吡啶基如吡啶-4-基）、 其中芳基或雜芳基視需要被一或多個鹵基（例如， F、C1)、羥基或Cl_6烷基取代，例如，匕為 氣笨基或4-氟苯基； Μ) ^為H ' Cl—4烧基（例如，甲基）或G-7環烷基。 於尚一具體實例中，式j化合物為呈游離型或 式V化合物： | 95246 40 201206937

式v 式中 (i) Q 為 ~C(=0); (i i) L 為-〇~ ; (iii) Ri為C1-4炫基（例如，甲基或乙基）； ㈤為具式A之基團且及式卜㈣并基團上之一氮原 子連接 R12

R” ^10 匕、R9、R„及r12獨立地為H， 式中X、Y及Z為c 及Ri。為： 雜C3-7環烷基（例如，吡咯啶基或哌啶基如哌 唆-2-基或吡咯啶_2—基）、 芳基（例如，笨基）、或 雜芳基（例如，吡啶基（例如吡啶-2-基、吡咬 3-基、吡啶基）、或噻二唑基（例如， 95246 41 201206937 1，2, 3-嗟二唾-4-基））、二唑基（例如，味 唑-1-基或吡唑-1-基）、三唑基（例如， 1，2,4-三唑-1-基）、四唑基或噚二唑基 (例如，1，2,4-曙二唑-3-基）、 其中芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立 地及視需要被一或多個鹵基（例如，F或 Cl)、Ci-4燒基取代’例如r1q為4-甲基_ 咪唾-1-基、卜甲基-咪唑-2-基、5—氟0比 啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、3-氟吡唆一2-基、4-氟《比咬-2-基、4, 6-二氯吼唆―？-基、4-氟苯基、1-甲基吼洛唆一3_基、工一 甲基°比洛咬-2-基、1-乙基派咬_ι_基或 1-甲基哌啶-2-基； (v) R6 為 C3·7環烷基（例如，環戊基或環己基）、 芳基（例如，苯基）、 雜芳基（例如，比咬基如吼咬-4-基）、 方基Cl-4烧基（例如，节基）、 其中芳基或雜芳基視需要被一或多個鹵基（例 如，F、C1)、羥基、Ch烷基、Cw烷氧基、 C3-8環烷基取代，例如，匕為異丙基、異丁基、 環戊基、環己基、苯基、3-氯苯基或4-氟苯 基。 於又另一具體實例中’式I化合物為呈游離型或鹽型 42 95246 201206937 之式νι化合物：

式VI 式中 (i) Q 為-C(=0); (ii) L 為-0-; (iii) Ri為Ci-4烧基（例如，甲基咬乙美）· (iv) Rs為具式A之基團且盘+ γτ , . „ 固五興式VI吡唑开基團上之一氮原 子連接 r12

式中X、Y及Z為C ’ Re、R9、R11及心獨立地為η， 及Ri〇係選自派β定基（例如’ α辰咬-2-基）、处洛咬 基（例如，吡咯啶-2-基）、吡啶基（例如吡咬_2一 基、β比咬-3-基）、一°坐基（例如，Π比唾_1_美）、 6-氟吡啶-2-基、1_甲基0比咯啶-3-基、卜甲基 吡咯啶-2-基、卜乙基哌啶-1-基或1-甲基哌啶 95246 43 201206937 -2-基，· (v) Re 為 C3-7環烷基（例如，環戊基或環己基）、 芳基（例如，苯基）、 雜芳基（例如，吼淀基如η比咬-4-基）、 方基Cl-4虎基（例如，节基）、 其中芳基或雜芳基視需要被一或多個齒基（例 如，F、C1)、羥基、Ch烷基、（^_6烷氧基、 C3-8環烧基取代， 例如，R6為環戊基、環己基、苯基、3_氯苯基或 4-說苯基。 於另一具體實例中，式I化合物為呈游離型或鹽型之 式VII化合物：

式VII 式中 (i) Q 為-c(=0); (i i) L 為-0- ; (i i i) Ri為Ci_4炫基（例如，甲基或乙基）· 95246 44 .201206937 v) R5為具式A之基團且與式νπ吡唑并基團上之一氮 原子連接

式中X、Y及Z為C，R8、r9、Rll及Rl2獨立地為H， 及Rio係選自娘咬基（例如，σ底咬_2_基）、β比洛唆 基（例如，吡咯啶-2-基）、吡啶基（例如吡啶_2一 基、吡啶-3-基）、二唑基（例如，吡唑_丨_基）、 6-氟吡啶-2-基、1-甲基吡咯啶_3_基、j曱基 吡咯啶-2-基、1-乙基哌啶—丨_基或卜甲基哌啶 -2-基； (ν)匕係選自環戊基、環己基、苯基、3-氣笨基或4一篆 苯基。 於又一具體實例中，本發明提供呈游離型或鹽型之式 VIII化合物：

式 VIII 95246 45 201206937 式中 (O Q 為-C(=〇); (i i) L 為-; (iii)(iv) 1V1 ^ t肌巫、椚如.Tl或乙美 Rs為具式A之基團且鱼1 土 且興式VII In比唑并基團上之 原子連接 氮

式中X、Y及Z為C，R8、r9、心及Ri2獨立地為H， 及Rio為吡咬-2-基、6-氟吡啶—2-基、卜甲基吡 咯啶-3-基、1-曱基吡咯啶_2_基、卜乙基哌啶 -卜基或1-甲基哌啶-2-基； (v) R6為苯基或4-氟苯基》 於又一具體實例中，本發明提供前述諸式之任一化合 物，例如，式I至VIII之任一者或式丨· is l lu之任一 者其中R1。係選自3-氟α比咬-2-基及4-氣η比咬—2-基、5-氣°比啶-2-基、6-氟吡啶-2-基之任一者。 若未另行指明或從上下文中不清楚（或除非另行指明 否則），本文中之下述名詞具有下述意義·· (a)本文所用之“烧基為飽和或不飽和（較佳為飽和） 95246 46 .201206937 烴基團，較佳為具有一至六個碳原子（於若干情形 下為一至四個碳原子），彼等可為直鏈或分支鏈， 可視需要被[例如，鹵素（例如，氯基或氟基）、經 基、或缓基]單_、二-或三-取代。 (b) 本文所用之“環烷基”為含有三至九個碳原子（於 若干情形下為三至七個碳原子）之飽和或不飽和非 芳族烴基團（較佳為飽和），其中至少有一些碳原子 形成非芳族單-或雙環、或橋鍵環狀結構，彼等可 視需要被[例如，鹵素（例如，氯基或氟基）、羥基、 或羧基]取代。 (c) 除非另行指示，否則“雜環烷基”為含有三至九個 碳原子（於若干情形下為三至七個碳原子）之飽和 或不飽和（較佳為飽和）非芳族煙基團，其中至少有 一些碳原子形成非芳族單-或雙環、或橋鍵環狀結 構，其中至少一個碳原子替換為N、0或S，該雜 環烷基可視需要被[例如，i素（例如，氯基或氟 基）、經基、或叛基]取代。 (d) 本文所用之“芳基”為單或雙環芳族烴，較佳為苯 基。於若干情形下，芳基視需要被取代，例如，烷 基（例如，甲基）、鹵素（例如，氯基或氟基）、鹵烷 基（例如，三氟甲基）、經基、缓基、或附加之芳基 或雜芳基（例如，聯苯或σ比咬基苯基）0 (e) 本文所用之“雜芳基”為其中形成該芳族環之一 或多個原子為硫、氧或II而非碳之芳族基團，例 s 47 95246 201206937 如，°比σ定基或0i二峻基，其可視需要被取代，例如 烧基、鹵素、i烧基、經基或緩基。 (f)當E為伸苯基時，其編號如下：

(g) 當取代基以"ene"結尾（例如，伸烷基、伸苯基或芳 基伸烷基）時，意指該取代基及兩個其他取代基橋 接或連接。因此’亞甲基意指_CH2_ ’伸乙基意指 -CH2-CH2-，伸笨基意指-C6H4-及芳基伸烷基意指 C6H4-CH2-或-CH2-C6H4-。 (h) 本發明化合物之編號如下：

48 95246 .201206937 本文所用經取代g思δ胃指定原子上之任何一戍 多個氫被選自所示群組之基團取代，惟不超過該指定原子 之正常價數，及置換結果產生穩定之化合物。同樣地，所 界定用於本發明化合物之取代基意欲產生穩定之化合物。 本發明化合物，涵蓋任何本文所揭示化合物，例如， 視需要經取代之4, 5, 7, 8-四氫-(視需要為4-酮基、4-硫酮 基或4-亞胺基）-(ι及或2i〇-味嗤并[1，2-a]。比唾并[4, 3-e] 嘴咬或4, 5, 7, 8, 9-五氫-(1及或2奶-（視需要為4-酮基、4- 硫酮基或4-亞胺基）-嘧啶并[l，2-a]吡唑并[4, 3-e]嘧啶 化合物’例如’（1或2及/或3及/或5)-經取代之：4, 5, 7, 8-四氫-(1皮4 2i〇-咪唑并[l，2-a]吼唑并[4,3-e]嘧啶、 4, 5, 7, 8-四氫-(1 及 4 2«-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4, 3-e] 嘧啶-4(5H)-酮、4, 5, 7, 8-四氫-(1及或2奶-咪唑并[i，2-a] 吡唑并[4, 3-e]嘧啶-4(5^)-硫酮、4, 5, 7, 8-四氫-(1皮或 2奶-咪唑并[1，2-a] η比唑并[4, 3-e]嘧啶-4(5仍-亞胺、 4’ 5’ 7’ 8, 9-五氩-(1及或2奶-嘧啶并[1，2-a]吡唑并[4, 3一e] 嘧啶、4, 5, 7, 8, 9-五氫-(1^或2奶-嘧啶并[1，2-a]比唑并 [4, 3-e]嘧啶_4(5奶_酮、4, 5, 7, 8, 9_五氫—（1及或2刃_嘧啶 并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5^)-硫酮、4,5,7,8,9_ 五氫-(1及或2奶-嘧啶并[i，2-a]«比唑并[4,3-e]嘧啶 4(5反）亞私化合物，例如式I化合物，如式1.1至1 (I】 之任一者，或如本文所述式丨丨至VIII之任一化合物，可 呈游離型或鹽型（例如，呈酸加成鹽）存在。於本說明書中， 除非另行指示’否則如"本發明化合物I，之表達方式擬被瞭 95246 49 201206937 == 可形式之化合物’例如呈游離或酸加成鹽型， 或於3祕取絲之化合物時，呈驗加成鹽型。本發明化 合物意欲作為醫藥劑用，因此以醫藥上可接受之鹽較佳。 不適合醫藥用敎鹽也可能制，例如，科單=或純化 游離之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，因此亦隸屬 本發明範圍之内。於特定具體實例中，本發明化合物之鹽 為甲酸加成鹽。 、本發明化合物於若干情形下亦可呈前驅藥物型存在。 前驅藥物型係於體内轉化為本發明化合物化合物。例如， 當本發明化合物含#祕錢絲代基時，彼轉代基可 幵ν成生理上了水解及可接受之g旨類。本文所用之"生理上可 水解及可接欠之s旨"意指於生理條件下可水解產生酸（於具 有經基取代基之本發明化合物之情形下）或醇（於具有缓基 取代基之本發明化合物之情形下)之本發明化合物之酯 類’其本身於所投與劑量下為生理上可容忍。因此，含有 經基之本發明化合物（例如，化合物，），此類化合物之 基酉旨前驅藥物⑷如，化合物_0〜c(〇)一Ch燒基）一方面^ 體内水解形成生理上可水解之醇# 形成酸[例如，HOC⑻i院基]。此外，含有缓酸之才 明化合物[例如’化合物-_]，此類化合物之酸式酿 驅樂物[例如’化合物，_c，] -C_H及HO-Ch院基。因而—般將察知此名詞包含習 之醫藥前驅藥物型。 本發明亦提供本㈣化合物之製法及㈣本發明化 95246 50 201206937 合物治療下文提及之疾病及疾患之方法，尤其是治療其特 徵為多巴胺D1受體傳訊活性降低之疾病，例如巴金森氏 症、妥瑞氏症候群（Tourette，s Syndrome)、自閉症、X 染色體易裂症候群、ADHD、不寧腿症候群、抑鬱症、精神 分裂症認知損傷、嗜睡症、及經由增強黃體酮傳訊可改善 之疾病例如女性性功能障礙，或例如精神病或青光眼等疾 病或疾患。上述列舉並未詳盡，尚可包括下文提及之其他 疾病及疾患。 於另一具體實例中’本發明進一步提供一種醫藥組成 物’其包含呈游離型或醫藥上可接受之鹽型之本發明化合 物，及摻合醫藥上可接受之載體。 【實施方式】 (發明之詳細說明） 本發明化合物之製法 本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽可使用如本文 敘述及例示之方法及其類似方法及化學技藝中已知之方法 予以製造；此等方法包括’惟不限於，下文敘述者。彼等 方法之起始物質若非市售可得，則可利用選自使用與合成 已知化合物相同或類似技術之化學技藝程序進行製造。各 種起始物質及/或本發明化合物可使用見述於W0 2006/133261 ; W0 2009/075784 ; PCT/US2009/06438 (或 WO 2010/065148);PCT/US2009/006442 (或 W0 2010/065151) 及 PCT/US2009/006439 (或 W0 2010/065149)之方法製備。 本文引用之所有參考案，其全部内容均併入本文以資參考。 51 95246 201206937 本發明化合物包括其鏡像異構物、非鏡像異構物及消 旋物，以及其多形物、水合物、溶劑合物及複合物。隸屬 本發明範圍内之若干個別化合物可能含有雙鍵。於本發明 中雙鍵之陳述意欲包括該雙鍵之£及z異構物二者。此外’ 隸屬本發明範圍内之若干化合物可能含有一或多個不對稱 中心。本發明包括使用任何光學純型立體異構物以及立體 異構物之任何組合。 熟習此項技藝者將察知，本發明化合物可能展現酮-稀醇互變異構性。因此，如本發明中之界定，本發明欲被 瞭解為包括如本文揭示之結構及其互變異構型。 本發明化合物亦意欲涵蓋其穩定及不穩定之同位素。 穩定之同位素為相較於相同物種（亦即，元素）之大量核 素’含有一個額外中子之非放射性同位素。一般預期包含 此等同位素的化合物之活性將被保留，此等化合物亦具有 測量非同位素類似物之藥物動力學之效用。舉例而言，於 本發明化合物特定位置之氫原子可被氛（其為無放射性之 穩定同位素）取代。已知之穩定同位素實例包括，惟不限 於，氣、13 Ο 15 N、18 0。替代地，相較於相同物種（亦即， 元素）之大量核素，為含多個額外中子之放射性同位素之不 穩定同位素，例如，1231、1311、1251、nc、18f，分別y取代 對應之豐富物種，例如，I、C及F。本發明化合物有用之 同位素之另一實例為nC同位素。彼等放射性同位素町用 於本發明化合物之放射性成像及/或藥物動力學研究。揭禾 於W0 2011/043816之PDE1抑制劑同位素之製法（其全部内 95246 52 .201206937 容均併入本文以資參考）可用於製造本發明化合物之諸同 位素。 熔點均未經校正及（dec)表示分解。所示溫度為攝氏 溫度（°C);除非另行指明，否則操作均於室溫或常溫（亦 即，於18至25°C範圍内）進行。層析法意指於矽膠上進行 之急驟層析法；薄層層析法（TLC)係於夕膠板上進行。丽R 數據為主要特徵質子之6值，以相較於内標準四甲基矽烷 (TMS)之ppm表示；使用訊號形狀之習用縮寫。偶合常數（J) 以Hz表示。同位素分裂產生多個質譜峰之分子，其質譜（MS) 記述最低質量之主要離子。溶劑混合物組成以容積百分比 或容積比表示。於丽R光譜複雜之情形下，僅記述特徵性 訊號。 術語及縮寫： Β0Ρ =六氟磷酸（苯并三唑-1-基-氧基）參（二甲胺基）-鱗、

BuLi =正丁基裡、 Βι^ΟΗ =第三丁醇、 CAN =梢酸錢飾、 DBU = 1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、 DIPEA =二異丙基乙胺、 DMF = N，N-二甲基甲醯胺、 DMS0 =二甲亞砜、

Et2〇 =乙醚、

EtOAc =乙酸乙酯、 53 95246 201206937 equiv.=當量、 h =小時、 HPLC =高效能液相層析法、 K2CO3 =碳酸鉀、

LiHMDS =雙（三甲基矽烷基）胺化鋰、 LDA =二異丙基胺化鐘、

MeOH =甲醇、 NBS = N-溴琥珀醯亞胺、 NCS = N-氯琥珀醯亞胺、

NaHC〇3 =碳酸氫納、 NH4〇H =氫氧化铵、

Pd2(dba)3 =參[二亞苄丙酮]二鈀（0)、 PMB =對甲氧苄基、 P0C13 =氧氯化磷、 SOCI2 =亞硫酿氣、 TFA =三氟乙酸、 TFMSA =三氟甲磺酸、 THF =四氫吱喃。 下文說明本發明中之合成方法。除非另行指明，否則 諸R基團之意義如上文式I至VIII或式1.1-1.111之任一 者所提及。 於本發明之態樣中，中間體式11 b化合物可利用使式 I la化合物及二羧酸、乙酸酐及乙酸於加熱下（例如，至約 90°C)混合，反應約3小時，然後冷卻予以合成： 54 95246 201206937 ο ην^νη2 + R1

+ (ch3co)2o

AcOH 加熱 Ο

(llb> (Ha) 式中R1為甲基。 中間體lie可藉由例如使中間體lib及如氯化化合物 (例如P0C13)反應，有時加少量水，加熱（例如，加熱至約 80°C)約4小時，然後冷卻予以製備：

(lib) (⑽ 中間體lid可藉由使中間體lie及如P^L於溶劑（例 如DMF)及驗（例如K2CO3、碳酸氫納、礙酸絶、氫氧化納、 三乙胺、二異丙基乙胺等）中，室溫下（或加熱）反應而形成：

(lie) (»d) 式中P1為保護基[例如，對甲氧苄基（PMB)或BOC] ; L為脫 離基例如鹵素、甲磧酸根、或甲苯續酸根。較佳是P1為PMB 及驗為破酸鉀。 中間體lie可藉由使中間體lid與肼或肼水合物於溶 劑例如曱醇中加熱（例如回流加熱）反應約4小時，然後冷 卻予以製備： 55 95246 201206937

P1 (Hd) NH2NH2H20 - 加熱 〇

P1 - (He) 中間體IVa可如使中間體lie與P0C13及DMF反應而 形成：

(lie) (‘Va) 式中R1如先前所界定，例如曱基。 中間體IVb可藉由使中間體IVa與如R5-X於溶劑（例 如DMF)及驗（例如K2CO3、破酸氫納、碳酸絶、三乙胺或等） 中，室溫下（或加熱）反應而形成（反應1): 〇

_ _ 中間體IVc可以適當方法去除中間體IVb之保護基P1 予以合成。例如若P1為PMB基團，則可於室溫下以CAN或 TFA/TFMSA 去除（反應 2): 56 95246 201206937

(IVb) (IVc) 式中P1為BOC，該化合物可使用酸如鹽酸或TFA進行脫保 護。 中間體IVd可藉由使中間體IVc與如氯化化合物（例 如P0C13)反應，視需要加熱（例如，回流加熱約2天，或 於密封小瓶中，使用微波器，於150至200°C加熱約5-10 分鐘），然後冷卻予以製備（反應3):

中間體IVe可藉由使中間體IVd與胺基醇在鹼性條件 下，於溶劑例如DMF中反應，加熱隔夜，然後冷卻而形成（反 應 4A):

；κ (IVd) 此外，中間體IVe可直接使中間體IVc與胺基醇及偶 57 95246 201206937 合試劑（例如BOP)於驗例如DBU存在下反應予以合成（反應 4B): 〇

(IVc) 偶合劑 鹼 Ο

其中所有取代基均如先前所界定。 中間體IVf可藉由使化合物IVe與例如脫水劑/鹵素 劑（例如S0C1O於溶劑如CH2C12中反應（於室溫隔夜或於 35°C加熱數小時），然後冷卻而形成（反應5):

IVg中X為鹵素（例如，氯基）之中間體可藉由使中間 體I Vf與如鹵化劑（例如六氯乙烧、NCS、NBS、12)及驗（例 如LiHMDS)於溶劑例如THF中，於低溫反應數小時而形成 (反應6)。 〇

(ivf) 卣化劑 鋰試劑

(ivg) 58 95246 201206937 本發明化合物可藉由使IVg中X為鹵素（例如，氯基） 之中間體與R6-0H加熱反應而形成（反應7):

r2>^( r3白4 R5

Rs-OH 室溫或加熱

(ivg)

Compounds of the Invention, wherein Q is -C(=0)- Q為CH2之本發明化合物可藉由使Q為C(=0)之本發明 化合物及還原劑（例如，DIBAL-H或LAH，較佳為DIBAL-H) 反應予以製備。

還原劑

Compounds of the Invention, wherein Q is -0(=0)-

Compounds of the Invention wherein Q = CH2 Q為C(=S)之本發明化合物可利用使Q為C(=0)之本發 明化合物及P4S1()(P4S1()置於微波用小瓶中）於鹼（例如，吡 啶）存在下反應，視需要加熱此混合物至高溫（例如，微波 加熱至例如約150°C)予以製備。

P4S10 視需要加熱

Compounds of the Invention, wherein Q = C(=0)

Compounds of the Invention, wherein Q = C(=S) 59 95246 201206937 Q為C(=N(R2。））之本發明化合物可藉由使Q為C(=S) 之本發明化合物及NH2(R2Q)於HgCl2存在下加熱反應予以製 備。

Compounds of the Invention, wherein Q = C(=S)

Compounds of the Invention, wherein Q = C(=N(R2〇)) 此外，本發明提供本發明化合物之製法，舉例而言， 該製法包括使中間體（I)-A與如R5-X於溶劑（例如DMF)及 驗（例如K2C〇3、破酸鉋、氫氧化納等）中反應予以製備：

R2~V^{ R3 R4 (l)-A L一 Re r5 L一 Re 入爲+ r5-x R2>^( R3 R4

1-A 式中所有取代基如式I至VIII之任一者先前所界定；X為 脫離基如i素、甲磺酸根、或甲苯磺酸根。 上文提及之反應1至6可用於製備中間體（其係用於製 備具類似核心結構之化合物），例如，見述於W0 2006/ 13326卜 WO 2009/075784、PCT/US2009/006442(或 W0 2010/ 065151)及 PCT/US2009/006439C或 W0 2010/065149)，各者 之全部内容均併入本文以資參考中之化合物。因此，本發 明請求本文揭示之所有中間體之專利，特別是式（IVa)、 60 95246 201206937 (IVB)、（IVc)、（IVd)、（IVe)、（IVf)及（IVg)之化合物或 中間體。上文提及之反應1至6不僅為製備本發明化合物 之有用方法，亦可用於製備如W0 2006/13326卜W0 2009/ 075784 、 PCT/US2009/006442 (或 WO 2010/065151)及 PCT/US2009/006439 (或 WO 2010/065149)中揭示之化合 物。因此本發明提供如 WO 2006/133261、WO 2009/075784、 PCT/US2009/006442C或 WO 2010/065151)及 PCT/US2009/ 006439(或W0 2010/065149)中揭示之化合物之製法，該製 法包括見述於反應1至6之任一者之（諸）步驟，其中中間 體如各個申請案中所界定，例如，如WO 2006/133261或 WO 2009/075784中所界定。舉例而言，如反應4B所述， 使如WO 2009/075784中界定之中間體（IVc)及胺基醇及偶 合劑（例如，BOP)於鹼（例如，DBU)存在下反應，形成如WO 2009/075784中界定之式（IVe)中間體。同樣地，如反應 4B所述，可使如WO 2006/133261中界定之中間體（IVc) 與胺基醇及偶合劑（例如，BOP)於鹼（例如，DBU)存在下反 應，形成如W0 2006/133261中界定之式（IVe)中間體。如 反應6所述，可使如W0 2006/133261中界定之化合物ia 及鹵化劑（例如，六氯乙烧、NCS、NBS、I2)及驗（例如’ LiHMDS) 於溶劑（例如，THF)中，低溫反應數小時；然後可使所得產 物及R6-NH2(式中Re如W0 2006/133261中所界定）視需要於 觸媒（例如，Pd2(pda)3)及配位體[例如雙螯合磷配位基 (xantphos)]及驗（例如，碳酸鉀）存在下反應，得到如W0 2006/133261中界定之化合物。 61 95246 201206937 此外’反應1至6可以不同順序進行，舉例而言，使 中間體（IVb)進行反應6 ’例如’使中間體（IVb)及鹵化劑 (例如’六氯乙烧、NCS、NBS、h)及視需要與驗（例如，uhmds) 於溶劑（例如’ THF)中低溫反應數小時；接著可使所得產物 及RrNH2 (式中匕如奶2006/133261中所界定）視需要於 觸媒（例如，PcKpda)3)及配位體（例如雙螯合磷配位基）及 鹼（例如，奴酸鉀）存在下反應，得到如 中界定之化合物旧後如反應2所述’使所得產物脫保護； 如反應4B所述，使脫保護之產物與胺基醇及偶合劑（例 如，BOP)於鹼（例如，DBU)存在下反應，隨後如反應5所 述進行反應。 使用本發明化合物之方法 本發明化合物可用於治療其特徵為cAMp及cGMp傳介 途财壞或損傷（例如，由於PDE1增加表現所造成），或由 ;衣核苷馱0成誘導物[例如，多巴胺及一氧化氮（NO)]受 ^制或含量減少，而造成爾及cGMP減少表現之疾病。 曰由防止_及cGMP被PDE1B降解，從而增加cAMP及 MP之細胞内含量’本發明化合物增強環核賊合成誘導 本發明提供治療下述任-或多個症狀之方法·· 0神紅退^性疾病’包括巴金森氏症、不寧腿顫抖 及 + b症f〉丁頓氏舞蹈症、阿茲海默氏症、 藥物引起之運動障礙； (ii)心理疾患 包括抑鬱症、注意力缺乏症、注意力缺 95246 62 201206937 乏過動症、躁鬱症、焦慮、睡眠疾患（例如唾睡症）、 認知損傷、失智症、妥瑞氏症候群、: 色體易裂症候群、精神興奮劑戒斷、及藥 (III) 循環及心金管疾患，包括心血管疾病、、中風：充 :性心臟疾病、高血壓或肺性高血壓，及性功能障 (IV) 呼吸及炎性疾患，包括氣 一鼻炎、以及自體免疫及炎肺臟疾 (V) ，特徵為於表現丽之細胞中CAMP及/、’ 篁低（或CAMP及/或CGMP傳訊途#受抑制二 疾病或症狀；及/或 任何 (vi)其特徵為多巴胺D1受體傳訊活性 或症狀； -之任何疾病 該方法包財其需要之人類杨物患者有 :合物，例如，呈游離塑或醫藥上可接受之鹽型之：明 至Vin或式1. 1至1 之任一者。 工 睡症佳之具體實射，本發明提供治療或谓防嗜 治4Γ推Γ具體實例中，1抑制劑可作為唯- 臀齊丨用，惟亦可與其他活性劑組合或共投與用。 本發明進-步包含治療嗜睡症之方法，該方 因此’ 相蠛投與、或同時投與有其 需要之人類或動物患者同時 型或醫藥上可接受之鹽型之治療有效量之、呈游離 (1) PDE 1抑制劑，例如，式！至VIII或 之任一者， 飞U至I.m 63

S 95246 201206937 (ii)促使不眠或調節睡眠之化合物，例如，選自（a)中 樞神經系統興奮劑-安非他命及安非他命類化合 物，例如，派醋曱酯（methylphenidate)、右旋安 非他命、甲基安非他命、佩莫林（pemoline) ; (b) 莫達非尼（modafinil)、（c)抗抑鬱劑，例如，三環 類[包括伊米帕明、去曱丙咪畊、氣米帕明、普羅 替林（protriptyl ine)]及選擇性經色胺再吸收抑 制劑[包括氟西、;丁及舍曲林（561'"^81丨]^)];及/或 (d)伽馬羥基丁酸（GHB)。 本發明化合物可作為唯一治療劑用或與其他活性劑組合 或共投與用。 於另一具體實例中，本發明進一步提供治療或預防經 由增強黃體酮傳訊可改善之症狀之方法 ，該方法包含投與 有其需要之人類或動物患者呈游離型或醫藥上可接受之鹽 型之有效量之本發明化合物，例如，式I至VIII或式1. 1 至1. 111之任一者。經由增強黃體酮傳訊可改善之疾病或 症狀包括’惟不限於’女性性功能障礙、:欠發性閉經（例如， 運動閉經、無排印、停、經、更年期症狀、甲狀腺機能減退 症)_、經前症候群、早產、不孕（例如由於重複流產之不孕）、 月經週期不規則、子宮異常出血、骨質疏鬆症、自體免疫 疾病多發&硬化症、前列腺肥大、前列腺癌、及甲狀腺 機能減退症。例如，_增強黃體贈訊，經由對子宮内 膜之衫響’ PDE 1 #卩制劑可用以促進彡卩著床，由於對挺娘 之免疫反應或低續㈣能而幫助維持容易流產的婦女之 64 95246 201206937 妊娠。新穎PDE 1抑制劑，例如本文所述者，舉例而言， 於停經後婦女、雌激素-引起之子宮内膜增生及癌症中二^ 雌激素/雌二醇/雌三醇及/或黃體黃體素投與，亦可= 於提高荷爾蒙補充治療法之效果。本發明方法亦可用於 動物育種，例如，以誘發所飼養非人類雌性哺乳動物之： 配接受性及/或發情。 於此具體實例中，PDE1抑制劑可於前述治療或_ 方法中作為唯-治療_，惟亦可與其他活性劑組 或共投與，例如與荷爾蒙補充治療法結合。因此，本 進一步包含治療經由增強黃_傳訊可改善之疾串^ 法’該方法包㈣時、減投與、或㈣投與有其需要之 人類或動物患者呈游離型或醫藥上可接受之鹽型之治

S 95246 65 201206937 或經由增強黃體酮傳訊途徑可改善之疾患之方法，該方法 包括投與該病患有效量之抑制PDE1B之本發明化合物，例 如，式I至VIII或式1·1至hlll之任一者，其中PDE1B 活性調節DARPP-32及/或GluR1 AMPA受體之磷酸化。 於另-實施射，本發明亦提供治療青光眼或眼壓升 高之方法，财法包括局部投與有其需要絲之 睛^目容载體中之呈游離型或醫藥上可接受鹽型之治痒 效罝之本發明磷酸二酯酶！型(酸 ： 可替代地包括全錄療法。全身性療法^ :而，治療 液之治療，或如經口投與法。’、 β直接到達血 粗成==提供包含_抑制劑之局部眼用醫 ，、且成物，例如包含組合或結合眼科學 ^民用遥 體之呈游離型或眼科學上可接受鹽型°接乂稀釋劑或 劑之眼用溶液、懸浮液、霜劑或軟膏，本發明pDEl抑. 視需要，PDE1抑制劑可與用於治、 之第一藥物相繼或同時投與。於投與〜月光眼或眼壓升, 劑之治療有效量可在呈單—療法種活性劑時，各! 此’次臨限量（亦即，低於呈單一療法$所需用量之下。ί 可視為具治療效力，亦可替代地歸屬^力所需量以下之量 與具不同作闕制及不_作用性f =有效量。確實，才 能為減少該一或二種藥劑之劑量及副令藥劑之優點15 強其呈單一療法時之活性。 用，以及提高或月 本發明因而提供治療選自青光^ 之方法，該方法包括投與有其需要之： 々堅升鬲之症银 八 ㊆患有效量(例如，攻 95246 66 201206937 有效量(例Γ’ 壓之製劑及附隨、同時或相繼投與 之本發明PDE1 J 游離型或醫藥上可接受鹽型 合PDE1_劑之量俾使已知可降低眼壓之該製劑量組 、 薏對治療該症狀具效力。 ;/、實例中，係局部投與眼睛一或兩種荜劑。本 ==彳用投與減少劑量之已知可降低二: 主、5日、或相繼使用有效量之腦抑制劑，而減少治 療月光眼或眼壓升高副作用之料。然而，亦可利用局部 才又與以外之其他方法，例如全身性治療投與。 與PDE1抑制劑組合使用之視需要的附加製劑，舉例 而言’可選自通常由滴注前列腺素、毛果芸香驗、腎上腺 素組成之現有藥物，或例如使用滴目露⑴⑽⑷之局部 /3阻斷劑處理’以及全身性投與碳酸酐酶抑制劑（例如乙 酸偶氮胺）。亦可使用膽鹼酯酶抑制劑例如毒扁豆鹼及膽鹼 硫填醋（echothiopate)，具有類似毛果芸香鹼之效力。目 前用於治療青光眼之藥物因而包括，例如， 1 ·則列腺素類似物，例如拉坦前列素（1 atanoprost) (Xalatan)、百瑪前列素（|^贴1:〇卩1'〇31:)(1^1111^8811)及曲 伏前列素（travoprost)(Travatan)，彼等增加眼房液 之葡萄膜鞏膜外流；百瑪前列素亦增加小樑房水外流; 2.局部；5-腎上腺素能受體拮抗劑如滴目露、左布洛爾 (levobunolol)(Betagan)、及貝他洛爾（betaxolol) ’ 彼等減少由睫狀體產生眼房液； 3. α 2-腎上腺素能促效劑如溴莫尼定（brimonidine) 67 95246 201206937 (Alphagan)，藉由雙重機制作用以減少水產生及增加 葡萄膜鞏膜外流； 4·較少選擇性擬交感神經藥物如腎上腺素及地匹福林 (dipivef rin)(Propine) ’增加眼房液經由小樑網及或 許經由葡萄膜鞏膜外流途徑，可能由於点2—促效劑作 用； 5. 縮瞳劑（擬副交感神經藥物）如毛果芸香鹼，利用睫狀 肌收縮’收緊小樑網及容許眼房液增加外流而作用； 6. 碳酸酐酶抑制劑如多佐胺（dorzolamide)(Trusopt)、布 林佐胺（131^112〇1811^(^)(人20口1：)'乙醯偶氮胺（1^&1110又）， 藉由抑制睫狀體中之碳酸肝酶使眼房液減少分泌； 7.亦使用毒扁豆驗治療青光眼及延遲性胃排空。 舉例而§，本發明提供包含發明PDEi抑制劑及選自 (1)刖列腺素類、烏諾前列腺酮（unoprostone)、拉坦前列 素、曲伏前列素、或百瑪前列素；（ii)a腎上腺素能促效

劑例如漠莫尼定、亞伯尼可丁（apracl〇nidine)、或地匹琴 林及㈤）毒蕈鹼性促效_如毛果芸祕之製劑之醫爹 、、成物舉例而吕，本發明提供包含與眼科學上可接受； 釋劑或载體組合或結合之呈游離型或眼科學上可接受^ ^本發明之舰-1抑制劑連同百瑪前列素、亞溴莫L 劍。Μ/1116)、、絲尼定、滴目露或其組合之眼用調酉丨 、登、^㈣除了選擇組合物之外，熟習此項技藝人士可朝 ^擇性受體亞型促效劑或拮抗劑。舉例而言，關於 月素能促效劑，可挑選對W腎上腺素能受體具選 95246 68 201206937 擇性之促效劑’或對α2腎上腺素能受體具選擇性之促效 劑例如溴莫尼定。關於泠-腎上腺素能受體拮抗劑，視適 當治療用途而定’可挑選對、或沒2、或具選擇= 之拮抗劑；亦可挑選對特定受體亞型例如Ml-M5具選擇性之 毒簟驗性促效劑。 P D Ε 1抑制劑可呈眼用組成物（包括眼用溶液、霜劑或 軟膏）之形式投與。該眼用組成物可附加地包含降眼壓劑。 於又另一實施例中’所揭示之PDE-1抑制劑可與次臨 限量之降眼壓劑結合’其中該降眼壓劑可為百瑪前列素眼 用溶液 '酒石酸》臭莫尼疋眼用溶液、或酒石酸漠莫尼定/ 順丁烯二酸滴 <目露眼用溶液。 除了上述方法之外，亦令人驚奇地發現PDE1抑制劑 可用以治療精神病，例如，其特徵為精神病症狀之任何疾 病如幻覺、偏執狂或怪異妄想症、或失序之言語及思維例 如精神分裂症、感情分裂性疾患、類精神分裂性疾患、精 神性失常、妄想疾患、及狂躁（例如，於急性躁狂發作及雙 極性情感疾患中）。不擬拘泥於任何理論下，一般認為典型 及非典型抗精神病藥物例如氣氮平主要於多巴胺D2受體 處具拮抗活性。然而，PDE1抑制劑主要係於多巴胺D1受 體處作用以增強傳訊，經由增強D1受體傳訊，PDE1抑制 劑會增加不同腦部區域（例如，伏隔核神經元及前額葉皮質） 中之NMDA受體功能。此功能増強可見於如含有NR2B次單 元之NMDA受體，及可能如經由Src及A族蛋白激酶等激酶 之活化出現。

S 95246 69 201206937 、口此，本發明提供用於治療精神病如精神分裂症、感 =刀裂〖生疾患、類精神分裂性疾患、精神性失常、妄想疾 心及狂躁（例如，於急性躁狂發作及雙極性情感疾患中） 之新賴方法，該方法包括投與有其需要之病患治療有效量 之呈游雏型或醫藥上可接受鹽型之本發明填酸二酯酶-1 (PDE1)抑制劑。 6 Ρί)Ε 1抑制劑可於前述治療或預防方法中作為唯一治 療劑用，惟亦可與其他活性劑組合使用或共投與。因此， 本發明進一步包含治療精神病如精神分裂症、感情分裂性 疾患 '類精神分裂性疾患、精神性失常、妄想疾患、或狂 絲之方杏’該方法包括同時、相繼投與，或同時投與有其 舄要之病患治療有效量之： (0呈游離型或醫藥上可接受鹽型之本發明之PDE 1抑 制劑；及 (ii)呈游離型或醫藥上可接受鹽型之抗精神病藥物，例 如， 典型抗精神病藥物，例如， 丁酸盼酮類，例如，鹵β底醇（1^1〇0614(1〇1)[好 度（Haldol)、施寧（Serenace)]、氟派利多 (Droperidol)(Droleptan); 紛嘆哄類，例如，氯丙U并（Chlorpromazine)[托 拉酶（Thorazine)、Largactil]、氟奮乃靜 (Fluphenazine)(Prolixin)、奮乃靜 (Perphenazine)(Trilafon)、丙氣拉口井 70 95246 201206937 (Prochlorperazine)(Compazine)、硫利達 井（加01^(1&21116)(诞61181^1、1^116141)、 得安（Trifluoperazine)[樂利靜 (Stelazine)]、美索達D井（Mesoridazine)、 口底氰哄（Periciazine)、普馬哄 (Promazine)、三敦丙哄（Triflupromazine) (Vesprin)、左美丙哄（Levomepromazine) (Nozinan)、異丙哄（Promethazine) (Phenergan)、匹莫齊特（Pimozide)(0rap); π塞0镇類，例如，氣丙硫蒽（Chlorprothixene)、 福祿安鍵：（Flupenthixol)(Depixol、 Fluanxol)、安颯°塞°頓（Thiothixene) (Navane)、康朗舒（Zuclopenthixol) (Clopixol ' Acuphase)； 非典型抗精神病藥物，例如， 氯氮平（Clozaril)、奥氮平（Olanzapine) (Zyprexa)、利螺環酮（Risperidone) (Risperdal)、喹硫平（Quetiapine) (Seroquel)、齊拉西酮（Ziprasidone) (Geodon)、款績必利（Amisulpride) (Solian)、帕利晒（Paliperidone) (Invega)、阿立旅》坐（Aripiprazole) (Abilify)、百芬普那（Bifeprunox);去甲 氯氮平。 71 95246 201206937 於特疋具體實例中，本發明化合物特別巧·用於治療或 預防精神分裂症。 呈游離型或醫藥上可接受鹽型之本發明化合物特別 可用於治療巴金森氏症、精神分裂症、嗜睡症、青光眼及 女性性功能障礙。 於又一實例中，本發明提供利用投與有其需要病患之 眼目月有效畺之如列腺素類似物例如百瑪前列素，附隨、同 時或相繼投與有效量之呈游離型或醫藥上可接受鹽型之本 發明PDE1抑制劑以延長或提高睫毛生長之方法。 於又另一實例中，本發明提供用於治療或預防創傷性 腦損傷之方法，該方法包括投與有其需要之病患治療有效 量之呈游離型或醫藥上可接受鹽型之本發明PDE1抑制 劑。創傷性腦損傷（TBI)涵蓋原發性損傷以及繼發性損傷， 包括局部及瀰漫性腦傷。繼發性損傷乃於初始（原發性）損 傷後，由炎性反應及進展引致或加重之離散次細胞過程（例 如，由於活性氧簇之毒性、過度刺激麩胺酸受體、鈣過度 流入及炎性向上調節）產生之多重、並行、互相作用及相互 依賴之諸生物反應級聯。體内鈣平衡異常被認為係繼發性 損傷於灰質及白質中進展之關鍵要素。關於TBI之回顧， 參見 Park et al.，CMJ (2008) 178(9):1163-1170，其 全部内容併入本文以資參考。研究已證實，TBI以PDE IV 抑制劑例如羅利普蘭（ro 1 ipram)治療後，cAMP-PKA傳訊級 聯向下調節而提升或恢復cAMP量，改善TBI後之組織病理 結果及減少發炎。由於本發明化合物為PDE1抑制劑，因此 95246 72 .201206937 被認為彼等化合物亦可例如藉由恢復創傷性腦損傷後之 cAMP量及/或體内鈣平衡而用於治療ΤβΙ。 本發明亦提供 (i) 一種呈游離型或醫藥上可接受鹽型之本發明化合 物例如，供如刖文提及之任何方法或任何疾病或 症狀之治療中使用之例如前文提及之式丨至viii 或式1.1至1. Ill之任一者； (ii) 種使用呈游離型或醫藥上可接受鹽型之本發明 化合物，例如，前文提及之式I至VHI或式1. 1至 1.111之任一者，製造用於治療如前文提及之任何 疾病或症狀之藥劑之用途；； (ιι〇 —種醫藥組成物’其包含組合或結合醫藥上可接受 之稀釋劑或載體之呈游離型或醫藥上可接受鹽型 之本發明化合物（例如，前文提及之式I至或 式1.1至1.111之任一者）；及 (iv) —種醫藥組成物，其包含組合或結合醫藥上可接受 之稀釋劑或載體之呈游離型或醫藥上可接受鹽型 之本發明化合物（例如’前文提及之式I至VIII或 式1.1至1.111之任一者），以用於治療前文提及之 任何疾病或症狀。 因此’本發明提供使用呈游離型或醫藥上可接受鹽型 之本發明化合物（例如，前文提及之式I至VIII或式1.1 至1. 111之任一者）或呈醫藥組成物型之本發明化合物（製 造藥劑）以治療或預防處理下述疾病之用途：巴金森氏症、 73 95246 201206937 症:藥=抖、運動失能症、亨汀頓氏舞蹈症、阿兹海默氏 弓丨起之運動障礙;抑鬱症、注意力缺乏症、注意 復、^動症、躁鬱症、焦慮、睡眠疾患、嗜睡症、認知 ^ #智症、安瑞氏症候群、自閉症、x染色體易裂症 能 :二精神興奮劑戒斷、及/或藥物成瘾；心血管疾病、中 1 性心臟疾病、高灰壓或肺性高企壓、及/或性功 p早：’氣喘、慢性阻塞性肺臟疾病、及/或過敏性鼻炎、 及自體免疫及炎性疾病；及/或女性性功能障礙、運㈣ 义…排印、知經、更年期症狀、甲狀腺機能減退症、袭 ⑴症候群、早產m月經㈣不規則、子宮異常d 月質疏fc症、多發性硬化症、前列腺肥大、前列腺癌 甲狀腺機能減退症、雌激素'彳丨起之子宮⑽增生或癌症 及/或其特徵為於表現pDE1之細胞辛cAMp及/或cGMp含i 低（或cAMP及/或cGMP傳訊途徑受抑制）之任何疾病或痛 狀，及/或其特徵為多巴胺D1受體傳訊活性降低之任何涪 病或症狀；及/或經由增強黃體酮傳訊可改善之任何疾病或 症狀。 本發明亦提供使用呈游離型或醫藥上可接受鹽型之 本發明化合物（製造藥劑）以治療或預防處理下述疾病之用 途： a) 青光眼或眼壓升高、 b) 精神病’例如，其特徵為精神病症狀之任何疾病 如幻覺、偏執狂或怪異妄想症、或失序之言語 及思維例如精神分裂症、感情分裂性疾患、類 74 95246 201206937 精神分裂性疾患、精神性失常、妄想疾患、狂 躁（例如於急性躁狂發作及雙極性情感疾患 中）、或 C)創傷性腦損傷。 —“本發明化合物’、戈“本發明PDE i抑制劑，，等詞涵 蓋本文揭示之任何及所有化合物，例如，呈游離型或（醫藥） 鹽型之視需要經取代之： •4, 5’ 7, 8-四氫-（1妓2仍-咪唑并[丨，2_a]n比唑并 [4, 3-e]嘧啶、 •4, 5, 7, 8-四氫-(1#或2奶-咪唑并[〖，2_a]0比唑并 [4, 3-e]嘧啶-4(5H)-酮、 •4, 5, 7, 8-四氫-(1及或2奶-咪唑并[1，2_a]吡唑并 [4, 3-e]嘧啶-4(5^)-硫酮、 •4, 5, 7, 8-四氫-(1及或2及)-咪唑并[1，2-a]„比唑并 [4,3-6]嘧啶-4(5刃-亞胺、 •4, 5, 7, 8’ 9-五氫-(1及或2奶-喷啶并[u 2_a]吡唑并 [4, 3-e]喷咬、 •4, 5, 7, 8’ 9-五氫-（1及或2奶-喷啶并2_a]吡唑并 [4, 3-e]嘧啶-4(5疋)-酮、 •4, 5, 7, 8, 9-五氫-(1及或2疋)-嘧啶并[1，2-a]n比唑并 [4,3-6]嘧啶-4(5仍_硫酮、 •4, 5, 7, 8, 9-五氫-(1及或2^)-嘧咬并[1，2~a]a比唑并 [4, 3-e]嘧啶-4(5奶-亞胺、 •式I至VIII或式1. 1至1. 111之任一者。 75 95246 201206937 ’口療一詞相應地欲被瞭解為包括預防及治療或改 善疾病症狀以及處理疾病病因。 關於冶療之方法，"有效量"意欲涵蓋處理特定疾病或 疾患之治療有效量。 肺性高血壓"一詞意欲涵蓋肺動脈高血壓。 "病患"一詞包括人類或非人類（亦即，動物）患者。於 特疋具體實例中，本發明涵蓋人類以及非人類。於另一具 體實例中，本發明涵蓋非人類。於其他具體實例中，該名 詞涵蓋人類。 本揭示内容中所用”包含"一詞意指開端式且不排除 附加、未列舉之元件或方法步驟。 本發明化合物特別可用於治療巴金森氏症、嗜睡症及 女性性功能障礙。 呈游離型或醫藥上可接受鹽型之本發明化合物可作 為唯一治療劑用，惟亦可與其他活性劑組合使用或共投 與。例如，由於本發明化合物增強D1促效劑（例如多巴胺） 之活性’因此例如在治療具有巴金森氏症之病患時，可盘 習知多巴胺藥物例如左旋多巴及左旋多巴補佐劑[碳度/巴 (carbidopa)、COMT抑制劑、懸〇邛抑制劑]、多巴胺促效 片1抗田J交感神經藥物同時、相繼、或同時投與。此外， 新賴PDEj抑制劑，例如本文所述者，亦可與雌激素/雌二 醇(雌一醇及/或黃體_/黃體素組合投與，以提高荷爾蒙補 充治療法之效果或治療雌激素_引起之子宮⑽增生或癌 症。 95246 76 201206937 實施本發明所用劑量當然視如欲治療之特定疾病或 症狀、所用之特定本發明化合物、投與方式、所需療法而 定。本發明化合物可以任何適當途徑投與，包括經口、非 經腸、經皮膚、或利用吸入法，惟較佳為經口投與。一般 而言，例如於治療如前文提及之疾病時，約0.01至2.0 mg/kg之經口投與劑量被指出可獲得令人滿意的結果。較 大之哺乳動物，例如人類，經口投與之指示日劑量相應地 在約0. 75至150 mg之範圍内，方便地每天給藥一次，或 分為每天2至4次之劑量，或呈缓釋形式。因此經口投與 之單位劑量型例如可含有約〇. 2至7 5或15 0 mg，例如， 約0. 2或2. 0至50、75或100 mg本發明化合物，以及其 醫藥上可接受之稀釋劑或載體。 包含本發明化合物之醫藥組成物可使用製藥技藝中 已知之習知稀釋劑或賦形劑及技術予以製備；因此口服劑 量型可包括錠劑、膠囊、溶液、懸浮液等。 [實施例] 茲於下文說明本發明各種化合物之合成方法。其他本 發明化合物及其鹽可使用如下述之類似方法及/或利用與 詳細說明中概述者類似之方法及利用化學技藝中已知之方 法製造。 實施例1 (6aR, 9aS)-5, 6a, 7, 8, 9, 9a-六氫-5-甲基-3-苯氧基 -2-(4-(1Η-啦唑-1-基）苄基）-環戊[4,5]咪唑并[1,2-3] 吡唑并[4, 3-e]嘧啶-4(2H)-酮 77 95246 201206937

(a) 2-(4-(1H-吼唑-1-基）苄基）-7-(4-甲氧苄基）-5-甲基-2H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4, 6(5H, 7H)-二酮 於室溫，攪拌7-(4-甲氧苄基）-5-甲基-2H-°比唑并 [3,4-(1]嘧啶-4,6(511，711)-二酮（667 11^，2.33〇1111〇1)、 1 (4-(>臭甲基）苯基）-iH-口比峻（552 mg，2. 33 mmol)及 K2CO3 (644 mg ’ 4. 66 mmol)在DMF (20 mL)中之懸浮液隔夜。減 壓去除溶劑。所得殘留物以二氣甲烷（4〇〇 mL)處理，接著 以水洗滌三次。蒸發有機相至乾，得到1. 〇g粗產物，不需 進一步純化即於下一步驟中使用。MS (ESI) m/z 443.2 _]+ 〇 (b) 2〜（4-(lH-吡唑-卜基）节基）一5-甲基-2Η-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶-4, 6(5H, 7H)-二酮 添加 TFA(3. 0 mL)至 2-(4-(1Η-«比唑-1-基）苄基）-7-(4甲氡苄基）-5-甲基-2H-°比唑并[3, 4-d]喷唆-4, 6(5H， 二蜩（1.〇 g、2·3 mmol)之二氯曱烷（6 mL)懸浮液中， 得=褐色溶液，接著添加TFMSA(〇. 85 mL)。此反應混合物 於室溫攪拌隔夜，然後以1〇〇 mL二氯曱烷稀釋，隨後添加 50 mL水至得自溶液之沉澱物。過濾後，所得固體以水洗 滌兩次，然後真空乾燥，得到第一批粗產物。濾液中之有 95246 78 201206937 機相以水洗滌兩次，接著蒸發去除溶劑，得到第二批粗產 物。合併所得粗產物（總計0. 94 g)，不需進一步純化即於 下一步驟中使用。MS (ESI) m/z 323. 1 [M+H]+。 (c) 2-(4-(1H_d比嗅 _1-基）节基）-6-((lR，2R)-2-經環 戊胺基）_5-曱基-2Η-β比峻并[3, 4-d]鳴咬-4(5H)-_ 添加 DBU (1. 2 mL、7. 9 mmol)至粗 2-(4-(lH-nfc°^_l-基）苄基）-5-甲基-2H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4, 6(5H，7H)-二 酮 TFMSA 鹽（620 mg，1. 3 mmol)及 B0P(1. 7g、3. 9 mmol) 之THF(12mL)懸浮液中，得到黃色溶液。此混合物於室溫 攪拌5分鐘，接著添加（1R，2R)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽（542 mg，3. 9 imo 1)。於室溫攪拌反應混合物4小時。去除溶劑 後，殘留物以二氣曱烷處理，然後以飽和NaHC〇3水溶液洗 滌三次。蒸發有機相至乾，得到2. lg含鹽粗產物，不需進 一步純化即於下一步驟中使用。MS (ESI) m/z 406. 2 [μ+ηΓ。 (d) (6aR, 9aS)-5, 6a，7, 8, 9, 9a-六氫-5-甲基-2-(4-(1H-啦唑-1-基）苄基）-環戊[4, 5]咪唑并[1,2-a] 〇比唑并[4, 3-e]嘧啶-4(2H)-酮 逐滴添加亞硫醯氯（180#L、2.47 mmol)至粗2-(4-(1H-吼唑-卜基）苄基）-6-((1R，2R)-2-羥環戊胺基）-5-曱 基-2Η-σΛσ坐并[3, 4-d]°f 咬-4(5H)-酮（2. Og、4. 9mmol)之 DMF(10 mL)溶液中。於室溫攪拌反應混合物20分鐘。減壓 去除DMF。所得殘留物以二氣曱烷（200mL)處理，接著以5% 79 95246 201206937

NaHC〇3水溶液洗滌三次（3χ80 mL)。蒸發有機相至乾，得到 l.lg粗產物，不需進一步純化即於下一步驟中使用。MS (ESI) m/z 388. 2 [Μ+ΗΓ。 (e) (6aR，9aS)-5, 6a，7, 8, 9, 9a_六氫_3一氣__5-曱基_2_ (4-(1H-吼唑-1-基）苄基）_環戊[4 5]咪唑并[12 a] 吼嗤并[4,3-e]嘧啶〜4(2H)一酮 逐滴添加 1.0M UHMDS (4. 25 mL、4. 25 mml)之 THF 溶液至粗（6aR，9aS)-5, 6a，7, 8, 9, 9a-六氫-5-甲基-2-(4- (1H-吼唑-1-基）苄基）-環戊[4, 5]咪唑并以，2_a]n比唑并 [4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮（1·ι g)及六氣乙烷（4〇3 mg，17 mmol)之二氯曱烷（20 mL)溶液中。於室溫攪拌反應混合物 攪拌20分鐘，接著以二氯甲烷（13〇 mL)稀釋，隨後以水洗 條四次（4 X 50 mL)。蒸發有機相至乾，得到84%純度之754mg 粗產物，不需進一步純化即於下一步驟中使用。MS (ESI) m/z 422.2 [M+H]+。 (f) (6aR，9aS)-5, 6a，7, 8, 9, 9a-六氫-5-甲基-3-苯氧 基-2-(4-(lH-吡唑-1-基）苄基）_環戊[4, 5]咪唑并 [1，2-a>比唑并[4, 3-e]嘧啶-4(2H)-酮 於微波用小瓶中放置粗（6aR，9aS)-5, 6a，7, 8, 9, 9a-六氫~3-氣-5-甲基-2-(4-( 1H-吡唑-1-基）苄基）-環戊[4, 5] 咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮（50 mg)、苯 紛（45 mg，0. 47 mmol)及 Cs2C〇3(77 mg ’ 0· 24 mmol)，接 著添加二Pf烷（1 mL)。密封該小瓶，置於Biotage微波器 中’於130Ϊ加熱40分鐘。然後以半製備性HPLC純化反 80 95246 201206937 應混合物，得到11 mg灰白色固體產物（純度：97%)。MS (ESI) m/z 480. 2 [M+H]+。 實施例2 (6aR, 9aS)-5, 6a，7, 8, 9, 9a-六氫-3-(4-氟苯氧基）-5-甲 基-2-(4-(吼咬-2-基）苄基）-環戊[4, 5]咪嗤并[1, 2-a]0比 唑并[4, 3-e]嘧啶-4(2H)-酮

此合成法及實施例1類似，惟於步驟（a)中添加2—(4一 (氯甲基）苯基）吼啶代替卜（4_(溴甲基）苯基）_1H—ij比唑； 於步驟（f)中添加4-氟笨酚代替苯酚。Ms (Esn m/z 5〇9. 2 [M+H]+ 。 實施例3 7, 8~二氫-5, 7, 7-三甲基 基）-苄基）-咪唑并[1，2- 一甲基-3-苯氧基-2-(4-(6-氟-吡啶-2 - H 2-a]吡唑并[4, 3—e]嘧啶_4(21〇_酮

S 95246 81 201206937 (氣甲基）笨基）-6-氟吼啶代替1_(4_(溴甲基）苯基）_1H_ °比°坐；於步驟（c)中添加2-胺基-2-甲基丙-1-醇代替 (1R，2R)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽。ms(ESI) m/z 497. 2 [M+H]+。 實施例4 (6aR，9aS)-5, 6a，7, 8, 9, 9a-六氫-5-甲基-3-（4-氟苯氧 基）-2-(4-(1Η-咕唑-1-基）苄基）-環戊[4, 5]咪唑并 [1，2-a]吡唑并[4, 3-e]嘧啶-4(2H)-酮

此合成法及實施例1類似，惟於於步驟（f)中添加4_ 氟苯酴代替苯盼 ^MS (ESI) m/z 498. 3 [M+H]+。 實施例5 (6aR，9aS)-5, 6a，7, 8, 9, 9a-六氫-3-（環己氧基）-5- 甲基 -2-(4-(6-氟-®比咬-2-基）-苄基）-環戊[4, 5]味唾并 [1,2-a]吡唑并[4, 3_e]嘧啶-4(2H)-酮

於微波用小瓶_放置（6aR, 9aS)-5, 6a, 7, 8, 9, 9a-六氫 -3_氯-5-甲基-2-(4-(6-氟-吡啶-2-基）-苄基）一環戊[4, 5] 82 95246 201206937 咪0坐并[1，2-a]<°坐并[4, 3-e]°t唆-4(2H)-酮（25 mg， 0· 055 mmol)、環己醇（0· 5 mL)及 Cs2C〇3(27 mg，0. 083 顏ol)。密封該小瓶，置於Biotage微波器中，於140°C加 熱一小時。然後以半製備性HPLC純化反應混合物，得到 14mg 白色固體產物（純度：98%)°MS(ESI)m/z 515. 2 [M+H]+。 實施例6 (6aR，9aS)-5, 6a，7, 8, 9, 9a-六氫-3-(環戊氧基）-5-甲基 -2-（4-(6-氟-0比咬-2-基）-苄基）-環戊[4, 5]味唾并 [1, 2-a]吡唑并[4, 3-e]嘧啶-4(2H)-酮

此合成法及實施例5類似，惟添加環戊醇代替環己 醇。MS (ESI) m/z 501.3 [M+H]+ 。 ^ 實施例7 (6aR, 9aS)~5, 6a，7, 8, 9, 9a-六氣-3-異 丁氧基 $ -2-(4-(6-氟-吡啶-2-基）-苄基）-環戊[4, 5]咪二= [1，2-a]e比峻并[4, 3-e]喊咬-4(2H)-綱 ’、

S 95246 201206937 此合成法及實施例5類似，惟添加2-曱基丙、卜醇代 替環己醇。MS (ESI) m/z 489· 3 [M+H]+。 實施例8 (6aR，9aS)-5, 6a，7, 8, 9, 9a-六氫-3-異丙氧基〜5〜甲基 -2-(4-(6-氟-〇比咬-2-基）-苄基）-環戊[4, 5]味唾并 [1，2-a>比唾并[4, 3-e]嘧咬-4(2H)-酮

此合成法及實施例5類似’惟添加丙-2-醇代替環己 醇。MS (ESI) m/z 475. 2 [M+H] + 實施例9 (6aR, 9aS)-5, 6a, 7, 8, 9, 9a-六氫-3-苯氧基一甲基 -2-(4-(6-氟-啦啶-2-基）-苄基）-環戊[4, 5]咪唑并 [1，2-a]吡唑并[4, 3-e]嘧啶-4(2H)-酮

於微波用小瓶中放置（6aR，9aS)_5, 6a，7, 8, 9, 9a六 氫-3-氯-5-曱基-2-(4-(6-氟-吨啶-2-基）_苄基環戊 [4, 5]咪唑并[1，2-a]"比唑并[4, 3-e]嘧啶-4(2H)-酮（26 95246 84 .201206937 mg，0· 058 mmol)、苯酚（10. 8 mg，0· 12 mmol)及 K2CO3 (24 mg ’ 0. 17 mmol) ’接著添加二曙院（〇. 5 mL)。密封該小瓶， 置於Biotage微波器中，於150°C加熱三小時。然後以半 製備性HPLC純化反應混合物，得到21mg白色固體產物（純 度：98. 6%)。MS (ESI) m/z 509· 2 [Μ+ΗΓ。 實施例10 (6aR，9aS)-5, 6a，7, 8, 9, 9a-六氫-3-(4-氟苯氧基）-5-甲 基-2-(4-(6-氟-°比啶-2-基）-苄基）-環戊[4, 5]咪唑并 [1，2-a>比唑并[4, 3-e]嘧咬-4(2H)-酮

此合成法及實施例9類似，惟添加4-氟苯酚代替苯 紛。MS (ESI) m/z 527. 2 [M+H]+。 實施例11 (6aR，9aS)-5, 6a，7, 8, 9, 9a-六氫-3-(3-氣苯氧基）-5_ 甲 基-2-(4-(6-氟比啶-2-基）-苄基）-環戊[4, 5]咪唑并 [1, 2-a]e比嗅并[4, 3-e]鳴咬-4(2H)-闕

85 95246 201206937 在合成法及實施例9類似，惟添加3_氯苯酚代替笨 紛。MS (ESI) m/z 543.2 [Μ+ΗΓ。 實施例12 使用1MAP磷酸二酯酶試驗套組於試管内測定PDE1B抑制 作用 磷酸二酯酶IB (PDE1B)為使環單磷酸鳥苷（cGMp)轉化 成5’_單磷酸鳥苷（5, _GMP)之鈣/攜鈣素依賴性磷酸二酯 酶。PDE1B也會使經修飾之cGMp基質（例如cGMp螢光素螢 光分子）轉化成對應之GMP-螢光素。從cGMP-螢光素產生 GMP-螢光素可使用例如 IMAp(M〇lecular Devices，

Sunnyvale，CA)固定化-金屬親和顆粒試劑定量。 簡言之，IMAP試劑以高親和力及存在GMP-螢光素中 而不存在cGMP-螢光素中之游離5’ -填酸結合；所產生之 GMP—螢光素-IMAP複合物相較於cGMP-螢光素為大分子。 因彼等發螢光發射之光子保持激發螢光之相同偏振，因此 結合於大、緩慢轉動複合物中之小螢光團可與未結合之螢 光團區別。 於磷酸二酯酶試驗中，不會與IMAP結合因此保持小 螢光偏振之cGMP-螢光素，轉化為與IMAP結合時螢光偏振 (△mp)大為增加之GMP-螢光素。因此，抑制磷酸二酯酶 時，檢測到Amp降低。 酵素試驗 材料：除了 I MAP試劑（反應緩衝液、結合緩衝液、FL-GMP 及 IMAP 珠粒）得自 Molecular Devices (Sunnyvale， 86 95246 201206937 CA)外’所有化學藥品均得自sigma-Aldrich (St. Louis, M0) 〇 試驗.3 ，5 _環核苷酸-專一性牛腦礙酸二酯酶（Sigma，

St· Louis’ M0)以50%甘油再組成為2·5 u/mi。於 30 C ’ pH 7· 5，一單位酵素每分鐘可使1. 〇 # moie 3 ，5 -cAMP水解為5’ -AMP。添加一份酵素至1999 份反應缓衝液（30"M CaClz、10 U/mL攜鈣素（Sigma P2277)、10mM Tris-HCl pH 7. 2、10mM MgClz、〇. 1% BSA、0. 05% NaN3)中，得到最終濃度uSmU/ml。添 加99//1稀釋酵素液至平底96槽聚笨乙烯板之各 槽’於其内添加溶於1〇〇% DMS0中之1/z 1測試化合 物。使挑選之本發明化合物混合，於室溫及酵素預培 10分鐘》 於384槽微量測試盤中，使4份酵素及抑制劑混合物 及1份基質溶液（0· 225/zM)結合，開始進行FL-GMP轉化反 應。室溫下’於暗處培育反應15分鐘。添加60/z 1結合試 劑（IM A P珠粒於補充稀釋18 〇 〇倍之消泡劑之結合緩衝液中 稀釋400倍）於384槽盤之各槽以終止反應。於室溫培育該 盤1小時使I MAP結合繼續進行至完成，然後置於Env i s i on 夕模態微量盤計讀器（PerkinElmer，Shelton, CT)中，以 蜊量螢光偏振（Διηρ)。 測得之Δηιρ降低即GMP濃度降低，表示PDE活性受 抑制。IC5G值之測定係於範圍在0.0037 ηΜ至80, 000 ηΜ 間之8至16個化合物濃度存在下測定酵素活性酵素活性， 87 95246 201206937 然後以藥物濃度對ΔιηΡ作圖’即可使用非線性迴歸軟體評 估 IC5。值（XLFit ; IDBS，Cambridge，ΜΑ)。 以所述或類似本文所述試驗可針對PDE1抑制活性挑 選及測試本發明化合物。例示之本發明化合物通常具有小 於或等於ΙΟΟηΜ，或者小於l〇nM’或者小於inM之對抗 PDE1A 及/或 PDE1B 之 IC5〇 值。 實施例13 PDE1抑制劑對母大鼠脊柱腹凸反應之效力可如Mani， et al.，Science (2000) 287: 1053 中所述進行測定。以 2/zg雌激素灌注切除卵巢且插入套管之野生型大鼠，24 小時後’進行黃體酮（2/zg)、本發明PDE1抑制劑（0. lmg， 1. Omg或2. 5mg)或芝麻油賦形劑（對照組）之側腦室（icv) 注射。公大鼠在場下，測試彼等母大鼠之脊柱腹凸反應。 利用脊柱腹凸商式（LQ=脊柱腹凸數/丨〇次駕乘X 1〇〇)定量 脊柱腹凸反應。 【圖式簡單說明】 【主要元件符號說明】 88 95246

Claims (1)

1. 七、申請專利範圍： 1· 一種呈游離型或鹽型之化合物，係選自視需要經取代之 4, 5, 7, 8-四氫-(視需要為4-酮基、4-硫酮基或4—亞胺 基）-(1及或2刃-咪唑并[l，2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶或 4, 5, 7, 8, 9-五氫-(視需要為4-酮基、4-硫酮基或4一亞 胺基）-(1分或2刃-嘧啶并[1，2-a]吡唑并[4, 3-e]嘴《定 化合物。 2’如申請專利範圍第1項所述之呈游離型或鹽型之化合 物’其卡，該化合物係選自下述之任一者： 4’ 5, 7, 8-四氫-(1及或2^〇-味〇坐并[1，2-技]°比唾并 [4，3~e]β密咬、 4’ 5, 7, 8-四氫-(1及或2^〇-味〇坐并[1，2~a]°比唆并 [4, 3-e]嘧啶-4(5H)-酮、 4’ 5, 7, 8-四氫-(1及或2^〇-〇米°坐并[1，2~a]n比嗤并 [4, 3-e]嘧啶—4(5仍-硫酮、 4’ 5’ 7, 8-四氫-(1及或2«-咪唑并[1，2-a>比唑并 [4, 3-e]嘧啶-4(5^-亞胺、 4, 5, 7, 8, 9-五氫-(1及或2^0-嘧啶并[1，2-a>比唑并 [4, 3-e]嘧啶、 4’ 5, 7, 8, 9-五氫-(1及或2^0-嘧啶并[1，2-a]吡唑并 [4, 3-e]嘧啶-4(5仍-酮、 4’ 5, 7, 8, 9-五氫-(1及或2i〇-嘧啶并[1，2-a>比唑并 [4,3-e]嘧啶-4(5^-硫酮、以及 4’ 5’ 7, 8, 9-五氫-(1及或2仍-嘧啶并[1，2-a>比唑并 95246 1 201206937 [4,3-e]嘧啶-4(5£)-亞胺。 3·=申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，該化 口物為呈游離型或鹽型之式I化人物·

   式I 式中 (〇 Q 為-C(=S)-、-C(=N(R2D))_、_c(=〇)_或 CH2 ; (ii) L 為-〇-； (iii) Ri為Η或Ci-4烧基（例如，甲基或乙基）； (iv) h為Η或Ch院基（例如，甲基或異丙基）以及R2 及R3獨立地為： Η、 視需要被鹵基或羥基取代之Ci Β烷基（例如，甲 基或異丙基）（例如，匕及均為甲基，或r2 為Η及R3為甲基、乙基、異丙基或經乙基）、 芳基、 雜芳基、 (視需要之雜）芳基Ch烷基、或 R2及R3和與其連接之碳一起形成3至6員環；或 K為Η及R3及匕一起形成二、三或四亞甲基橋鍵 95246 2 201206937 (車乂佳為其中R3及R4 —起且有順或b能 、名丨貝式組態，例如，於攜帶 分別具R及S組態之R3及R4之碳處）； (ν) Rs 為 a)-D-E-F，其中： D為單鍵、Ch伸烷基（例如，亞甲基、伸乙基 或伸丙-2-炔-卜基）或_c(=〇)—; E為單鍵、C1-4伸烧基（例如，亞甲基、《-)、 伸芳基（例如，伸苯基）、芳基Ci 4伸烷基（例 如，亞苄基）或伸雜芳基（例如，伸。比啶基）； 以及 F為 Η、 芳基（例如，苯基）、 雜芳基（例如，吡啶基、二唑基、三唑基如 吡啶基、咪唑-1-基、吡唑-1-基、 1，2, 4-三嗤-1-基）、 鹵基（例如，F、Bj·、C1)、 C1-4炫基（例如，曱基）、 鹵基Cl_4烧基（例如，三氟曱基）、 鹵基Cl-4烧氧基、 Cl-4烧氧基（例如，甲氧基）、 ~C(0)-Rl5 ' -N(R16)(R17)、 -S(0)2R21、 95246 C3-7環烷基（例如，環戊基或環己基）、或 雜C3-7環院基（例如，吡洛唆基（例如’ β比哈 咬_1-基、°比咯啶-2-基或吡咯啶-3-基）、 哌啶基（例如，哌啶_2_基）、四氫—一吡 喃-4-基或嗎啉基）； 其中’ D、Ε及F獨立地及視需要被選自於 下列之一或多個群組所取代： 自基（例如，F、C1或Br)、 Cl_4烷基（例如，甲基或丙-2-炔-1-基）、 齒基Cl—4烷基（例如，三氟甲基）、以 及C!-4烷氧基（甲氧基）； 例如，F為視需要被選自齒基及ci 6烷基之 一或多個群組所取代之雜芳基（例如，吡 啶基（例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡 啶-4-基）、噻二唑基（例如，丨，2, 3_噻二 4基））、一 σ坐基（例如，咪嗤_ 1 —基或 吡唑基）、三唑基（例如，1，2, 4-三唑 -1-基）、四唑基或鸣二唑基（例如， 1’2, 4-嘴二唑—3—基），例如，4一甲基—咪 唑-1-基、卜甲基-咪。坐〜2—基、5_氣啦啶 2基、6-氟吡啶-2-基、3__氟11比咬_2_基、 4-氟吡啶-2_基、4, 6—二氯吡啶_2_基； 或F為視需要被一或多個自基取代之芳基 95246 4 201206937 (例如，苯基），例如，4—氟苯基； 或F為視需要被c,—6烷基取代之C3 7雜環烷 基（例如，吡咯啶基），例如，卜甲基吡咯 啶~3-基、卜甲基吡咯啶一2_基、1乙基哌 咬-1-基或卜甲基哌啶一2-基； b)經取代（例如，被齒基Cl_4烷基取代）之雜芳基G 4 烷基； 或 c)為具式A之基團且與式卜比唑并基團上之一氮原 子連接 r12

   R9 式A 式中’ X、Y及Z獨立地為N或c，及R8、R9、Rn 及R12獨立地為Η、鹵素（例如，Cl或F)、-Ci-4 燒基-N(R22)(R23)(例如’胺甲基、異丙基胺甲 基或異丁基胺甲基）、或-Cl-4烧基-雜C3-8環烧基 (例如，吡咯啶-1-基甲基）；以及r1q為： 氫、 鹵素（氯基或氟基）、 Cl-4院基、 5 95246 201206937 三氟甲基）、 ’三氟甲氧基）、 鹵基Cl]烧基（例如， 齒基Ch烷氧基（例如 Cl-4氧基、 C3-7壞貌基、 雜C3-7魏基（例如，対錄或派咬基如 哌啶-2-基或吡咯啶_2_基）、 t齒烷基（例如’三氟甲基）、 芳基（例如，苯基）、 雜芳基(例如，α比唆基（例如㈣-2-基、吧 啶3-基、吡啶—4_基）、噻二唑基（例如， 1,2’3_噻二唑—4-基））、二唑基（例如， 咪峻—卜基或°比唾]-基）、三唾基（例 如丨’ 2’ 4~二唑-1-基）、四唑基或曙二 唑基（例如，1，2, 4-噚二唑-3—基）、〜 芳羰基（例如，苯甲醯基）、 Ch烷基確酿基（例如，甲基確酿基）、 胺基磺醯基(例如，-s(0)2-N(Rl8)(Rl9))、 雜芳基緩基、 Cl _4烧幾基（例如，甲幾夷）、 Cl-4院氧縣、（例如，-C⑻〇CH3)、 -C(0)0H 、 4基C"4院氧緩基（例如，三氟曱幾基）、 -C(0)N(Ri8)(R19)、或 -Ch烧基-N(Rl8)(Rl9)(例如，甲胺甲基 95246 6 201206937 其中，芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立 地及視需要被選自鹵基（例如’ F或C1)、 Ch烧基（例如，曱基或丙{块^—基）、匕4 烧氧基、Ci-4鹵烧基（例如，三氟曱基）及_別 之一或多個群組所取代； 例如’R!。為視需要被選自_基（例如，F或ci)、 C1-4烷基（例如，甲基或丙-2-炔-1-基）、Cl_4 烧氧基、C1-4鹵炫基（例如，三氟甲基）及一 之一或多個群組所取代（例如，視需要被鹵 基或Ch烷基取代）之苯基、吡啶基、吡唑 基、哌啶基、吡咯啶基、卩等二唑基、嘧啶 基，例如R!。為1-曱基哌啶—2_基、哌啶_2_ 基、1-乙基哌啶-2-基、1-甲基吡咯啶一 2_ 基、1-甲基咪唑-2-基、齒基〇比啶基（例如 6-氟吡啶-2-基）、 惟當X、Y或Z為氮時，r8、匕或Rifl分別不存 在； (vi) R6為 Cl-4院基（例如，異丙基）、 G_7環燒基（例如，環戊基或環己基）、 芳基（例如，笨基）、 雜芳基（例如’吼咬基如吼咬-4-基）、或 芳基C!-4烷基（例如，苄基）、 其中，芳基或雜芳基視需要被選自齒基（例 •S 95246 7 201206937 如，F、Cl)、羥基、Ch烷基、Cw烷氧 基及C3—8環烧基之一或多個群經所取 代’例如，R6為3-氣苯基或4-氟苯基； (vi i) η = 〇 或 1 ; (viii) 當 n=l 時 ’ Α 為-C(Ri3Ru)-，其中，尺13及 r14獨 立地為Η、Ci—4烷基、芳基、雜芳基、（視需要之 雜）芳基Ch烷氧基或（視需要之雜）芳基Cl_4烷 基或Ru或R“可與R2或R4形成二、三或四亞甲 基橋鍵； (ix) Rl5為C1-4烷基（例如，甲基）、鹵基Ci 4烷基（例 如’二氟甲基）、-OH、-〇Ci-4院基（例如，-〇cH3)、 芳基（例如’苯基）或-N(R16)(R17); (X) Rl6及Rn獨立地為η或C!-4烷基； (xi) ^及心獨立地為 Η、 Cl-4烷基、 C3-8環院基、 雜C3-8環烷基、 芳基（例如，苯基）、或 雜芳基； 其中，該芳基或雜芳基視需要被選自於下列之 一或多個群組所取代： 鹵基（例如，氟苯基如4-氟苯基）、 經基（例如，羥苯基如4-經苯基或2- 8 95246 201206937 羥笨基）、 Cl-6狡(基、 鹵基Cl-6烷基、 Cl-6燒氧基、 芳基、 雜芳基、以及 C3-8環烷基； (XII) R2〇為Η、Ch烷基（例如，甲基）或c3 7環烷基； (XIII) R21 為 G-6烷基（例如，甲基）*_N(Ri8)(Rig); (xiv) R22及R23獨立地為Η或Ch烷基（例如，曱基）。 4·如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物，其 中’該化合物係選自下述任一者： A)呈游離型或鹽型之具下式π之化合物：

   式II 式中 (1) Q 為-c(=s)-、-C(=N(R2Q))_、_c(=〇)_A CH2 ; 11 L 為-0-; (ill)匕為H或c,—4燒基（例如’曱基或乙基）； Civ) R4為Η或Ch烧基（例如，甲基或異丙基）以及R 95246 9 201206937 和r3獨立地為： Η ' 視需要被4基或羥基取代之Cm烷基（例如， 甲基或異丙基）（例如，匕及反3均為甲 基’或R2為Η及R3為曱基、乙基、異 丙基或經乙基）、 芳基、 雜芳基、 (視需要之雜）芳基C!—6燒氧基、或 (視需要之雜）芳基Ci-e烧基、或 R2及R3和與其連接之碳一起形成3至6員 環；或 匕為Η以及匕及&一起形成二、三或四亞 甲基橋鍵 (較佳為其中匕及L 一起具有順式組態，例 如’於攜帶分別具R及S組態之匕及 匕之碳處）； 為 ，其中 〇為Cm伸烷基（例如，亞甲基、伸乙基或伸 丙-2-炔-1-基）； E為伸芳基（例如，伸苯基）；及 F為芳基（例如，苯基）、雜芳基（例如，吡 啶基、二唑基、三唑基如吡啶〜2—基、咪 95246 10 201206937 嗅一卜基、吼唑基、1，2, 4-三唑-1-基）、 C3-7環烷基（例如，環戊基或環己基）、或 雜G-7環烧基（例如，吡咯啶基（例如，吡 洛咬-1-基、吡咯啶-2-基或吡咯啶一3_ 基）、旅咬基（例如，派咬_2_基）、四氫_從_ 吼喃-4-基或嗎啉基），其中，F視需要被 一或多個鹵基或Ch烷基取代，例如，F 為4-甲基-咪唑基、卜曱基一嗦唑_2一 基、5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、4, 6-二氣 吡啶-2-基、4-氟苯基、ι_甲基吡咯啶_3_ 基、1曱基°比°各咬-2-基、1-乙基ο底咬一1 一 基或1-甲基派咬-2-基； b)為具式A之基團且與式η吡唑并基團上之一 氮原子連接

   式中，X、Υ及Ζ獨立地為Ν或c，r8、r9、R"及Rl2 獨立地為Η、自素（例如，C1或F)，及Ri〇為 95246 11 201206937 C3-7環烷基、雜c3-7環烷基（例如，吡咯啶基或 派咬基如α底咬_2 -基或D比p各咬-2-基）、芳基（例 如，苯基）、或雜芳基（例如，吡啶基（例如吡 淀-2-基、α比咬-3-基、D比咬-4-基）、或°塞二0坐 基（例如，1，2, 3-嘆二吐-4-基））、二唾基（例 如ί π米β坐-1 —基或π比α坐—1 -基）、^ α坐基（例如， 1，2, 4-三唑-1 -基）、四α坐基或曙二°坐基（例如， 1，2,4-噚二唑-3-基），其中，芳基、雜芳基、 環烷基及雜環烷基獨立地及視需要被一或多 個鹵基（例如，F或C1)或Ch烷基取代，例如， Ri〇為4-曱基-味°坐-1-基、1-甲基_口米°坐-2_ 基、5-敗吼咬-2-基、6-氣°比唆-2-基、3-氟σ比 啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、4, 6-二氯°比咬-2-基、4-氟笨基、1-甲基吡咯啶-3-基、1-甲基 °比洛咬-2-基、1-乙基派咬_1-基或1-曱基旅 咬-2-基； (vi) Re 為 G-4烷基（例如，異丙基或異丁基）、 C3-7環烷基（例如，環戊基或環己基）、 芳基（例如，苯基）、 雜芳基（例如，°比咬基如β比咬-4-基）、 芳基Cw烷基（例如，苄基）、 其中，芳基或雜芳基視需要被一或多個鹵基 (例如，F、C1)、經基、Cl-6烧基、Cl-6 12 95246 201206937 烷氧基、C3-8環烷基取代，例如，r6為 異丙基、異丁基、環戊基、環己基、苯 基、3-氣苯基或4-氟苯基； (vii) η = 〇 或 1 ; (viii) 當n=l 時，a為-C(R13R14)-，其中，Rl3及 Rl4獨 立地為Η或Cm烷基、芳基、雜芳基、（視需要 之雜）芳基Ci-4烷氧基 '(視需要之雜）芳基Cl 4 烧基或心或可與匕或匕形成二、三或四亞 甲基橋鍵； (IX) R2()為H'Ch烷基（例如，曱基）或c3_7環烷基； B)呈游離型或鹽型之具下式Ιπ之化合物：

   式111 式中 -C(=0)-或 CH2 ; (1) Q 為-COS)-、-c(=n(r2。））— (ii) L 為-0-; ’甲基或乙基）； ’甲基或異丙基）以及 (iii) Ri4 H或Ch烷基（例如 (iv) R4為H或Cm烷基（例如 及R3獨立地為： 95246 13 3 201206937 視需要被齒基或羥基取代之Cw烧基（例如， 甲基或異丙基）（例如，R2及匕均為甲基， 或R2為Η及R3為甲基、乙基、異丙基或羥 乙基）、 方基、 雜芳基、 (視需要之雜）芳基Gw烷氧基、或 (視需要之雜）芳基C!—6烧基、或 Κ及R3和與其連接之碳一起形成3至6員環; 或 匕為Η以及匕及匕一起形成二、三或四亞甲 基橋鍵 (較佳為其中R3及L 一起具有順式組態，例 如，於攜帶分別具R及S組態之匕及匕之 碳處）； (V) R5 為 E-F，其中 〇為Cw伸烷基（例如，亞甲基、伸乙基或伸丙 -2-炔-1-基）； E為伸芳基（例如，伸苯基）；及 • F為芳基（例如，苯基）、雜芳基（例如，吼啶 基、一唑基、三唑基如°比咬“2-基、咪唑_1一 ^ 比°坐基、L 2, 4_三唑-1-基）、C3-7 裱烷基（例如，環戊基或環己基）、或雜C3_7 95246 14 201206937 環烷基（例如，吡咯啶基（例如，叽咯啶 基、吡咯啶-2-基或吡咯啶-3-基）、哌啶基 (例如，哌啶-2-基）、四氫吡喃-4_基或 嗎啉基），其中，F視需要被一或多個鹵基 或Ci-e燒基取代，例如，F為4一甲基—咪唑 -1-基、1-甲基-味唑一2-基、5-氟吡啶一2_ 基、6-氟η比咬_2—基、3-氟吼咬—2-基、4_ 氟吡啶-2-基、4, 6-二氣吡啶-2-基、4-氟苯 基、1-?基吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶_2_ 基、卜乙基哌啶-1-基或1-曱基哌啶〜2—美. 或 土’ b)為具式A之基團且與式ΠΙ吡唑并基團上之一氮 原子連接 r12

   Rg 式A S 式中’ X、Y及Z獨立地為n或c，Re、R9、及r12 獨立地為H或鹵素（例如，C1或F)，及Ri。為 C3-7環烧基、雜C3—7環烧基（例如，吼u各咬基或 哌啶基如哌啶-2-基或吡咯啶基）、芳基（例 如’本基）、或雜芳基（例如，比唆基（例如他 95246 15 201206937 疋2基、π比咬基、π比唆-4-基）、或σ塞二〇坐 基（例如’ 1，2,3-噻二唑-4-基））、二唑基（例 如米嗅〜丨~基或〇比嗤-1-基）、三0坐基（例如， 1，2,4'~三唑-1-基）、四唑基、噚二唑基（例如， i，2,4—噚二唑-3-基），其中，芳基、雜芳基、 環炫基與雜環烧基獨立地及視需要被一或多 個齒基（例如，F或（：1)或Cw烷基取代； (vi) R6 為： Cl-4烷基（例如，異丙基）、 C3—7環烷基（例如，環戊基或環己基）、 芳基（例如，苯基）、 雜芳基（例如，吡啶基如吡啶-4-基）、 八中方基或雜方基視需要被一或多個鹵基（例 如’ F或C1)、羥基或Cm烷基取代，例如， Re為3~•氯苯基或4_氟苯基； (vii) η = 〇 或 i ; (vni)當 n=i 時 ’ a 為_c(Ri3Ri4)_，其中，及 Ri4獨 立地為Η或Cm烷基、芳基、雜芳基、（視需要 之雜）芳基Ci-4烷氧基、（視需要之雜）芳基Ci 4 烧基或R丨3或Rh可與R2或&形成二、三或四亞 甲基橋鍵； (IX) R2D為H、Ch烧基（例如，甲基）或C37環烷基； C)呈游離型或鹽型之具下式IV之化合物： 95246 16 201206937

   式ιν 式中 (i) Q 為~C(=s) (i i) L 為· -C(=N(R20))---c(=0)-或 CH2 ; 或罐(例如，甲基或乙基) ，其中 D為Cm伸烷基（例如，亞甲基、伸乙基或伸丙 炔-1-基）； E為伸芳基（例如，伸苯基）； F為芳基（例如，笨基）、雜芳基（例如，d比啶 基、二唑基、三唑基如吡啶_2_基、咪唑 基、吼唾-1-基、丨，2, 4—三唾+基）、G 7 環烷基（例如，環戊基或環己基）、或雜〇3 7 環烷基（例如，吡咯啶基（例如，吡咯啶―卜 基、吡咯啶-2-基或吡咯啶-3-基）、哌啶基 (例如，哌啶-2-基）、四氫吡喃_4_基或 嗎啉基），其t，F視需要被一或多個鹵基 s 95246 17 201206937 或Cm烷基取代’例如，F為4-甲基-味唾 ~1~基、1-甲基-咪唑-2-基、5-氟°比咬-2- 基、6-氟°比咬-2-基、3-氟"比咬-2-基、4- 氟吡啶-2-基、4, 6-二氯η比咬-2-基、4-氟苯 基、1-曱基吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶_2_ 基、1-乙基哌啶-1-基或i-甲基哌啶_2_基； 或 b)為具式A之基團且與式iv吡唾并基團上之一氮 原子連接 r12

   1V8 ^9 Κπ ^ P,„ „H、南素(例如，Cl㈣，及Rl。為 说基、雜C3_7魏基（例如， 美 派唆基如派咬基或姆^ 定ϋ 如，苯基）、或雜实其mi 土）方基（例 …其 （例如，吡啶基(例如， 比咬-2-基〜3_基、 唑基（例如，1，2,3、耆二峻—4次塞一 如，咪唑_1~其+ 4〜基））、二唑基（例 十坐1基或吡唑一卜基）、二 “，[三唑—卜…山甘—唑基…如’ 基）、四唑基、噚二唑基（例如， 95246 18 201206937 =2,4~噚二唑-3-基），其中，芳基、雜芳基、 環烷基及雜環烷基獨立地及視需要被一或多 個1*基（例如，F或Cl)、Cw烷基取代； (v) R6 為： Cw烷基（例如，異丙基）、 C3-7i衣烷基（例如，環戊基或環己基）、 芳基（例如，苯基）、 雜芳基（例如，吡啶基如吡啶-4-基）、 其中’方基或雜芳基視需要被一或多個鹵基（例如， F、C1)、羥基或Cl_6烷基取代，例如，匕為3_ 氣苯基或4-氟苯基； (vi) R2。為h、Cl_4院基（例如，甲基）或環院基； D)呈游離型或鹽型之具下式k化合物：

   式中 (i) Q 為~C(=〇); (ii) L 為~〇-; (111) L為G-4烧基（例如，甲基或乙基）； 19 95246 201206937 且與式比唾并基團上之一氮 (iv) R5為具式a之基團 原子連接

   式中’ X、Y及Z為c，r8、Rg、R"及Ri2獨立地為H 及Ri〇為： 雜CM環烷基（例如，吡咯啶基或哌啶基如哌 咬-2-基或吨11各11定_2_基）、 芳基（例如，苯基）、或 雜^'基（例如，η比咬基（例如吼咬—卜基 '。比咬 -3-基、吡啶-4-基）、或噻二唑基（例如， 1，2,3-噻二唑-4-基））、二唑基（例如，咪 唑-1-基或吡唑-1-基）、三唑基（例如， 1,2’4-三唑-1-基）、四唑基或嘴二唑基 (例如，1，2,4-噚二唑-3-基）、 其中，芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立 地及視需要被一或多個鹵基（例如，F戋 Cl)、Cim烧基取代，例如r1()為甲基一 咪唑―1—基、卜曱基-咪唑-2-基、=吡 啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、3—氟吡啶—2_ 95246 20 201206937 基、4-氟吡啶-2-基、4, 6-二氯吡啶-2-基、4-象苯基、1_曱基°比洛淀_3 -基、1_ 甲基°比洛咬-2-基、1-乙基p底淀_1-基或 1-曱基哌啶-2-基； (V) Re 為 C3-7環烷基（例如，環戊基或環己基）、 芳基（例如，苯基）、 雜芳基（例如，°比咬基如11比唆-4-基）、 芳基Cm烷基（例如，苄基）、 其中，芳基或雜芳基視需要被一或多個鹵基（例如， F、C1)、經基、Cl-6烧基、C卜6烧氧基、C3-8環 烷基取代，例如，r6為異丙基、異丁基、環戊 基、環己基、苯基、3-氯苯基或4-氟苯基； E)呈游離型或鹽型之具下式VI之化合物： L-—

   式中 (i) Q 為-C(=0); (i i) L 為-0_ ; s 21 95246 201206937 (III) Rl為Cl.4院基（例如，甲基或乙基）； (IV) R5為具式A之基團且盥 / 原子連接 且料vi対并基團上之-氮

   R 11 Ri ，中’ X、Y及Z為c，R8、R9、Rll及Ri2獨立地為Η， 及Ri。係選自哌咬基（例如，派咬_2_基）、吼洛 啶基（例如，吡咯啶—2-基）、吡啶基（例如吡啶 -2-基、吡啶基）、二唑基（例如，吡唑―卜 基）、6-氟吡啶-2-基、卜甲基吡咯啶一3一基、 I甲基吼·1各咬-2-基、1 —乙基0辰0定_1基或I一 甲基派咬-2-基； (v) Re 為 C3-7環貌基（例如，環戊基或環己基）、 芳基（例如，苯基）、 雜芳基（例如，吡啶基如^比啶_4_基）、 方基Cl—4烧基（例如，节基）、 其中’芳基或雜芳基視需要被一或多個齒基 (例如’ F、C1)、經基、Cu烷基、Cl_6炫 氧基、C3-8環炫基取代， 95246 22 201206937 例如，匕為環戊基、環己基、苯基、3-氯苯基 或4-氟笨基； F)呈游離型或鹽型之具下式VII之化合物：

   式中 (i) Q 為-C(=〇); (i i) L 為-〇-; (iii) Ri為Ci-4烧基（例如，甲基或乙基）； (iv) 為具式A之基團且與式VII吡唑并基團上之一 氮原子連接

   式中’ X、Y及Z為c，R8、Rg、Rii及Rlz獨立地為H， 及R!。係選自哌啶基（例如，哌啶基）、吡咯 95246 23 201206937 吡啶基（例如，吡 咬基（例如，°比洛咬-2 -基）、 咬-2-基、吡啶-3-基）、二唑基（例如，。比〇坐一 基）、6-氟°比咬-2-基、1-曱基α比ρ各咬〜3〜爲 1-曱基吡咯啶-2-基、1-乙基哌啶·^〜基或] 甲基哌啶-2-基； (ν) Re係選自環戊基、環己基、苯基、3_氣笨基或4— 氟苯基； G)呈游離型或鹽型之具下式νπΐ之化合物：

   式中 ⑴ Q 為-c(=〇); (ii) L 為; (ill)匕為Ch烷基（例如，甲基或乙基）； (lv) Rs為具式A之基團且與式VIII吼唑并基團上之 一氮原子連接 95246 24 201206937 R12 b，X\，\r I K10 Rg 式A 式中’ X、Y及Z為C’ R8、r9、R"及Rl2獨立地為H， 及Rl°為吡啶—2_基、6-氟吡啶-2-基、1-甲基 吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶_2一基、丨一乙基哌 唆-1-基或1-甲基旅唆一2-基； (v) Re為苯基或4_氟苯基。 5·如申凊專利範圍第3至4項中任一項所述之呈游離型或 鹽型之化合物，其中，Riq係選自5-氟吼啶-2-基、6- 氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基之任一 者。 •如申清專利範圍第1至5項中任一項所述之呈游離型或 鹽型之化合物，其中，該化合物係選自下述任一者：

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   7. —種醫藥組成物，其包含摻合醫藥上可接受之稀釋劑或 載體之呈游離型或醫藥上可接受鹽型之如申請專利範 圍第1至6項中任一項所述之化合物。 26 95246 201206937 8· 一種治療下述任何症狀之方法：巴金森氏症、不寧腿顫 抖、運動失能症、亨汀頓氏舞蹈症、阿茲海默氏症、藥 物弓丨起之運動障礙、抑鬱症、注意力缺乏症、注意力缺 乏過動症、踪鬱症、焦慮、睡眠疾患、嗜睡症、認知損 傷、失智症、妥瑞氏症候群、自閉症、χ染色體易裂症 候群、精神興奮劑戒斷、藥物成癮、心血管疾病、中風、 充血性心臟疾病、高血壓或肺性高血壓、性功能障礙、 軋°而、丨艾性阻塞性肺臟疾病、過敏性鼻炎、以及自體免 疫及炎性疾病；女性性功能障礙、運動閉經、無排卵、 V經、更年期症狀、甲狀腺機能減退症、經前症候群、 早產、不孕症、月經週期不規則、子宮異常出血、骨質 ，症、多發性硬化症、前列腺肥大、前列腺癌、甲狀 機能減退症、雌激素弓丨起之子宮_增生或癌症、1 特徵為於表現醜之細胞中c腑及/或cGMp含量低、 或CMP及/或cGMP傳訊途徑受抑制）之任何疾病或症 、及/或其特徵為多巴胺D1受體傳訊活性降低之任何 疾病或症狀、經由增強黃體酮傳訊可改善之任何疾病或 症狀、精相、精神分裂症、«分錄減、類精神 分裂性疾患、精神性失常、妄想疾患、狂躁（例如於急 仏狂發作及雙極性情感疾患中）、創傷性腦損傷；該 方法^括投與需要該等治療之病患有效量之呈游離型 或醫藥上可接受鹽型之如中請專利範圍第項中任 —項所述之化合物、或如申請專利範圍第7項所述之醫 樂組成物。 95246 201206937 9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該症狀為巴 金森氏症。 10. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該症狀為認 知損傷。 11. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該症狀為嗜 睡症。 12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，進一步包括投與 有其需要之病患選自中樞神經系統興奮劑、莫達非尼 (modafinil)、抗抑#劑、伽馬經基丁酸之一個或多個 化合物。 13. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該症狀為女 性性功能障礙。 14. 如申請專利範圍第13項所述之方法，進一步包括投與 有其需要之病患選自包括雌二醇、雌三醇、雌二醇酯 類、黃體酮及黃體素之群組之一個或多個化合物。 15. —種治療青光眼或眼壓升高之方法，該方法包括局部投 與有其需要之病患的眼睛，於眼睛可相容載體中治療有 效量之呈游離型或醫藥上可接受鹽型之如申請專利範 圍第1至6項中任一項所述之化合物。 16. 如申請專利範圍第8項之方法，其中，該症狀為創傷性 腦損傷。 17. —種延長或提高睫毛生長之方法，該方法係利用投與有 其需要之病患的眼睛有效量之前列腺素類似物例如百 瑪前列素（bimatoprost)，附隨、同時或相繼投與有效 28 95246 201206937 量之呈游離型或醫藥上可接受鹽型之如申請專利範圍 第1至6項中任一項所述之化合物。 18. —種使用呈游離型或醫藥上可接受鹽型之如申請專利 範圍第1至6項中任一項所述之化合物、或如申請專利 範圍第7項所述之醫藥組成物（製造藥劑）治療或預防 處理如申請專利範圍第8至17項中所述之任何症狀之 用途。 19. 一種附隨、同時或相繼使用前列腺素類似物例如百瑪前 列素以及有效量之呈游離型或醫藥上可接受鹽型之如 申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物於延長 或提高睫毛生長之用途。 20. —種醫藥組成物，其包含組合或結合醫藥上可接受之稀 釋劑或載體之呈游離型或醫藥上可接受鹽型之如申請 專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物，以用於治 療如申請專利範圍第8至17項中任一項所述之任何疾 病或症狀。 29 95246 201206937 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。（本案無圖式) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：（無） 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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