KR20200100780A - 암치료용 약학적 조성물 - Google Patents

암치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20200100780A
KR20200100780A KR1020207021014A KR20207021014A KR20200100780A KR 20200100780 A KR20200100780 A KR 20200100780A KR 1020207021014 A KR1020207021014 A KR 1020207021014A KR 20207021014 A KR20207021014 A KR 20207021014A KR 20200100780 A KR20200100780 A KR 20200100780A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
purin
dihydro
amino
methyl
Prior art date
Application number
KR1020207021014A
Other languages
English (en)
Inventor
카심 무크티아르
수제이 바수
스리칸스 라우두리
애쉬윈 메루
Original Assignee
임페티스 바이오사이언시즈 엘티디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 임페티스 바이오사이언시즈 엘티디. filed Critical 임페티스 바이오사이언시즈 엘티디.
Publication of KR20200100780A publication Critical patent/KR20200100780A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 또는 화학식 4의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하학적 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며 상기 조성물은 A2A/A2B 수용체의 억제를 통하여 병증 또는 장애를 치료하는 용도로 사용된다. 또한 본 발명의 약제학적 조성물은 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신장암(renal cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 신경교세포암(glial cancer), 흑색종암(melanoma cancer), 송과체암(pineal gland cancer) 또는 폐암(lung cancer)으로부터 선택된 암종으로 인한 증상 또는 장애를 개선하는데 사용하는 약의 제조에 사용된다.
[화학식1] [화학식2]
Figure pct00013
Figure pct00014

[화학식3] [화학식4]
Figure pct00015

Description

암치료용 약학적 조성물
본 발명은 암치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 상세하게는 A2A/A2B 수용체를 억제하여 전립선암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 유방암, 결장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암 또는 폐암에서 선택된 암 또는 그로 인한 병증 및 장애의 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
아데노신(adenosine)은 광범위한 생리학적 기능의 내인성 조절제이며 여러 병리에 관련된다. 최근의 약리학적 연구에 따르면 아데노신 수용체는 최소 3가지의 아형(A1, A2A, A2B 및 A3)으로 구성되는 것이 확인 되었다.
상기 A1 및 A3 수용체는 아데닐레이트 사이클라제(adenylate cyclase)를 억제하는 G-단백질에 대한 커플링을 통해 세포내 cAMP의 수준을 하향 조절하는 것으로 알려졌으며 이에 반하여 A2A 및 A2B 수용체는 아데닐레이트사이클라제(adenylate cyclase)를 활성화시키며 세포내 cAMP의 수준을 증가시키는 G-단백질과 커플링되는 것이 알려져 있다.
생리학 및 병태생리학적 관점에서 아데노신 및 이의 수용체의 역할을 이해하고 의약화학 관점에서 이들 수용체에 대한 연구를 수행한 결과 이를 이용한 약물개발 및 잠재적 치료 가능성이 확인되었다. 선택적 리간드와 유전자 변형 된 마우스를 이용한 약리학적 분석 결과, 염증성 질환, 패혈증, 심장마비, 허혈-재관류 손상, 혈관손상, 척수손상, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 천식, 당뇨병, 비만, 염증성장질환, 망막증 및 파킨슨병(PD)과 같은 다양한 질병에서 아데노신 수용체(Ars)의 역할이 밝혀졌다.
중추 신경계에서, A2A 길항제는 항우울제 특성을 보이며 인지기능을 자극 할 수 있는 것으로 알려졌으며 역학적 분석 결과, 파킨슨병 환자에서 카페인으로부터 보호하는 역할을 하는 것으로 확인되었다. 또한, A2A 수용체 밀도는 운동 제어 기능을 조절하는 기저핵에서 매우 높은 것으로 밝혀졌다. 따라서, 선택적 A2A 길항제는 파킨슨병(Trends Pharmacol. Sci. 1997, 18, 338-344) 및 알츠하이머 병과 같은 노인성 치매, 정신병, 및 뇌졸중을 포함하는 신경 퇴행성 질환으로 인한 운동 장애를 개선하고 뇌 허혈의 치료에 잠재적인 효과가 있는 것으로 알려졌다. 또한 A2A 길항제는 주의력 결핍 장애, 주의력 부족 과잉 행동 장애, 피라미드 증후군(예를 들어, 근긴장이상증, 무신경통, 및 슈도파킨슨증), 지각성운동이상증, 수면 중 불안한 다리 증후군 및 주기성 사지운동과 같은 비정상적인 운동 장애에 관련된 치료 또는 관리에 사용될 수 있다. 상기 결과들은 특허문헌 WO 02/055083, WO 05/044245 및 WO 06/132275에 개시되어있다. 특허문헌 US 2007-037033 및 WO 01/058241에는 아데노신 A2A 길항제가 근위축성측삭경화증, 간경변증, 섬유증 및 지방간의 치료에 유용 하다는 결과가 개시되어 있으며, WO 06/009698에는 A2A 수용체 길항제가 중독성 행동의 완화에 유용하다는 결과가 개시되어 있으며, A2A 수용체 길항제가 경피증과 같은 질병에서 피부 섬유증의 치료 및 예방에 유용하다는 결과(Arthritis & Rheumatism, 2006, 54 (8), 2632-2642)가 개시된 바 있다.
파킨슨병(PD)은 증상을 완화시키거나 질병의 진행을 늦추기 위해 약물을 이용할 수 있지만 명확한 예방적 치료가 없는 장애이다. 상기 파킨슨병의 치료를 위한 다양한 전략 중에서 A2A AR 차단제는 파킨슨병 치료에 대한 잠재적인 접근법으로 간주되고 있다. A2A AR은 뇌 내부의 선조체(striatum), 측좌핵(nucleus accumbens) 및 후결절(olfactory tubercle)에서 풍부하게 발현된다. D2 도파민 수용체와 A2A의 공동발현은 아데노신 및 도파민 작용제가 운동 활성의 조절에서 길항 효과를 나타내는 GABA활동성 striatopallidal 신경에서 보고된바 있으며 striatopallidal 신경에서 A2A AR이 활성화되면 도파민에 대한 D2 수용체의 친화성을 감소시켜 D2 수용체의 효과를 길항하는 것으로 알려져 있다. 또한 A2A 및 D2 수용체 사이의 음성상호작용은 PD의 치료에 관련하여 신규한 치료 접근법으로서 A2A 길항제 작용을 원리로 한다 (Pharmacol. Ther. 2005, 105, 267). 최근의 결과에 따르면, A2A는 다른 G-단백질-커플링 된 수용체와 기능성 이종 수용체 복합체를 형성 할 수 있다는 것이 알려졌는데 그 예로서 D2 수용체 및 mGlu5 수용체는 PD에서 A2A 길항제의 가능성에 대한 새로운 기회를 제안한 바 있다(J. Mol. Neurosci. 2005, 26, 209).
아데노신 신호전달은 세포사멸, 혈관 신생 및 전-염증(pro-inflamatory) 기능을 제공하는 것으로 알려져 있으며 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 발병과 관련dl 있을 수 있다 (Trends in Pharmacological Sciences, 2003, 24, 8). 세포 외 아데노신은 체내에서 세포보호기능을 갖는 국소조절제로서 작용한다. 아데노신이 조직 보호 및 복구에 미치는 영향은 네 가지 범주로 나눌 수 있다: 1) 수요에 대한 산소 공급 비율 증가; 2) 세포 컨디셔닝에 의한 허혈 손상으로부터 보호; 3) 항염증 반응 유발; 그리고 4) 혈관 신생의 촉진.
최근 A2A 수용체는 암 치료를 위한 면역 요법의 개발에서 흥미로운 진보를 보여 주었다(Cancer Immunol Res. 2015, 3, 506-517). 종양 미세 환경에서 아데노신의 생성은 항종양 면역 감시를 피하고 전이를 증가시키기 위해 암 세포에 의해 사용되는 활성 대사 메커니즘이다. 종양 세포 및 기질 세포에서 고도로 발현되는 엑토뉴클레오타이다아제(Ectonucleotidase) CD73 및 CD39는 종양 세포를 사멸시킴으로써 방출된 ATP를 아데노신으로 전환시키는 역할을 한다. A2A 수용체를 통한 아데노신 신호 전달은 종양 성장 및 전이에 기여하는 종양 미세 환경에서 전종양반응(pro-tumoral response)을 향상시킨다. A2A 수용체는 T-세포, 수지상 세포, 자연살해세포(NK 세포)를 포한하는 여러 면역 세포에서 발현된다. T-세포 및 NK 세포에서 A2A 수용체가 활성화되면 세포 증식, 사이토카인 생성 억제 및 종양 사멸 활동 감소의 방법으로 면역억제를 유발된다. 따라서 A2A 길항제는 단독 또는 기존의 면역요법 또는 방사선 요법 또는 화학 요법과 병용하여 사용되는 경우 여러 유형의 암에서 항종양 반응을 유도 할 수 있다. A2A 길항제 요법으로 혜택을 볼 수 있는 암의 종류로는 흑색종암, 삼중 음성(triple negative) 유방암, 대장암, 결장직장암, 폐암, 전립선암, 신장세포암, 비소세포폐암, 방광암, 자궁경부암, 외음부암, 항문암, 식도암, 전이성두경부암, 간암, 림프종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암, 급성 골수성 백혈병, 및 카포시 육종이 있다.
A2B 아데노신 수용체 아형 (Feoktistov, et al. I. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402)은 다양한 인간 및 쥐 조직에서 확인되었으며 혈관 색조, 평활근 성장, 혈관형성, 간포도당생성, 장운동, 장분비 및 비만세포탈과립의 조절에 관여한다.
또한 A2B 수용체는 비만 세포 활성화, 천식, 혈관 색조 조절, 심장 근육 세포 수축성, 세포 성장, 유전자 발현, 혈관 확장, 세포 성장 조절, 장 기능 및 신경 분비 조절 (Pharmacological Reviews, 2003, 49, 4).에 관여한다.
A2B 수용체는 비만 세포 기능을 조절한다. 아데노신은 아데닐레이트사이클라아제(adenylate cyclase) 및 단백질 키나아제C(protein kinase C)를 활성화시키고 마우스 골수 유래 비만 세포에서 자극된 매개체 방출을 강화시킨다. HMC-1에서 A2B 수용체의 활성화는 IL-8 방출을 증대시키고 IL-8의 PMA-유도분비를 강화시킨다. 따라서, 아데노신은 비염증성 매개체의 방출을 향상시키기 위해 비만 세포에 작용함으로써 천식 반응에 기여할 것이다(Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 1999, 12, 111-114). 폐섬유아세포의 근섬유 아세포로의 변환은 COPD의 주요 원인기작으로 판단되며 상기 프로세스에는 A2B AR의 활성화에 의한 것이다. 선택적 A2B 길항제는 폐섬유증에 유익한 영향을 미칠 것으로 예상된다(Curr. Drug Targets, 2006, 7, 699-706; Am. J. Resper. Cell. Mol. Biol., 2005, 32, 228). A2B 길항제는 상처 치유 제로 사용될 수 있다. A2B AR의 활성화는 혈관 신생 인자의 방출을 증가시킴으로써 혈관 신생을 촉진하고 A2B 길항제는 혈관 신생을 차단하는데 유용하다(Circ. Res., 2002, 90, 531-538). A2B AR은 억제심장섬유아세포 (CF)의 증식에 관여 할 수 있다(Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2004, 287, H2478-H2486). 아데노신은 장상피에서 ClTR 분비를 자극하므로 CFTR 돌연변이를 가진 낭포성섬유증환자에 적용 가능한 치료법으로 알려졌다(Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2008, 39, 190-197). 고친화도 A2B 길항제는 통각에서 A2B의 역할을 암시하는 열판 모델에서 효과적이므로 잠재적 진통제로서 사용될 수 있다 (J. of J. of Pharmacol. and Exp. Ther., 2004, 308, 358-366).
A2B 수용체는 IL-6의 방출에 관여한다. 또한 A2B 수용체가 IL-6이 질병과 관련된 염증 과정의 맥락에서 알츠하이머 병에서 역할을 결과가 발표된 것으로 보아 A2B 수용체 길항제는 알츠하이머 병에 유용한 것으로 판단된다.
A2B AR은 Na+-linked 글루코스 또는 글루타민이 흡수되는 동안 산화질소생성의 자극에 관여라며 작용제 자극시 간세포에서 포도당 생산에 관여한다. A2B-수용체 길항제는 주로 아데노신 토누스가 생체 내에서 증가하거나 시험관 내에서 인슐린 방출이 증가되는 조건 하에서 혈장 인슐린 수준을 증가시킴으로써 항당뇨병 가능성을 보였다. 따라서 A2B 길항제는 당뇨병의 치료를 위한 신규한 표적으로서 작용할 수 있다.
A2B 아데노신 수용체의 아데노신 활성화는 인간 망막 내피 세포에서 cAMP 축적, 세포 증식 및 VEGF 발현을 증가시키는 것으로 입증되었다. A2BAdoR의 활성화는 인간 망막 내피 세포에서 혈관 내피 세포 성장 인자 mRNA 및 단백질 발현을 증가시켰다. 아데노신은 또한 시험 관내에서 망막 내피 세포 증식 및 모세관 형태 형성에 대해 VEGF와의 상승효과를 갖는다. 이러한 활성은 상처 치유에 필요하지만, 내피 세포의 과다증식은 당뇨병성 망막 병증으로 이어진다. 또한, 종양에서 혈관의 바람직하지 않은 증가가 발생한다. 따라서 내피에서 A2B 수용체에 대한 아데노신의 결합억제는 혈관 형성을 완화시키거나 예방하며, 망막병증을 예방하고 종양형성을 억제 할 것이다.
종양 미세 환경에서 아데노신 생성은 항 종양 면역 감시를 피하고 전이를 증가시키기 위해 암 세포에 의해 사용되는 활성 대사 메커니즘이다. 종양 세포 및 기질 세포에서 고도로 발현되는 엑토뉴클레오티다아제 CD73 및 CD39는 종양 세포를 사멸시킴으로써 방출된 ATP를 아데노신으로 전환시킨다. A2B 수용체는 정상 조건인 세포에서 낮은 수준으로 발현되나 종양미세환경에 해당하는 저산소 조건에서 상향 조절된다. A2B 수용체의 활성화는 혈관 신생을 촉진하고 종양 미세 환경에서 T 세포 및 골수성 유도 억제 세포 (MDSC) 매개 면역 억제를 유발한다. A2B 길항제는 단독으로 또는 기존의 면역 요법 또는 방사선 요법 또는 화학 요법과 병용하여 사용될 때 다수의 유형의 암에서 항 종양 반응을 유도 할 수 있다. A2B 길항제 요법으로 치료가 가능한 암으로는 흑색종, 삼중음성 유방암, 대장암, 결장직장암, 폐암, 전립선암, 신장세포암, 비소세포폐암, 방광암, 자궁경부암, 외음부암 또는 항문암, 식도암, 전이성 두경부암, 간암, 림프종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암, 급성 골수성 백혈병, 및 카포시 육종이 있다.
아데노신 A2B 수용체는 어디에나 존재하며 다수의 생물학적 활성을 조절한다. 예를 들어, 아데노신은 내피 세포상의 A2B 수용체에 결합하여 혈관 신생을 자극하며 혈관에서 평활근 세포 집단의 성장을 조절한다. 또한 아데노신은 비만 세포에서 A2B 수용체를 자극하기 때문에 제 1 형 과민 반응의 원인이 되며 장에서 A2B와의 결찰(ligation)에 의해 위분비 활성을 자극한다.
상기와 같은 대부분의 아데노신에 의한 생물학적 효과는 정상적인 조직 항상성을 유지하기 위해 필요한 것이나 특정한 생리학적 변화 조건에서 그 효과를 조절하는 것이 바람직하다. 예를 들어, A2B 수용체의 결합은 내피 세포의 성장을 촉진함으로써 혈관 신생을 자극한다. 이러한 활성은 상처 치유에 필요한 기작이나 내피세포의 과다한 증식으로 당뇨병성 망막병증이 유발될 수 있으며 종양 주변의 과도한 혈관형성을 유도하게 된다. 따라서 내피에서 A2B 수용체에 대한 아데노신의 결합을 억제하게 되면 과도한 혈관형성을 완화 및 예방할 수 있으며, 망막 병증 및 종양형성을 억제 할 수 있다.
A2B 수용체는 장상피세포의 기저측 도메인인 결장에서 발견되며 리간드에 의해 염화물의 분비가 증가되기 때문에 설사의 원인이 된다. 상기 A2B 수용체에 의한 설사는 콜레라 및 티푸스와 같은 전염병에서 흔하게 나타나는 치명적인 합병증이다. 따라서 A2B 길항제는 장내 염화물 분비를 차단하는데 사용될 수 있으며 설사와 같은 염증성 위장관 장애의 치료에 유용하다. A2B 수용체와 아데노신에 관련된 다른 부정적인 생물학적 효과에는 치매 및 알츠하이머 병과 관련된 사이토카인인 뇌 IL-6를 과도하게 자극하는 것이다.
따라서 A2A/A2B 수용체를 타겟으로 하는 길항제를 포함하는 조성물을 제공하게 되면 암과 같이 A2A/A2B 수용체의 조절과 관련된 다양한 질병의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 명세서에서 언급된 특허문헌 및 참고문헌은 각각의 문헌이 참조에 의해 개별적이고 명확하게 특정된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 삽입된다.
WO 02/055083 WO 05/044245 WO 06/132275 US 2007-037033 WO 01/058241 WO 06/009698 WO 2012038980 WO 2010103547
Trends Pharmacol. Sci. 1997, 18, 338-344. Arthritis & Rheumatism, 54 (8),2006, 2632-2642. J. Mol. Neurosci. 2005, 26, 209. Cancer Immunol Res. 2015, 3, 506-517. Feoktistov, et al. I. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402. Pharmacological Reviews, 2003, 49, 4. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 1999, 12, 111-114. Curr. Drug Targets, 2006, 7, 699-706; Am. J. Resper. Cell. Mol. Biol., 2005, 32, 228. Circ. Res., 2002, 90, 531-538. Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2004, 287, H2478-H2486. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2008, 39, 190-197. J. of J. of Pharmacol. and Exp. Ther., 2004, 308, 358-366.
본 발명은 A2A/A2B 수용체를 억제하여 암을 치료할 수 있는 A2A/A2B 수용체 길항제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다. 상기 암은 전립선암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 유방암, 결장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암 또는 폐암이다.
본 발명의 다른 목적 및 기술적 특징은 이하의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 구체적으로 제시된다.
본 발명은 화학식1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 유사체(analog), 호변이성질체 형태(tautomeric form), 입체이성질체(stereoisomer), 기하이성질체(geometrical isomer), 다형체(polymorph), 수화물(hydrate), 용매화물(solvate), 대사산물(metabolite) 및 전구약물(prodrug)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
Figure pct00001
여기서 ---은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 O, S 또는 NRa로부터 선택되고;
Y1은 N 또는 CH로부터 선택되고;
Y2는 NR5, O 또는 CR5R6으로부터 선택되고;
Y3은 N, CH, CH2,C(=O), 또는 C(=S)로부터 선택되고;
Y4는 N, C 또는 CH로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 hydrogen 또는 alkyl로부터 선택되고;
R3은 -A-Z-B-Q이고;
여기서, A는 존재하지 않거나 alkylene, alkenylene, 또는 alkynylene으로부터 선택된 기이고;
여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자에 의해 임의 치환되거나 -O-, -S(O)p-, -N(Ra)-, 및 -C(O)로 구성된 군에서 에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
alkylene, alkenylene 및 alkynylene은 -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, cyano, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, alkoxyalkoxy, alkyl, 또는 cycloalkyl로 임의로 치환되고;
Z는 존재하지 않거나 cycloalkyl 또는 heterocyclyl로부터 선택되고;
여기서 cycloalkyl 및 heterocyclyl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, azido, cyano, keto, thiocarbonyl, -SO3H, aminocarbonylamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRbS(O)2Rb 또는 -S(O)pRc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
B가 존재하지 않거나 alkylene, alkenylene 또는 alkynylene으로부터 선택된 기이고;
여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자에 의해 임의 치환되거나 -O-, -S(O)p-, -N(Ra)-, 및 -C(O)로 구성된 군에서 에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환;
alkylene, alkenylene 및 alkynylene은 hydroxy, amino, aminoalkyl, cyano, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, carboxy, carboxyalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy 또는 alkyl로 임의로 치환되고;
Q는 hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 또는 heteroarylalkyl에서 선택되고;
여기서 alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 및 heteroarylalkyl은 치환되지 않거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, azido, cyano, nitro, keto, thiocarbonyl, cyanoalkyl, cyanoalkylcarbonyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nC(O)R7, -(CRdRe)nSR7, -(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, -(CRdRe)nC(O)NR8R9, -(CRdRe)nNR8C(O)OR7, -(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9, -NRbS(O)2Rb, -S(O)pRc, -SO3H, -S(O)2NRaRa, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 또는 heteroarylalkyl로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, haloalkoxy, perhaloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 및 heteroarylalkyl로 구성된 군에서 선택되고;
여기서 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, 및 heterocyclylalkyl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, aminocarbonylamino, azido, cyano, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, keto, nitro, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb(또는 -S(O)pRc), thiocarbonyl, -SO3H, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
R5 및 R6은 hydrogen, hydroxy, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, cyanoalkyl, haloalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 hydrogen, alkyl, halogen, haloalkyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nCOOR7, -(CReRe)nC(O)R7, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl 또는 heterocyclylalkyl로부터 선택되고;
R8 및 R9는 hydrogen, alkyl, haloalkyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nC(O)R7, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 상기 R8 및 R9는 동시에 포화 또는 부분 불포화된 단환식(monocyclic) 또는 이환식(bicyclic) 고리계를 형성하고 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 추가 헤테로 원자를 가지며, 상기 고리계는 halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nSR7, -(CRdRe)nNR8R9, oxo, alkylsulfonyl, -(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nC(O)NR8R9, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, 또는 heteroarylalkyl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
Ra는 hydrogen 또는 alkyl로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
Rd 및 Re는 hydrogen, -OR7, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, 및 alkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하고,
상기 약제학적 조성물은 A2A/A2B 수용체의 억제를 통해 병증 또는 장애를 치료하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식2의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변이성질체 형태, 입체이성질체, 기하이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
Figure pct00002
여기서
Y는 N 또는 CR로부터 선택되고;
R은 Hydrogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, 또는 aryl로부터 선택되고;
R1은 alkyl, alkenyl 및 alkynyl로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자로 임의 치환되거나 헤테로 원자가 고리에서 N에 인접하지 않는 경우 -S(O)p-, -N(Ra)-, -C(O) 및 -O-로 구상된 군에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
p는 0, 1 또는 2에서 선택되고;
여기서 alkyl, alkenyl 및 alkynyl은 비치환되거나 alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, -SO3H, aminocarbonylamino, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Ra, 또는 -S(O)pRa로 독립적으로 치환되고;
R2는 hydrogen, halogen, cyano, nitro, carboxy, acyl, aminocarbonyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, alkoxy, -NRbRb, -S(O)pRb, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl 및 heteroaryloxy로 구성된 군에서 선택되고;
여기서 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, carboxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy 및 Rb는 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroxyamino, alkoxyamino, aminocarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, -SO3H, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkenyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, -S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R3은 hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl; wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl are unsubstituted or substituted independently with alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy, -SO3H, aryl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 구성된 군에서 선택되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxyd, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
X는 임의 치환 된 arylene이거나 임의 치환된 heteroarylene이고;
A는 결합, (C1-C6)alkylene, (C2-C6)alkenylene 또는 (C2-C6)alkynylene기에서 선택되고;
여기서 1 내지 4 개의 methylene 기는 임의로 O, -S(O)p-, -N(Rb)-, 또는 -C(O)-로부터 독립적으로 선택된 기로 치환되고;
여기서 alkylene, alkenylene, 및 alkynylene은 비치환 또는 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
B는 hydrogen, heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
여기서 heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, 및 heteroaryl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, arylalkyl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
Ra는 hydrogen 또는 alkyl로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl로부터 선택되고;
Rd는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하고,
상기 약제학적 조성물은 A2A/A2B 수용체의 억제를 통해 병증 또는 장애를 치료하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식 3 또는 4의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변이성질체 형태, 입체이성질체, 기하이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
여기서 R1은 하나 이상의 methylene기가 헤테로 원자로 임의 치환되거나 헤테로 원자가 고리에서 N에 인접하지 않는 경우 -S(O)p-, -N(Ra)-, -C(O) 및 -O-로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환된 alkyl이고;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
여기서 alkyl은 비치환되거나 alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, aminocarbonylamino, hydroxyamino, 또는 alkoxyamino로 치환되고;
R2는 hydrogen, halogen, cyano, nitro, carboxy, acyl, aminocarbonyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, alkoxy, -NRbRb, -S(O)pRb, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl 및 heteroaryloxy로 구성된 군에서 선택되고;
여기서 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, carboxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy 및 Rb는 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroxyamino, alkoxyamino, aminocarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, -SO3H, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkenyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, -S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R'및 R"은 hydrogen, 또는 alkyl로부터 독립적으로 선택되되, R'및 R"은 동시에 O 또는 포화 또는 부분 불포화 상태의 저급 cycloalkyl 고리계로 나타낼 수 있고;
R3은 alkyl, aryl, -C(O)R4 및 -P(O)(OR5)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, 또는 -NR6R7로부터 선택되고;
R5는 hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, -CH2OC(O)alkyl, 또는 -CH2OC(O)Oalkyl로부터 선택되거나, 2개의 R5기가 동시에 포화 또는 부분 불포화 상태인 5환식 또는 6환식 고리계를 형성하며 2개의 R5기가 halo, alkyl, aryl 또는 heteroaryl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
R6 및 R7은 hydrogen, alkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R6 및 R7은 동시에 포화 또는 부분 불포화 상태인 단환식(monocyclic) 고리계를 형성하며 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 추가 헤테로 원자를 가지되, 여기서 고리계는 halo, alkyl, alkoxy, 또는 -NR8R9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
R4,R5,R6 및 R7은 hydroxyl, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, -NR8R9, -C(O)OR10, -OC(O)R10 또는 -NC(O)R10로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
R8 및 R9는 hydrogen 및 alkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 hydrogen, hydroxy, halogen, amino, substituted amino, cyano, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, aryl 또는 arylalkyl로부터 선택되고;
X는 임의 치환된 arylene 또는 임의 치환된 heteroarylene이고;
A는 결합, 또는 (C1-C6)alkylene에서 선택되되, 여기서 1 내지 4개의 methylene기는 임의로 O로부터 독립적으로 선택된 기로 치환되고;
여기서 alkylene은 비치환 또는 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
B는 hydrogen, heterocyclyl, cycloalkyl, aryl 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
여기서 heterocyclyl, cycloalkyl, aryl 및 heteroaryl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, arylalkyl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino ,cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
D 는 -O-, -S(O)p-, 또는 -N(Ra)-에서 선택되고;
Ra는 hydrogen 또는 alkyl이고;
Rb는 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군에서 선택되고;
Rc는 hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl로부터 선택되고;
Rd는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이고; t는 1 또는 2인 것을 특징으로 하고,
상기 약제학적 조성물은 A2A/A2B 수용체의 억제를 통해 병증 또는 장애를 치료하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 A2A/A2B 수용체 길항제로 치료할 수 있는 포유동물의 질환 또는 증상의 치료를 위한 화학식1, 화학식2, 화학식3, 화학식4 및 이의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변이성질체 형태, 입체이성질체, 기하이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물의 화합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물이 치료적 유효량으로 포함된 의약 조성물 및 이를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 A2A/A2B 수용체 길항제로 치료할 수 있는 포유동물의 질환 또는 증상의 치료를 위한 화학식1, 화학식2, 화학식3, 화학식4 및 이의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변이성질체 형태, 입체이성질체, 기하이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물의 화합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물이 치료적 유효량으로 포함된 의약 조성물 및 이를 사람(환자)에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 A2A/A2B 수용체를 억제하므로 치료할 수 있는 질환 또는 증상의 치료를 위한 화학식1, 화학식2, 화학식3, 화학식4 및 이의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변이성질체 형태, 입체이성질체, 기하이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물의 화합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 화합물이 치료적 유효량으로 포함된 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법을 제공하며 상기 질환과 증상은 전립선암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 유방암, 결장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암 또는 폐암이다.
본 발명은 A2A/A2B 수용체를 억제하는 길항제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 이를 이용한 치료방법을 제공하므로 A2A/A2B 수용체의 억제를 통해 암의 병증 및 그로 인한 장애를 개선할 수 있는 효과가 있다.
당업자는 본 발명에 구체적으로 설명된 것 이외의 변형 및 수정이 가능하다는 것을 인식하고 있으므로 본 발명이 가능한 모든 변형 및 수정을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에서 언급되거나 지시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물은 개별적이거나 집합적이거나 상기 단계 또는 특징 중 임의의 하나 또는 둘 이상 모든 조합을 포함할 수 있다.
하기에서 본 명세서에서 사용된 용어의 정의 및 예를 설명한다. 상기 정의는 당업자에게 본 발명의 나머지 부분에 비추어 이해되어야한다. 본 발명에 사용된 용어는 당업자에게 인식되고 공지된 의미를 포함하나 편의상 및 본 발명의 완전성을 위하여 특정 용어의 의미가 하기에 기재된다.
본 발명에 사용되는 "하나", “어느 하나” 및 "상기"는 문법적 대상 중 하나 이상을 지칭하기 위해 사용된다.
본 명세서에서 문맥상 달리 요구되지 않는 한, “포함한다”는 의미는 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 배제하지 않는 정수 그룹으로서 언급된 정수 또는 그 단계를 포함하는 것으로 이해 될 것이다.
"포함하는"이라는 용어는 "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미하는 것으로 사용되며 "포함하는" 및 "포함하지만 이에 제한되지 않는"은 상호 교환적으로 사용된다.
본 명세서에 걸쳐 제공된 구조식에서, 달리 구체적으로 언급되지 않는 하기 용어는 다음과 같이 정의된다.
본 발명의 "알킬(alkyl)"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개의 탄소원자를 갖는 1가 라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소쇄를 지칭한다. 탄소수는 17, 18, 19 또는 20일 수 있으며, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소원자일 수 있으며, 보다 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소원자일 수 있다. 상기 용어는 methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, n-hexyl, n-decyl, tetradecyl등과 같은 그룹으로 예시된다.
본 발명의 "알킬렌(alkylen)"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11,12, 13, 14개의 탄소원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄의 2가 라디칼을 의미하고, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 탄소원자일 수 있으며, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소원자일 수 있으며, 보다 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소원자일 수 있다. 이 용어는 methylene (-CH2-), ethylene(-CH2CH2-), propylene isomers (예를 들어 -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-)등과 같은 그룹으로 예시된다.
본 발명의 "치환된 알킬(substituted alkyl)" 또는 "치환된 알킬렌(substituted alkylene)"은 다음과 같다.
1) 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의 된 바와 같은 알킬기 또는 알킬렌기는 alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, heteroarylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, carboxyalkyl, -SO3H, aryl, aryloxy, heteroaryl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Ra 및 -S(O)pRb,으로 구성된 군으로부터 선택된 기이며 여기서 여기서 각각의 Ra는 hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl 및 heterocyclyloxy로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Rb는 hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl이다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano, 및 -S(O)pRc로부터 임의로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환 될 수 있으며 여기서 Rc는 alkyl, aryl, 또는 heteroaryl이고 p는 0,1 또는 2이다.
2) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 원자에 의해 중단된 상기 알킬기 또는 알킬렌기는 oxygen, sulfur 및 NRd로부터 독립적으로 선택되며 여기서 Rd는 hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, carbonylalkyl, carboxyester, carboxyamide 및 sulfonyl로부터 선택된다. 모든 치환기는 alkyl, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano, or -S(O)pRc에 의해 임의로 추가로 치환 될 수 있으며 여기서 Rc는 alkyl, aryl, 또는 heteroaryl 이고 p는 0, 1 또는 2이다.
3) 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖는 상기 알킬 또는 알킬렌기 또한 상기 정의된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 원자에 의해 중단될 수 있다.
본 발명의 "알케닐(alkenyl)"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개의 탄소원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소기의 1가 라디칼을 의미하며, 바람직하게는 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소원자를 가지며, 더욱 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소원자 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 이중결합(비닐), 더욱 바람직하게는 1개의 이중결합을 갖는다. 바람직한 알케닐은 ethenyl, vinyl(-CH=CH2), 1-propyleneorallyl(-CH2CH=CH2), isopropylene(-C(CH3)=CH2), 또는 bicyclo[2.2.1]heptene일 수 있다.
본 발명의 "알케닐렌(alkenylen)"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개의 탄소원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소기의 2가 라디칼을 의미하며, 바람직하게는 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자, 더욱 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자 및 1, 3, 4, 5 또는 6 개의 이중결합 (비닐), 바람직하게는 1개의 이중 결합을 갖는다.
본 발명의 "치환된 알케닐(substituted alkenyl)"은 알킬, 알케닐, 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 알케닐기를 지칭하며 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, thiocarbonyl, carboxy, carboxyalkyl, -SO3H, aryl, aryloxy, heteroaryl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Ra 및 -S(O)pRb로부터 임의로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 임의 치환 될 수 있으며 여기서 Rb는 aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl이고 p는 0, 1 또는 2이다. 특별히 정의 되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano, 및 -S(O)pRc로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 추가로 치환 될 수 있으며 여기서 Rc는 alkyl, aryl, 또는 heteroaryl 이고 p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 "알키닐(alkynyl)"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개의 탄소원자를 갖는 불포화 탄화수소의 1가 라디칼을 지칭하고, 바람직하게는 17, 18, 19 또는 20개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지며, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아세틸렌(트리플 결합) 불포화 부위, 바람직하게는 1개의 트리플 결합을 가지며 알키닐기는 ethynyl, (-C≡CH), propargyl(또는 prop-l-yn-3-yl,-CH2C≡CH), homopropargyl(orbut-1-yn-4-yl,-CH2CH2C≡CH)을 포함한다.
본 발명의 "알키닐렌(alkynylene)"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개의 탄소원자를 갖는 분 지형 또는 비분 지형 불포화 탄화수소 기의 디 라디칼을 의미하며, 바람직하게는 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자, 더욱 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 1, 3, 4, 5 또는 6개의 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화 부위, 바람직하게는 1개의 삼중 결합을 갖는다.
본 발명의 "치환된 알키닐(substituted alkynyl)"은 알킬, 알케닐, 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 알키닐기를 지칭한다. 상기 치환기는 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, keto, thiocarbonyl, carboxy, carboxyalkyl, -SO3H, aryl, aryloxy, heteroaryl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Ra 및 -S(O)pRb이며 여기서 각각의 Ra는 hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl 및 heterocyclyloxy이며, 여기서 Rb는 alkyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl이고 p는 0, 1 또는 2이다. 달리 정의되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3,amino, substituted amino, cyano, 및 -S(O)pRc이고 여기서 Rc는 alkyl, aryl, 또는 heteroaryl이며 p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 "사이클로 알킬(cycloalkyl)"은 부분적으로 불포화된 단일 사이클릭고리 또는 다중 축합고리를 갖는 3 내지 20 개의 탄소 원자의 카보사이클릭(carbocyclic)기를 지칭한다. 예를 들어 시클로알킬기는 cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclooctyl등과 같은 단일고리구조이거나 adamantanyl, bicyclo[2.2.1]heptane, 1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl, (2,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl), 또는 aryl기가 융합된 carbocyclic기일 수 있다.
본 발명의 "치환된 시클로알킬(substituted cycloalkyl)"은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 cycloalkyl기를 지칭하며 상기 치환기는 alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, oxo, thiocarbonyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, aminosulfonyl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -C(O)R 및 -S(O)pRb이며 여기서 R은 hydrogen, hydroxyl, alkoxy, alkyl, cyclocalkyl, 및 heterocyclyloxy이며 Rb는 alkyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl이고 p는 0, 1 또는 2이다. 달리 정의되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 치환 될 수 있으며, 상기 치환기는 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano, and-S(O)pRc, 여기서 Rc는 alkyl, aryl, 또는 heteroaryl이며 p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 "할로(Halo)"또는 "할로겐(Halogen)"은 단독으로 또는 임의의 다른 용어, 예를 들어 클로로(Cl), 플루오로(F), 브로모(Br) 및 요오도(I)와 같은 할로겐과 조합될 수 있다.
본 발명의 "할로알킬(Haloalkyl)"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 할로알킬기를 지칭한다. alkyl기는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화 될 수 있다. Haloalkyl의 대표적인 예에는 fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3-fluoropropyl, 및 3-chloropropyl, 3-bromopropyl을 포함하며 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 "알콕시(alkoxy)"는 R'''-O-기를 지칭하고, 여기서 R'''는 임의로 치환된 alkyl 또는 임의로 치환된 cycloalkyl, 또는 임의로 치환된 alkenyl 또는 임의로 치환된 alkynyl; 또는 임의로 치환된 cycloalkenyl이다. alkoxy기의 대표적인 예로는 methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 및 trifluoromethoxy가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 "아미노카보닐(aminocarbonyl)"은 각각의 R1이 독립적으로 hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl 또는 둘 모두의 R1기가 연결되어 heterocyclic기(예를 들어 morpholino)를 형성하는 -C(O)NR'R'기를 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano, 및 -S(O)pRc로부터 임의로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 임의 치환 될 수 있으며 여기서 Rc는 alkyl, aryl, 또는 heteroaryl 이고 p는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 "아실아미노(acylamino)"는 각각의 R"이 독립적으로 hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, 또는 heterocyclyl인 -NR"C(O)R"기를 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 선택 될 수 있으며 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano, and-S(O)pRc로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 더 치환될 수 있으며 여기서 Rc는 alkyl, aryl, 또는 heteroaryl 이고 p는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 "아실옥시(acyloxy)"는 -OC(O)-alkyl기, -OC(O)-cycloalkyl기, -OC(O)-aryl기, -OC(O)-heteroaryl기, 및 -OC(O)-heterocyclyl기를 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano, or -S(O)pRc로부터 선택된 기에 의해 추가로 임의 치환 될 수 있으며 여기서 Rc는 alkyl, aryl, 또는 heteroaryl이고 p는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 "알콕시알킬(alkoxyalkyl)"은 alkyl기의 수소원자 중 하나 이상이 alkoxy기로 대체된것을 지칭한다. alkoxyalkyl의 대표적인 예로는 methoxymethyl, methoxyethyl, 및 ethoxymethyl등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 "아릴옥시알킬(aryloxyalkyl)"은 -alkyl-O-aryl기를 지칭한다. aryloxyalkyl의 대표적인 예로는 phenoxymethyl, naphthyloxymethyl, phenoxyethyl, naphthyloxyethyl을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 "디알킬아미노(dialkylamino)"는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지쇄 alkyl기가 결합된 amino기를 지칭한다. dialkylamino의 대표적인 예로는 dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, dipropylamino, dibutylamino등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 "시클로알킬알킬(cycloalkylalkyl)"은 cycloalkyl라디칼(radical)로 치환된 alkyl라디칼을 지칭한다. cycloalkylalkyl의 대표적인 예로는 cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 1-cyclopentylethyl, 1-cyclohexylethyl, 2-cyclopentylethyl, 2-cyclohexylethyl, cyclobutylpropyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylbutyl등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 "아미노알킬(aminoalkyl)"은 (C1-6)alkylene에 부착된 amino기를 지칭한다. aminoalkyl의 대표적인 예로는 to aminomethyl, aminoethyl, 1-aminopropyl, 2-aminopropyl등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. aminoalkyl의 amino기는 alkyl로 1회 또는 2회 치환될 수 있다. aminoalkyl의 대표적인 예로는 methylaminomethyl, methylaminoethyl, methylaminopropyl, ethylaminoethyl등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 디알킬아미노알킬(dialkylaminoalkyl)의 대표적인 예로는 dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, N-methyl-N-ethylaminoethyl등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 "아릴(aryl)"은 phenyl과 같은 단일고리 또는 biphenyl과 같은 다중고리 또는 naphthyl 또는 anthranyl과 같은 다중축합(융합)고리를 갖는 6 내지 20 개의 탄소원자 방향족 carbocyclic기를 지칭한다. 바람직하게는 상기 aryl은 phenyl, naphthyl등을 포함한다.
본 발명의 "아릴렌(arylene)"은 상기 aryl기의 2가 라디칼(diradical)을 의미한다. 그 예로는 1,4-phenylene, 1,3-phenylene, 1,2-phenylene, 1,4'-biphenylene등이 있다.
특별히 제한되지 않는 한, aryl 또는 arylene기는 alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, carboxy, carboxyalkyl, -SO3H, aryl, aryloxy, heteroaryl, aminosulfonyl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Ra 및 -S(O)pRb로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환 될 수 있으며 여기서 각각의 Ra는 hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rb는 hydrogen, alkyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl이고 p는 0. 1, 또는 2이다.
본 발명의 "아릴알킬(arylalkyl)"은 aryl 및 alkylene이 상기 alkylene기에 공유 결합된 aryl기를 지칭한다.
본 발명의 "임의 치환된 아릴알킬(optionally substituted arylalkyl)"은 임의로 치환된 alkylene기에 공유 결합된 임의 치환된 aryl기를 지칭한다. 상기 arylalkyl기는 benzyl, phenethyl, naphthylmethyl이 있다.
본 발명의 "아릴옥시(aryloxy)"는 -O-aryl기를 의미하며, 여기서 aryl기는 상기 임의 치환된 aryl기를 포함한다.
본 발명의 "아릴티오(arylthio)"는 -S-aryl기를 지칭하며, 여기서 aryl기는 상기 임의 치환된 aryl기를 포함한다.
본 발명의 "치환된 아미노(substituted amino)"는 -NR'R'기를 지칭하고, 여기서 R'은 hydrogen, alkyl, cycloalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonyl, aryl, heteroaryl 및 heterocyclyl로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano, 및 -S(O)pRc로부터 선택된 기로 임의로 추가 치환 될 수 있으며 여기서 Rc는 alkyl, aryl, 또는 heteroaryl이고 p는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 "카르복시알킬(carboxyalkyl)"은 -alkylene-C(O)OH기를 지칭한다.
본 발명의 "알킬카르복시알킬(alkylcarboxyalkyl)"은 -alkylene-C(O)ORd기(여기서, Rd는 alkyl, cycloalkyl임)이며, alkyl, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano, 또는 -S(O)pRc로부터 선택된 기에 의해 추가로 임의 치환 될 수 있으며 여기서 Rc는 alkyl, aryl, 또는 heteroaryl이고 p는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 탄소 원자를 갖는 방향족 사이클릭(aromatic cyclic)기이며 하나 이상의 고리내에서 산소(O), 질소(N) 및 황(S)으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 지칭한다. 상기 heteroaryl기는 단일고리(예를 들어 pyridyl 또는 furyl) 또는 다중축합고리(예를 들어, indolizinyl, benzothiazolyl, 또는 benzothienyl)를 가질 수 있으며 그 예로서 [1,2,4] oxadiazole, [1,3,4] oxadiazole, [1,2,4] thiadiazole, [1,3,4] thiadiazole, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, isoindole, indole, indazole, purine, quinolizine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, carbazole, carboline, phenanthridine, acridine, phenanthroline, isothiazole, phenazine, isoxazole, phenoxazine, phenothiazine, furan, thiophene, oxazole, thiazole, triazole, triazine을 포함하며 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 "헤테로아릴렌(heteroarylene)"은 상기 heteroaryl기의 2가 라디칼을 의미한다.
특별히 제한되지 않는다면, heteroaryl 또는 heterarylene기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환 될 수 있으며 상기 치환기는 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, thiocarbonyl, carboxy, carboxyalkyl, -SO3H, aryl, aryloxy, heteroaryl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Ra 및 -S(O)pRb로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며 여기서 Rb는 hydrogen, alkyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl이며 p는 0, 1, 또는 2이다. 달리 정의되지 않는 한, 모든 치환기는 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano, and-S(O)nRc로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가 치환 될 수 있으며 여기서 Rc는 alkyl, aryl, 또는 heteroaryl이고 p는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 "헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl)"은 heteroaryl 및 alkylene기가 상기 alkylene기에 공유 결합된 heteroaryl기를 지칭한다.
본 발명의 "임의로 치환된 헤테로아릴알킬(optionally substituted heteroarylalkyl)"은 임의 치환된 alkylene기에 공유 결합된 임의 치환된 heteroaryl기를 지칭한다. 상기 heteroarylalkyl기의 예로는 3-pyridylmethyl, quinolin-8-ylethyl, 또는 4-methoxythiazol-2-ylpropyl이 있다.
본 발명의 "헤테로시클릴(heterocyclyl)"은 1 내지 40개의 탄소원자 및 1 내지 10개의 헤테로원자, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 단일고리 또는 다중축합고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화기를 지칭하며 상기 헤테로원자는 고리내의 질소, 황, 인 또는 산소로부터 선택된다. 상기 헤테로시클릴기는 단일고리 또는 다중축합고리를 가질 수 있으며, tetrahydrofuranyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydroquinolinyl등을 포함한다.
정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 상기 헤테로시클릭기는 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, oxo, -C(O)R로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환 될 수 있으며, 여기서 R은 hydrogen, hydroxyl, alkoxy, alkyl and cyclocalkyl, thiocarbonyl, carboxy, carboxyalkyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, aminosulfonyl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, 및 -S(O)pRb이고, 여기서 Rb는 hydrogen, alkyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl이고 p는 0, 1, 또는 2 이다.
정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano, 및 -S(O)Rc이며 여기서 Rc는 alkyl, aryl, 또는 heteroaryl이고 p는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 "헤테로사이클릴알킬(heterocyclylalkyl)"은 heterocyclyl 및 alkylene이 상기 alkylene기에 공유 결합된 heterocyclyl기를 의미한다.
본 발명의 "임의로 치환된 헤테로시클릴알킬(optionally substituted heterocyclylalkyl)"은 임의로 치환된 alkylene기에 공유 결합된 임의 치환된 heterocyclyl기를 지칭한다.
본 발명의 "헤테로아릴옥시(heteroaryloxy"는 -O-heteroaryl를 지칭한다.
본 발명의 "티올(thiol)"은 -SH기를 지칭한다.
본 발명의 "치환된 알킬티오(substituted alkylthio)"는 -S-기로 치환된 alkyl을 지칭한다.
본 발명의 "헤테로아릴티오(heteroarylthio)"는 -S-heteroaryl기를 나타내며, 여기서 heteroaryl 기는 상기 임의 치환된 heteroaryl 기를 포함한다.
본 발명의 "설폭사이드(sulfoxide)"는 -S(O)기를 지칭한다.
본 발명의 "치환된 설폭사이드(substituted sulfoxide)"는 R이 상기 alkyl, aryl, 또는 heteroaryl로 치환된 -S(O)R기를 지칭한다.
본 발명의 "설폰(sulfone)"은 R이 alkyl, aryl, 또는 heteroaryl인 -S(O)2R기를 지칭한다.
본 발명의 "치환된 설폰(substituted sulfone)"은 R이 alkyl, aryl, 또는 heteroaryl인 -S(O)2R기를 지칭한다.
본 발명의 "A2A 수용체의 억제에 의해 개선되는 장애 또는 증상(병증)"이라는 용어는 암, 예컨대 전립선암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 특히 유방암, 대장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암, 특히 폐암 (예: 루이스 폐암종)을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 형태, 다형성으로 알려진 특성으로 결정화하는 능력을 가질 수 있으며, 이러한 모든 다형성 형태 ("다형체(polymorphs)")는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 다형성은 일반적으로 온도 또는 압력의 변화 또는 둘 모두에 대한 반응으로 발생할 수 있으며 결정화 공정의 변화로 인해 발생할 수도 있다. 다형체는 다양한 물리적 특성에 의해 구별 될 수 있으며, 전형적으로 화합물의 x-선 회절 패턴, 용해도 거동 및 융점을 이용하여 분석 가능하다.
본 발명에 기재된 화합물은 하나 이상의 카이랄(chiral) 중심 또는 이중 결합을 함유 할 수 있으므로 이중결합이성질체 (즉, "기하이성질체(stereoisomers)"), 위치이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 "입체이성질체"로서 존재할 수 있다. 따라서 본원에 도시된 화학구조는 입체이성질체 적으로 순수한 형태 (예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상 이성질체 적으로 또는 부분 입체 이성질체 적으로 순수한) 및 거울상 이성질체 및 입체 이성질체 혼합물을 포함하는 예시이거나 확인된 화합물의 모든 가능한 거울상 이성질체 및 입체 이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체 및 입체 이성질체 혼합물은 당업자에게 잘 알려진 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 사용하여 성분 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 분해 될 수 있다. 또한 상기 화합물은 에놀(enol)형태, 케토(keto)형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다.
따라서 본 발명에 도시된 화학구조는 예시되거나 식별된 화합물의 모든 가능한 호변 이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 수화된 형태 및 N-oxide와 같은 용매화 형태 뿐 만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 화합물은 수화, 용매화 또는 N-oxide 일 수 있다. 특정 화합물은 다수의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 범위 내에서는 화합물의 접합체, 유사체, 가수분해 생성물, 대사산물 및 전구체 또는 전구약물이 고려될 수 있다. 일반적으로, 특별히 지시되지 않는 한, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도와 동등하며 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 "전구 약물(prodrug)"은 활성 약물을 방출하기 위해 신체 내에서 형질 전환이 필요한 esters, carbonates, carbamates, ureas, amides 또는 phosphates와 같은 약물 분자의 유도체를 의미한다. 상기 전구 약물은 종종 모 약물(parent drug)로 전환 될 때까지 약리학적으로 비활성인 경우가 많다. 상기 전구 약물은 전형적으로 작용기를 통해 프로모이어티(promoiety)를 약물에 결합시킴으로써 수득 될 수 있다.
본 발명의 "치료 유효 용량(therapeutically effective dose)"은 치료될 증상 또는 상태를 유의하고 긍정적으로 변형시키기에 충분한 양 예를 들어, 긍정적인 임상 반응을 제공하기에 충분한 양의 화합물 또는 조성물을 의미한다. 약학 조성물에 사용하기 위한 유효성분의 유효량은 치료되는 특정 상태, 상태의 중증도, 치료 기간, 동시 요법의 특성, 사용되는 특정 활성 성분, 사용되는 특정 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 투여 경로, 및 주치의의 지식 및 전문 지식에 해당하는 유사 인자가 고려된다.
본 발명의 "프로모이어티(promoiety)"는 특정 사용 조건 하에서 절단 될 수 있는 결합을 통해 약물, 전형적으로 약물의 작용기에 결합된 기를 지칭한다. 약물과 프로모이어티 사이의 결합은 효소적 또는 비효소적 수단에 의해 절단 될 수 있다. 사용 조건 하에서, 예를 들어 환자에게 투여 한 후, 약물과 프로모이어티 사이의 결합은 절단되어 모 약물을 방출 할 수 있다. 프로모이어티의 절단은 가수 분해 반응을 통해 자발적으로 진행될 수 있으며 효소, 빛, 산에 의한 분해, 또는 온도, pH 등의 변화와 같은 물리적 환경 파라미터에 의해 비자발적으로 진행될 수 있다. 제제는 외인적으로 공급 될 수 있으며 전구 약물이 투여되는 전신 순환계에 존재하는 효소, 또는 위 또는 제제의 산성 조건과 같은 사용 조건에의 내생적으로 공급될 수 있다.
본 발명의 "약제학적으로 허용되는 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)"는 포유동물에게 투여 될 때 생리학적으로 허용 가능하며 위화감 또는 현기증을 유도할 수 있으며 알레르기 성 또는 유사한 부작용을 일으키지 않는 화합물 또는 조성물을 지칭한다.
본 발명의 "약학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산은 무기산, 예를 들어 hydrochloric, sulphuric, phosphoric, diphosphoric, hydrobromic, hydroiodic 및 nitric acid 및 유기산 예를 들어 citric, fumaric, maleic, malic, mandelic, ascorbic, oxalic, succinic, tartaric, benzoic, acetic, methanesulphonic, ethanesulphonic, benzenesulphonic 또는 p-toluenesulphonic acid일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 알칼리금속(sodium 또는 potassium) 및 알칼리 토금속(calcium 또는 magnesium)의 수산화물 및 유기염기(alkyl amine, arylalkyl amine 및 heterocyclic amine)이 포함된다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 염은 음이온(X-)의 등가물이 N원자의 양전하와 연관된 4급 암모늄화합물이다. X-는 다양한 무기산의 음이온(예를 들어 클chloride, bromide, iodide, sulphate, nitrate, phosphate) 또는 유기산의 음이온(예를 들어 acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, trifluoroacetate, methanesulphonate 및 p-toluenesulphonate) 일 수 있다. 바람직하게는 상기 X-는 chloride, bromide, iodide, sulphate, nitrate, acetate, maleate, oxalate, succinate 또는 trifluoroacetate로부터 선택된 음이온이며 더욱 바람직하게는 chloride, bromide, trifluoroacetate 또는 methanesulphonate이다.
또한, 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물은 이의 유도체, 유사체, 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 용매화물, 공결정(co-crystals), 중간체, 수화물, 대사산물, 전구 약물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물일 수 있다.
화학식 1, 화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물 패밀리에는 "E" 또는 "Z" 이성질체에서 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 및 기하 이성질체를 포함하는 이성질체 형태가 포함될 수 있다. 상기 "E" 또는 "Z" 이성질체의 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 기하학적 이성질체와 같은 일부 이성질체 형태는 당업자에 의해 물리적 또는 화학적 방법에 의해 분리 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단일 입체 이성질체, 라세미체(racemate), 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있으며 상기 모든 단일 입체 이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 설명된다.
본 발명의 화합물은 화합물에 도입 될 수 있는 수소(H), 탄소(C), 산소(O), 불소(F), 염소(Cl), 요오드(I) 및 황(S)의 동위 원소, 예컨대 2H(D), 3H(T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 35S, 36Cl 및 125I을 포함할 수 있다. 원자가 동위 원소로 표지 된 본 발명의 화합물, 예를 들어 3H, 13C, 14C 등과 같은 방사성 동위 원소는 약물의 조직 분포를 이해하는 데 사용되는 대사 연구, 운동 연구 및 양전자 방출 단층 촬영과 같은 영상화 기술에 사용될 수 있다. 수소가 중수소로 대체 된 본 발명의 화합물은 생체 내 반감기와 같은 약물의 대사 안정성 및 약동학적 특성을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물 및 이의 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하학적 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 조성물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 약제 학적 조성물은 "본 발명의 구성"으로 지칭 될 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 그의 약제약적으로 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다:
[화학식1]
Figure pct00005
여기서 ---은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 O, S 또는 NRa로부터 선택되고;
Y1은 N 또는 CH로부터 선택되고;
Y2는 NR5, O 또는 CR5R6으로부터 선택되고;
Y3은 N, CH, CH2,C(=O), 또는 C(=S)로부터 선택되고;
Y4는 N, C 또는 CH로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 hydrogen 또는 alkyl로부터 선택되고;
R3은 -A-Z-B-Q이고;
여기서, A는 존재하지 않거나 alkylene, alkenylene, 또는 alkynylene으로부터 선택된 기이고;
여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자에 의해 임의 치환되거나 -O-, -S(O)p-, -N(Ra)-, 및 -C(O)로 구성된 군에서 에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
alkylene, alkenylene 및 alkynylene은 -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, cyano, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, alkoxyalkoxy, alkyl, 또는 cycloalkyl로 임의로 치환되고;
Z는 존재하지 않거나 cycloalkyl 또는 heterocyclyl로부터 선택되고;
여기서 cycloalkyl 및 heterocyclyl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, azido, cyano, keto, thiocarbonyl, -SO3H, aminocarbonylamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRbS(O)2Rb 또는 -S(O)pRc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
B가 존재하지 않거나 alkylene, alkenylene 또는 alkynylene으로부터 선택된 기이고;
여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자에 의해 임의 치환되거나 -O-, -S(O)p-, -N(Ra)-, 및 -C(O)로 구성된 군에서 에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
alkylene, alkenylene 및 alkynylene은 hydroxy, amino, aminoalkyl, cyano, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, carboxy, carboxyalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy 또는 alkyl로 임의로 치환되고;
Q는 hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 또는 heteroarylalkyl에서 선택되고;
여기서 alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 및 heteroarylalkyl은 치환되지 않거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, azido, cyano, nitro, keto, thiocarbonyl, cyanoalkyl, cyanoalkylcarbonyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nC(O)R7, -(CRdRe)nSR7, -(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, -(CRdRe)nC(O)NR8R9, -(CRdRe)nNR8C(O)OR7, -(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9, -NRbS(O)2Rb, -S(O)pRc, -SO3H, -S(O)2NRaRa, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 또는 heteroarylalkyl로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, haloalkoxy, perhaloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 및 heteroarylalkyl로 구성된 군에서 선택되고;
여기서 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, 및 heterocyclylalkyl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, aminocarbonylamino, azido, cyano, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, keto, nitro, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb(또는 -S(O)pRc), thiocarbonyl, -SO3H, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
R5 및 R6은 hydrogen, hydroxy, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, cyanoalkyl, haloalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 hydrogen, alkyl, halogen, haloalkyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nCOOR7, -(CReRe)nC(O)R7, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl 또는 heterocyclylalkyl로부터 선택되고;
R8 및 R9는 hydrogen, alkyl, haloalkyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nC(O)R7, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 상기 R8 및 R9는 동시에 포화 또는 부분 불포화된 단환식(monocyclic) 또는 이환식(bicyclic) 고리계를 형성하고 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 추가 헤테로 원자를 가지며, 상기 고리계는 halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nSR7, -(CRdRe)nNR8R9, oxo, alkylsulfonyl, -(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nC(O)NR8R9, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, 또는 heteroarylalkyl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
Ra는 hydrogen 또는 alkyl로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
Rd 및 Re는 hydrogen, -OR7, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, 및 alkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하고,
상기 약제학적 조성물은 A2A/A2B 수용체의 억제를 통해 병증 또는 장애를 치료하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 그의 약제약적으로 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다:
여기서 ---은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 O, S 또는 NRa로부터 선택되고;
Y1은 N 또는 CH로부터 선택되고;
Y2는 NR5, O 또는 CR5R6으로부터 선택되고;
Y3은 N, CH, CH2로부터 선택되고;
Y4는 N 또는 C로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 hydrogen 또는 alkyl로부터 선택되고;
R3은 -A-Z-B-Q이고;
여기서, A는 존재하지 않거나 alkylene이고;
여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자에 의해 임의 치환되거나 -O-, -S(O)p-, -N(Ra)-, 및 -C(O)로 구성된 군에서 에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
alkylene은 -(CRdRe)nOR7, cyano, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, alkyl, 또는 cycloalkyl로 임의로 치환되고;
Z는 존재하지 않거나 cycloalkyl 또는 heterocyclyl로부터 선택되고;
여기서 cycloalkyl 및 heterocyclyl은 비치환되거나 alkyl, acyl, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, azido, cyano, keto, thiocarbonyl, -SO3H, aminocarbonylamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRbS(O)2Rb 또는 -S(O)pRc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
B는 존재하지 않거나 alkylene이고;
여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자에 의해 임의 치환되거나 -O-, -S(O)p-, -N(Ra)-, 및 -C(O)로 구성된 군에서 에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
alkylene은 hydroxy, amino, aminoalkyl, cyano, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, carboxy, carboxyalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy 또는 alkyl로 임의로 치환되고;
Q는 hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 또는 heteroarylalkyl에서 선택되고;
여기서 alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 및 heteroarylalkyl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkyl, perhaloalkyl, azido, cyano, nitro, halogen, keto, thiocarbonyl, cyanoalkyl, cyanoalkylcarbonyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nC(O)R7, -(CRdRe)nSR7, -(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, -(CRdRe)nC(O)NR8R9, -(CRdRe)nNR8C(O)OR7, -(CRdRe), NR8C(O)NR8R9, -NRbS(O)2Rb, -S(O)pRc, -SO3H, -S(O)2NRaRa, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkylaryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 또는 heteroarylalkyl로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되고; ;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, haloalkoxy, perhaloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 및 heteroarylalkyl로 구성된 군에서 선택되고;
여기서 alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, 및 heterocyclylalkyl은 비치환되거나 alkyl, acyl, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, aminocarbonylamino, azido, cyano, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, keto, nitro, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb(또는 -S(O)pRc), thiocarbonyl, -SO3H, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 hydrogen, hydroxy, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, cyanoalkyl, haloalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 또는 heteroarylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; ;
R7은 alkyl, halogen, haloalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl 또는 heterocyclylalkyl로부터 선택되고;
R8 및 R9는 hydrogen, alkyl, haloalkyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nC(O)R7, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R8 및 R9는 함께 포화 또는 부분 불포화되고 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 추가 헤테로 원자를 갖는 단환식(monocyclic) 또는 이환식(bicyclic) 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nSR7, -(CRdRe)nNR8R9, oxo, alkylsulfonyl, -(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nC(O)NR8R9, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, 또는 heteroarylalkyl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 추가로 임의로 치환되며;
Ra는 hydrogen 또는 alkyl로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
Rd 및 Re는 hydrogen, -OR7, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl 및 alkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
상기 약제학적 조성물은 A2A/A2B 수용체의 억제를 통해 병증 또는 장애를 치료하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 그의 약제약적으로 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다:
여기서 ---은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 O 또는 S로부터 선택되고;
Y1은 N이고;
Y2는 NR5이고;
Y3은 N, CH, CH2로부터 선택되고;
Y4는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 hydrogen 또는 alkyl로부터 선택되고;
R3은 -A-Z-B-Q이고;
여기서, A는 존재하지 않거나 alkylene이고;
여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자에 의해 임의 치환되거나 -O-, -S(O)p-, -N(Ra)-, 및 -C(O)로 구성된 군에서 에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
Z는 존재하지 않거나 heterocyclyl이고;
여기서 heterocyclyl은 비치환되거나 alkyl, acyl, -(CRdRe)n0R7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, haloalkyl, perhaloalkyl, cyano, halogen, keto, thiocarbonyl, -SO3H, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRbS(O)2Rb 또는 -S(O)pRc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
B는 존재하지 않거나 alkylene이고;
여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자에 의해 임의 치환되거나 -O-, -S(O)p-, -N(Ra)-, 및 -C(O)로 구성된 군에서 에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
Q는 hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, 또는 heteroaryl에서 선택되고;
여기서 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 및 heteroaryl은 비치환되거나 alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkyl, perhaloalkyl, azido, cyano, nitro, halogen, keto, thiocarbonyl, cyanoalkyl, cyanoalkylcarbonyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nC(O)R7, -(CRdRe)nSR7, -(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, -(CRdRe)nC(O)NR8R9, -(CRdRe)nNR8C(O)OR7, -(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9, -NRbS(O)2Rb, -S(O)pRc, -SO3H, -S(O)2NRaRa, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 또는 heteroarylalkyl로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되고; ;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, haloalkoxy, perhaloalkoxy, amino, substituted amino, cyano, 또는 -S(O)pRc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 및 heteroarylalkyl로 구성된 군에서 선택되고;
여기서 alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, 및 heterocyclylalkyl은 비치환되거나 alkyl, acyl, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)n COOR7, -(CRdRe)nNR8R9, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, aminocarbonylamino, azido, cyano, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, keto, nitro, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb(또는 -S(O)pRc), thiocarbonyl, -SO3H, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 hydrogen, hydroxy, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, cyanoalkyl, haloalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 및 heteroarylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; ;
R7은 hydrogen, alkyl, halogen, haloalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl 또는 heterocyclylalkyl로부터 선택되고;
R8 및 R9는 hydrogen, alkyl, haloalkyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nC(O)R7, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R8 및 R9는 함께 포화 또는 부분 불포화되고 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 추가 헤테로 원자를 갖는 단환식(monocyclic) 또는 이환식(bicyclic) 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nSR7, -(CRdRe)nNR8R9, oxo, alkylsulfonyl, -(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nC(O)NR8R9, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, 또는 heteroarylalkyl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 추가로 임의로 치환되며;
Ra는 hydrogen 또는 alkyl로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
Rd 및 Re는 hydrogen, -OR7, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl 및 alkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
상기 약제학적 조성물은 A2A/A2B 수용체의 억제를 통해 병증 또는 장애를 치료하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 그의 약제약적으로 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다:
여기서 ---은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 O 또는 S로부터 선택되고;
Y1은 N이고;
Y2는 NR5이고;
Y3은 N이고;
Y4는 C이고;
R1 및 R2는 독립적으로 hydrogen 또는 alkyl로부터 선택되고;
R3은 -A-Z-B-Q이고;
여기서, A는 존재하지 않거나 alkylene이고;
여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자에 의해 임의 치환되거나 -N(Ra)- 및 -C(O)로 구성된 군에서 에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
Z는 존재하지 않거나 heterocyclyl이고;
여기서 heterocyclyl은 비치환되거나 alkyl, -(CRdRe)n0R7, (CRdRe)nCOOR7, haloalkyl, perhaloalkyl, cyano, halogen, keto, 또는 thiocarbonyl로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
B는 존재하지 않거나 alkylene이고;
여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자에 의해 임의 치환되거나 -O-, -N(Ra)-, 및 -C(O)로 구성된 군에서 에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
Q는 hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, 또는 heteroaryl에서 선택되고;
여기서 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 및 heteroaryl은 비치환되거나 alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkyl, perhaloalkyl, cyano, halogen, keto, thiocarbonyl, cyanoalkyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nC(O)R7, -(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, -(CRdRe)nC(O)NR8R9, -(CRdRe)nNR8C(O)OR7, -S(O)pRc, -SO3H, -S(O)2NRaRa, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되고; ;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, haloalkoxy, perhaloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 및 heteroaryl로 구성된 군에서 선택되고;
여기서 alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl 및 heterocyclyl은 비치환되거나 alkyl, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, cyano, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, nitro, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb, -S(O)pRc, thiocarbonyl, -SO3H, cycloalkyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
R5는 독립적으로 hydrogen, hydroxy, haloalkyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nCOOR7, alkoxyalkoxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 또는 heteroarylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; ;
R7은 hydrogen, alkyl, halogen, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl로부터 선택되고;
R8 및 R9는 hydrogen, alkyl, haloalkyl, -(CRdRe)nOR7,-(CRdRe)nC(O)R7, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R8 및 R9는 함께 포화 또는 부분 불포화되고 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 추가 헤테로 원자를 갖는 단환식(monocyclic) 또는 이환식(bicyclic) 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 halo, alkyl, nitro, cyano, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nNR8R9, oxo, alkylsulfonyl, -(CRdRe)nCOOR7, 또는 -(CRdRe)nC(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 추가로 임의로 치환되며;
Ra는 hydrogen 또는 alkyl로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl 또는 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
Rd 및 Re는 hydrogen, -OR7, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl 및 alkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
상기 약제학적 조성물은 A2A/A2B 수용체의 억제를 통해 병증 또는 장애를 치료하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 그의 약제약적으로 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다:
여기서 ---은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 O 또는 S로부터 선택되고;
Y1은 N이고;
Y2는 NR5이고;
Y3은 N이고;
Y4는 C이고;
R1 및 R2는 독립적으로 hydrogen 또는 alkyl로부터 선택되고;
R3은 -A-Z-B-Q이고;
여기서, A는 존재하지 않거나 alkylene이고;
여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자에 의해 임의 치환되거나 -O- 및 -N(Ra)-로 구성된 군에서 에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
Z는 존재하지 않거나 heterocyclyl이고;
여기서 heterocyclyl은 dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrole, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, piperidinyl, dihydropyrazinyl, tetrahydropyrazinyl, piperazinyl 또는 dihydropyridinyl에서 선택되고;
여기서 heterocyclyl은 비치환되거나 alkyl, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, haloalkyl, perhaloalkyl, cyano 또는 halogen로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
B는 존재하지 않거나 alkylene이고;
여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자에 의해 임의 치환되거나 -O-, -N(Ra)-, 및 -C(O)로 구성된 군에서 에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
Q는 alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, benzodiaxolyl, tetrahydroquinolinyl, morpholinyl, tetrahydronaphthyridinyl, tetrahydrothienopyridinyl, furanyl, pyridinyl, pyrimidinyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl 또는 benzooxazolyl에서 선택되고;
여기서 Q는 비치환되거나 alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkyl, perhaloalkyl, cyano, halogen, keto, thiocarbonyl, cyanoalkyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nC(O)R7, -(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, -(CRdRe)nC(O)NR8R9, -(CRdRe)nNR8C(O)OR7, -S(O)pRc, -SO3H, -S(O)2NRaRa, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되고; ;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, haloalkoxy, perhaloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 hydrogen, alkyl, phenyl, naphthyl, furanyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, pyridinyl 및 pyrimidinyl로 구성된 군에서 선택되고;
여기서 R4는 비치환되거나 alkyl, -(CRdRe)nOR7,(CRdRe)nCOOR7,-(CRdRe)nNR8R9, cyano, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl 또는 cycloalkyl로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
R5는 독립적으로 hydrogen, hydroxy, haloalkyl, -(CRdRe)nOR7,-(CRdRe)nCOOR7, alkoxyalkoxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 및 heteroarylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; ;
R7은 hydrogen, alkyl, halogen, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl로부터 선택되고;
R8 및 R9는 hydrogen, alkyl, haloalkyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nC(O)R7, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R8 및 R9는 함께 포화 또는 부분 불포화되고 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 추가 헤테로 원자를 갖는 단환식(monocyclic) 또는 이환식(bicyclic) 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 halo, alkyl, nitro, cyano, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nNR8R9, oxo, alkylsulfonyl, -(CRdRe)nCOOR7 또는 -(CRdRe)nC(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 추가로 임의로 치환되며;
Ra는 hydrogen 또는 alkyl로부터 선택되고;
Rb는 각각 독립적으로 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl 또는 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
Rd 및 Re는 hydrogen, -OR7, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl 및 alkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
상기 약제학적 조성물은 A2A/A2B 수용체의 억제를 통해 병증 또는 장애를 치료하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이다.
본 발명은 전립선암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 유방암, 결장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암 또는 폐암으로부터 선택된 상태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 A2A/A2B 수용체 길항제(antagonist)로 치료할 수 있는 포유동물에서의 질병 또는 상태의 치료를 목적으로 하는 화학식1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다 형체, 수화물, 용매화물, 대사산물을 포함하는 제약 조성물을 사용하는 방법이 제공하며 상기 방법은 상기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하학적 이성질체, 다 형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물의 전구 약물의 치료학적 유효량의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 A2A/A2B 수용체를 길항함으로써 개선된 장애 또는 증상의 치료방법이 제공되며, 이 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하학적 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구약물을 포함하는 유효량의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 전립선암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 유방암, 결장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암 또는 폐암으로부터 선택된 암의 상태 또는 암으로 인한 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식1의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 제공한다.
본 발명은 전립선암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 유방암, 결장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암 또는 폐암으로부터 선택된 암의 상태 또는 암으로 인한 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식1의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 또는 전구 약물과 하나 이상의 PD-L1 항체를 조합하는 것을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 전립선암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 유방암, 결장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암 또는 폐암으로부터 선택된 암의 상태 또는 암으로 인한 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식1의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 또는 전구 약물과 하나 이상의 PD-L1 항체를 조합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 사용방법이 제공된다.
본 발명은 화학식1의 화합물, 그의 제약 상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 제약 조성물이 제공되며 상기 화학식1의 화합물은 하기의 군으로부터 선택된다:
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (1번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (2번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(2,4-difluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (3번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (4번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-(2-morpholinoethyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (5번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(2,4-difluorophenyl)-1-piperidyl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (6번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-(5-methyl-2-pyridyl)piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (7번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-(p-tolyl)piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (8번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-(3-methyl-2-oxo-butyl)piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (9번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (10번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxy-1,1-dimethyl-ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (11번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-(6-methoxy-3-pyridyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (12번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[3-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (13번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (14번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidyl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (15번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxy-2-methyl-propoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (16번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[4-(cyclopropoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (17번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (18번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-piperidyl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (19번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[3,5-difluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (20번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[2,5-difluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (21번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (22번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-3,3-dimethyl-piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (23번 화합물),
5-Amino-3-[2-(4-butylpiperazin-1-yl)ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (24번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-(4-hydroxy-4-methyl-1-piperidyl)ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (25번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[4-[2-(cyclopropoxy)ethoxy]phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (26번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (27번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (28번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (29번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (30번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[3-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (31번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[2-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (32번 화합물),
4-[4-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3yl]ethyl]piperazin-1-yl]benzonitrile (33번 화합물),
4-[4-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-2-fluoro-benzonitrile (34번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (35번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-[4-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (36번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (37번 화합물),
5-Amino-3-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (38번 화합물),
4-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N,N-dimethyl-piperazine-1-sulfonamide (39번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-(4-tetrahydrofuran-3-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (40번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-(4-tetrahydropyran-4-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (41번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-[4-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (42번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-(3-methyl-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridin-6-yl)ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (43번 화합물),
5-Amino-3-[2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (44번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (45번 화합물),
5-Amino-3-[2-[3-(4-fluorophenyl)-2,5-dihydropyrrol-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (46번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-(5-methyl-2-furyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (47번 화합물),
5-Amino-8-(5-cyclopropyl-2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (48번 화합물),
5-Amino-3-[2-(2,4-difluoroanilino)ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (49번 화합물),
5-Amino-3-[3-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (50번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[3-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (51번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-(4-methoxyphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (52번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxy-1,1-dimethyl-ethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (53번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-(2-piperazin-1-ylethyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (54번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-(1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (55번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-(4-isopropoxyphenyl)ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (56번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-[(2S)-pyrrolidine-2-carbonyl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (57번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (58번 화합물),
5-amino-3-[2-[4-[4-(difluoromethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (59번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-[3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (60번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[2-fluoro-4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (61번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(6-fluoro-2-methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (62번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(cyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (63번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(2-cyclopropylacetyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (64번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (65번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (66번 화합물),
5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-3-[2-[4-(4-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (67번 화합물),
5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-3-[2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (68번 화합물),
5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-3-[2-[4-(2,4-difluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (69번 화합물),
5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (70번 화합물),
5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-3-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-8-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (71번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[2-oxo-5-(trifluoromethyl)-1-pyridyl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (72번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-1-yl]ethyl]-1-ethyl-8-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (73번 화합물),
1-[2-[5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-8-(2-furyl)-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]pyrazole-4-carboxylic acid (74번 화합물),
1-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]pyrazole-4-carboxylic acid (75번 화합물),
1-[2-[5-amino-1-(cyclopropylmethyl)-8-(2-furyl)-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N-cyclopropyl-pyrazole-4-carboxamide (76번 화합물),
1-[2-[5-amino-1-(cyclopropylmethyl)-8-(2-furyl)-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N,N-diethyl-pyrazole-4-carboxamide (77번 화합물),
1-[2-[5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-8-(2-furyl)-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N-cyclopropyl-5-methyl-pyrazole-3-carboxamide (78번 화합물),
2-[2-[5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-8-(2-furyl)-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N-cyclopropyl-5-methyl-pyrazole-3-carboxamide (79번 화합물),
1-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N-methyl-pyrazole-3-carboxamide (80번 화합물),
1-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N,N-diethyl-pyrazole-4-carboxamide (81번 화합물),
1-[2-[5-amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]pyrazole-4-carboxamide (82번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl]pyrazol-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (83번 화합물),
1-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N-methyl-pyrazole-4-carboxamide (84번 화합물),
1-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N-cyclopropyl-pyrazole-3-carboxamide (85번 화합물),
1-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N-cyclopropyl-pyrazole-4-carboxamide (86번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-(3-hydroxyazetidine-1-carbonyl)pyrazol-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (87번 화합물),
5-Amino-1-ethyl-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (88번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(2,4-difluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-ethyl-8-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (89번 화합물),
5-Amino-1-ethyl-3-{2-[4-(4-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-8-furan-2-yl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (90번 화합물),
5-Amino-1-ethyl-8-(2-furyl)-3-[2-(3-methyl-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridin-6-yl)ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (91번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (92번 화합물),
5-Amino-3-{2-[4-(2,4-difluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-8-furan-2-yl-1-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (93번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-(2-methoxyethyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (94번 화합물),
5-amino-3-[2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-(2-methoxyethyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (95번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-(2-hydroxyethyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one one (96번 화합물),
5-Amino-1-cyclopropyl-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (97번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (98번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (99번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[3-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (100번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(2-cyclopropylacetyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (101번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (102번 화합물),
5-Amino-1-methyl-3-[2-[4-(p-tolyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (103번 화합물),
5-Amino-1-methyl-3-[2-(3-methyl-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridin-6-yl)ethyl]-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (104번 화합물),
4-[4-[2-(5-Amino-1-methyl-2-oxo-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl)ethyl]piperazin-1-yl]benzonitrile (105번 화합물),
5-Amino-1-methyl-3-[2-[4-[3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (106번 화합물),
5-amino-3-[2-[4-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (107번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-(2-pyridyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (108번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(2,4-difluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-(2-pyridyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (109번 화합물),
4-[4-[2-[5-Amino-1-methyl-2-oxo-8-(2-pyridyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]piperazin-1-yl]benzonitrile (110번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-(2-pyridyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (111번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-pyrazin-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (112번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-(2,4-difluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-pyrazin-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (113번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[2-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-pyrazin-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (114번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[[1-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]methyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (115번 화합물),
5-Amino-8-(2-furyl)-3-[[1-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyrrolidin-3-yl]methyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-onehyl}-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (116번 화합물),
5-amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purine-2-thione (117번 화합물),
8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-5-(methylamino)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (118번 화합물),
5-Amino-3-{2-[4-(4-fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-8-isothiazol-5-yl-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (119번 화합물),
5-Amino-8-isothiazol-5-yl-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (120번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[2-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-isothiazol-5-yl-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (121번 화합물),
5-Amino-8-isoxazol-5-yl-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (122번 화합물),
5-Amino-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-oxazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (123번 화합물),
5-Amino-3-{2-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-1-methyl-8-prop-1-ynyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (124번 화합물),
5-Amino-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-1-methyl-8-prop-1-ynyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (125번 화합물),
5-Amino-3-{2-[4-(4-fluoro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-8-furan-2-yl-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (126번 화합물),
5-Amino-3-(2-dimethylamino-ethyl)-8-furan-2-yl-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (127번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-3-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (128번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-1-methyl-3-(2-pyrazol-1-yl-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (129번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-pyrazol-1-yl}-ethyl)-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (130번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-3-{2-[3-(4-methoxy-phenyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl}-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (131번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-3-{2-[4-(4-methoxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-ethyl}-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (132번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-3-{2-[4-(4-methoxy-phenyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]-ethyl}-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (133번 화합물),
5-Amino-3-[2-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-ethyl]-8-furan-2-yl-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (134번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-1-methyl-3-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (135번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-1-methyl-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (136번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-1-methyl-3-[2-(3-methyl-7,8-dihydro-5H-[1,6]naphthyridin-6-yl)-ethyl]-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (137번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-3-{2-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-ethyl}-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (138번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-3-{2-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenylamino]-ethyl}-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (139번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-1-methyl-3-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl]-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (140번 화합물),
5-Amino-1-ethyl-3-{2-[4-(4-fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-8-isothiazol-5-yl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (141번 화합물),
5-Amino-1-ethyl-8-isothiazol-5-yl-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (142번 화합물),
5-Amino-1-ethyl-8-furan-2-yl-3-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (143번 화합물),
5-Amino-1-ethyl-8-furan-2-yl-3-[2-(3-methyl-7,8-dihydro-5H-[1,6]naphthyridin-6-yl)-ethyl]-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (144번 화합물),
5-Amino-3-[2-(2,4-difluoro-phenoxy)-ethyl]-1-ethyl-8-furan-2-yl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (145번 화합물),
5-Amino-3-[2-(2,4-difluoro-phenylamino)-ethyl]-1-ethyl-8-furan-2-yl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (146번 화합물),
5-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-[2-(2,4-difluoro-phenylamino)-ethyl]-8-furan-2-yl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (147번 화합물),
5-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-[2-(2,4-difluoro-phenoxy)-ethyl]-8-furan-2-yl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (148번 화합물),
5-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-{2-[4-(4-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-8-furan-2-yl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (149번 화합물),
5-Amino-3-{2-[4-(4-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-8-furan-2-yl-1-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (150번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-3-{2-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-1-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (151번 화합물),
5-Amino-3-[2-(4-cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-8-isothiazol-5-yl-1-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (152번 화합물),
(5-Amino-8-isothiazol-5-yl-3-{2-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-2-oxo-2,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-1-yl)-acetonitrile (153번 화합물),
[5-Amino-3-{2-[4-(2,4-difluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-8-(3-fluoro-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-1-yl]-acetonitrile (154번 화합물),
[5-Amino-8-furan-2-yl-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-1-yl]-acetonitrile (155번 화합물),
5-Amino-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-1-methyl-8-phenyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (156번 화합물),
3-[5-Amino-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-8-yl]-benzonitrile (157번 화합물),
3-[5-Amino-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-8-yl]-benzonitrile (158번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-1-methyl-3-vinyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (159번 화합물)
5-Amino-3-[3-(4-fluoro-phenyl)-prop-2-ynyl]-8-furan-2-yl-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (160번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-1-methyl-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-but-2-ynyl]-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (161번 화합물),
5-Amino-8-furan-2-yl-1-isopropyl-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (162번 화합물),
5-Amino-2-benzyl-7-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-9-methyl-7,9-dihydro-2H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purine-3,8-dione (163번 화합물),
5-Amino-2-benzyl-9-methyl-7-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-7,9-dihydro-2H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purine-3,8-dione (164번 화합물),
5-Amino-2-(3-chloro-benzyl)-7-[2-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-9-methyl-7,9-dihydro-2H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purine-3,8-dione (165번 화합물),
5-Amino-2-cyclopropylmethyl-9-methyl-7-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-7,9-dihydro-2H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purine-3,8-dione (166번 화합물),
5-Amino-2-cyclopropylmethyl-7-(2,4-difluoro-benzyl)-9-methyl-7,9-dihydro-2H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purine-3,8-dione (167번 화합물),
4-Amino-2-furan-2-yl-6-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-6H-8-oxa-1,3,3a,5,6-pentaaza-as-indacen-7-one (168번 화합물), 및
4-Amino-2-furan-2-yl-6-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-8,8-dimethyl-6,8-dihydro-1,3,3a,5,6-pentaaza-as-indacen-7-one (169번 화합물).
본 발명은 화학식2의 화합물, 그의 제약 상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
[화학식2]
Figure pct00006
여기서
Y는 N 또는 CR로부터 선택되고;
R은 Hydrogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, 또는 aryl로부터 선택되고;
R1은 alkyl, alkenyl 및 alkynyl로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자로 임의 치환되거나 헤테로 원자가 고리에서 N에 인접하지 않는 경우 -S(O)p-, -N(Ra)-, -C(O) 및 -O-로 구상된 군에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
p는 0, 1 또는 2에서 선택되고;
여기서 alkyl, alkenyl 및 alkynyl은 비치환되거나 alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, -SO3H, aminocarbonylamino, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Ra, 또는 -S(O)pRa로 독립적으로 치환되고;
R2는 hydrogen, halogen, cyano, nitro, carboxy, acyl, aminocarbonyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, alkoxy, -NRbRb, -S(O)pRb, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl 및 heteroaryloxy로 구성된 군에서 선택되고;
여기서 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, carboxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy 및 Rb는 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroxyamino, alkoxyamino, aminocarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, -SO3H, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkenyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, -S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R3은 hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl; wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl are unsubstituted or substituted independently with alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy, -SO3H, aryl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 구성된 군에서 선택되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxyd, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
X는 임의 치환 된 arylene이거나 임의 치환된 heteroarylene이고;
A는 결합, (C1-C6)alkylene, (C2-C6)alkenylene 또는 (C2-C6)alkynylene기에서 선택되고;
여기서 1 내지 4 개의 methylene 기는 임의로 O, -S(O)p-, -N(Rb)-, 또는 -C(O)-로부터 독립적으로 선택된 기로 치환되고;
여기서 alkylene, alkenylene, 및 alkynylene은 비치환 또는 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
B는 hydrogen, heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
여기서 heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, 및 heteroaryl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, arylalkyl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
Ra는 hydrogen 또는 alkyl로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl로부터 선택되고;
Rd는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 A2A/A2B 수용체의 억제에 의해 개선된 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약용 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 화학식2의 화합물, 그의 제약 상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식2의 Y는 N이고;
R1은 alkyl, alkenyl and alkynyl, wherein alkyl, alkenyl and alkynyl are unsubstituted or substituted independently with alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy 또는 carboxyalkyl에서 선택된 기로 독립적으로 치환되고;
R2는 hydrogen, halogen, cyano, nitro, carboxy, acyl, aminocarbonyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, alkoxy, -NRbRb,-S(O)pRb, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl 및 heteroaryloxy로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, carboxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy 및 Rb는 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroxyamino, alkoxyamino, aminocarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxyl, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, -SO3H,arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkenyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, -S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxyl, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R3는 hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl 및 heteroarylalkyl로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, 및 heteroarylalkyl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxyl, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy, -SO3H, aryl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd으로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 또는 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxyd, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
X는 임의로 치환된 arylene 또는 임의로 치환된 heteroarylene이고;
A는 결합, (C1-C6)alkylene, (C2-C6)alkenylene 또는 (C2-C6)alkynylene에서 선택되며, 여기서 1 내지 4 개의 methylene기는 O, -S(O)p-, -N(Rb)-, 또는 -C(O)-로부터 독립적으로 선택된 기로 임의로 치환되고;
여기서 alkylene, alkenylene, 및 alkynylene은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxyl, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 또는 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxyl, alkoxy, halogen, CF3,amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
B는 hydrogen, heterocyclyl, cycloalkyl, aryl 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
여기서 heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, 및 heteroaryl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxyl, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, arylalkyl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 또는 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano, 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
Ra는 hydrogen 및 alkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl heteroarylalkyl, heterocyclyl, 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl로부터 선택되고;
Rd는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 특징으로 하는 A2A/A2B 수용체의 억제에 의해 개선된 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약용 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 화학식2의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식2의 Y는 CR이고;
R은 Hydrogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, 및 aryl로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은 alkyl, alkenyl 및 alkynyl로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 alkyl, alkenyl 및 alkynyl은 비치환되거나 alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, 또는 carboxyalkyl로 독립적으로 치환되고;
R2는 hydrogen, halogen, cyano, nitro, carboxy, acyl, aminocarbonyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, alkoxy, 및 -NRbRb로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy 및 Rb 는 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroxyamino, alkoxyamino, aminocarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, -SO3H, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, cycloalkyl 또는 cycloalkenyl로 독립적으로 치환되고;
R3은 hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl 및 heteroarylalkyl로 구성된 군에서 선택되고;
X는 임의 치환된 heteroarylene이고;
A는 결합, (C1-C6)alkylene, (C2-C6)alkenylene 및 (C2-C6)alkynylene기로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 1 내지 4 개의 methylene기는 임의로 O, -S(O)p, -N(Rb)- 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 치환되고;
B는 heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, 및 heteroaryl로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서 heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, 및 heteroaryl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, arylalkyl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환 되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
Rb는 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl heteroarylalkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rd는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 및 heteroaryl로 이루어진 군에서 선택되고;
p는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 A2A/A2B 수용체의 억제에 의해 개선된 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약용 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 화학식2의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식2의 Y는 N 또는 CR이고;
R은 Hydrogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, 및 aryl로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은 alkyl, alkenyl 및 alkynyl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 heterocyclyl, heterocyclyloxy, heteroaryl 및 heteroaryloxy로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 heterocyclyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, 및 heteroaryloxy는 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroxyamino, alkoxyamino, aminocarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, -SO3H, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, cycloalkyl 또는 cycloalkenyl로 독립적으로 치환되고;
R3은 hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl 및 heteroarylalkyl로 구성된 군에서 선택되고;
X는 임의로 치환된 phenyl이고;
A는 결합, (C1-C6)alkylene, (C2-C6)alkenylene 및 (C2-C6)alkynylene기로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 1 내지 4 개의 methylene기는 임의로 O, -S(O)p-, -N(Rb)- 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 치환되고;
B는 heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, 및 heteroaryl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 heterocyclyl, cycloalkyl, aryl 및 heteroaryl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, arylalkyl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 및 -S(O)pRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
Rb는 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl heteroarylalkyl, heterocyclyl, 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rd는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 및 heteroaryl로 이루어진 군에서 선택되고;
p는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 특징으로 하는 A2A/A2B 수용체의 억제에 의해 개선된 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약용 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 화학식2의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식2의 Y는 N이고;
R1은 alkyl이고, 여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자로 임의 치환되거나 헤테로 원자가 고리에서 N에 인접하지 않는 경우 -S(O)p-, -N(Ra)-, -C(O) 및 -O-로 구상된 군에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
p는 0, 1 또는 2이고;
여기서 alkyl은 비치환되거나 alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, cyano, halogen, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, -SO3H, aminocarbonylamino, hydroxyamino, alkoxyamino, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Ra, 또는 -S(O)pRa로 독립적으로 치환되고;
R2는 heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl 및 heteroaryloxy로 이루어진 군에서 선택되고:
여기서 heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, 및 heteroaryloxy는 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroxyamino, alkoxyamino, aminocarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, -SO3H, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkenyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, -S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano, 및 -S(O)pRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R3은 hydrogen, alkyl, 및 arylalkyl로 구성된 군에서 선택되고;
X는 임의로 치환된 heteroarylene이고;
A는 (C1-C6)alkylene, (C2-C6)alkenylene 및 (C2-C6)alkynylene기로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서 1 내지 4 개의methylene기는 임의로 O, -S(O)p-, -N(Rb)-, 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 치환되고;
여기서 alkylene, alkenylene, 및 alkynylene은 비치환되거나 alkyl, alkoxy, cycloalkyl, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, -SO3H, hydroxyamino, alkoxyamino, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
B는 heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, 및 heteroaryl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 wherein heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, 및 heteroaryl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, arylalkyl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano, 및 -S(O)pRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
Ra는 hydrogen 및 alkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl heteroarylalkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl 및 heterocycly로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 및 heteroaryl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 특징으로 하는 A2A/A2B 수용체의 억제에 의해 개선된 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약용 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 전립선암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 유방암, 결장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암 또는 폐암으로부터 선택된 상태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식2의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 A2A/A2B 수용체 길항제(antagonist)로 치료할 수 있는 포유동물에서의 질병 또는 상태의 치료를 목적으로 하는 화학식2의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다 형체, 수화물, 용매화물, 대사산물을 포함하는 제약 조성물을 사용하는 방법이 제공하며 상기 방법은 상기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하학적 이성질체, 다 형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물의 전구 약물의 치료학적 유효량의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 A2A/A2B 수용체를 길항함으로써 개선된 장애 또는 증상의 치료방법이 제공되며, 이 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식2의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하학적 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구약물을 포함하는 유효량의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 전립선암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 유방암, 결장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암 또는 폐암으로부터 선택된 암의 상태 또는 암으로 인한 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식2의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 제공한다.
본 발명은 전립선 암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 유방암, 결장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암 또는 폐암으로부터 선택된 암의 상태 또는 암으로 인한 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식2의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 또는 전구 약물과 하나 이상의 PD-L1 항체를 조합하는 것을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 전립선암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 유방암, 결장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암 또는 폐암으로부터 선택된 암의 상태 또는 암으로 인한 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식2의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 또는 전구 약물과 하나 이상의 PD-L1 항체를 조합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 사용방법이 제공된다.
본 발명은 화학식2의 화합물, 그의 제약 상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 제약 조성물이 제공되며 상기 화학식2의 화합물은 하기의 군으로부터 선택된다:
8-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (170번 화합물),
1-Propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (171번 화합물),
8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (170번 화합물),
2-Chloro-8-[1-(2,3-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (172번 화합물),
2-Chloro-8-[1-(3-fluoro-4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (173번 화합물),
2-Chloro-1-propyl-8-[1-(4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (174번 화합물),
8-[1-(3-Fluoro-4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (175번 화합물),
8-[1-(2,3-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (176번 화합물),
1-Propyl-8-[1-(4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (177번 화합물),
1-Propyl-8-(1H-pyrazol-4-yl)-1,7-dihydro-purin-6-one (178번 화합물),
2-Chloro-8-[1-(3-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (179번 화합물),
8-[1-(2,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (180번 화합물),
2-Chloro-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (181번 화합물),
8-{4-[3-(4-Fluoro-phenyl)-prop-2-ynyloxy]-phenyl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (182번 화합물),
8-{4-[5-Oxo-1-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-pyrrolidin-3-ylmethoxy]-phenyl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (183번 화합물),
1-Propyl-8-{4-[3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-prop-2-ynyloxy]-phenyl}-1,7-dihydro-purin-6-one (184번 화합물),
8-{4-[5-Oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-pyrrolidin-3-ylmethoxy]-phenyl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (185번 화합물),
2-Chloro-8-[1-(2,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (186번 화합물),
8-[1-(3-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (187번 화합물),
2-Morpholin-4-yl-1-propyl-8-[1-(4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (188번 화합물),
N-(4-Cyano-phenyl)-2-[4-(6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-phenoxy]-acetamide (189번 화합물),
[4-(6-Oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-phenoxy]-acetic acid (190),
8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-chloro-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (191번 화합물),
8-(4-{2-Oxo-2-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-phenyl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (192번 화합물),
8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-2-(4-trifluoromethyl-benzylamino)-1,7-dihydro-purin-6-one (193번 화합물),
8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-1,7-dihydro-purin-6-one (194번 화합물),
8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethylamino]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (195번 화합물),
8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-phenethylamino-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (196번 화합물),
8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (197번 화합물),
8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-piperidin-1-yl-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (198번 화합물),
8-{1-[1-(2,4-Difluoro-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (199번 화합물),
8-[1-(3-Fluoro-4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-(2-hydroxy-ethylamino)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (200번 화합물),
2-Amino-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (201번 화합물),
8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-methylamino-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (202번 화합물),
[8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-2-ylamino]-acetic acid ethyl ester (203번 화합물),
8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-methoxy-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (204번 화합물),
1,2-Dipropyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (205번 화합물),
1-Propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-1,7-dihydro-purin-6-one (206번 화합물),
1-Propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,7-dihydro-purin-6-one (207번 화합물),
2-(3-Fluoro-phenyl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (208번 화합물),
2-Dimethylamino-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (209번 화합물),
8-[1-(3-Fluoro-4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purine-2-carbonitrile (210번 화합물),
8-[1-(3-Fluoro-4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purine-2-carboxylic acid (211번 화합물),
8-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-propyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,7-dihydro-purin-6-one (212번 화합물),
8-{4-[3-(4-Fluoro-phenyl)-prop-2-ynyloxy]-phenyl}-1-propyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,7-dihydro-purin-6-one (213번 화합물),
8-(4-Methoxy-phenyl)-1-propyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,7-dihydro-purin-6-one (214번 화합물),
2-Ethyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (215),
2-Benzyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (216번 화합물),
{6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-ylamino}-acetic acid (217번 화합물),
(S)-1-{6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid (218번 화합물),
1-Propyl-2-pyrrolidin-1-yl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (219번 화합물),
2-Methylamino-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (220번 화합물),
2-Cyclobutylamino-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (221번 화합물),
2-Chloro-8-[1-(3-fluoro-4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-7-methyl-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (222번 화합물),
2-Methoxy-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (223번 화합물),
6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purine-2-carbonitrile (224번 화합물),
2-Cyclopentyloxy-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (225번 화합물),
6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purine-2-carboxylic acid amide (226번 화합물),
{6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yloxy}-acetic acid ethyl ester (227번 화합물),
2-Morpholin-4-yl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (228번 화합물),
{6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yloxy}-acetic acid (229번 화합물),
8-{1-[3-(4-Fluoro-phenyl)-prop-2-ynyl]-1H-pyrazol-4-yl}-1-propyl-2-pyrrolidin-1-yl-1,7-dihydro-purin-6-one (230번 화합물),
(S)-1-{6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide (231번 화합물),
1-{6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-piperidine-3-carboxylic acid (232번 화합물),
1-{6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-piperidine-4-carboxylic acid (233번 화합물),
(2R,4R)-4-Hydroxy-1-{6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid (234번 화합물),
2-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (235번 화합물),
2-(2-Methoxy-ethylamino)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (236번 화합물),
2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (237번 화합물),
2-(3-Hydroxy-piperidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (238번 화합물),
2-{6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-ylamino}-ethanesulfonic acid (239번 화합물),
2-(3-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (240번 화합물),
(Methyl-{6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-amino)-acetic acid (241번 화합물),
2-(2-Hydroxy-ethylamino)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (242번 화합물),
2-(4-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (243번 화합물),
2-(4-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (244번 화합물),
(S)-3-Methyl-2-{6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-ylamino}-butyric acid (245번 화합물),
2-((S)-2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (246번 화합물),
2-((S)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (247번 화합물),
2-((R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (248번 화합물),
1-Propyl-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (249번 화합물),
2-Fluoro-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (250번 화합물),
1-Propyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (251번 화합물),
2-(2-Methoxy-ethoxy)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (252번 화합물),
7-Methyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (253번 화합물),
2-Chloro-1-propyl-8-[6-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-pyridin-3-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (254번 화합물),
2-Chloro-8-[6-(3-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (255번 화합물),
1-Propyl-8-[6-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-pyridin-3-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (256번 화합물),
1-Propyl-8-(1-pyridin-3-ylmethyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,7-dihydro-purin-6-one (257번 화합물),
1-Propyl-8-[1-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (258번 화합물),
2-Cyclopropyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (259번 화합물),
2-Difluoromethoxy-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (260번 화합물),
1-Propyl-2-trifluoromethyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (261번 화합물),
2-Chloro-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (262번 화합물),
8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (263번 화합물),
2-Isobutylamino-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (264번 화합물),
8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-2-pyrrolidin-1-yl-1,7-dihydro-purin-6-one (265번 화합물),
2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethylamino]-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (266번 화합물),
2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (267번 화합물),
2-[4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (268번 화합물),
1-[8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester (269번 화합물),
2-Benzyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (270번 화합물),
2-(3-Fluoro-phenyl)-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (271번 화합물),
8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-1,7-dihydro-purin-6-one (272번 화합물),
8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-phenethylamino-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (273번 화합물),
8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-2-(4-trifluoromethyl-benzylamino)-1,7-dihydro-purin-6-one (274번 화합물),
2-Cyclopropylamino-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (275번 화합물),
2-(3-Fluoro-phenoxy)-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (276번 화합물),
2-(4-Methoxy-phenylamino)-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (277번 화합물),
7-Benzyl-2-chloro-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (278번 화합물),
9-Benzyl-2-chloro-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,9-dihydro-purin-6-one (279번 화합물),
2-Amino-7-benzyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (280번 화합물),
2-Chloro-8-furan-2-yl-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (281번 화합물),
2-Amino-8-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol-7-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (282번 화합물),
2-Chloro-8-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol-7-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (283번 화합물),
2-Amino-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (284번 화합물),
2-Amino-7-methyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (285번 화합물),
2-Amino-9-methyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,9-dihydro-purin-6-one (286번 화합물),
7-Methyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (287번 화합물),
9-Methyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,9-dihydro-purin-6-one (288번 화합물),
2-Amino-8-furan-2-yl-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (289번 화합물),
2-Chloro-8-furan-2-yl-7-methyl-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (290번 화합물),
8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-1,7-dihydro-purin-6-one (291번 화합물),
2-Furan-2-yl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (292번 화합물),
8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-furan-2-yl-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (293번 화합물),
2-Chloro-8-(6-chloro-pyridin-3-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (294번 화합물),
2-Difluoromethyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (295번 화합물),
2-Fluoromethyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (296번 화합물),
2-Fluoromethyl-8-{1-[3-(3-methoxy-phenyl)-prop-2-ynyl]-1H-pyrazol-4-yl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (297번 화합물),
2-Difluoromethyl-8-{1-[2-oxo-2-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (298번 화합물),
3-Fluoro-N-methyl-N-[5-(6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyridin-2-yl]-benzamide (299번 화합물),
N-[5-(2-Difluoromethyl-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyridin-2-yl]-3-methoxy-N-methyl-benzamide (300번 화합물),
N-[5-(2-Difluoromethyl-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyridin-2-yl]-3-methoxy-benzenesulfonamide (301번 화합물),
2-Fluoromethyl-1-propyl-8-[1-(5-trifluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (302번 화합물),
2-Fluoromethyl-1-propyl-8-[1-(2-trifluoromethyl-pyridin-4-ylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (303번 화합물),
2-Fluoromethyl-8-[3-(3-methoxy-phenoxy)-isoxazol-5-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (304번 화합물),
2-Difluoromethyl-8-{3-[3-(3-fluoro-phenyl)-prop-2-ynyloxy]-isoxazol-5-yl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (305번 화합물),
2-Fluoromethyl-1-(2-hydroxy-ethyl)-8-[3-(3-methoxy-phenoxy)-isoxazol-5-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (306번 화합물),
2-Difluoromethyl-1-ethyl-8-{3-[3-(3-fluoro-phenyl)-prop-2-ynyloxy]-isoxazol-5-yl}-1,7-dihydro-purin-6-one (307번 화합물),
2-Difluoromethyl-1-ethyl-8-(1-{2-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-1H-pyrazol-4-yl)-1,7-dihydro-purin-6-one (308번 화합물),
1-Ethyl-8-(1-{2-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-1H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-1H-purine-2-carbonitrile (309번 화합물),
N-[5-(2-Cyano-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyridin-2-yl]-3-methoxy-benzenesulfonamide (310번 화합물),
N-{5-[2-Cyano-1-(2-hydroxy-ethyl)-6-oxo-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl]-pyridin-2-yl}-3-methoxy-benzenesulfonamide (311번 화합물),
2-Difluoromethyl-1-ethyl-8-{4-[3-(3-methoxy-phenyl)-prop-2-ynyloxy]-phenyl}-1,7-dihydro-purin-6-one (312번 화합물),
2-Difluoromethyl-1-ethyl-8-{4-[1-(3-fluoro-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethoxy]-phenyl}-1,7-dihydro-purin-6-one (313번 화합물),
2-Difluoromethyl-8-[5-(3-methoxy-phenoxy)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (314번 화합물),
2-Difluoromethyl-8-{5-[1-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-4-yloxy]-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (315번 화합물),
2-Fluoromethyl-8-{3-[1-(3-fluoro-phenyl)-piperidin-4-yloxy]-isoxazol-5-yl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (316번 화합물),
1-Ethyl-8-{6-[1-(3-fluoro-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethoxy]-pyridin-3-yl}-6-oxo-6,7-dihydro-1H-purine-2-carbonitrile (317번 화합물),
1-Ethyl-8-{6-[1-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-pyridin-3-yl}-6-oxo-6,7-dihydro-1H-purine-2-carbonitrile (318번 화합물),
3-[4-(2-Difluoromethyl-1-ethyl-6-oxo-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyrazol-1-ylmethyl]-benzoic acid (319번 화합물),
2-Difluoromethyl-1-ethyl-8-[1-(3-hydroxymethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (320번 화합물),
2-Difluoromethyl-3-ethyl-6-[1-(3-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one (321번 화합물),
N-[5-(2-Cyano-4-oxo-3-propyl-4,5-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-pyridin-2-yl]-3-methoxy-benzenesulfonamide (322번 화합물),
2-Fluoromethyl-6-{3-[1-(3-fluoro-phenyl)-piperidin-4-yloxy]-isoxazol-5-yl}-3-propyl-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one (323번 화합물),
2-Difluoromethyl-6-{5-[1-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-4-yloxy]-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-3-propyl-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one (324번 화합물),
3-Ethyl-6-{6-[1-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-pyridin-3-yl}-4-oxo-4,5-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2-carbonitrile (325번 화합물),
2-Fluoromethyl-6-{3-[1-(3-fluoro-phenyl)-piperidin-4-yloxy]-isoxazol-5-yl}-7-hydroxy-3-propyl-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one (326번 화합물),
2-Difluoromethyl-3-ethyl-6-[1-(3-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-7-methyl-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one (327번 화합물),
2-Difluoromethyl-1-ethyl-8-[1-(3-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-7-methyl-1,7-dihydro-purin-6-one (328번 화합물),
N-[5-(2-Cyano-7-methyl-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyridin-2-yl]-3-methoxy-benzenesulfonamide (329번 화합물),
1-(2,2-Difluoro-ethyl)-2-ethyl-8-[1-(3-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (330번 화합물),
3-{3-[4-(2-Difluoromethyl-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyrazol-1-yl]-prop-1-ynyl}-benzoic acid (331번 화합물),
3-(3-{4-[1-(2,2-Difluoro-ethyl)-2-ethyl-6-oxo-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl]-pyrazol-1-yl}-prop-1-ynyl)-benzoic acid (332번 화합물),
3-{3-[4-(6-Oxo-1-propyl-2-trifluoromethyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyrazol-1-yl]-prop-1-ynyl}-benzoic acid (333번 화합물), 및
6-Oxo-1-propyl-8-[6-(3-trifluoromethyl-benzyl)-pyridin-3-yl]-6,7-dihydro-1H-purine-2-carbonitrile (334번 화합물).
본 발명은 화학식3 또는 4의 화합물, 그의 제약 상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
[화학식3]
Figure pct00007
[화학식4]
Figure pct00008
본 발명의 화학식 3 또는 4의 R1은 하나 이상의 methylene기가 헤테로 원자로 임의 치환되거나 헤테로 원자가 고리에서 N에 인접하지 않는 경우 -S(O)p-, -N(Ra)-, -C(O) 및 -O-로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환된 alkyl이고;
p는 0, 1 또는 2에서 선택되고;
여기서 알킬은 비치환되거나 alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, aminocarbonylamino, hydroxyamino, 또는 alkoxyamino로 치환되고;
R2는 hydrogen, halogen, cyano, nitro, carboxy, acyl, aminocarbonyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, alkoxy, -NRbRb, -S(O)pRb, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl and heteroaryloxy; wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, carboxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, 및 heteroaryloxy로 구성된 군에서 선택되고;
Rb는 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroxyamino, alkoxyamino, aminocarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, -SO3H, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkenyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, -S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R'및 R"은 hydrogen, 또는 alkyl로부터 독립적으로 선택되고;
R'및 R"은 모두 O로 나타내거나 포화 내지 부분 불포화 상태인 저급 cycloalkyl 고리 시스템으로 나타낼 수 있고;
R3은 alkyl, aryl, -C(O)R4 및 -P(O)(OR5)2로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, 또는 -NR6R7로부터 선택되고;
R5는 hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, -CH2OC(O)alkyl, 또는 -CH2OC(O)Oalkyl로부터 선택되거나 2개의 R5기가 모두 포화 또는 부분 불포화상태인 5환식 또는 6환식 고리계를 형성하고 halo, alkyl, aryl, 또는 heteroaryl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되고;
R6 및 R7은 hydrogen, alkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 R6 및 R7은 모두 포화 또는 부분 불포화상태인 단환식 고리계를 형성하되, 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 추가 헤테로 원자를 가지거나 상기 고리계는 halo, alkyl, alkoxy, 또는 -NR8R9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4, R5, R6 및 R7은 hydroxyl, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, -NR8R9,-C(O)OR10,-OC(O)R10 또는 -NC(O)R10로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 hydrogen 및 alkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 hydrogen, hydroxy, halogen, amino, substituted amino, cyano, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, aryl, 또는 arylalkyl로부터 선택되고;
X는 임의로 치환 된 아릴 렌 또는 임의로 치환된 heteroarylene이고;
A는 결합 또는 (C1-C6)alkylene에서 선택되되, 여기서 1 내지 4개의 methylene기는 임의로 O, -S(O)p-,-N(Rb)-, 또는 -C(O)-로부터 독립적으로 선택된 기로 치환되고;
여기서 alkylene은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
B는 hydrogen, heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, 또는 heteroaryl에서 선택되고;
여기서 heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, 및 heteroaryl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, arylalkyl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
D는 -O-, -S(O)p-, 또는 -N(Ra)-에서 선택되고;
Ra는 hydrogen 또는 alkyl이고:
Rb는 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl로부터 선택되고;
Rd는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이고;
t는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 A2A/A2B 수용체의 억제에 의해 개선된 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약용 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 화학식3 또는 4의 화합물, 그의 제약 상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 3 또는 4의 R1은 alkyl이고;
R2는 hydrogen, halogen, cyano, nitro, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy 및 alkoxy로 이루어진 군에서 선택되고;
R'및 R"은 hydrogen 또는 alkyl로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 alkyl, -C(0)R4 및 -P(0)(OR5)2로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 alkyl 또는 alkoxy로부터 선택되고;
R5는 hydrogen, alkyl, -CH2OC(0)alkyl 또는 -CH2OC(0)Oalkyl로 구성된 군에서 선택되고;
R4 및 R5는 hydroxyl, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, -NR8R9,-C(0)OR10,-OC(0)R10 또는 -NC(0)R10로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R° 및 R*는 hydrogen 및 alkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 hydrogen, hydroxy, halogen, amino, substituted amino, cyano, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, aryl 및 arylalkyl로 이루어진 군에서 선택되고;
X는 임의로 치환된 heteroarylene이고;
A는 결합 또는 (C1-C6)alkylene으로부터 선택되고;
B는 aryl 또는 heteroaryl로부터 선택되되, aryl 및 heteroaryl은 비치환되거나 alkyl, alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, haloalkyl, perhaloalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aminocarbonylamino, hydroxyamino, alkoxyamino 또는 nitro로 독립적으로 치환되고;
D는 -0-, -S(O)p- 또는 -N(Ra)-에서 선택되고;
Ra는 hydrogen 또는 alkyl이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
t는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 A2A/A2B 수용체의 억제에 의해 개선된 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약용 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 전립선암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 유방암, 결장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암 또는 폐암으로부터 선택된 상태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식3 또는 4의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 A2A/A2B 수용체 길항제(antagonist)로 치료할 수 있는 포유동물에서의 질병 또는 상태의 치료를 목적으로 하는 화학식3 또는 4의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다 형체, 수화물, 용매화물, 대사산물을 포함하는 제약 조성물을 사용하는 방법이 제공하며 상기 방법은 상기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하학적 이성질체, 다 형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물의 전구 약물의 치료학적 유효량의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 A2A/A2B 수용체를 길항함으로써 개선된 장애 또는 증상의 치료방법이 제공되며, 이 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식3 또는 4의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하학적 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구약물을 포함하는 유효량의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 전립선암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 유방암, 결장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암 또는 폐암으로부터 선택된 암의 상태 또는 암으로 인한 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식3 또는 4의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 제공한다.
본 발명은 전립선 암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 유방암, 결장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암 또는 폐암으로부터 선택된 암의 상태 또는 암으로 인한 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식3 또는 4의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 또는 전구 약물과 하나 이상의 PD-L1 항체를 조합하는 것을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 전립선암, 직장암, 신장암, 난소암, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 유방암, 결장암, 방광암, 뇌암, 신경교세포암, 흑색종암, 송과체암 또는 폐암으로부터 선택된 암의 상태 또는 암으로 인한 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식3 또는 4의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 또는 전구 약물과 하나 이상의 PD-L1 항체를 조합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 사용방법이 제공된다.
본 발명은 화학식3 또는 4의 화합물, 그의 제약 상 허용되는 염, 유사체, 호변 이성질체 형태, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구 약물을 포함하는 제약 조성물이 제공되며 상기 화학식3 또는 4의 화합물은 하기의 군으로부터 선택된다:
Phosphoric acid mono-{2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl} ester (335번 화합물),
Phosphoric acid mono-{2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl} ester di sodium salt (336번 화합물),
Phosphoric acid mono-{2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-
benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl} ester (337번 화합물),
Phosphoric acid mono-{2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-
benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl} ester (338번 화합물),
­2,2-Dimethyl-propionic acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (339번 화합물),
2,2-Dimethyl-propionic acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl ester (340번 화합물),
2,2-Dimethyl-propionic acid 2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (341번 화합물),
7-Methoxymethyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (342번 화합물),
9-Methoxymethyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,9-dihydro-purin-6-one (343번 화합물),
2-Chloro-7-methoxymethyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1, 7-dihydro-purin-6-one (344번 화합물),
Phosphoric acid mono-{6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl} ester (345번 화합물),
(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-carbamic acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (346번 화합물),
(1-Ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-carbamic acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (347번 화합물),
Nicotinic acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (348번 화합물),
Acetic acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (349번 화합물),
Butyric acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (350번 화합물),
Butyric acid 2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (351번 화합물),
Nicotinic acid 2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (352번 화합물),
(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-carbamic acid 2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (353번 화합물),
(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-carbamic acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (354번 화합물),
Butyric acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (355번 화합물),
2,2-Dimethyl-propionic acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (356번 화합물),
Nicotinic acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (357번 화합물),
4-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (358번 화합물),
1-{6-Oxo-7-phosphonooxymethyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid (359번 화합물),
1-{7-(2,2-Dimethyl-propionyloxymethyl)-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid (360번 화합물),
2,2-Dimethyl-propionic acid 2-cyclopropyl-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (361번 화합물),
Phosphoric acid mono-{2-cyclopropyl-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl} ester (362번 화합물),
Phosphoric acid mono-{2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl} ester (363번 화합물),
Phosphoric acid mono-{6-oxo-1-propyl-8-[1-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl} ester (364번 화합물),
Benzoic acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (365번 화합물),
7-Methoxymethyl-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purine-2-carbonitrile (366번 화합물),
Acetic acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (367번 화합물),
(S)-Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 2-{2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl} ester (368번 화합물),
Butyric acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl ester (369번 화합물),
Butyric acid 2-cyclopropyl-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl ester (370번 화합물),
Butyric acid 2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl ester (371번 화합물),
Butyric acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl ester (372번 화합물),
Phosphoric acid mono-{2-fluoro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl} ester (373번 화합물),
Phosphoric acid mono-{6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl} ester (374번 화합물), 및
Phosphoric acid mono-{2-cyclopropyl-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl} ester (375번 화합물).
본 발명은 A2A/A2B 수용체의 억제에 의해 개선된 상태 또는 장애의 치료를 위하여 화학식 1, 2, 3, 또는 4로 표현되는 화합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 제약상 허용 가능한 하나 이상의 부형제가 포함된 상기 조성물의 치료학적 유효량이 제공된다.
실시예
실시예1: 화학식1로 표현되는 화합물의 합성
화학식1의 화합물은 본 발명에 참고로 포함된 WO 2012038980에 언급된 절차에 따라 합성되었으며 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 문헌에 보고된 절차에 따라 수득되었다.
실시예2: 화학식2로 표현되는 화합물의 합성
화학식2의 화합물은 본 발명에 참고로 포함된 WO 2010103547에 언급된 절차에 따라 합성되었으며 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 문헌에 보고된 절차에 따라 수득되었다.
실시예3: 화학식3 또는 4로 표현되는 화합물의 합성
화학식3 또는 4의 화합물은 본 발명에 참고로 포함된 WO2012035548에 언급된 절차에 따라 합성되었으며 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 문헌에 보고된 절차에 따라 수득되었다.
본 발명에 개시된 화합물은 표준합성화학을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조 될 수 있으며 달리 정의되지 않은 한 이전에 정의된 변수는 그 의미 및 조건이 변하지 않는다. 예시적인 일반적인 합성 방법은 반응식에 제시되어 있으며 본 발명의 개시내용의 다른 화합물을 제조하도록 용이하게 적용될 수 있다.
실시예4: 생물학적 에세이
1) 암의 이종이식모델에서 아데노신 A2A 길항제(31번 화합물) 및 A2B 길항제(169번 화합물)의 종양 억제 활성평가
1-1) 일반 프로토콜
: 6-8 주령의 BALB/c 마우스를 적응시키고, 연구 1일째에, 상기 마우스에 5X104 4T1세포 (유방암) 또는 5X105 CT26세포(대장암)를 함유하는 50㎕의 배지를 각각 주사하였다. 8일 또는 9일에, 마우스를 상이한 그룹으로 분리하고 vehicle(물에 1% 트윈-80 + 0.5% 카르복시 메틸 셀룰로오스) 또는 상기 vehicle내에 시험화합물(32번 화합물: 5-Amino-3-[2-[4-[2-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one 및 335번 화합물: Phosphoric acid mono-{2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl} ester)에 용해시켜 경구처리 하였다.
치료는 22일(대장암) 또는 28일(유방암) 동안 하루에 두 번씩 사망여부를 확인하였으며 치료후 종양 부피(길이x너비)/2를 측정하였다. 분석은 vehicle 처리된 동물의 종양부피와 비교하여 데이터가 감소(%)하는 정도를 확인하였다.
4T1 Breast Cancer Model
Treatment Groups (n=12) % decrease in Tumor growth vs. vehicle On Day 28
Compound 32, 1 mg/kg, *PO, **BID 48.30
Compound 335, 3 mg/kg, *PO, **BID 46.40
CT26 Colon Cancer Model
Treatment Groups (n=12) % decrease in Tumor growth vs. vehicle On Day 22
Compound 32, 1mg/kg, *PO, **BID 54.40
Compound 335, 3mg/kg, *PO, **BID 23.90
* PO = os당, 예를 들어 경구투여를 의미함, ** BID= bis in die, 즉, 하루에 두 번을 의미함.
본 명세서에서 설명된 구체적인 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예 또는 예시를 대표하는 의미이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되지는 않는다. 본 발명의 변형과 다른 용도가 본 명세서 특허청구범위에 기재된 발명의 범위로부터 벗어나지 않는다는 것은 당업자에게 명백하다.

Claims (21)

  1. 화학식1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변이성질체 형태, 입체이성질체, 기하학적이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물:
    [화학식1]
    Figure pct00009

    여기서 ---은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X는 O, S 또는 NRa로부터 선택되고;
    Y1은 N 또는 CH로부터 선택되고;
    Y2는 NR5, O 또는 CR5R6으로부터 선택되고;
    Y3은 N, CH, CH2,C(=O), 또는 C(=S)로부터 선택되고;
    Y4는 N, C 또는 CH로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 독립적으로 hydrogen 또는 alkyl로부터 선택되고;
    R3은 -A-Z-B-Q이고;
    여기서, A는 존재하지 않거나 alkylene, alkenylene, 또는 alkynylene으로부터 선택된 기이고;
    여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자에 의해 임의 치환되거나 -O-, -S(O)p-, -N(Ra)-, 및 -C(O)로 구성된 군에서 에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
    alkylene, alkenylene 및 alkynylene은 -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, cyano, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, alkoxyalkoxy, alkyl, 또는 cycloalkyl로 임의로 치환되고;
    Z는 존재하지 않거나 cycloalkyl 또는 heterocyclyl로부터 선택되고;
    여기서 cycloalkyl 및 heterocyclyl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, azido, cyano, keto, thiocarbonyl, -SO3H, aminocarbonylamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRbS(O)2Rb 또는 -S(O)pRc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
    B가 존재하지 않거나 alkylene, alkenylene 또는 alkynylene으로부터 선택된 기이고;
    여기서 하나 이상의 methylene기는 methylene기는 헤테로 원자에 의해 임의 치환되거나 -O-, -S(O)p-, -N(Ra)-, 및 -C(O)로 구성된 군에서 에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
    alkylene, alkenylene 및 alkynylene은 hydroxy, amino, aminoalkyl, cyano, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, carboxy, carboxyalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy 또는 alkyl로 임의로 치환되고;
    Q는 hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 또는 heteroarylalkyl에서 선택되고;
    여기서 alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 및 heteroarylalkyl은 치환되지 않거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, azido, cyano, nitro, keto, thiocarbonyl, cyanoalkyl, cyanoalkylcarbonyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nC(O)R7, -(CRdRe)nSR7, -(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, -(CRdRe)nC(O)NR8R9, -(CRdRe)nNR8C(O)OR7, -(CRdRe)nNR8C(O)NR8R9, -NRbS(O)2Rb, -S(O)pRc, -SO3H, -S(O)2NRaRa, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 또는 heteroarylalkyl로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
    여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, haloalkoxy, perhaloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R4는 hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl 및 heteroarylalkyl로 구성된 군에서 선택되고;
    여기서 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, 및 heterocyclylalkyl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, aminocarbonylamino, azido, cyano, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, keto, nitro, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb(또는 -S(O)pRc), thiocarbonyl, -SO3H, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl로부터 독립적으로 선택된 최대 4 개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
    R5 및 R6은 hydrogen, hydroxy, -(CRdRe)nOR7, (CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nNR8R9, cyanoalkyl, haloalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 hydrogen, alkyl, halogen, haloalkyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nCOOR7, -(CReRe)nC(O)R7, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl 또는 heterocyclylalkyl로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 hydrogen, alkyl, haloalkyl, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nC(O)R7, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 상기 R8 및 R9는 동시에 포화 또는 부분 불포화된 단환식(monocyclic) 또는 이환식(bicyclic) 고리계를 형성하고 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 추가 헤테로 원자를 가지며, 상기 고리계는 halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, -(CRdRe)nOR7, -(CRdRe)nSR7, -(CRdRe)nNR8R9, oxo, alkylsulfonyl, -(CRdRe)nCOOR7, -(CRdRe)nC(O)NR8R9, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, 또는 heteroarylalkyl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 추가로 임의 치환되고;
    Ra는 hydrogen 또는 alkyl로부터 선택되고;
    Rb는 각각 독립적으로 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
    Rd 및 Re는 hydrogen, -OR7, halogen, haloalkyl, perhaloalkyl, 및 alkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하고,
    상기 약제학적 조성물은 A2A/A2B 수용체의 억제를 통해 병증 또는 장애를 치료하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신장암(renal cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 신경교세포암(glial cancer), 흑색종암(melanoma cancer), 송과체암(pineal gland cancer) 또는 폐암(lung cancer)으로부터 선택된 암종으로 인한 증상 또는 장애를 개선하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 A2A/A2B 수용체 길항제를 이용하여 포유동물의 병이나 증상을 치료하는 방법에 사용되는 것을 특징으로 하며 상기 방법은 상기 제약 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신장암(renal cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 신경교세포암(glial cancer), 흑색종암(melanoma cancer), 송과체암(pineal gland cancer) 또는 폐암(lung cancer)으로부터 선택된 암종으로 인한 증상 또는 장애를 개선하는데 사용하는 약의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신장암(renal cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 신경교세포암(glial cancer), 흑색종암(melanoma cancer), 송과체암(pineal gland cancer) 또는 폐암(lung cancer)으로부터 선택된 암종으로 인한 증상 또는 장애를 개선하기 위하여 하나 이상의 PD-L1 항체와 조합되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신장암(renal cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 신경교세포암(glial cancer), 흑색종암(melanoma cancer), 송과체암(pineal gland cancer) 또는 폐암(lung cancer)으로부터 선택된 암종으로 인한 증상 또는 장애를 개선하기 위하여 하나 이상의 PD-L1 항체와 조합되어 사용되는 치료법에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식1의 화합물은 5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (1번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (2번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(2,4-difluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (3번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (4번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-(2-morpholinoethyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (5번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(2,4-difluorophenyl)-1-piperidyl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (6번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-(5-methyl-2-pyridyl)piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (7번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-(p-tolyl)piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (8번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-(3-methyl-2-oxo-butyl)piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (9번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(2-fluoro-4-methoxy-phenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (10번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxy-1,1-dimethyl-ethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (11번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-(6-methoxy-3-pyridyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (12번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[3-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (13번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (14번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidyl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (15번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxy-2-methyl-propoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (16번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[4-(cyclopropoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (17번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (18번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1-piperidyl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (19번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[3,5-difluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (20번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[2,5-difluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (21번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (22번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-3,3-dimethyl-piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (23번 화합물),
    5-Amino-3-[2-(4-butylpiperazin-1-yl)ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (24번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-(4-hydroxy-4-methyl-1-piperidyl)ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (25번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[4-[2-(cyclopropoxy)ethoxy]phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (26번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (27번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (28번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (29번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (30번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[3-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (31번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[2-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (32번 화합물),
    4-[4-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3yl]ethyl]piperazin-1-yl]benzonitrile (33번 화합물),
    4-[4-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-2-fluoro-benzonitrile (34번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (35번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-[4-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (36번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (37번 화합물),
    5-Amino-3-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (38번 화합물),
    4-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N,N-dimethyl-piperazine-1-sulfonamide (39번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-(4-tetrahydrofuran-3-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (40번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-(4-tetrahydropyran-4-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (41번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-[4-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (42번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-(3-methyl-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridin-6-yl)ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (43번 화합물),
    5-Amino-3-[2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (44번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (45번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[3-(4-fluorophenyl)-2,5-dihydropyrrol-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (46번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-(5-methyl-2-furyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (47번 화합물),
    5-Amino-8-(5-cyclopropyl-2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (48번 화합물),
    5-Amino-3-[2-(2,4-difluoroanilino)ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (49번 화합물),
    5-Amino-3-[3-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (50번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[3-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (51번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-(4-methoxyphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (52번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxy-1,1-dimethyl-ethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (53번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-(2-piperazin-1-ylethyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (54번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-(1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (55번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-(4-isopropoxyphenyl)ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (56번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-[(2S)-pyrrolidine-2-carbonyl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (57번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (58번 화합물),
    5-amino-3-[2-[4-[4-(difluoromethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (59번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[4-[3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (60번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[2-fluoro-4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (61번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(6-fluoro-2-methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (62번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(cyclopropanecarbonyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (63번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(2-cyclopropylacetyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (64번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (65번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (66번 화합물),
    5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-3-[2-[4-(4-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (67번 화합물),
    5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-3-[2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (68번 화합물),
    5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-3-[2-[4-(2,4-difluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (69번 화합물),
    5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (70번 화합물),
    5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-3-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-8-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (71번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-3-[2-[2-oxo-5-(trifluoromethyl)-1-pyridyl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (72번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-1-yl]ethyl]-1-ethyl-8-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (73번 화합물),
    1-[2-[5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-8-(2-furyl)-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]pyrazole-4-carboxylic acid (74번 화합물),
    1-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]pyrazole-4-carboxylic acid (75번 화합물),
    1-[2-[5-amino-1-(cyclopropylmethyl)-8-(2-furyl)-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N-cyclopropyl-pyrazole-4-carboxamide (76번 화합물),
    1-[2-[5-amino-1-(cyclopropylmethyl)-8-(2-furyl)-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N,N-diethyl-pyrazole-4-carboxamide (77번 화합물),
    1-[2-[5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-8-(2-furyl)-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N-cyclopropyl-5-methyl-pyrazole-3-carboxamide (78번 화합물),
    2-[2-[5-Amino-1-(cyclopropylmethyl)-8-(2-furyl)-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N-cyclopropyl-5-methyl-pyrazole-3-carboxamide (79번 화합물),
    1-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N-methyl-pyrazole-3-carboxamide (80번 화합물),
    1-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N,N-diethyl-pyrazole-4-carboxamide (81번 화합물),
    1-[2-[5-amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]pyrazole-4-carboxamide (82번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl]pyrazol-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (83번 화합물),
    1-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N-methyl-pyrazole-4-carboxamide (84번 화합물),
    1-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N-cyclopropyl-pyrazole-3-carboxamide (85번 화합물),
    1-[2-[5-Amino-8-(2-furyl)-1-methyl-2-oxo-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]-N-cyclopropyl-pyrazole-4-carboxamide (86번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-(3-hydroxyazetidine-1-carbonyl)pyrazol-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (87번 화합물),
    5-Amino-1-ethyl-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (88번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(2,4-difluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-ethyl-8-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (89번 화합물),
    5-Amino-1-ethyl-3-{2-[4-(4-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-8-furan-2-yl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (90번 화합물),
    5-Amino-1-ethyl-8-(2-furyl)-3-[2-(3-methyl-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridin-6-yl)ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (91번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (92번 화합물),
    5-Amino-3-{2-[4-(2,4-difluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-8-furan-2-yl-1-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (93번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-(2-methoxyethyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (94번 화합물),
    5-amino-3-[2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-(2-methoxyethyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (95번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-(2-furyl)-1-(2-hydroxyethyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one one (96번 화합물),
    5-Amino-1-cyclopropyl-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (97번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (98번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (99번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[3-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (100번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(2-cyclopropylacetyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (101번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (102번 화합물),
    5-Amino-1-methyl-3-[2-[4-(p-tolyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (103번 화합물),
    5-Amino-1-methyl-3-[2-(3-methyl-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridin-6-yl)ethyl]-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (104번 화합물),
    4-[4-[2-(5-Amino-1-methyl-2-oxo-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl)ethyl]piperazin-1-yl]benzonitrile (105번 화합물),
    5-Amino-1-methyl-3-[2-[4-[3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (106번 화합물),
    5-amino-3-[2-[4-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-thiazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (107번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-(2-pyridyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (108번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(2,4-difluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-(2-pyridyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (109번 화합물),
    4-[4-[2-[5-Amino-1-methyl-2-oxo-8-(2-pyridyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-3-yl]ethyl]piperazin-1-yl]benzonitrile (110번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-(2-pyridyl)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (111번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-pyrazin-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (112번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-(2,4-difluorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-pyrazin-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (113번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[2-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-pyrazin-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (114번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[[1-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]methyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (115번 화합물),
    5-Amino-8-(2-furyl)-3-[[1-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyrrolidin-3-yl]methyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-onehyl}-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (116번 화합물),
    5-amino-8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purine-2-thione (117번 화합물),
    8-(2-furyl)-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-5-(methylamino)-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (118번 화합물),
    5-Amino-3-{2-[4-(4-fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-8-isothiazol-5-yl-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (119번 화합물),
    5-Amino-8-isothiazol-5-yl-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (120번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[2-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-8-isothiazol-5-yl-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (121번 화합물),
    5-Amino-8-isoxazol-5-yl-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (122번 화합물),
    5-Amino-3-[2-[4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-8-oxazol-2-yl-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purin-2-one (123번 화합물),
    5-Amino-3-{2-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-1-methyl-8-prop-1-ynyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (124번 화합물),
    5-Amino-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-1-methyl-8-prop-1-ynyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (125번 화합물),
    5-Amino-3-{2-[4-(4-fluoro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-8-furan-2-yl-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (126번 화합물),
    5-Amino-3-(2-dimethylamino-ethyl)-8-furan-2-yl-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (127번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-3-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (128번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-1-methyl-3-(2-pyrazol-1-yl-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (129번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-pyrazol-1-yl}-ethyl)-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (130번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-3-{2-[3-(4-methoxy-phenyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl}-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (131번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-3-{2-[4-(4-methoxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-ethyl}-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (132번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-3-{2-[4-(4-methoxy-phenyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]-ethyl}-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (133번 화합물),
    5-Amino-3-[2-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-ethyl]-8-furan-2-yl-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (134번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-1-methyl-3-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (135번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-1-methyl-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (136번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-1-methyl-3-[2-(3-methyl-7,8-dihydro-5H-[1,6]naphthyridin-6-yl)-ethyl]-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (137번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-3-{2-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-ethyl}-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (138번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-3-{2-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenylamino]-ethyl}-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (139번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-1-methyl-3-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl]-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (140번 화합물),
    5-Amino-1-ethyl-3-{2-[4-(4-fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-8-isothiazol-5-yl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (141번 화합물),
    5-Amino-1-ethyl-8-isothiazol-5-yl-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (142번 화합물),
    5-Amino-1-ethyl-8-furan-2-yl-3-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (143번 화합물),
    5-Amino-1-ethyl-8-furan-2-yl-3-[2-(3-methyl-7,8-dihydro-5H-[1,6]naphthyridin-6-yl)-ethyl]-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (144번 화합물),
    5-Amino-3-[2-(2,4-difluoro-phenoxy)-ethyl]-1-ethyl-8-furan-2-yl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (145번 화합물),
    5-Amino-3-[2-(2,4-difluoro-phenylamino)-ethyl]-1-ethyl-8-furan-2-yl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (146번 화합물),
    5-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-[2-(2,4-difluoro-phenylamino)-ethyl]-8-furan-2-yl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (147번 화합물),
    5-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-[2-(2,4-difluoro-phenoxy)-ethyl]-8-furan-2-yl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (148번 화합물),
    5-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-{2-[4-(4-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-8-furan-2-yl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (149번 화합물),
    5-Amino-3-{2-[4-(4-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-8-furan-2-yl-1-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (150번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-3-{2-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-1-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (151번 화합물),
    5-Amino-3-[2-(4-cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-8-isothiazol-5-yl-1-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (152번 화합물),
    (5-Amino-8-isothiazol-5-yl-3-{2-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-2-oxo-2,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-1-yl)-acetonitrile (153번 화합물),
    [5-Amino-3-{2-[4-(2,4-difluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-8-(3-fluoro-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-1-yl]-acetonitrile (154번 화합물),
    [5-Amino-8-furan-2-yl-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-1-yl]-acetonitrile (155번 화합물),
    5-Amino-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-1-methyl-8-phenyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (156번 화합물),
    3-[5-Amino-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-8-yl]-benzonitrile (157번 화합물),
    3-[5-Amino-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-8-yl]-benzonitrile (158번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-1-methyl-3-vinyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (159번 화합물)
    5-Amino-3-[3-(4-fluoro-phenyl)-prop-2-ynyl]-8-furan-2-yl-1-methyl-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (160번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-1-methyl-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-but-2-ynyl]-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (161번 화합물),
    5-Amino-8-furan-2-yl-1-isopropyl-3-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-1,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2-one (162번 화합물),
    5-Amino-2-benzyl-7-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-9-methyl-7,9-dihydro-2H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purine-3,8-dione (163번 화합물),
    5-Amino-2-benzyl-9-methyl-7-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-7,9-dihydro-2H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purine-3,8-dione (164번 화합물),
    5-Amino-2-(3-chloro-benzyl)-7-[2-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-9-methyl-7,9-dihydro-2H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purine-3,8-dione (165번 화합물),
    5-Amino-2-cyclopropylmethyl-9-methyl-7-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-7,9-dihydro-2H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purine-3,8-dione (166번 화합물),
    5-Amino-2-cyclopropylmethyl-7-(2,4-difluoro-benzyl)-9-methyl-7,9-dihydro-2H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purine-3,8-dione (167번 화합물),
    4-Amino-2-furan-2-yl-6-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-6H-8-oxa-1,3,3a,5,6-pentaaza-as-indacen-7-one (168번 화합물), 및
    4-Amino-2-furan-2-yl-6-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-8,8-dimethyl-6,8-dihydro-1,3,3a,5,6-pentaaza-as-indacen-7-one (169번 화합물)으로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 화학식2의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변이성질체 형태, 입체이성질체, 기하학적이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물:
    [화학식2]
    Figure pct00010

    여기서
    Y는 N 또는 CR로부터 선택되고;
    R은 Hydrogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, 또는 aryl로부터 선택되고;
    R1은 alkyl, alkenyl 및 alkynyl로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 하나 이상의 methylene기는 헤테로 원자로 임의 치환되거나 헤테로 원자가 고리에서 N에 인접하지 않는 경우 -S(O)p-, -N(Ra)-, -C(O) 및 -O-로 구상된 군에서 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환되고;
    p는 0, 1 또는 2에서 선택되고;
    여기서 alkyl, alkenyl 및 alkynyl은 비치환되거나 alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, -SO3H, aminocarbonylamino, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Ra, 또는 -S(O)pRa로 독립적으로 치환되고;
    R2는 hydrogen, halogen, cyano, nitro, carboxy, acyl, aminocarbonyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, alkoxy, -NRbRb, -S(O)pRb, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl 및 heteroaryloxy로 구성된 군에서 선택되고;
    여기서 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, carboxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy 및 Rb는 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroxyamino, alkoxyamino, aminocarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, -SO3H, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkenyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, -S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
    여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
    R3은 hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl; wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, and heteroarylalkyl are unsubstituted or substituted independently with alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy, -SO3H, aryl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 구성된 군에서 선택되고;
    여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxyd, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
    X는 임의 치환 된 arylene이거나 임의 치환된 heteroarylene이고;
    A는 결합, (C1-C6)alkylene, (C2-C6)alkenylene 또는 (C2-C6)alkynylene기에서 선택되고;
    여기서 1 내지 4 개의 methylene 기는 임의로 O, -S(O)p-, -N(Rb)-, 또는 -C(O)-로부터 독립적으로 선택된 기로 치환되고;
    여기서 alkylene, alkenylene, 및 alkynylene은 비치환 또는 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
    여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
    B는 hydrogen, heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
    여기서 heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, 및 heteroaryl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, arylalkyl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
    여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
    Ra는 hydrogen 또는 alkyl로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb는 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl로부터 선택되고;
    Rd는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
    p는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하고,
    상기 약제학적 조성물은 A2A/A2B 수용체의 억제를 통해 병증 또는 장애를 치료하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신장암(renal cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 신경교세포암(glial cancer), 흑색종암(melanoma cancer), 송과체암(pineal gland cancer) 또는 폐암(lung cancer)으로부터 선택된 암종으로 인한 증상 또는 장애를 개선하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 A2A/A2B 수용체 길항제를 이용하여 포유동물의 병이나 증상을 치료하는 방법에 사용되는 것을 특징으로 하며 상기 방법은 상기 제약 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신장암(renal cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 신경교세포암(glial cancer), 흑색종암(melanoma cancer), 송과체암(pineal gland cancer) 또는 폐암(lung cancer)으로부터 선택된 암종으로 인한 증상 또는 장애를 개선하는데 사용하는 약의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제 8 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신장암(renal cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 신경교세포암(glial cancer), 흑색종암(melanoma cancer), 송과체암(pineal gland cancer) 또는 폐암(lung cancer)으로부터 선택된 암종으로 인한 증상 또는 장애를 개선하기 위하여 하나 이상의 PD-L1 항체와 조합되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제 8 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신장암(renal cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 신경교세포암(glial cancer), 흑색종암(melanoma cancer), 송과체암(pineal gland cancer) 또는 폐암(lung cancer)으로부터 선택된 암종으로 인한 증상 또는 장애를 개선하기 위하여 하나 이상의 PD-L1 항체와 조합되어 사용되는 치료법에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식2의 화합물은
    8-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (170번 화합물),
    1-Propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (171번 화합물),
    8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (170번 화합물),
    2-Chloro-8-[1-(2,3-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (172번 화합물),
    2-Chloro-8-[1-(3-fluoro-4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (173번 화합물),
    2-Chloro-1-propyl-8-[1-(4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (174번 화합물),
    8-[1-(3-Fluoro-4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (175번 화합물),
    8-[1-(2,3-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (176번 화합물),
    1-Propyl-8-[1-(4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (177번 화합물),
    1-Propyl-8-(1H-pyrazol-4-yl)-1,7-dihydro-purin-6-one (178번 화합물),
    2-Chloro-8-[1-(3-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (179번 화합물),
    8-[1-(2,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (180번 화합물),
    2-Chloro-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (181번 화합물),
    8-{4-[3-(4-Fluoro-phenyl)-prop-2-ynyloxy]-phenyl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (182번 화합물),
    8-{4-[5-Oxo-1-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-pyrrolidin-3-ylmethoxy]-phenyl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (183번 화합물),
    1-Propyl-8-{4-[3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-prop-2-ynyloxy]-phenyl}-1,7-dihydro-purin-6-one (184번 화합물),
    8-{4-[5-Oxo-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-pyrrolidin-3-ylmethoxy]-phenyl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (185번 화합물),
    2-Chloro-8-[1-(2,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (186번 화합물),
    8-[1-(3-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (187번 화합물),
    2-Morpholin-4-yl-1-propyl-8-[1-(4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (188번 화합물),
    N-(4-Cyano-phenyl)-2-[4-(6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-phenoxy]-acetamide (189번 화합물),
    [4-(6-Oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-phenoxy]-acetic acid (190),
    8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-chloro-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (191번 화합물),
    8-(4-{2-Oxo-2-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-phenyl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (192번 화합물),
    8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-2-(4-trifluoromethyl-benzylamino)-1,7-dihydro-purin-6-one (193번 화합물),
    8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-1,7-dihydro-purin-6-one (194번 화합물),
    8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethylamino]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (195번 화합물),
    8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-phenethylamino-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (196번 화합물),
    8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (197번 화합물),
    8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-piperidin-1-yl-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (198번 화합물),
    8-{1-[1-(2,4-Difluoro-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (199번 화합물),
    8-[1-(3-Fluoro-4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-(2-hydroxy-ethylamino)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (200번 화합물),
    2-Amino-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (201번 화합물),
    8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-methylamino-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (202번 화합물),
    [8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-2-ylamino]-acetic acid ethyl ester (203번 화합물),
    8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-methoxy-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (204번 화합물),
    1,2-Dipropyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (205번 화합물),
    1-Propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-1,7-dihydro-purin-6-one (206번 화합물),
    1-Propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,7-dihydro-purin-6-one (207번 화합물),
    2-(3-Fluoro-phenyl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (208번 화합물),
    2-Dimethylamino-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (209번 화합물),
    8-[1-(3-Fluoro-4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purine-2-carbonitrile (210번 화합물),
    8-[1-(3-Fluoro-4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purine-2-carboxylic acid (211번 화합물),
    8-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-propyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,7-dihydro-purin-6-one (212번 화합물),
    8-{4-[3-(4-Fluoro-phenyl)-prop-2-ynyloxy]-phenyl}-1-propyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,7-dihydro-purin-6-one (213번 화합물),
    8-(4-Methoxy-phenyl)-1-propyl-2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,7-dihydro-purin-6-one (214번 화합물),
    2-Ethyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (215),
    2-Benzyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (216번 화합물),
    {6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-ylamino}-acetic acid (217번 화합물),
    (S)-1-{6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid (218번 화합물),
    1-Propyl-2-pyrrolidin-1-yl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (219번 화합물),
    2-Methylamino-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (220번 화합물),
    2-Cyclobutylamino-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (221번 화합물),
    2-Chloro-8-[1-(3-fluoro-4-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-7-methyl-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (222번 화합물),
    2-Methoxy-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (223번 화합물),
    6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purine-2-carbonitrile (224번 화합물),
    2-Cyclopentyloxy-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (225번 화합물),
    6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purine-2-carboxylic acid amide (226번 화합물),
    {6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yloxy}-acetic acid ethyl ester (227번 화합물),
    2-Morpholin-4-yl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (228번 화합물),
    {6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yloxy}-acetic acid (229번 화합물),
    8-{1-[3-(4-Fluoro-phenyl)-prop-2-ynyl]-1H-pyrazol-4-yl}-1-propyl-2-pyrrolidin-1-yl-1,7-dihydro-purin-6-one (230번 화합물),
    (S)-1-{6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide (231번 화합물),
    1-{6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-piperidine-3-carboxylic acid (232번 화합물),
    1-{6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-piperidine-4-carboxylic acid (233번 화합물),
    (2R,4R)-4-Hydroxy-1-{6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid (234번 화합물),
    2-(2,3-Dihydroxy-propylamino)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (235번 화합물),
    2-(2-Methoxy-ethylamino)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (236번 화합물),
    2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (237번 화합물),
    2-(3-Hydroxy-piperidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (238번 화합물),
    2-{6-Oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-ylamino}-ethanesulfonic acid (239번 화합물),
    2-(3-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (240번 화합물),
    (Methyl-{6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-amino)-acetic acid (241번 화합물),
    2-(2-Hydroxy-ethylamino)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (242번 화합물),
    2-(4-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (243번 화합물),
    2-(4-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (244번 화합물),
    (S)-3-Methyl-2-{6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-ylamino}-butyric acid (245번 화합물),
    2-((S)-2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (246번 화합물),
    2-((S)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (247번 화합물),
    2-((R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (248번 화합물),
    1-Propyl-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (249번 화합물),
    2-Fluoro-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (250번 화합물),
    1-Propyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (251번 화합물),
    2-(2-Methoxy-ethoxy)-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (252번 화합물),
    7-Methyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (253번 화합물),
    2-Chloro-1-propyl-8-[6-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-pyridin-3-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (254번 화합물),
    2-Chloro-8-[6-(3-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (255번 화합물),
    1-Propyl-8-[6-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-pyridin-3-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (256번 화합물),
    1-Propyl-8-(1-pyridin-3-ylmethyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,7-dihydro-purin-6-one (257번 화합물),
    1-Propyl-8-[1-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (258번 화합물),
    2-Cyclopropyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (259번 화합물),
    2-Difluoromethoxy-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (260번 화합물),
    1-Propyl-2-trifluoromethyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (261번 화합물),
    2-Chloro-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (262번 화합물),
    8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (263번 화합물),
    2-Isobutylamino-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (264번 화합물),
    8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-2-pyrrolidin-1-yl-1,7-dihydro-purin-6-one (265번 화합물),
    2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethylamino]-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (266번 화합물),
    2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (267번 화합물),
    2-[4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (268번 화합물),
    1-[8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester (269번 화합물),
    2-Benzyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (270번 화합물),
    2-(3-Fluoro-phenyl)-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (271번 화합물),
    8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-1,7-dihydro-purin-6-one (272번 화합물),
    8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-phenethylamino-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (273번 화합물),
    8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-2-(4-trifluoromethyl-benzylamino)-1,7-dihydro-purin-6-one (274번 화합물),
    2-Cyclopropylamino-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (275번 화합물),
    2-(3-Fluoro-phenoxy)-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (276번 화합물),
    2-(4-Methoxy-phenylamino)-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (277번 화합물),
    7-Benzyl-2-chloro-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (278번 화합물),
    9-Benzyl-2-chloro-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,9-dihydro-purin-6-one (279번 화합물),
    2-Amino-7-benzyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (280번 화합물),
    2-Chloro-8-furan-2-yl-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (281번 화합물),
    2-Amino-8-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol-7-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (282번 화합물),
    2-Chloro-8-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol-7-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (283번 화합물),
    2-Amino-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (284번 화합물),
    2-Amino-7-methyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (285번 화합물),
    2-Amino-9-methyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,9-dihydro-purin-6-one (286번 화합물),
    7-Methyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (287번 화합물),
    9-Methyl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,9-dihydro-purin-6-one (288번 화합물),
    2-Amino-8-furan-2-yl-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (289번 화합물),
    2-Chloro-8-furan-2-yl-7-methyl-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (290번 화합물),
    8-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-2-(3-trifluoromethyl-benzylamino)-1,7-dihydro-purin-6-one (291번 화합물),
    2-Furan-2-yl-8-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (292번 화합물),
    8-(1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-furan-2-yl-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (293번 화합물),
    2-Chloro-8-(6-chloro-pyridin-3-yl)-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (294번 화합물),
    2-Difluoromethyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (295번 화합물),
    2-Fluoromethyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (296번 화합물),
    2-Fluoromethyl-8-{1-[3-(3-methoxy-phenyl)-prop-2-ynyl]-1H-pyrazol-4-yl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (297번 화합물),
    2-Difluoromethyl-8-{1-[2-oxo-2-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-1H-pyrazol-4-yl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (298번 화합물),
    3-Fluoro-N-methyl-N-[5-(6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyridin-2-yl]-benzamide (299번 화합물),
    N-[5-(2-Difluoromethyl-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyridin-2-yl]-3-methoxy-N-methyl-benzamide (300번 화합물),
    N-[5-(2-Difluoromethyl-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyridin-2-yl]-3-methoxy-benzenesulfonamide (301번 화합물),
    2-Fluoromethyl-1-propyl-8-[1-(5-trifluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (302번 화합물),
    2-Fluoromethyl-1-propyl-8-[1-(2-trifluoromethyl-pyridin-4-ylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (303번 화합물),
    2-Fluoromethyl-8-[3-(3-methoxy-phenoxy)-isoxazol-5-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (304번 화합물),
    2-Difluoromethyl-8-{3-[3-(3-fluoro-phenyl)-prop-2-ynyloxy]-isoxazol-5-yl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (305번 화합물),
    2-Fluoromethyl-1-(2-hydroxy-ethyl)-8-[3-(3-methoxy-phenoxy)-isoxazol-5-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (306번 화합물),
    2-Difluoromethyl-1-ethyl-8-{3-[3-(3-fluoro-phenyl)-prop-2-ynyloxy]-isoxazol-5-yl}-1,7-dihydro-purin-6-one (307번 화합물),
    2-Difluoromethyl-1-ethyl-8-(1-{2-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-1H-pyrazol-4-yl)-1,7-dihydro-purin-6-one (308번 화합물),
    1-Ethyl-8-(1-{2-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-1H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-1H-purine-2-carbonitrile (309번 화합물),
    N-[5-(2-Cyano-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyridin-2-yl]-3-methoxy-benzenesulfonamide (310번 화합물),
    N-{5-[2-Cyano-1-(2-hydroxy-ethyl)-6-oxo-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl]-pyridin-2-yl}-3-methoxy-benzenesulfonamide (311번 화합물),
    2-Difluoromethyl-1-ethyl-8-{4-[3-(3-methoxy-phenyl)-prop-2-ynyloxy]-phenyl}-1,7-dihydro-purin-6-one (312번 화합물),
    2-Difluoromethyl-1-ethyl-8-{4-[1-(3-fluoro-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethoxy]-phenyl}-1,7-dihydro-purin-6-one (313번 화합물),
    2-Difluoromethyl-8-[5-(3-methoxy-phenoxy)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl]-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (314번 화합물),
    2-Difluoromethyl-8-{5-[1-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-4-yloxy]-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (315번 화합물),
    2-Fluoromethyl-8-{3-[1-(3-fluoro-phenyl)-piperidin-4-yloxy]-isoxazol-5-yl}-1-propyl-1,7-dihydro-purin-6-one (316번 화합물),
    1-Ethyl-8-{6-[1-(3-fluoro-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethoxy]-pyridin-3-yl}-6-oxo-6,7-dihydro-1H-purine-2-carbonitrile (317번 화합물),
    1-Ethyl-8-{6-[1-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-pyridin-3-yl}-6-oxo-6,7-dihydro-1H-purine-2-carbonitrile (318번 화합물),
    3-[4-(2-Difluoromethyl-1-ethyl-6-oxo-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyrazol-1-ylmethyl]-benzoic acid (319번 화합물),
    2-Difluoromethyl-1-ethyl-8-[1-(3-hydroxymethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (320번 화합물),
    2-Difluoromethyl-3-ethyl-6-[1-(3-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one (321번 화합물),
    N-[5-(2-Cyano-4-oxo-3-propyl-4,5-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-pyridin-2-yl]-3-methoxy-benzenesulfonamide (322번 화합물),
    2-Fluoromethyl-6-{3-[1-(3-fluoro-phenyl)-piperidin-4-yloxy]-isoxazol-5-yl}-3-propyl-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one (323번 화합물),
    2-Difluoromethyl-6-{5-[1-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-4-yloxy]-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-3-propyl-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one (324번 화합물),
    3-Ethyl-6-{6-[1-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-pyridin-3-yl}-4-oxo-4,5-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2-carbonitrile (325번 화합물),
    2-Fluoromethyl-6-{3-[1-(3-fluoro-phenyl)-piperidin-4-yloxy]-isoxazol-5-yl}-7-hydroxy-3-propyl-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one (326번 화합물),
    2-Difluoromethyl-3-ethyl-6-[1-(3-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-7-methyl-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one (327번 화합물),
    2-Difluoromethyl-1-ethyl-8-[1-(3-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-7-methyl-1,7-dihydro-purin-6-one (328번 화합물),
    N-[5-(2-Cyano-7-methyl-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyridin-2-yl]-3-methoxy-benzenesulfonamide (329번 화합물),
    1-(2,2-Difluoro-ethyl)-2-ethyl-8-[1-(3-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (330번 화합물),
    3-{3-[4-(2-Difluoromethyl-6-oxo-1-propyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyrazol-1-yl]-prop-1-ynyl}-benzoic acid (331번 화합물),
    3-(3-{4-[1-(2,2-Difluoro-ethyl)-2-ethyl-6-oxo-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl]-pyrazol-1-yl}-prop-1-ynyl)-benzoic acid (332번 화합물),
    3-{3-[4-(6-Oxo-1-propyl-2-trifluoromethyl-6,7-dihydro-1H-purin-8-yl)-pyrazol-1-yl]-prop-1-ynyl}-benzoic acid (333번 화합물), 및
    6-Oxo-1-propyl-8-[6-(3-trifluoromethyl-benzyl)-pyridin-3-yl]-6,7-dihydro-1H-purine-2-carbonitrile (334번 화합물)으로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 화학식3 또는 4의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 유사체, 호변이성질체 형태, 입체이성질체, 기하학적이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 대사산물 및 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물:
    [화학식3]
    Figure pct00011

    [화학식4]
    Figure pct00012

    여기서 R1은 하나 이상의 methylene기가 헤테로 원자로 임의 치환되거나 헤테로 원자가 고리에서 N에 인접하지 않는 경우 -S(O)p-, -N(Ra)-, -C(O) 및 -O-로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나의 기로 임의 치환된 alkyl이고;
    p는 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
    여기서 alkyl은 비치환되거나 alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, aminocarbonylamino, hydroxyamino, 또는 alkoxyamino로 치환되고;
    R2는 hydrogen, halogen, cyano, nitro, carboxy, acyl, aminocarbonyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, alkoxy, -NRbRb, -S(O)pRb, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl 및 heteroaryloxy로 구성된 군에서 선택되고;
    여기서 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, carboxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy 및 Rb는 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroxyamino, alkoxyamino, aminocarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, -SO3H, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkenyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, -S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
    여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
    R'및 R"은 hydrogen, 또는 alkyl로부터 독립적으로 선택되되, R'및 R"은 동시에 O 또는 포화 또는 부분 불포화 상태의 저급 cycloalkyl 고리계로 나타낼 수 있고;
    R3은 alkyl, aryl, -C(O)R4 및 -P(O)(OR5)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, 또는 -NR6R7로부터 선택되고;
    R5는 hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, -CH2OC(O)alkyl, 또는 -CH2OC(O)Oalkyl로부터 선택되거나, 2개의 R5기가 동시에 포화 또는 부분 불포화 상태인 5환식 또는 6환식 고리계를 형성하며 2개의 R5기가 halo, alkyl, aryl 또는 heteroaryl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
    R6 및 R7은 hydrogen, alkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R6 및 R7은 동시에 포화 또는 부분 불포화 상태인 단환식(monocyclic) 고리계를 형성하며 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 추가 헤테로 원자를 가지되, 여기서 고리계는 halo, alkyl, alkoxy, 또는 -NR8R9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
    R4,R5,R6 및 R7은 hydroxyl, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, -NR8R9, -C(O)OR10, -OC(O)R10 또는 -NC(O)R10로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
    R8 및 R9는 hydrogen 및 alkyl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 hydrogen, hydroxy, halogen, amino, substituted amino, cyano, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, aryl 또는 arylalkyl로부터 선택되고;
    X는 임의 치환된 arylene 또는 임의 치환된 heteroarylene이고;
    A는 결합, 또는 (C1-C6)alkylene에서 선택되되, 여기서 1 내지 4개의 methylene기는 임의로 O로부터 독립적으로 선택된 기로 치환되고;
    여기서 alkylene은 비치환 또는 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2Rc 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
    여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
    B는 hydrogen, heterocyclyl, cycloalkyl, aryl 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
    여기서 heterocyclyl, cycloalkyl, aryl 및 heteroaryl은 비치환되거나 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylamino, cycloalkylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, azido, cyano, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, keto, thiocarbonyl, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, carboxyalkyloxy, alkylcarboxyalkyloxy -SO3H, aryl, arylalkyl, aryloxy, cycloalkyloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, aminocarbonylamino, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -S(O)2NRbRb, -NRbS(O)2Rb 또는 -S(O)pRd로 독립적으로 치환되고;
    여기서 각각의 치환기는 비치환되거나 alkyl, carboxy, carboxyalkyl, aminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, substituted amino ,cyano 또는 -S(O)pRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
    D 는 -O-, -S(O)p-, 또는 -N(Ra)-에서 선택되고;
    Ra는 hydrogen 또는 alkyl이고;
    Rb는 hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl, carbonylamino, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl 및 heterocyclylalkyl로 이루어진 군에서 선택되고;
    Rc는 hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl 또는 heterocyclyl로부터 선택되고;
    Rd는 alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl 또는 heteroaryl로부터 선택되고;
    p는 0, 1 또는 2이고; t는 1 또는 2인 것을 특징으로 하고,
    상기 약제학적 조성물은 A2A/A2B 수용체의 억제를 통해 병증 또는 장애를 치료하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신장암(renal cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 신경교세포암(glial cancer), 흑색종암(melanoma cancer), 송과체암(pineal gland cancer) 또는 폐암(lung cancer)으로부터 선택된 암종으로 인한 증상 또는 장애를 개선하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 A2A/A2B 수용체 길항제를 이용하여 포유동물의 병이나 증상을 치료하는 방법에 사용되는 것을 특징으로 하며 상기 방법은 상기 제약 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제 15 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신장암(renal cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 신경교세포암(glial cancer), 흑색종암(melanoma cancer), 송과체암(pineal gland cancer) 또는 폐암(lung cancer)으로부터 선택된 암종으로 인한 증상 또는 장애를 개선하는데 사용하는 약의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제 15 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신장암(renal cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 신경교세포암(glial cancer), 흑색종암(melanoma cancer), 송과체암(pineal gland cancer) 또는 폐암(lung cancer)으로부터 선택된 암종으로 인한 증상 또는 장애를 개선하기 위하여 하나 이상의 PD-L1 항체와 조합되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제 15 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신장암(renal cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 신경교세포암(glial cancer), 흑색종암(melanoma cancer), 송과체암(pineal gland cancer) 또는 폐암(lung cancer)으로부터 선택된 암종으로 인한 증상 또는 장애를 개선하기 위하여 하나 이상의 PD-L1 항체와 조합되어 사용되는 치료법에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제 15 항에 있어서, 상기 화학식3 또는 4의 화합물은
    Phosphoric acid mono-{2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl} ester (335번 화합물),
    Phosphoric acid mono-{2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl} ester di sodium salt (336번 화합물),
    Phosphoric acid mono-{2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-
    benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl} ester (337번 화합물),
    Phosphoric acid mono-{2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-
    benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl} ester (338번 화합물),
    ­2,2-Dimethyl-propionic acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (339번 화합물),
    2,2-Dimethyl-propionic acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl ester (340번 화합물),
    2,2-Dimethyl-propionic acid 2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (341번 화합물),
    7-Methoxymethyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,7-dihydro-purin-6-one (342번 화합물),
    9-Methoxymethyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,9-dihydro-purin-6-one (343번 화합물),
    2-Chloro-7-methoxymethyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1, 7-dihydro-purin-6-one (344번 화합물),
    Phosphoric acid mono-{6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl} ester (345번 화합물),
    (2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-carbamic acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (346번 화합물),
    (1-Ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-carbamic acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (347번 화합물),
    Nicotinic acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (348번 화합물),
    Acetic acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (349번 화합물),
    Butyric acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (350번 화합물),
    Butyric acid 2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (351번 화합물),
    Nicotinic acid 2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (352번 화합물),
    (2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-carbamic acid 2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (353번 화합물),
    (2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-carbamic acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (354번 화합물),
    Butyric acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (355번 화합물),
    2,2-Dimethyl-propionic acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (356번 화합물),
    Nicotinic acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (357번 화합물),
    4-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (358번 화합물),
    1-{6-Oxo-7-phosphonooxymethyl-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid (359번 화합물),
    1-{7-(2,2-Dimethyl-propionyloxymethyl)-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purin-2-yl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid (360번 화합물),
    2,2-Dimethyl-propionic acid 2-cyclopropyl-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (361번 화합물),
    Phosphoric acid mono-{2-cyclopropyl-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl} ester (362번 화합물),
    Phosphoric acid mono-{2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl} ester (363번 화합물),
    Phosphoric acid mono-{6-oxo-1-propyl-8-[1-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl} ester (364번 화합물),
    Benzoic acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (365번 화합물),
    7-Methoxymethyl-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6,7-dihydro-1H-purine-2-carbonitrile (366번 화합물),
    Acetic acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl ester (367번 화합물),
    (S)-Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 2-{2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-7-ylmethyl} ester (368번 화합물),
    Butyric acid 2-cyano-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl ester (369번 화합물),
    Butyric acid 2-cyclopropyl-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl ester (370번 화합물),
    Butyric acid 2-chloro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl ester (371번 화합물),
    Butyric acid 6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl ester (372번 화합물),
    Phosphoric acid mono-{2-fluoro-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl} ester (373번 화합물),
    Phosphoric acid mono-{6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl} ester (374번 화합물), 및
    Phosphoric acid mono-{2-cyclopropyl-6-oxo-1-propyl-8-[1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,6-dihydro-purin-9-ylmethyl} ester (375번 화합물)으로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
KR1020207021014A 2017-12-19 2018-12-19 암치료용 약학적 조성물 KR20200100780A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201721045726 2017-12-19
IN201721045727 2017-12-19
IN201721045727 2017-12-19
IN201721045725 2017-12-19
IN201721045725 2017-12-19
IN201721045726 2017-12-19
PCT/IN2018/050859 WO2019123482A1 (en) 2017-12-19 2018-12-19 Pharmaceutical composition for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200100780A true KR20200100780A (ko) 2020-08-26

Family

ID=65013747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207021014A KR20200100780A (ko) 2017-12-19 2018-12-19 암치료용 약학적 조성물

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20200316077A1 (ko)
EP (1) EP3727391A1 (ko)
JP (2) JP7391022B2 (ko)
KR (1) KR20200100780A (ko)
CN (2) CN118001282A (ko)
AU (1) AU2018389313B2 (ko)
CA (1) CA3086282A1 (ko)
IL (1) IL275525A (ko)
SG (1) SG11202005874TA (ko)
WO (1) WO2019123482A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115991679A (zh) 2017-03-30 2023-04-21 伊忒欧斯比利时股份公司 作为a2a抑制剂的2-氧代噻唑衍生物和用于治疗癌症的化合物
US11376255B2 (en) 2018-09-11 2022-07-05 iTeos Belgium SA Thiocarbamate derivatives as A2A inhibitors, pharmaceutical composition thereof and combinations with anticancer agents
MX2021008094A (es) 2019-01-11 2021-09-21 Omeros Corp Metodos y composiciones para el tratamiento del cancer.
CN118384164A (zh) * 2023-01-25 2024-07-26 因派蒂斯生物科学有限公司 用腺苷a2a抑制剂治疗癌症的方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058241A2 (en) 2000-02-10 2001-08-16 New York University Adenosine a2a receptor antagonists for treating and preventing hepatic fibrosis, cirrhosis and fatty liver
WO2002055083A1 (en) 2001-01-10 2002-07-18 Vernalis Research Limited TRIAZOLO[4,5-d] PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PURINERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2005044245A1 (en) 2002-12-19 2005-05-19 Schering Corporation USES OF ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2006009698A2 (en) 2004-06-17 2006-01-26 The Regents Of The University Of California Antagonizing an adenosine a2a receptor to amelioriate one or more components of addictive behavior
WO2006132275A1 (ja) 2005-06-07 2006-12-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 運動障害の予防および／または治療剤
US20070037033A1 (en) 2003-09-22 2007-02-15 Nissan Motor Co., Ltd. Separator for fuel cell, fuel cell stack, method for manufacturing separator for fuel cell, and fuel cell vehicle
WO2010103547A2 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Advinus Therapeutics Private Limited Substituted fused pyrimidine compounds
WO2012038980A2 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Advinus Therapeutics Limited Fused tricyclic compounds as adenosine receptor antagonist

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103261200B (zh) * 2010-09-13 2016-03-30 阿迪维纳斯疗法有限公司 作为a2b腺苷受体拮抗剂的前药的嘌呤化合物、它们的制备方法及医药用途

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058241A2 (en) 2000-02-10 2001-08-16 New York University Adenosine a2a receptor antagonists for treating and preventing hepatic fibrosis, cirrhosis and fatty liver
WO2002055083A1 (en) 2001-01-10 2002-07-18 Vernalis Research Limited TRIAZOLO[4,5-d] PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PURINERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2005044245A1 (en) 2002-12-19 2005-05-19 Schering Corporation USES OF ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
US20070037033A1 (en) 2003-09-22 2007-02-15 Nissan Motor Co., Ltd. Separator for fuel cell, fuel cell stack, method for manufacturing separator for fuel cell, and fuel cell vehicle
WO2006009698A2 (en) 2004-06-17 2006-01-26 The Regents Of The University Of California Antagonizing an adenosine a2a receptor to amelioriate one or more components of addictive behavior
WO2006132275A1 (ja) 2005-06-07 2006-12-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 運動障害の予防および／または治療剤
WO2010103547A2 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Advinus Therapeutics Private Limited Substituted fused pyrimidine compounds
WO2012038980A2 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Advinus Therapeutics Limited Fused tricyclic compounds as adenosine receptor antagonist

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2008, 39, 190-197.
Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2004, 287, H2478-H2486.
Arthritis & Rheumatism, 54 (8),2006, 2632-2642.
Cancer Immunol Res. 2015, 3, 506-517.
Circ. Res., 2002, 90, 531-538.
Curr. Drug Targets, 2006, 7, 699-706; Am. J. Resper. Cell. Mol. Biol., 2005, 32, 228.
Feoktistov, et al. I. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402.
J. Mol. Neurosci. 2005, 26, 209.
J. of J. of Pharmacol. and Exp. Ther., 2004, 308, 358-366.
Pharmacological Reviews, 2003, 49, 4.
Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 1999, 12, 111-114.
Trends Pharmacol. Sci. 1997, 18, 338-344.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ765772A (en) 2023-08-25
IL275525A (en) 2020-08-31
US20200316077A1 (en) 2020-10-08
JP7391022B2 (ja) 2023-12-04
EP3727391A1 (en) 2020-10-28
CA3086282A1 (en) 2019-06-27
CN111801099A (zh) 2020-10-20
CN118001282A (zh) 2024-05-10
SG11202005874TA (en) 2020-07-29
AU2018389313A1 (en) 2020-07-16
WO2019123482A8 (en) 2020-07-09
JP2023175796A (ja) 2023-12-12
US20240307402A1 (en) 2024-09-19
JP2021512048A (ja) 2021-05-13
WO2019123482A1 (en) 2019-06-27
AU2018389313B2 (en) 2021-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6427257B2 (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
JP7391022B2 (ja) がんの処置のための医薬組成物
JP5843869B2 (ja) アデノシン受容体拮抗薬としての縮合三環化合物
AU2012247491B2 (en) Pyrrolotriazinone derivatives as PI3k inhibitors
KR102048107B1 (ko) Wnt 신호 경로의 인다졸 저해제들 및 이의 치료요법적 용도
JP5629322B2 (ja) ホスホジエステラーゼ１０ａ阻害剤としてのイミダゾピリジンまたはイミダゾピリミジン誘導体
JP6035423B2 (ja) 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩
EP2828259B1 (en) Substituted pyridopyrimidine compounds and their use as flt3 inhibitors
TWI729109B (zh) 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
BRPI0721124A2 (pt) Composto, uso do mesmo, métodos para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença, para tratar uma doença ou condição, para inibir proteína quinase, para modular um processo celular, para aliviar ou reduzir a incidência de uma doença ou condição, para a diagnose e tratamento de um estado ou condição de doença e para modular proteína quinase b e/ou proteína quinase a, e, composição farmacêutica
US20160024113A1 (en) Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
JP2009519988A (ja) アデノシンａ３受容体モジュレーターとしてのピロロ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体およびその使用
US20240124422A1 (en) Mutant pi3k-alpha inhibitors and their use as pharmaceuticals
JP7361697B2 (ja) 三環性化合物、組成物及びその医薬品用途
WO2011030798A1 (ja) ８－オキソジヒドロプリン誘導体
TW202413379A (zh) 4-烷氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤及其製備與用途
AU2011271510A1 (en) Use of A2B adenosine receptor antagonists for treating pulmonary hypertension
WO2024211346A1 (en) Mutant pi3k-alpha inhibitors and their use as pharmaceuticals
WO2024086789A2 (en) Mutant pi3k-alpha inhibitors and their use as pharmaceuticals
EP2426130B1 (en) Purine derivative and antitumor agent using same
NZ765772B2 (en) Pharmaceutical composition for the treatment of cancer
WO2022107044A1 (en) Prevention and/or treatment of cns disorders

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal