JP7361697B2 - 三環性化合物、組成物及びその医薬品用途 - Google Patents
三環性化合物、組成物及びその医薬品用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7361697B2 JP7361697B2 JP2020537486A JP2020537486A JP7361697B2 JP 7361697 B2 JP7361697 B2 JP 7361697B2 JP 2020537486 A JP2020537486 A JP 2020537486A JP 2020537486 A JP2020537486 A JP 2020537486A JP 7361697 B2 JP7361697 B2 JP 7361697B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- imidazo
- propyl
- purin
- pyrazol
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Dは、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aは、任意選択で置換されたアリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bは、結合、1~4個のメチレン基がO、-S(O)p-、-N(Rb)-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1~C6)アルキレン基、(C2~C6)アルケニレン基又は(C2~C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
Zは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である)。
便宜上、本開示を更に説明する前に、本明細書及び実施例において使用される特定の用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして読まれ、当業者に理解されるように理解されるべきである。本明細書において使用される用語は、当業者に認識される既知の意味を有するが、利便性及び完全性のために、特定の用語及びそれらの意味を以下に記載する。
1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Ra及び-S(O)pRb、(式中、各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロシクリルオキシからなる群から独立して選択され、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)からなる群から選択される1個、2個、3個、4個又は5個の置換基、好ましくは1個、2個又は3個の置換基を有する上記で定義したアルキル基又はアルキレン基。定義によって特に限定されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ及び-S(O)pRc(式中、Rcは、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)から選択される1個、2個又は3個の置換基で更に置換されていてもよい;
或いは2)酸素、硫黄から独立して選択される1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の原子及びNRd(式中、Rdは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル、カルボニルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシアミド及びスルホニルから選択される)により中断されている上記で定義したアルキル基又はアルキレン基。すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ又は-S(O)pRc(式中、Rcは、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、pは、0、1又は2である)で更に置換されていてもよい;
或いは3)上記で定義した1個、2個、3個、4個又は5個の置換基を有すると共に、上記で定義した1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の原子により中断された上記で定義したアルキル又はアルキレン。
Dは、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aは、任意選択で置換されたアリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bは、結合、1~4個のメチレン基がO、-S(O)p-、-N(Rb)-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1~C6)アルキレン基、(C2~C6)アルケニレン基又は(C2~C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
Zは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である)。
(式中、
Dは、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aは、任意選択で置換されたアリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bは、結合、1~3個のメチレン基がO、-S(O)p-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1~C6)アルキレン基又は(C2~C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
Zは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である)。
(式中、
Dは、
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aは、任意選択で置換されたアリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bは、結合、1~3個のメチレン基がO、-S(O)p-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1~C6)アルキレン基又は(C2~C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
Zは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、1又は2である)。
(式中、
Dは、
R2は、水素又はアルキルから選択され、ここで、アルキルは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aは、任意選択で置換されたアリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bは、結合、1~3個のメチレン基がO、-S(O)p-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1~C6)アルキレン基又は(C2~C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
Zは、水素、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb又は-S(O)pRd;で独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である)。
5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A1)、
2-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A2)、
5-メチル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A3)、
5-プロピル-2-[1-[2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A4)、
2-[1-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A5)、
2-(1-メチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2、1-b]プリン-4-オン(A6)、
2-[1-(1,1-ジメチルプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A7)、
N-イソプロピル-3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンズアミド(B1)、
エチル3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンゾエート(B2)、
5-プロピル-2-[1-[3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B3)、
エチル4-メチル-3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンゾエート(B6)、
3-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(B7)、
2-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B8)、
2-(1-ブチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B9)、
2-(1-エチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B10)、
2-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B11)、
2-[1-(2-ジメチルアミノエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B12)、
5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B13)、
N,N-ジメチル-2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド(B14)、
2-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B15)、
2-[1-(シクロブチルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B16)、
2-(1-イソブチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B17)、
2-[1-(シクロプロピルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B18)、
2-[1-(2,2-ジメチルプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B19)、
5-プロピル-2-(1-sec-ブチルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B20)、
5-プロピル-2-[1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B21)、
2-[1-[[5-オキソ-1-[2-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(C1)、
2-[1-[[5-オキソ-1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(C2)、
2-[1-[[5-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(C3)、
2-[1-[2-(1-ピペリジル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(D1)、
2-[1-[[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(E1)、
2-[1-[[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(F1)、
3-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]安息香酸(G1)、
2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]酢酸(H1)、
2-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(I1)、
2-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(J1)、
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K1)、
5-プロピル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K2)、
2-[1-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K3)、
2-[1-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K4)、
2-[4-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]フェニル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K5)、
2-(5-メトキシ-2-ピリジル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K6)、
2-(4-エトキシフェニル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K7)、
N-イソプロピル-2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド(L1)、
N-(オキセタン-3-イル)-2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド(L2)、
4-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(II)、
2-[1-(2-フリルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(III)、
5-プロピル-2-[1-(2-チエニルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(IV)、
2-[1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(V)、
2-[1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VI)、
2-[1-[(5-メチル-2-チエニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VII)、
2-[1-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VIII)、
5-プロピル-2-[1-(4-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(IX)、
5-プロピル-2-[1-(3-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(X)、
5-プロピル-2-[1-(2-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XI)、
5-プロピル-2-[1-(ピリミジン-5-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XII)、
5-プロピル-2-[1-(ピリダジン-4-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIII)、
2-[1-[(1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIV)、
2-[1-[(2-メチル-1-オキソ-イソインドリン-5-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XV)、
2-[1-[(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-6-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVI)、
2-[1-[(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVII)、
5-プロピル-2-[1-(キノキサリン-6-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVIII)、
2-[1-(2-ナフチルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIX)、
2-[1-[[3-(アゼチジン-3-イル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XX)、
2-[1-[[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXI)、
2-[1-[[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXII)、
5-プロピル-2-[1-[3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIII)、
2-[1-[3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIV)、
2-[1-[3-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXV)、
5-プロピル-2-[1-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVI)、
2-[1-[[1-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVII)、
2-[1-[[1-(m-トリル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVIII)、
2-[1-[(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIX)、
2-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XXX)、
2-[1-[(2-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXI)、
4-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XXXII)、
2-[1-[[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIII)、
2-[1-[1-(3-フルオロフェニル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIV)、
2-[1-[(4-イソプロピルフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXV)、
5-プロピル-2-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVI)、
2-[1-(2-アミノエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVII)、
5-プロピル-2-(1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVIII)、
2-(1-シクロペンチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIX)、
7-メチル-5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XL)、
8-メチル-5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLI)、
7-メチル-5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLII)、
2-(1-エチルピラゾール-4-イル)-7-メチル-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLIII)、
7-メチル-2-(1-メチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLIV)、
5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXXV)、
5-プロピル-7-(トリフルオロメチル)-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLVI)、
2-[1-(m-トリルメチル)ピラゾール-4-イル]-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(XLVII)、
2-[1-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(XLVIII)、
3-[[4-(5-オキソ-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XLIX)、
3-[[4-(4-エチル-5-オキソ-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(L)、
3-[1-メチル-1-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]エチル]ベンゾニトリル(LI)、
5-プロピル-2-[3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]イソオキサゾール-5-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(LII)
からなる群から選択される式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、プロドラッグ、ラセミ混合物、光学活性体及びそれらの薬学的に活性な誘導体が提供される。
蒸発は、真空中で回転蒸発により行い、ワークアップ手順は、濾過により残留固体を除去した後に行った;温度は「℃」で示される;操作は、典型的に18~26℃の範囲内の室温で、他に記載されていない限り、又は普通なら当業者が不活性雰囲気下で作業するはずでなければ、空気を排除せずに行った;カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)を使用して化合物を精製し、特に記載のない限り、Merck社製Kieselgelシリカ(商品9385)で実施した;概して、反応過程の後にTLC、HPLC又はLC/MSが続いた。反応時間は例示のためだけに記載されている;収率は例示のためだけに記載されており、必ずしも達成可能な最大値ではない;本開示の最終生成物の構造は、概してNMR法及び質量スペクトル法により確認した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、概して、Bruker社製DRX 300分光計又はBruker社製DRX-400分光計を使用し、それぞれ300MHz又は400MHzの磁場強度で操作して、他に記載されていない限りDMSO d6中で決定した。NMRスペクトルが複雑な場合、診断信号のみが報告される。化学シフトは、外部標準としてのテトラメチルシランからの低磁場側への百万分率(δスケール)で報告され、ピーク多重度が次のように示される:s、一重線;d、二重線;dd、二重線の二重線;dt、三重線の二重線;dm、多重線の二重線;t、三重線;m、多重線;br、ブロード。高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータは、概して、エレクトロスプレーで運転したPlatform分析計(Micromass社により供給)を使用して、適切な場合には、正イオンデータ又は負イオンデータのいずれかを収集して、又はSedex 75ELSDを備えたAgilent社製1100シリーズLC/MSを使用して、適切な場合には、正イオンデータ又は負イオンデータのいずれかを収集して得た。同位体分裂の結果、複数の質量スペクトルピークが生じる分子については(例えば塩素が存在するとき)、最低質量の主要イオンが報告される。逆相HPLCは、Agilent社製の機器でYMC Pack ODS AQ(100×20mmID、粒径S 5Å、細孔径12nm)を使用して行った;その後の段階に必要な基準まで各中間体を精製し、帰属された構造が正しいことを確認するのに十分に詳しく特徴付けた;純度は、HPLC、TLC又はNMRにより評価し、同一性は、適宜、赤外分光法(IR)、質量分析法又はNMR分光法により決定した。
式Iの化合物を調製するための一般的な合成経路
式Iの化合物、その互変異性体、多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩は、以下のスキームで概説する独立した一般的な合成経路に従って調製することができる:
(実施例A1)
5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
メタノール(1500mL)中の1.1(30g、163.04mmol)、1.2(44.0g、163.04mmol)の混合物を0℃まで冷却し、EDCI.HCl(37.5g、195.65mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、有機揮発物を蒸発させた。この残留物に水(2000mL)を加え、沈殿物を濾別し、冷水(500mL)で洗浄し、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥して、薄黄色の固体として1.3を得た。(60.0g、84%)。
ESI-MS(m/z): 437.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.46-1.51 (m, 2H); 3.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 5.49 (s, 2H); 6.01 (s, 2H); 7.55-7.68 (m, 2H); 7.68-7.70 (m, 2H); 7.99 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 10.42 (s, 1H).
ステップ2:1-プロピル-8-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンの合成
1.3(60g、137.6mmol)及びDMF(600mL)の混合物中に、P2O5(68.4g、481.6mmol)を分割して加え、100℃で30分間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、混合物を20~25℃まで冷却した。激しく撹拌しながら反応混合物を水(2.5L)にゆっくり注いだ。分離された固体材料を濾別し、冷水(500mL)で洗浄し、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥して、薄黄色の固体として1.4を得た(53g、93%)。
ESI-MS(m/z): 419.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.53-1.60 (m, 2H); 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 5.53 (s, 2H); 7.57-7.64 (m, 2H); 7.69-7.71 (m, 2H); 8.08 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 11.83 (s, 1H); 13.39 (br s, 1H).
ステップ3:2-クロロ-1-プロピル-8-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-7H-プリン-6-オンの合成
1.4(35g、83.93mmol)、NH4Cl(44.8g、83.7mmol)及びPOCl3(1000mL)の混合物を120~125℃で72時間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、混合物を20~25℃まで冷却した。次いで、これを真空下で濃縮し、冷水でゆっくりクエンチし、固体材料を分離した。これを濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。シリカゲル(230~400メッシュ)及び溶離液としてクロロホルム中の0.5~4%メタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、薄黄色の固体として1.5を得た。(17g、47%)
ESI-MS(m/z): 437.1 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.72-1.84 (m, 2H); 4.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 5.52 (s, 2H); 7.56-7.57 (m, 2H); 7.61-7.63 (m, 2H); 8.12 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)
ステップ4:5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
NMP(5mL)中の1.5(0.2g、0.46mmol)の溶液に、DIPEA(0.30mL、1.83mmol)及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.20mL、1.83mmol)を加えた。混合物を130℃で3日間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、残留物を水(50mL)に溶解し、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。移動相としてDCM中の2~5%メタノールを使用してcombiflashカラムクロマトグラフィーによりこれを精製して、白色の固体として表題化合物A1を得た(0.075g、37%)。
MS(ESI)m/z:442.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.71-1.74 (m, 2H); 4.13-4.16 (m, 2H); 5.52 (s, 2H); 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.59-7.69 (m, 5H); 8.16 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 13.80 (br s, 1H).
実施例A1の合成に使用した類似の手順の順序に従って、Table(表1)に示す以下の実施例を調製した
N-イソプロピル-3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンズアミド
NMP(45mL)中の1.5(9.0g、20.64mmol)の溶液に、DIPEA(3.4mL、20.64mmol)及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(8.9mL、82.56mmol)を加えた。混合物を130℃で6時間撹拌し、次いで、反応混合物を室温まで冷却し、次いで濃HCl(27mL)を加え、130℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、残留物を水(500mL)に溶解し、混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物に冷メタノールを加え、得られた固体を濾過し、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥して、白色の固体としてA1を得た(6.0g、66%)。
MS(ESI)m/z: 442.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.71-1.74 (m, 2H); 4.13-4.16 (m, 2H); 5.52 (s, 2H); 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.59-7.69 (m, 5H); 8.16 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 13.80 (br s, 1H).
ステップ2:5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
DMF(50mL)中のA1(5.0g、11.33mmol)の溶液に、K2CO3(7.8g、56.70mmol)及び2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチル-シラン(20mL、113.37mmol)を加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで水(500mL)に溶解し、混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。移動相としてヘキサン中の30~35%酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色の固体として表題化合物2.1を得た(6.0g、93%)。
MS(ESI)m/z: 572.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -0.13 (s, 9H), 0.83-0.92 (m, 5H); 1.71-1.77 (m, 2H); 3.67-3.71 (m, 2H); 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 5.58 (s, 2H); 5.94 (s, 2H); 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.33-7.37 (m, 1H); 7.61-7.63 (m, 1H); 7.68-7.71 (m, 3H); 8.11 (s, 1H); 8.60 (s, 1H).
ステップ3:5-プロピル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
THF(2mL)中の2.1(1.6g、2.84mmol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(2.55g、22.76mmol)及びDMSO(2.3g、22.76mmol)を加えた。混合物を℃まで冷却し、酸素を30分間バブリングした。反応完了をTLCにより確認し、次いで0℃の塩化アンモニウムの水性飽和溶液(4mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で抽出し、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、オフホワイト色の固体として2.2を得た(1.1g、94%)。
MS(ESI)m/z: 414.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -0.087 (s, 9H), 0.86-0.93 (m, 5H); 1.72-1.78 (m, 2H); 3.70-3.74 (m, 2H); 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 5.94 (s, 2H); 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 13.52 (br s, 1H).
ステップ4:N-イソプロピル-3-[3-[4-[4-オキソ-5-プロピル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル]ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンズアミド(2.4)の合成。
3-ヨード-N-イソプロピルベンズアミドの合成
DMF(30mL)中の3-ヨード安息香酸(3.0g、12.09mmol)、イソプロピルアミン(1.2mL、14.51mmol)の混合物を0℃まで冷却し、EDCI.HCl(3.25g、16.93mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、残留物を水(150mL)に溶解し、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。移動相としてヘキサン中の10~15%酢酸エチルを使用してcombiflashカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色の固体として表題化合物3-ヨード-N-イソプロピルベンズアミドを得た(1.0g、28%)。
MS(ESI)m/z: 289.9 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 4.05-4.10 (m, 1H); 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.83-7.88 (m, 2H); 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.29-8.32 (m, 1H).
3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-N-イソプロピルベンズアミドの合成
プロパルギルアルコール(0.26mL、4.15mmol)、3-ヨード-N-イソプロピルベンズアミド(1.0g、3.46mmol)、ヨウ化銅(0.02g、0.1mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.12g、0.17mmol)、1,4-ジオキサン:トリエチルアミン(1:1)(20ml)の混合物を10分間脱気し、60℃で2時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、残留物を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。移動相としてヘキサン中の15~20%酢酸エチルを使用してcombiflashカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色の固体として表題化合物3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-N-イソプロピルベンズアミドを得た(0.5g、67%)。
MS(ESI)m/z: 218.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 4.02-4.04 (m, 1H); 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 5.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 5.54-7.55 (m, 1H); 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.92 (s, 1H); 8.30-8.40 (m, 1H).
3-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-N-イソプロピル-ベンズアミドの合成
3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-N-イソプロピルベンズアミド(0.5g、2.30mmol)及びDCM(10mL)の混合物を0℃まで冷却し、三臭化リン(0.11mL、1.15mmol)をゆっくり加え、室温で1時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCM(3×15mL)で抽出し、飽和ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させて、白色の固体として3-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-N-イソプロピ-ルベンズアミド(2.3)を得た(0.55g、86%)。
MS(ESI)m/z: 279.9 & 282.9 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 4.16 (s, 2H); 4.25-4.29 (m, 1H); 5.88 (br s, 1H); 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.53-7.55 (m, 1H); 7.74-7.78 (m, 2H).
N-イソプロピル-3-[3-[4-[4-オキソ-5-プロピル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル]ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンズアミド(2.4)の合成
アセトン(10mL)中の溶液2.2(0.1g、0.24mmol)に、炭酸カリウム(0.05g、0.36mmol)及び2.3(0.081g、0.29mmol)を加えた。混合物を60℃で2日間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過し、アセトン(15mL)で洗浄し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。移動相としてDCM中の2~5%メタノールを使用してcombiflashカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色の固体として表題化合物2.4を得た(0.14g、95%)。
MS(ESI)m/z: 613.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -0.099 (s, 9H), 0.83-0.95 (m, 5H); 1.12-1.16 (m, 6H); 1.72-1.78 (m, 2H); 3.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H); 4.05-4.10 (m, 1H); 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 5.49 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.46-7.50 (m, 1H); 7.60-7.62 (m, 1H); 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.76-7.89 (m, 1H); 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 8.58 (s, 1H).
ステップ5:N-イソプロピル-3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンズアミドの合成
エタノール、2N HCl(10mL)中の2.4(0.14g、0.23mmol)の溶液を80℃で8時間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を水性NaHCO3溶液によりPH(7~8)まで塩基性化し、次いで、得られた固体を濾過し、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥し、移動相としてDCM中の2~5%メタノールを使用してcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として表題化合物B1を得た(0.060g、54%)。
MS(ESI)m/z: 483.3 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.72-1.78 (m, 2H); 4.05-4.11 (m, 1H); 4.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 5.45 (s, 2H); 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.47-7.52 (m, 1H); 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.97 (br s, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 8.60 (s, 1H); 13.95 (br s, 1H).
実施例B1の合成に使用した類似の手順の順序に従って、Table(表2)に示す以下の実施例を調製した
2-[1-[[5-オキソ-1-[2-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
5-オキソ-1-[2-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ピロリジン-3-カルボン酸の合成
2-(トリフルオロメチル)ピリジン-5-アミン(1.12g、6.92mmol)及びイタコン酸(1.0g、7.69mmol)の混合物を130~135℃で10時間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、固体を濾別し、乾燥して、オフホワイト色の固体として5-オキソ-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-カルボン酸を得た(0.49g、23%)。
MS(ESI)m/z: 275.1 (M + 1); 1H NMR : 記録されず
エチル5-オキソ-1-[2-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ピロリジン-3-カルボキシレートの合成
5-オキソ-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-カルボン酸(0.4g、2.42mmol)、硫酸(0.5mL)及びエタノール(20mL)の混合物を80~85℃で10時間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、室温まで冷却した。有機揮発物を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、NaHCO3溶液(2×20mL)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させて、黄色のオイルとしてエチル5-オキソ-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-カルボキシレートを得た(0.43g、98%)。
MS(ESI)m/z: 303.1 (M + 1); 1H NMR : 記録されず
4-(ヒドロキシメチル)-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-2-オンの合成
エチル5-オキソ-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-カルボキシレート(0.41g、1.37mmol)及びメタノール(20mL)の混合物を10~15℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.10g、2.74mmol)を5分間にわたって分割して加え、反応混合物を室温で9時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物に水(20mL)を加え、水性溶液を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて粗製物を得、これを、移動相としてヘキサン中の40~50%酢酸エチルを使用してcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のオイルとして4-(ヒドロキシメチル)-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-2-オンを得た(0.31g、88%)。
MS(ESI)m/z: 261.0 (M + 1); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.31-2.37 (m, 1H); 2.47-2.68 (m, 1H); 3.14-3.17 (m, 1H); 3.41-3.45 (m, 2H); 3.69-3.73 (m, 1H); 3.98-4.01 (m, 1H); 4.85-4.87 (m, 1H); 8.55 (br s, 1H); 8.70 (s, 1H); 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H)
[5-オキソ-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチルメタンスルホネート(3.1)の合成
4-(ヒドロキシメチル)-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-2-オン(0.25g、0.96mmol)、ジクロロメタン(7mL)及びトリエチルアミン(0.27mL、1.92mmol)の混合物を0℃まで冷却した。この溶液にメタンスルホニルクロリド(0.089mL、1.15mmol)を5分間にわたって加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、水性NaHCO3溶液を加え、DCM(2×20ml)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、黄色のオイルとして[5-オキソ-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチルメタンスルホネートを得た(0.30g、92%)。
MS(ESI)m/z:(M+1)339.1; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ2.43-2.47 (m, 1H); 2.74-2.82 (m, 1H); 2.93-2.96 (m, 1H); 3.32 (s, 3H); 3.74-3.78 (m, 1H); 4.07-4.12 (m, 1H);4.28-4.34 (m, 2H); 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.6-8.39 (m, 1H); 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
2-[1-[[5-オキソ-1-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
DMF(7mL)中の溶液2.2(0.25g、0.605mmol)に、炭酸セシウム(0.394g、1.21mmol)、3.1(0.244g、0.726mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、水を加え、得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、次いでn-ヘキサンで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色の固体として表題化合物3.2を得た(0.1g、25%)。
MS(ESI)m/z: 656.0 (M + 1); 1H NMR : 記録されず
ステップ2:2-[1-[[5-オキソ-1-[2-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
DCM(9mL)中の3.2(0.1g、0.15mmol)の溶液にTFA(1mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を水性NaHCO3溶液によりPH(7~8)まで塩基性化し、次いで、得られた固体を濾過し、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥し、LCMS精製法により精製して、白色の固体として表題化合物C1を得た(0.070g、87%)。
MS(ESI)m/z: 526.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.71-1.78 (m, 2H); 2.51-2.53 (m, 1H); 2.72-2.79 (m, 1H); 3.08-3.09 (m, 1H); 3.77-3.82 (m, 1H); 4.04-4.08 (m, 1H); 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.27-8.30 (m, 1H); 8.48 (s, 1H); 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 13.9 (br s, 1H)
実施例C1の合成に使用した類似の手順の順序に従って、Table(表3)に示す以下の実施例を調製した
2-[1-[2-(1-ピペリジル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
化合物2.2(0.4g、0.97mmol)、炭酸カリウム(0.4g、2.90mmol)及び1,2-ジブロモエタン(0.33mL、3.87mmol)を使用して実施例B1ステップ4の方法と同様に表題化合物4.1をオフホワイト色の固体として得た(0.35g、69%)。
MS(ESI)m/z: 519.9, 522.9 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -0.086 (s, 9H); 0.86-0.92 (m, 5H); 1.72-1.76 (m, 2H); 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 5.92 (s, 2H); 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.48 (s, 1H)
ステップ2:2-[1-[2-(1-ピペリジル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
DMF(5mL)中の溶液4.1(0.15g、0.29mmol)に、DIPEA(0.14mL、0.86mmol)及びピペリジン(0.085mL、0.86mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、水(50mL)を加えた。水性層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をLCMS精製法により精製して、白色の固体として表題化合物4.2を得た。(0.05g、33%)。
MS(ESI)m/z: 525.4 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -0.088 (s, 9H); 0.86-0.93 (m, 9H); 1.23-1.28 (m, 4H); 1.74-1.82 (m, 4H); 2.49-2.50 (m, 2H); 3.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.17-4.24 (m, 4H); 5.94 (s, 2H); 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.41 (s, 1H)
ステップ3:2-[1-[2-(1-ピペリジル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オンの合成
化合物4.2(0.05g、0.095mmol)及びエタノール:2N HCl(10mL)を使用して実施例B1ステップ5の方法と同様に表題化合物D1をオフホワイト色の固体として得た(0.02g、54%)
MS(ESI)m/z: 395.3 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.63-1.72 (m, 3H); 1.74-1.1.84 (m, 4H); 2.93-2.96 (m, 3H); 3.45-3.48 (m, 2H); 3.60 (q, J = 6.0 Hz, 2H); 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 13.95 (br s, 1H)
2-[1-[[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
化合物2.2(0.3g、0.72mmol)、炭酸カリウム(0.15g、1.09mmol)及びメチル3-(ブロモメチル)ベンゾエート(0.18g、0.799mmol)を使用して実施例B1ステップ4の方法と同様に表題化合物5.1をオフホワイト色の固体として得た(0.4g、98%)。
MS(ESI)m/z: 562.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -0.117 (s, 9H); 0.84-0.93 (m, 5H); 1.72-1.78 (m, 2H); 3.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H); 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 5.56 (s, 2H); 5.93 (s, 2H); 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.92 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 16 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.59 (s, 1H).
ステップ2:メチル3-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾエート
化合物5.1(0.4g、0.71mmol)及びエタノール:2N HCl(24mL)を使用して実施例B1ステップ5の方法と同様に表題化合物5.2をオフホワイト色の固体として得た(0.3g、98%)
MS(ESI)m/z: 432.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.72-1.77 (m, 2H); 3.31 (s, 3H); 4.15-4.19 (m, 2H); 5.52 (s, 2H); 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.53-7.56 (m, 1H); 7.59-7.61 (m, 1H); 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.90-7.93 (m, 2H); 8.17 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 13.86 (s, 1H).
ステップ3:2-[1-[[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
DCM(10mL)中の5.2(0.05g、0.116mmol)の溶液に、-50℃のDIBAL(0.32mL、0.58mmol、トルエン中の25%溶液)を加え、反応混合物を0℃まで昇温させた。反応完了をTLCにより確認し、次いで、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、DCM中の5% MeOH(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。分取TLCにより残留物を精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物E1を得た(0.010g、21%)。
MS(ESI)m/z: 404.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.72-1.78 (m, 2H); 4.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 5.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 5.40 (s, 2H); 7.16-7.20 (m, 2H); 7.24-7.34 (m, 3H); 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 13.93 (br s, 1H).
2-[1-[[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
MS(ESI)m/z: 432.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.40 (s, 6H); 1.71-1.77 (m, 2H); 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 5.02 (s, 1H); 5.40(s, 2H); 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 13.86 (br s, 1H).
3-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]安息香酸
MS(ESI)m/z: 418.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.72-1.77 (m, 2H); 4.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 5.47 (s, 2H); 7.16 (d, J = 1.6 Hz 1H); 7.39 (br s, 1H); 7.45-7.47 (m, 2H); 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.81-7.84 (m, 1H); 7.99 (br s, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 13.92 (br s, 1H)
2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]酢酸
化合物2.2(0.2g、0.484mmol)、炭酸カリウム(0.14g、1.06mmol)及びメチルブロモアセテート(0.06g、0.58mmol)を使用して実施例B1ステップ4の方法と同様に表題化合物6.1をオフホワイト色の固体として得た(0.2g、83%)。
MS(ESI)m/z: 486.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -0.11 (s, 9H); 0.96-1.01 (m, 5H); 1.81-1.86 (m, 2H); 3.78-3.82 (m, 5H); 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 5.33 (s, 2H); 6.01 (s, 2H); 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.54 (s, 1H)
ステップ2:メチル2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセテート
化合物6.1(0.2g、0.4mmol)及びエタノール:2N HCl(12mL)を使用して実施例B1ステップ5の方法と同様に表題化合物6.2をオフホワイト色の固体として得た(0.13g、88%)
MS(ESI)m/z: 356.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 記録されず
ステップ3:2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]酢酸
エタノール:水(2:1)(10mL)中の6.2(0.2g、0.54mmol)の溶液に、NaOH(0.065g、1.62mmol)を加え、反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで、反応混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固した。残留物を2N HClでpH 3まで酸性化し、得られた固体を濾過し、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色の固体として表題化合物H1を得た(0.17g、92%)。
MS(ESI)m/z: 342.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 5.08 (s, 2H); 7.18 (br s, 1H); 7.77 (br s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 13.22 (br s, 1H); 13.93 (br s, 1H)
2-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
MS(ESI)m/z: 356.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.09 (s, 6H); 1.72-1.78 (m, 2H); 4.09 (s, 2H); 4.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 4.78 (s, 1H); 7.16 (s,1H); 7.71(s, 1H); 8.10(s, 1H); 8.37 (s, 1H); 13.86 (br s, 1H).
2-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
化合物2.2(0.15g、0.36mmol)、炭酸カリウム(0.12g、0.90mmol)及びアリルブロミド(0.044g、0.36mmol)を使用して実施例B1ステップ4の方法と同様に表題化合物7.1をオフホワイト色の固体として得た(0.15g、91%)。
MS(ESI)m/z: 454.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -0.11 (s, 9H); 0.92-1.01 (m, 5H); 1.79-1.86 (m, 2H); 3.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.98 (d, J = 5.2 Hz, 2H); 5.27-5.36 (m, 2H); 6.02 (s, 2H); 6.11-6.19 (m, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.82 (s,1H); 8.17 (s, 1H); 8.48 (s, 1H).
ステップ2:2-(1-アリルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
化合物7.1(0.15g、0.33mmol)を使用して実施例B1ステップ5の方法と同様に表題化合物7.2をオフホワイト色の固体として得た(0.088g、83%)。
MS(ESI)m/z: 324.0 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.72-1.75 (m, 2H); 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 5.18-5.27 (m, 2H); 6.01-6.09 (m, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.15 (s,1H); 8.42 (s, 1H); 14.12 (br s, 1H).
ステップ3:2-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
四酸化オスミウム(0.005g、0.019mmol)及びN-メチルモルホリンN-オキシド(0.047g、0.40mmol)をアセトン-水(1:1、10mL)中の7.2(0.088g、0.27mmol)の懸濁混合物に室温で加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応完了をTLCにより確認した。得られた固体を濾過し、分取TLC法を使用して精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物J1を得た(0.018g、33%)。
MS(ESI)m/z: 358.2 (M + 1); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.73-1.79(m, 2H); 3.32-3.40 (m, 2H); 3.80-3.82 (m, 1H); 4.04-4.09 (m, 1H); 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.28-4.32 (m, 1H); 4.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H); 5.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 13.86 (s, 1H)
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
1.1(1.0g、5.43mmol)、10.1(0.99g、5.43mmol)及びPOCl3(10mL)の混合物を120~125℃で72時間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、混合物を20~25℃まで冷却した。次いで、これを真空下で濃縮し、残留物に冷水をゆっくり加え、固体材料を分離した。これを濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。シリカゲル(230~400メッシュ)及び溶離液としてDCM中の0.5~4%メタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、薄黄色の固体として10.2を得た。(1.1g、58%)
ESI-MS(m/z): 349.2 (M + 1); 1HNMR 記録されず
ステップ2:2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン
化合物8.2(0.2g、0.575mmol)、NMP(5mL)、DIPEA(0.38mL、2.30mmol)及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.25mL、2.29mmol)を使用して実施例A1ステップ4の方法と同様に表題化合物を黄色の固体として得た(0.11g、20%)。
MS(ESI)m/z: 354.2 (M + 1); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.73-1.75 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.72-7.78 (m, 3H); 13.96 (br s, 1H.
実施例K1の合成に使用した類似の手順の順序に従って、Table(表4)に示す以下の実施例を調製した
N-イソプロピル-2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド
MS(ESI)m/z: 383.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.72-1.78 (m, 2H); 3.84-3.86 (m, 1H); 4.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 4.84 (s, 2H); 7.17 (br s, 1H); 7.70 (br s, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 8.39 (s, 1H); 13.50 (br s, 1H)
実施例L1の合成に使用した類似の手順の順序に従って、Table(表5)に示す以下の実施例を調製した
4-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン
1(3.94g、27.80mmol)、2(5g、18.52mmol)及びPOCl3(50mL)の混合物を120~125℃で72時間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、混合物を20~25℃まで冷却した。次いで、これを真空下で濃縮し、残留物に冷水をゆっくり加え、混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。溶離液としてヘキサン中の30~35%酢酸エチルを使用してcombiflashカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、薄黄色の固体として3を得た。(3.5g、46%)
ESI-MS(m/z): 412.9 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.54 (s, 2H); 7.45-7.54 (m, 3H); 7.60-7.62 (m, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.21 (s, 1H).
ステップ2:2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシエチル)-8-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-7H-プリン-6-アミン
NMP(10mL)中の3(0.5g、1.21mmol)の溶液に、DIPEA(0.20mL、1.21mmol)及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.16mL、1.45mmol)を加えた。混合物を130℃で1時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、激しく撹拌しながら反応混合物を水(25mL)にゆっくり注いだ。分離された固体材料を濾別し、冷水(20mL)、続いてn-ヘキサンで洗浄し、乾燥して、オフホワイト色の固体として4を得た(0.4g、68%)。
MS(ESI)m/z:481.9 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.30 (s, 6H); 3.53 (br s, 2H); 4.62 (br s, 1H); 5.56 (s, 2H); 7.58-7.70 (m, 4H); 8.06 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 13.30 (br s, 1H).
ステップ3:2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-1,4-ジヒドロイミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(5)
濃H2SO4(0.033mL、0.60mmol)中の4(0.1g、0.20mmol)の混合物を70℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、激しく撹拌しながら反応混合物を水(25mL)にゆっくり注いだ。分離された固体材料を濾別し、冷水(20mL)、続いてn-ヘキサンで洗浄し、乾燥して、白色の固体として5を得た(0.05g、60%)
MS(ESI)m/z:400.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.53 (s, 2H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.59-7.64 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 13.60 (s, 1H).
ステップ4:2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-4H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(6)
DMF(15mL)中の5(1.5g、3.75mmol)の溶液に、K2CO3(1.55g、11.27mmol)及び2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチル-シラン(4mL、22.55mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで水(100mL)に溶解し、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た(1.5g)。
MS(ESI)m/z:530.2 (M + 1); 1H NMR : 記録されず
ステップ5:4-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(7)
DMF(15mL)中の溶液6(1.5g、0.605mmol)に、炭酸カリウム(0.39g、3.83mmol)及びn-プロピルヨージド(0.28g、2.83mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCにより確認し、次いで水(100mL)に溶解し、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。移動相としてヘキサン中の30~35%酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物7を得た(0.5g)。
MS(ESI)m/z: 572.0 (M + 1); 1H NMR: 記録されず
ステップ6:4-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(8)
エタノール:2N HCl(30mL)中の7(0.5g、0.87mmol)の溶液を80℃で16時間加熱した。反応完了をTLCにより確認し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を水性NaHCO3溶液によりPH(7~8)まで塩基性化し、次いで酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。移動相としてDCM中の2~4%メタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物8を得た(0.012g、8%)。
MS(ESI)m/z: 442.2 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.81 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 5.53 (s, 2H); 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.60-7.70 (m, 4H); 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 13.80 (br s, 1H).
以下の化合物は、スキーム1~5に従って、又は上述の実施例と同じように調製することもできる
2-[1-(2-フリルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(III)、
5-プロピル-2-[1-(2-チエニルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(IV)、
2-[1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(V)、
2-[1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VI)、
2-[1-[(5-メチル-2-チエニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VII)、
2-[1-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VIII)、
5-プロピル-2-[1-(4-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(IX)、
5-プロピル-2-[1-(3-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(X)、
5-プロピル-2-[1-(2-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XI)、
5-プロピル-2-[1-(ピリミジン-5-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XII)、
5-プロピル-2-[1-(ピリダジン-4-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIII)、
2-[1-[(1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIV)、
2-[1-[(2-メチル-1-オキソ-イソインドリン-5-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XV)、
2-[1-[(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-6-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVI)、
2-[1-[(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVII)、
5-プロピル-2-[1-(キノキサリン-6-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVIII)、
2-[1-(2-ナフチルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIX)、
2-[1-[[3-(アゼチジン-3-イル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XX)、
2-[1-[[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXI)、
2-[1-[[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXII)、
5-プロピル-2-[1-[3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIII)、
2-[1-[3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIV)、
2-[1-[3-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXV)、
5-プロピル-2-[1-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVI)、
2-[1-[[1-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVII)、
2-[1-[[1-(m-トリル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVIII)、
2-[1-[(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIX)、
2-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XXX)、
2-[1-[(2-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXI)、
4-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XXXII)、
2-[1-[[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIII)、
2-[1-[1-(3-フルオロフェニル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIV)、
2-[1-[(4-イソプロピルフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXV)、
5-プロピル-2-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVI)、
2-[1-(2-アミノエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVII)、
5-プロピル-2-(1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVIII)、
2-(1-シクロペンチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIX)、
7-メチル-5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XL)、
8-メチル-5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLI)、
7-メチル-5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLII)、
2-(1-エチルピラゾール-4-イル)-7-メチル-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLIII)、
7-メチル-2-(1-メチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIV)、
5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLV)、
5-プロピル-7-(トリフルオロメチル)-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLVI)、
2-[1-(m-トリルメチル)ピラゾール-4-イル]-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(XLVII)、
2-[1-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(XLVIII)、
3-[[4-(5-オキソ-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XLIX)、
3-[[4-(4-エチル-5-オキソ-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(L)、
3-[1-メチル-1-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]エチル]ベンゾニトリル(LI)、
5-プロピル-2-[3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]イソオキサゾール-5-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(LII)。
生物学的アッセイ
A2Aアデノシン受容体に対する放射性リガンド結合
ヒトA2Aアデノシン受容体cDNAをHEK-293細胞に安定にトランスフェクトした。0.25%トリプシン-EDTA(Sigma社)を用いてトリプシン処理によりHEK-A2B細胞を回収し、1×PBS中、1500rpm、室温で5分間洗浄した。150mM NaCl、1mM EDTA、50mM Tris(pH-7.4)を含む洗浄緩衝液中でこの細胞を1500rpm、室温で10分間、2回洗浄し、1mM EDTA、5mM(Tris pH 7.4)を含む超音波処理緩衝液中、4℃で10分間インキュベートした。それぞれ9秒の断続的なパルスを6回を用いて、この細胞を氷上で6分間超音波処理し、1000Xg、4℃で10分間遠心分離した。ペレットを捨て、上澄みを49,000Xg、4℃で45分間遠心分離した。1Unit/mlアデノシンデアミナーゼ(ADA)を追加した1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)を含む緩衝液にタンパク質ペレットを再懸濁させ、室温で30分間インキュベートした。1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)を含む緩衝液を用いてライセートを49,000Xg、4℃で45分間、2回洗浄し、1Unit/ml ADA及び10%スクロースを追加した50mM Tris、pH-7.4にタンパク質ペレットを再懸濁させた。凍結アリコートを-80℃で保管した。
ヒトA2Bアデノシン受容体cDNAをHEK-293細胞に安定にトランスフェクトした。0.25%トリプシン-EDTA(Sigma社)を用いてトリプシン処理によりHEK-A2B細胞を回収し、1×PBS中、1500rpm、室温で5分間洗浄した。150mM NaCl、1mM EDTA、50mM Tris(pH-7.4)を含む洗浄緩衝液中でこの細胞を1500rpm、室温で10分間、2回洗浄し、1mM EDTA、5mM Tris(pH 7.4)を含む超音波処理緩衝液中、4℃で10分間インキュベートした。それぞれ9秒の断続的なパルスを6回を用いて、この細胞を氷上で6分間超音波処理し、1000Xg、4℃で10分間遠心分離した。ペレットを捨て、上澄みを49,000Xg、4℃で45分間遠心分離した。1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)、1Unit/mlアデノシンデアミナーゼ(ADA)を含む緩衝液にタンパク質ペレットを再懸濁させ、室温で30分間インキュベートした。1mM EDTA、5mM Tris(pH-7.4)を含む緩衝液を用いてライセートを49,000Xg、4℃で45分間、2回洗浄し、1Unit/ml ADA及び10%スクロースを追加した50mM Tris、pH-7.4にタンパク質ペレットを再懸濁させた。凍結アリコートを-80℃で保管した。
HTRFベースのcAMPアッセイ(Cisbio社)を使用して、A2A及びA2Bアデノシン受容体並びにA1アデノシンに関する選択性に対する試験化合物の機能活性を決定した。簡潔には、一晩播種した培養液(HEK-A1、HEK-A2A、HEK-A2B)を1U/ml ADAを用いて37℃で90分間且つ5% CO2で処置した。1U/ml ADAを追加した不完全DMEM中で連続的に混合しながら室温で細胞懸濁液を漸増濃度の試験化合物で15分間処置し、続いてアゴニストで15分間(HEK-A1については1nM CPA及びHEK-A2Bについては70nM NECA)又は30分間(HEK-A2Aについては10nM CGS-21680)処置した。A1及びA2Aアデノシン受容体に対するアッセイではロリプラム(20μM)が含まれていた。HEK-A1の機能活性については、絶えず混合しながら細胞懸濁液をホルスコリンで室温で30分間更に処置した。Flex Station III(Molecular Devices社)を使用して励起極大313nm並びに発光極大620nm及び665nmでcAMPレベルを定量化した。GraphPad Prismを使用してデータを分析し、IC50及びKiを得た。生物活性データを以下のTable(表6)に記載する。10nM未満は++++、10~30nMは+++、30~100nMは++及び100nMを超えるKi値は+と表す。
Claims (13)
- 式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物及び光学活性体
Dは、
R2は、水素であり、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aは、アリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bは、結合、1~4個のメチレン基がO、-S(O)p-、-N(Rb)-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1~C6)アルキレン基、(C2~C6)アルケニレン基又は(C2~C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
Zは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である)。 - Dが、
R2は、水素であり、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aが、アリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bが、結合、1~3個のメチレン基がO、-S(O)p-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1~C6)アルキレン基又は(C2~C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
Zが、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である、
請求項1に記載の式Iの化合物。 - Dが、
R2は、水素であり、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aが、アリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bが、結合、1~3個のメチレン基がO、-S(O)p-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1~C6)アルキレン基又は(C2~C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
Zが、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、1又は2である、
請求項1に記載の式Iの化合物。 - Dが、
R2は、水素であり、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシド、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ若しくは-S(O)pRdから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
X及びYは、CR'又はNから独立して選択され、ここで、R'は、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される)
から選択される三環式環系を表し、
Aが、アリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンから選択され、
Bが、結合、1~3個のメチレン基がO、-S(O)p-又は-C(O)-から独立して選択された基によって任意選択で置き換えられている(C1~C6)アルキレン基又は(C2~C6)アルキニレン基から選択され、
ここで、アルキレン及びアルキニレンは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
Zが、水素、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rb若しくは-S(O)pRdで独立して置換されており、
各置換基は非置換であり、又はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノから独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換されており、
Raは、水素又はアルキルから選択され、
Rbは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアルキルから選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、
pは、0、1又は2である、
請求項1に記載の式Iの化合物。 - 5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A1)、
2-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A2)、
5-メチル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A3)、
5-プロピル-2-[1-[2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A4)、
2-[1-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A5)、
2-(1-メチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2、1-b]プリン-4-オン(A6)、
2-[1-(1,1-ジメチルプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(A7)、
N-イソプロピル-3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンズアミド(B1)、
エチル3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンゾエート(B2)、
5-プロピル-2-[1-[3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B3)、
エチル4-メチル-3-[3-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]プロパ-1-イニル]ベンゾエート(B6)、
3-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(B7)、
2-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B8)、
2-(1-ブチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B9)、
2-(1-エチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B10)、
2-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B11)、
2-[1-(2-ジメチルアミノエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B12)、
5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B13)、
N,N-ジメチル-2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド(B14)、
2-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B15)、
2-[1-(シクロブチルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B16)、
2-(1-イソブチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B17)、
2-[1-(シクロプロピルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B18)、
2-[1-(2,2-ジメチルプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B19)、
5-プロピル-2-(1-sec-ブチルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B20)、
5-プロピル-2-[1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(B21)、
2-[1-[[5-オキソ-1-[2-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(C1)、
2-[1-[[5-オキソ-1-[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(C2)、
2-[1-[[5-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(C3)、
2-[1-[2-(1-ピペリジル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(D1)、
2-[1-[[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(E1)、
2-[1-[[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(F1)、
3-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]安息香酸(G1)、
2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]酢酸(H1)、
2-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(I1)、
2-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(J1)、
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K1)、
5-プロピル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K2)、
2-[1-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K3)、
2-[1-[(3-メトキシフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K4)、
2-[4-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]フェニル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K5)、
2-(5-メトキシ-2-ピリジル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K6)、
2-(4-エトキシフェニル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(K7)、
N-イソプロピル-2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド(L1)、
N-(オキセタン-3-イル)-2-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アセトアミド(L2)、
4-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(II)、
2-[1-(2-フリルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(III)、
5-プロピル-2-[1-(2-チエニルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(IV)、
2-[1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(V)、
2-[1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VI)、
2-[1-[(5-メチル-2-チエニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VII)、
2-[1-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(VIII)、
5-プロピル-2-[1-(4-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(IX)、
5-プロピル-2-[1-(3-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(X)、
5-プロピル-2-[1-(2-ピリジルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XI)、
5-プロピル-2-[1-(ピリミジン-5-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XII)、
5-プロピル-2-[1-(ピリダジン-4-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIII)、
2-[1-[(1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIV)、
2-[1-[(2-メチル-1-オキソ-イソインドリン-5-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XV)、
2-[1-[(1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-6-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVI)、
2-[1-[(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-6-イル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVII)、
5-プロピル-2-[1-(キノキサリン-6-イルメチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XVIII)、
2-[1-(2-ナフチルメチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XIX)、
2-[1-[[3-(アゼチジン-3-イル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XX)、
2-[1-[[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXI)、
2-[1-[[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXII)、
5-プロピル-2-[1-[3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIII)、
2-[1-[3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIV)、
2-[1-[3-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXV)、
5-プロピル-2-[1-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イニル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVI)、
2-[1-[[1-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVII)、
2-[1-[[1-(m-トリル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXVIII)、
2-[1-[(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXIX)、
2-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XXX)、
2-[1-[(2-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXI)、
4-[[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XXXII)、
2-[1-[[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIII)、
2-[1-[1-(3-フルオロフェニル)エチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIV)、
2-[1-[(4-イソプロピルフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXV)、
5-プロピル-2-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVI)、
2-[1-(2-アミノエチル)ピラゾール-4-イル]-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVII)、
5-プロピル-2-(1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXVIII)、
2-(1-シクロペンチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XXXIX)、
7-メチル-5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XL)、
8-メチル-5-プロピル-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLI)、
7-メチル-5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLII)、
2-(1-エチルピラゾール-4-イル)-7-メチル-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLIII)、
7-メチル-2-(1-メチルピラゾール-4-イル)-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLIV)、
5-プロピル-2-(1-プロピルピラゾール-4-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLV)、
5-プロピル-7-(トリフルオロメチル)-2-[1-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(XLVI)、
2-[1-(m-トリルメチル)ピラゾール-4-イル]-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(XLVII)、
2-[1-[(3-フルオロフェニル)メチル]ピラゾール-4-イル]-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-5-オン(XLVIII)、
3-[[4-(5-オキソ-4-プロピル-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(XLIX)、
3-[[4-(4-エチル-5-オキソ-1H-イミダゾ[2,1-f]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]メチル]ベンゾニトリル(L)、
3-[1-メチル-1-[4-(4-オキソ-5-プロピル-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-2-イル)ピラゾール-1-イル]エチル]ベンゾニトリル(LI)、
5-プロピル-2-[3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]イソオキサゾール-5-イル]-3H-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン(LII)
からなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物及び光学活性体を含む医薬。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物及び光学活性体を含む、アデノシン受容体(AR)活性によって媒介される状態及び疾患の処置における使用のための医薬組成物。
- 免疫療法又は放射線療法若しくは化学療法の苛酷性を処置又は軽減するための方法における使用のための、他の治療剤と組み合わせた、又は単独の、請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物及び光学活性体。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物及び光学活性体を、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物及び光学活性体を、薬学的に許容される添加物又は薬学的に許容される希釈剤とともに含む医薬組成物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物及び光学活性体を、薬学的に許容される担体とともに、他の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- 免疫療法又は放射線療法若しくは化学療法の苛酷性を処置又は軽減するための方法における使用のための、他の治療剤と組み合わせて、又は単独で、請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物及び光学活性体を含む医薬組成物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、ラセミ混合物及び光学活性体を含む、アデノシン受容体(AR)活性によって媒介される疾患の消滅又は阻止における使用のための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201821000484 | 2018-01-04 | ||
IN201821000484 | 2018-01-04 | ||
PCT/IN2019/050009 WO2019135259A1 (en) | 2018-01-04 | 2019-01-04 | Tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021509905A JP2021509905A (ja) | 2021-04-08 |
JP7361697B2 true JP7361697B2 (ja) | 2023-10-16 |
Family
ID=65033636
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020537486A Active JP7361697B2 (ja) | 2018-01-04 | 2019-01-04 | 三環性化合物、組成物及びその医薬品用途 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11407758B2 (ja) |
EP (1) | EP3735413B1 (ja) |
JP (1) | JP7361697B2 (ja) |
KR (1) | KR20200106176A (ja) |
CN (1) | CN111770926B (ja) |
AU (1) | AU2019205661B2 (ja) |
CA (1) | CA3087655A1 (ja) |
ES (1) | ES2928238T3 (ja) |
IL (1) | IL275817B2 (ja) |
SG (1) | SG11202006435XA (ja) |
WO (1) | WO2019135259A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2019205661B2 (en) | 2018-01-04 | 2022-06-30 | Impetis Biosciences Ltd. | Tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
TW202327612A (zh) | 2021-09-10 | 2023-07-16 | 美商天恩治療有限公司 | 使用腺苷受體拮抗劑之改良療法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002518396A (ja) | 1998-06-16 | 2002-06-25 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト | 新規イミダゾトリアゾロピリミジン、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用 |
JP2003505461A (ja) | 1999-07-27 | 2003-02-12 | アルミラル・プロデスフアルマ・エス・エイ | 8−フェニル−6,9−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−i]プリン−5−オン誘導体 |
JP2010509258A (ja) | 2006-11-09 | 2010-03-25 | セントレ・ドゥ・レシェルシェ・パブリック・ドゥ・ラ・サン | アデノシンアンタゴニストの使用 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2980658B2 (ja) | 1989-09-14 | 1999-11-22 | 協和醗酵工業株式会社 | s―トリアゾロ〔3,4―i〕プリン誘導体 |
AU4471297A (en) * | 1996-10-07 | 1998-05-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Fused purine derivatives |
US20010009180A1 (en) | 1997-11-05 | 2001-07-26 | Hercules Inc. | Compositions and processes for increasing hot stock sizing effectiveness |
CA2326716C (en) | 1998-04-03 | 2006-12-12 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Triazolopurine derivative, pharmaceutical composition containing the derivative, adenosine a3 receptor ligand, and remedy for asthma |
CA2398908C (en) | 2000-02-10 | 2009-12-15 | New York University | Adenosine a2a receptor antagonists for treating and preventing hepatic fibrosis, cirrhosis and fatty liver |
MY132006A (en) * | 2000-05-26 | 2007-09-28 | Schering Corp | ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS |
UA75625C2 (en) * | 2000-12-01 | 2006-05-15 | Biogen Inc | Condensed purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists |
GB0100624D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VII |
UA80258C2 (en) | 2001-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Methods of treating pulmonary disease |
US20080194593A1 (en) | 2001-11-09 | 2008-08-14 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
EP2295047A3 (en) * | 2002-12-19 | 2011-05-18 | Schering Corporation | Use of adenosine A2a receptor antagonists for the treatment of restless leg syndrome and other movement disorders |
JP2005123160A (ja) | 2003-09-22 | 2005-05-12 | Nissan Motor Co Ltd | 燃料電池用セパレータ、燃料電池スタック及び燃料電池用セパレータの製造方法並びに燃料電池車両 |
JP2008503464A (ja) | 2004-06-17 | 2008-02-07 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 習慣性行動の1つ以上の構成要素の改善のためのアデノシンa2aレセプターの拮抗 |
ES2385702T3 (es) | 2005-06-07 | 2012-07-30 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Antagonistas de A2A para uso en el tratamiento de trastornos de la motricidad |
WO2009157938A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Cv Therapeutics, Inc. | A2b adenosine receptor antagonists for treating cancer |
CN103261202B (zh) * | 2010-09-24 | 2016-01-20 | 阿迪维纳斯疗法有限公司 | 作为腺苷受体拮抗剂的稠合三环化合物 |
US9221821B2 (en) | 2012-06-05 | 2015-12-29 | Forest Laboratories Holdings, Limited | Methods for the synthesis of 1,3-substituted aminouracils and other xanthine-related compounds |
AU2019205661B2 (en) | 2018-01-04 | 2022-06-30 | Impetis Biosciences Ltd. | Tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
-
2019
- 2019-01-04 AU AU2019205661A patent/AU2019205661B2/en active Active
- 2019-01-04 CN CN201980014800.XA patent/CN111770926B/zh active Active
- 2019-01-04 JP JP2020537486A patent/JP7361697B2/ja active Active
- 2019-01-04 ES ES19700850T patent/ES2928238T3/es active Active
- 2019-01-04 IL IL275817A patent/IL275817B2/en unknown
- 2019-01-04 US US16/959,543 patent/US11407758B2/en active Active
- 2019-01-04 KR KR1020207022497A patent/KR20200106176A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-01-04 CA CA3087655A patent/CA3087655A1/en active Pending
- 2019-01-04 WO PCT/IN2019/050009 patent/WO2019135259A1/en unknown
- 2019-01-04 SG SG11202006435XA patent/SG11202006435XA/en unknown
- 2019-01-04 EP EP19700850.1A patent/EP3735413B1/en active Active
-
2022
- 2022-08-09 US US17/884,493 patent/US11981679B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002518396A (ja) | 1998-06-16 | 2002-06-25 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト | 新規イミダゾトリアゾロピリミジン、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用 |
JP2003505461A (ja) | 1999-07-27 | 2003-02-12 | アルミラル・プロデスフアルマ・エス・エイ | 8−フェニル−6,9−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−i]プリン−5−オン誘導体 |
JP2010509258A (ja) | 2006-11-09 | 2010-03-25 | セントレ・ドゥ・レシェルシェ・パブリック・ドゥ・ラ・サン | アデノシンアンタゴニストの使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL275817A (en) | 2020-08-31 |
AU2019205661A1 (en) | 2020-08-13 |
US11407758B2 (en) | 2022-08-09 |
WO2019135259A1 (en) | 2019-07-11 |
US20210070764A1 (en) | 2021-03-11 |
IL275817B1 (en) | 2023-12-01 |
KR20200106176A (ko) | 2020-09-11 |
CA3087655A1 (en) | 2019-07-11 |
US11981679B2 (en) | 2024-05-14 |
US20220402927A1 (en) | 2022-12-22 |
EP3735413A1 (en) | 2020-11-11 |
CN111770926A (zh) | 2020-10-13 |
EP3735413B1 (en) | 2022-07-06 |
CN111770926B (zh) | 2023-07-21 |
ES2928238T3 (es) | 2022-11-16 |
SG11202006435XA (en) | 2020-08-28 |
AU2019205661B2 (en) | 2022-06-30 |
JP2021509905A (ja) | 2021-04-08 |
IL275817B2 (en) | 2024-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10463651B2 (en) | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof | |
US10383861B2 (en) | 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof | |
US10226448B2 (en) | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof | |
JP5843869B2 (ja) | アデノシン受容体拮抗薬としての縮合三環化合物 | |
US10350199B2 (en) | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof | |
US10206908B2 (en) | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof | |
US10285982B2 (en) | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof | |
JP5765239B2 (ja) | 置換縮合ピリミジン化合物 | |
WO2017023986A1 (en) | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof | |
US20180221352A1 (en) | 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof | |
US20180228780A1 (en) | 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof | |
US11981679B2 (en) | Tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof | |
US10519169B2 (en) | 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof | |
KR20120025010A (ko) | 피리미딘 유도체 | |
KR20020038941A (ko) | 포스포디에스테라아제 억제제로서의5-(2-치환된-5-헤테로사이클릴설포닐피리드-3-일)-디하이드로피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 | |
KR20100014648A (ko) | 푸리닐 유도체 및 칼륨 채널 조절제로서의 이의 용도 | |
TW202102509A (zh) | 靶向prmt5之化合物 | |
JPWO2004050656A1 (ja) | 1,3−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物 | |
JP2009519988A (ja) | アデノシンa3受容体モジュレーターとしてのピロロ[1,2−a]キノキサリン誘導体およびその使用 | |
TW201609707A (zh) | 新穎之經取代嘧啶化合物 | |
JP2023175796A (ja) | がんの処置のための医薬組成物 | |
JPWO2003020723A1 (ja) | [1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体 | |
WO2003043637A1 (en) | 3,7-dihydro-purine-2,6-dione derivatives as crf receptor ligands |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211227 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20221215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230410 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230508 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230808 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230904 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231003 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7361697 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |