JP2002518396A - 新規イミダゾトリアゾロピリミジン、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式(I) 【化１】 の新規イミダゾトリアゾロピリミジン誘導体、それらの調製方法及び薬物としてのそれらの使用に関する。この式において、窒素原子間の点線は二つの可能な位置の一つにおける二重結合を表し、その結果、基R⁴とR⁶又はR³とR²は同時に存在することができず、基R¹〜R⁶は明細書及び特許請求の範囲に記載された基である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は新規イミダゾトリアゾロピリミジン、それらの調製方法及び医薬組成
物としてのそれらの使用に関する。 新規イミダゾトリアゾロピリミジンは一般式(I)：

【０００２】

【化５】

【０００３】 （式中、 上記一般式Ｉの窒素原子の間の点線は二つの可能な位置の一つにおける二重結
合の存在を示し、その結果、基R⁴とR⁶及びR³とR²は同時に存在する必要がなく、
かつ 基R¹〜R⁶は以下の明細書に示された意味を有する） の構造を有する。

【０００４】 （背景技術） 一般式(I)のイミダゾトリアゾロピリミジン誘導体のカテゴリーの最初かつわ
ずかに二つの代表例が1960年代半ば以降に従来技術に知られていた(E. Tenor及
びC.F. Kroger, Chem. Ber. 97巻(1964), 1373-1382頁)。それらは一般式(I)の
７位にメチル置換基また２位にエチル基又はn-プロピル基を有する。 驚くことに、一般式Ｉのイミダゾトリアゾロピリミジンはアデノシン受容体に
対しアフィニティーを有し、こうしてアデノシンアンタゴニストの新しいカテゴ
リーを構成することがわかった。 アデノシンアンタゴニストは疾患又は病状がアデノシン受容体の活性化と関連
する場合に治療上有益な効果を有し得る。 アデノシンは主としてCNS、心臓、腎臓及びその他の臓器中で抑制効果を有す
る内因性モジュレーターである。アデノシンの効果は少なくとも三つの受容体サ
ブタイプ：アデノシンA₁、A₂及びA₃受容体により媒介される。アデノシンA₂受容
体は二つのサブタイプ、A_2a及びA_2bに更に細分される。その二つのA₂受容体サブ
タイプは差別し得る。何とならば、例えば、CGS 21680の如き特定のアデノシン
アンタゴニストが主としてA_2aサブタイプのみを刺激するからである。A_2bサブタ
イプはアデノシンに対し比較的低いアフィニティーを有するものと推定される。
この理由のために、比較的高い濃度のアデノシンがこのサブタイプを刺激するの
に必要である。このような高い濃度が、例えば、喘息の肺又は虚血性組織損傷中
の上皮表面液中で予想されるであろう。

【０００５】 CNS中で、アデノシンは主としてA₁受容体を活性化することにより：プレシナ
プス的にシナプス伝達を抑制する（神経伝達物質、例えば、アセチルコリン、ド
ーパミン、ノルアドレナリン、セロトニン、グルタメート、等を抑制する）こと
により、またポストシナプス的にニューロン活性を抑制することにより抑制効果
を生じる。 A₁アンタゴニストはアデノシンの抑制効果を相殺し、ニューロン伝達及びニュ
ーロン活性を促進する。 それ故、A₁アンタゴニストは中枢神経系の変性疾患、例えば、アルツハイマー
型の老人性痴呆並びに記憶及び学習能力の年齢に関連する障害を治療するのに大
いに重要である。 これらの疾患として、その軽度の形態の忘却並びにその重度の形態の全くの無
力感及び看護の絶対依存性に加えて、幾つかのその他の付随の症候、例えば、増
大された情緒不安定及び鬱病症候に加えて、睡眠障害、パーキンソン症候群に至
る範囲の運動協調障害が挙げられる。その疾患は進行性であり、死に到らせるこ
とがある。従来使用された治療は不十分であった。現在、特別な治療薬は全くな
い。アセチルコリンエステラーゼインヒビターによる治療の試みはわずかに小比
率の患者で効果を示すが、高レベルの副作用を伴う。

【０００６】 アルツハイマー病及びSDATの病態生理学はコリン作用系のひどい劣化を特徴と
しているが、その他の神経伝達系がまた冒される。プレシナプスのコリン作用性
ニューロン及びその他のニューロンの損失並びにその結果としての神経伝達物質
の調製の欠如の結果として、学習及び記憶に必須の脳の領域におけるニューロン
伝達及びニューロン活性が著しく低下される。 選択的アデノシンA₁受容体アンタゴニストは神経伝達物質の増大された生成に
よりニューロン伝達を促進し、ポストシナプスのニューロンの興奮性を増大し、
それ故、その疾患の症候に対抗し得る。 特許請求された化合物の幾つかの高い受容体アフィニティー及び選択性はアル
ツハイマー病及びSDATを低投薬量で治療することを可能にすべきであり、その結
果、A₁受容体の遮断に起因し得ない副作用がかろうじて予想される必要がある。 アデノシンA₁アンタゴニストに集中作用するための別の指示は鬱病である。抗
鬱病物質の治療上の成功はA₁受容体の調節に関連していることが明らかである。
A₁アンタゴニストはアデノシンA₁受容体の調節をもたらし、こうして鬱病患者の
治療に新しい治療アプローチを与え得る。

【０００７】 A₂選択的アデノシンアンタゴニストについての使用の別の領域は、特に、神経
変性疾患、例えば、パーキンソン病そしてまた偏頭痛である。アデノシンはドー
パミンD₂受容体と相互作用することにより中枢シナプス終末からのドーパミンの
放出を抑制する。A₂アンタゴニストはドーパミンの放出及び利用可能性を増大し
、こうしてパーキンソン病の治療に新しい治療アプローチを与える。 偏頭痛では、A₂受容体により媒介される脳血管の血管拡張が関係していること
が明らかである。選択的A₂アンタゴニストは血管拡張を抑制し、それ故、偏頭痛
を治療するのに有益であり得る。 また、アデノシンアンタゴニストは末梢指示を治療するのに使用し得る。 例えば、肺中のA₁、A₂又はA₃受容体の活性化は気管支収縮をもたらし得る。選
択的アデノシンA₁アンタゴニストは気管平滑筋を弛緩し、気管支拡張を生じ、こ
うして抗喘息薬として有益であり得る。

【０００８】 アデノシンA_2b又はA₃受容体はマスト細胞に位置される。それらの活性化はマ
スト細胞産物、例えば、ヒスタミン、トリプターゼ又はインターロイキン８の放
出を生じる。アデノシンA₃受容体は好酸球に見られ、これらの受容体の刺激が好
酸球の活性化、化走性及びアポトーシスに影響し得る。それ故、A_2b又はA₃受容
体のアンタゴニストはアレルギー疾患、例えば、鼻炎、蕁麻疹、かゆみ、アレル
ギー性皮膚炎、アレルギー性の眼の疾患及び鼻ポリープの治療に非常に有望であ
る。加えて、マスト細胞及び好酸球に関するアデノシンA_2b又はA₃アンタゴニス
トの効果がまた喘息の治療に役に立つかもしれない。更に、抗マスト細胞活性が
心臓虚血後の再潅流損傷を低減するのに有益であり得る。 A₂受容体を活性化することにより、アデノシンは、とりわけ、呼吸抑制及び呼
吸の停止を生じ得る。A₂アンタゴニストは呼吸刺激をもたらす。例えば、アデノ
シンアンタゴニスト（テオフィリン）が呼吸困難を治療し、未熟児の急激な乳児
死亡を予防するのに使用される。 アデノシンは上皮細胞による粘液の生成を刺激する。気管支上皮細胞における
アデノシンA_2b受容体の活性化は粘液のコンシステンシーに影響する塩化物輸送
を刺激する。従って、アデノシンアンタゴニストは粘液の量又はコンシステンシ
ーが、例えば、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のように病的である疾患の治療に
新しい治療アプローチを与える。

【０００９】 アデノシンA_2bはまた腸の上皮細胞に位置される。腸細胞では、また、これら
の受容体の活性化が増大された塩化物輸送をもたらし得る。腸の炎症中に、アデ
ノシンが、例えば、好中球により放出されるものと推測される。塩化物輸送に関
する放出アデノシンの効果は腸上皮の運動性及び吸収能に影響する。その結果と
して、アデノシンアンタゴニストは炎症性腸疾患及び下痢に可能な治療薬である
。

【００１０】 アデノシンアンタゴニストに関するその他の重要な治療分野は心血管疾患及び
腎臓疾患である。 心臓では、アデノシンがA₁受容体を活性化することにより電気活性及び収縮活
性を抑制する。A₂受容体により媒介される冠血管拡張と組み合わされると、アデ
ノシンはネガチブな変時性、変力性、変伝導、変域かつ徐脈性の効果を有し、毎
分の心臓の容積を低下する。 アデノシンA₁受容体アンタゴニスト又はアデノシンA3受容体アンタゴニストは
虚血及びその後の再潅流により心臓及び脳又は肺に生じる損傷を防止し得る。そ
の結果として、アデノシンアンタゴニストは、例えば、冠バイパス手術、心臓移
植、血管形成又は心臓の血栓崩壊治療及び同様の介入後に虚血／再潅流により生
じる心臓の損傷の予防又は早期治療に使用し得る。更に、アデノシンアンタゴニ
ストは脳虚血の早期治療に使用し得る。同じことが肺についても言える。 腎臓では、A₁受容体の活性化は輸入細動脈の血管収縮並びにその結果としての
腎臓血流及び糸球体濾過の低下を生じる。A₁アンタゴニストは強力なカリウム節
減利尿薬として腎臓に作用し、こうして腎臓を保護し、また浮腫、腎不全及び急
性腎不全を治療するのに使用し得る。

【００１１】 心臓に関するアデノシン拮抗作用及び利尿効果のために、A₁アンタゴニストは
種々の心血管疾患、例えば、心不全、低酸素又は虚血と関連する不整脈（徐脈型
不整脈）、伝達障害、高血圧、肝不全（肝腎障害症候群）における腹水の治療効
果並びに循環障害における鎮痛薬として使用し得る。 アデノシンはアデノシンA₃受容体を介して、また細胞の型及び受容体リガンド
の濃度に応じて細胞アポトーシスを刺激又は抑制し得る。この効果はアデノシン
A₃受容体アンタゴニストにより反転し得る。従って、アデノシンA₃受容体アンタ
ゴニストはアポトーシスの破壊が関係する疾患、例えば、炎症性疾患、例えば、
関節炎、自己免疫疾患、例えば、播種性エリテマトーデス又は硬皮症及び癌に可
能な治療薬である。アデノシン受容体を過剰発現する癌の型はアデノシンA₃受容
体アンタゴニストによる治療に特に適しているであろう。更に、アデノシンA₃受
容体アンタゴニストはあらゆる残存している悪性癌細胞（例えば、結腸癌又はそ
の他の型の腫瘍の手術による除去後の）に対する免疫保護メカニズムを促進する
のに使用し得る。膵のう胞性繊維炎（また膵臓線維症として知られている）はあ
る種の染色体の遺伝子欠陥により生じる重大な代謝障害である。気管支中の粘膜
腺の分泌液の増大された生成及び高粘度の結果として、それは気道中で重度の合
併症をもたらし得る。予備研究はA₁アンタゴニストが、例えば、CF PAC細胞中で
塩化物イオンの外向きフラックスを増大することを示した。これらの知見に基づ
いて、膵のう胞性繊維炎（膵臓線維症）を患う患者では、本発明の化合物は細胞
の破壊された電解質バランスを調節し、その疾患の症候を軽減するものと予想し
得る。

【００１２】 （発明の開示） 本発明は新規イミダゾトリアゾロピリミジン誘導体、それらの調製方法及び医
薬組成物としてのそれらの使用に関する。 新規イミダゾトリアゾロピリミジン誘導体は一般式(I)：

【００１３】

【化６】

【００１４】 の構造を有する。 式中、上記一般式Ｉの窒素原子の間の点線は二つの可能な位置の一つにおける
二重結合の存在を示し、その結果、基R⁴とR⁶及びR³とR²は同時に存在する必要が
なく、かつ R¹は水素、C_1-8-アルキル基、C_2-8-アルケニル基又はC_2-8-アルキニル基（こ
れらは必要により-CN、-CH₂NR⁷R⁸、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸、-CHO、-COR¹⁰、-CH(OH)R ¹⁰ 、-CH(OR⁹)₂、-CH=CH-R¹¹、-CH=NOH、-CH=NOR⁹、-NR⁷R⁸、-NHCOR⁹、-NHCONR⁷R ⁸ 、-NHCOOR⁹、-NHCONHフェニル、-OR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-O
CH₂-CONR⁷R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、OCONR⁷R⁸、ハ
ロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオ
キサンにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、又は R¹は-CHO、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸又はNR⁷R⁸を表し、又は

【００１５】 R¹はC_3-7-シクロアルキル、好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル（
これらは必要により=O、-OR⁹、OCOR⁹又は-OCOピリジルにより置換されていても
よい）を表し、又は R¹はフェニル（これは必要によりC_1-4-アルキル、好ましくはメチル、-CN、-C
OOR⁹、NR⁷R⁸、-OR⁹、-OCH₂COOR⁹、-OCH₂CONR⁷R⁸、-SO₃H又はハロゲンにより置換
されていてもよい）を表し、又は R¹はフェニル-C_1-6-アルキル、好ましくはフェニル-C_1-4-アルキル、フェニル
-C_2-6-アルケニル又はフェニル-C_2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要により
基C_1-3-アルキル、-CN、-CH₂OCOR⁹、-COOR⁹、-CF₃、-CONR⁷R⁸、-CH₂OR⁹、-CHO、
-CH=NOR⁹、-COR¹⁰、-CH(OH)R¹⁰、-CH(OR⁹)₂、-CH=CH-R¹¹、-CH₂-O-CONR⁷R⁸、-CH ₂ -CH₂-O-CONR⁷R⁸、-CO-R⁹、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、NR⁷R⁸、-NO₂、-NHCOR⁹、
-NHCONR⁷R⁸、-NHCOOR⁹、-OR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-OCH₂-CONR ⁷ R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、-OCONR⁷R⁸、ハロゲン、
必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンの
一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを介し
て置換されていてもよい）を表し、又は

【００１６】 R¹はC_3-7-シクロアルキル-C_1-6-アルキル、C_3-7-シクロアルキル-C_2-6-アルケ
ニル、C_3-7-シクロアルキル-C_2-6-アルキニル（そのシクロアルキル基は必要に
より基C_1-3-アルキル、-CN、-CH₂OCOR⁹、-COOR⁹、-CF₃、-CONR⁷R⁸、-CH₂OR⁹、-C
HO、-CH=NOR⁹、-COR¹⁰、-CH(OH)R¹⁰、-CH(OR⁹)2、-CH=CH-R¹¹、-CH₂-O-CONR⁷R⁸
、-CH₂-CH₂-O-CONR⁷R⁸、-CO-R⁹、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、NR⁷R⁸、-NO₂、-NHC
OR⁹、-NHCONR⁷R⁸、-NHCOOR⁹、-OR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-OCH₂ -CONR⁷R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、-OCONR⁷R⁸、ハロ
ゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキ
サンの一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジ
を介して置換されていてもよい）を表し、又は R¹はノルボルナン基、ノルボルネン基、C_3-6-ジシクロアルキルメチル基、好
ましくはジシクロプロピルメチル基、アダマンタン基又はノルアダマンタン基（
これらは必要によりC_1-4-アルキル、好ましくはメチルにより置換されていても
よい）を表し、又は

【００１７】 R¹は式A-C_1-6-アルキル、A-CONH-C_1-6-アルキル、A-CONH-C_2-6-アルケニル、A
-CONH-C_2-6-アルキニル、A-NH-CO-C_1-6-アルキル、A-NH-CO-C_2-6-アルケニル、A
-NH-CO-C_2-6-アルキニル、A-C_2-6-アルケニル、A-C_2-6-アルキニル又はA-（式中
、ＡはＣ結合又はＮ結合５員、６員又は７員複素環であり、これは窒素、酸素又
は硫黄を含む群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を含み、必要によりベンジル
、必要によりメトキシ置換されていてもよいベンジル、C_1-4-アルキル、-CN、-C
H₂NR⁷R⁸、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸、-COR¹⁰、-NO₂、-NH₂、-OR⁹、=O、ケタール、エチ
レンケタール、-SO₃H、-SO₂-R⁹又はハロゲンにより一置換又は多置換、好ましく
は一置換されていてもよい）の基を表し、 R²又はR³はC_1-8-アルキル基、C_2-8-アルケニル基又はC_2-8-アルキニル基（こ
れらは必要により-CN、-CH₂NR⁷R⁸、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸、-CHO、-COR¹⁰、-CH(OH)R ¹⁰ 、-CH(OR⁹)₂、-CH=CH-R¹¹、-CH=NOH、-CH=NOR⁹、-NR⁷R⁸、-NHCOR⁹、-NHCONR⁷R ⁸ 、-NHCOOR⁹、-NHCONHフェニル、-OR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-O
CH₂-CONR⁷R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、OCONR⁷R⁸、ハ
ロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオ
キサンにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、又は

【００１８】 R²又はR³はフェニル-C_1-6-アルキル、好ましくはフェニル-C_1-4-アルキル、フ
ェニル-C_2-6-アルケニル又はフェニル-C_2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要
により基C_1-3-アルキル、-CN、-CH₂OCOR⁹、-COOR⁹、-CF₃、-CONR⁷R⁸、-CH₂OR⁹、
-CHO、-CH=NOR⁹、-COR¹⁰、-CH(OH)R¹⁰、-CH(OR⁹)₂、-CH=CH-R¹¹、-CH₂-O-CONR⁷R ⁸ 、-CH₂-CH₂-O-CONR⁷R⁸、-CO-R⁹、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、NR⁷R⁸、-NO₂、-NH
COR⁹、-NHCONR⁷R⁸、-NHCOOR⁹、-OR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-OCH ₂ -CONR⁷R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、-OCONR⁷R⁸、ハロ
ゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキ
サンの一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジ
を介して置換されていてもよい）を表し、又は R²又はR³は式A-C_1-6-アルキル、A-CONH-C_1-6-アルキル、A-CONH-C_2-6-アルケ
ニル、A-CONH-C_2-6-アルキニル、A-NH-CO-C_1-6-アルキル、A-NH-CO-C_2-6-アルケ
ニル、A-NH-CO-C_2-6-アルキニル、A-C_2-6-アルケニル、A-C_2-6-アルキニル又はA
-（式中、ＡはＣ結合又はＮ結合５員、６員又は７員複素環であり、これは窒素
、酸素又は硫黄を含む群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を含み、必要により
ベンジル、必要によりメトキシ置換されていてもよいベンジル、C_1-4-アルキル
、-CN、-CH₂NR⁷R⁸、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸、-COR¹⁰、-NO₂、-NH₂、-OR⁹、=O、ケター
ル、エチレンケタール、-SO₃H、-SO₂-R⁹又はハロゲンにより一置換又は多置換、
好ましくは一置換されていてもよい）の基を表し、

【００１９】 R⁴又はR⁶は水素、C_1-4-アルキル（これは必要により-NR⁷R⁸により置換されて
いてもよい）、ベンジル、好ましくは水素を表し、 R⁵は水素、C_1-8-アルキル基、C_2-8-アルケニル基又はC_2-8-アルキニル基（こ
れらは必要により-CN、-CH₂NR⁷R⁸、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸、-CHO、-COR¹⁰、-CH(OH)R ¹⁰ 、-CH(OR⁹)₂、-CH=CH-R¹¹、-CH=NOH、-CH=NOR⁹、-NR⁷R⁸、-NHCOR⁹、-NHCONR⁷R ⁸ 、-NHCOOR⁹、-NHCONHフェニル、-OR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-O
CH₂-CONR⁷R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、OCONR⁷R⁸、ハ
ロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオ
キサンにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、又は R⁵はC_3-7-シクロアルキル、好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル（
これらは必要により=O、-OH、-OR⁹、OCOR⁹又は-OCOピリジルにより置換されてい
てもよい）を表し、又は R⁵はフェニル（これは必要により-OH、ハロゲン、-OR⁹、C_1-4-アルキル、好ま
しくはCH₃、NH₂、COOH、-SO₃H、-COOR⁹、-OCH₂COOR⁹、-CN又は-OCH₂CONR⁷R⁸によ
り置換されていてもよい）を表し、又は

【００２０】 R⁵はフェニル-C_1-6-アルキル、好ましくはフェニル-C_1-4-アルキル、フェニル
-C_2-6-アルケニル又はフェニル-C_2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要により
基C_1-3-アルキル、-CN、-CH₂OCOR⁹、-COOR⁹、-CF₃、-CONR⁷R⁸、-CH₂OR⁹、-CHO、
-CH=NOR⁹、-COR¹⁰、-CH(OH)R¹⁰、-CH(OR⁹)₂、-CH=CH-R¹¹、-CH₂-O-CONR⁷R⁸、-CH ₂ -CH₂-O-CONR⁷R⁸、-CO-R⁹、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、NR⁷R⁸、-NO₂、-NHCOR⁹、
-NHCONR⁷R⁸、-NHCOOR⁹、-OR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-OCH₂-CONR ⁷ R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、-OCONR⁷R⁸、ハロゲン、
必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンの
一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを介し
て置換されていてもよい）を表し、又は R⁵はノルボルナン基、ノルボルネン基、C_3-6-ジシクロアルキルメチル基、好
ましくはジシクロプロピルメチル基、アダマンタン基又はノルアダマンタン基（
これらは必要によりC_1-4-アルキル、好ましくはメチルにより置換されていても
よい）を表し、又は

【００２１】 R⁵は-CHO、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸又はNR⁷R⁸を表し、又は R⁵はC_3-7-シクロアルキル-C_1-6-アルキル、C_3-7-シクロアルキル-C_2-6-アルケ
ニル、C_3-7-シクロアルキル-C_2-6-アルキニル（そのシクロアルキル基は必要に
より基C_1-3-アルキル、-CN、-CH₂OCOR⁹、-COOR⁹、-CF₃、-CONR⁷R⁸、-CH₂OR⁹、-C
HO、-CH=NOR⁹、-COR¹⁰、-CH(OH)R¹⁰、-CH(OR⁹)₂、-CH=CH-R¹¹、-CH₂-O-CONR⁷R⁸
、-CH₂-CH₂-O-CONR⁷R⁸、-CO-R⁹、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、NR⁷R⁸、-NO₂、-NHC
OR⁹、-NHCONR⁷R⁸、-NHCOOR⁹、-OR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-OCH₂ -CONR⁷R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、-OCONR⁷R⁸、ハロ
ゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキ
サンの一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジ
を介して置換されていてもよい）を表し、又は R¹は式A-C_1-6-アルキル、A-CONH-C_1-6-アルキル、A-CONH-C_2-6-アルケニル、A
-CONH-C_2-6-アルキニル、A-NH-CO-C_1-6-アルキル、A-NH-CO-C_2-6-アルケニル、A
-NH-CO-C_2-6-アルキニル、A-C_2-6-アルケニレン、A-C_2-6-アルキニレン又はA-（
式中、ＡはＣ結合又はＮ結合５員、６員又は７員複素環であり、これは窒素、酸
素又は硫黄を含む群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を含み、必要によりベン
ジル、必要によりメトキシ置換されていてもよいベンジル、C_1-4-アルキル、-CN
、-CH₂NR⁷R⁸、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸、-COR¹⁰、-NO₂、-NH₂、-OR⁹、=O、ケタール、
エチレンケタール、-SO₃H、-SO₂-R⁹又はハロゲンにより一置換又は多置換、好ま
しくは一置換されていてもよい）の基を表し、

【００２２】 R⁷は水素、C_1-8-アルキル、好ましくはC_1-4-アルキル（これは必要により-COO
R⁹、-COR¹⁰、-OR⁹、OCOR⁹、アミノ、フェニル、メトキシ置換フェニル又はアミ
ノにより置換されていてもよい）、又はC_3-6-シクロアルキルを表し、又は R⁷は直接又はC_1-4-アルキル鎖によりＣ結合された５員、６員又は７員複素環
（これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ
原子を含み、これは必要によりベンジル、メトキシ置換ベンジル、C_1-4-アルキ
ル、ハロゲン、-OR⁹、-CN、-NO₂、-NH₂、=O、SO₃H又は-COOR⁹により一置換又は
多置換、好ましくは一置換されていてもよい）を表し、 R⁸は水素、C_1-8-アルキル、好ましくはC_1-4-アルキル（これは必要により-COO
R⁹、-COR¹⁰、-OR⁹、OCOR⁹、アミノ、フェニル、メトキシ置換フェニル又はアミ
ノにより置換されていてもよい）、又はC_3-6-シクロアルキルを表し、又は R⁸は直接又はC_1-4-アルキル鎖によりＣ結合された５員、６員又は７員複素環
（これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ
原子を含み、これは必要によりベンジル、メトキシ置換ベンジル、C_1-4-アルキ
ル、ハロゲン、-OR⁹、-CN、-NO₂、-NH₂、=O、SO₃H又は-COOR⁹により一置換又は
多置換、好ましくは一置換されていてもよい）を表し、又は

【００２３】 R⁷及びR⁸は窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和５員環又は６員環（これは
更なるヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含んでもよく、その複素環は１〜
４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基、好ましくはメチルにより置
換されていてもよく、又は基-CN、-COOR⁹、-CONH₂、-NO₂、-NH₂、-OR⁹、-SO₃H、
-SO₂-R⁹、ハロゲン又は-(CH₂)_n-フェニル、-(CH₂)_n-NH₂、=O、-OCH₂-CH₂-O、-OC
H₂-CH₂-CH₂-O、-(CH₂)_n-NH-C_1-4-アルキル、-(CH₂)_n-N(C_1-4-アルキル)₂、-(CH₂ )_n-NHCOOR⁹（式中、n=１、２、３又は４）の一つを有してもよい）を形成し、 R⁹は水素、C_1-4-アルキル基、C_2-4-アルケニル基、C_2-4-アルキニル基；ベン
ジル基又はフェニル基（これらは必要により-OCH₃により一置換又は多置換され
ていてもよい）を表し、 R¹⁰はC_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、必要によりメトキ
シ置換されていてもよいフェニル、必要によりメトキシ置換されていてもよいベ
ンジル、C_3-6-シクロアルキルを表し、 R¹¹は水素、C_1-3-アルキル、-COOR⁹、-CH₂OR⁹、-CH₂NR⁷R⁸、-CONR⁷R⁸又は必要
によりメトキシ置換されていてもよいフェニルを表し、 これらの化合物は必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジ
アステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される
酸付加塩の形態であってもよい。

【００２４】 （発明を実施するための最良の形態） 一般式(I)の好ましい化合物は R¹が水素、C_1-8-アルキル（これは必要により-COOH、-COO-C_1-4-アルキル、-C
OO-フェニル、-COO-ベンジル、-CONR⁷R⁸、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、-CO-C_1-4-
アルキル、-CHO、-NR⁷R⁸、=NOH、-NHCO-C_1-4-アルキル、-NHCO-フェニル、ヒド
ロキシ、=O、C_1-4-アルコキシ、フェニルオキシ、O-フェニル-C_1-4-アルキルオ
キシ、ベンジルオキシ、O-ベンジル-O-C_1-4-アルキルオキシ、-OCO-C_1-4-アルキ
ル、-OCO-フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C_2-4-アルケニル又は
ハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は R¹が-CHO、-COOH、-COO-C_1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CO
NR⁷R⁸又は一般式NR⁷R⁸のアミンを表し、又は R¹がフェニル（これは必要によりC_1-4-アルキル、-CO-C_1-4-アルキル、C_1-4-
アルキル-NR⁷R⁸、C_1-4-アルキル-OH、C_1-4-アルキル=NOH、-COOH、-COO-C_1-4-ア
ルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CONR⁷R⁸、-CO-C_1-4-アルキル-NH₂、N
R⁷R⁸、ヒドロキシ、C_1-4-アルキルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、-
OCO-C_1-4-アルキル、-OCO-フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C_2-4-
アルケニル又はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていて
もよい）を表し、又は

【００２５】 R¹がC_3-6-シクロアルキル基又はC_3-6-シクロアルキル-C_1-4-アルキル基（これ
らは必要により=O、ヒドロキシ、C_1-4-アルキル又はC_1-4-アルキルオキシにより
置換されていてもよい）を表し、又は R¹がノルボルナン基、ノルボルネン基、アダマンタン基又はノルアダマンタン
基（これらは必要によりC_1-4-アルキル、好ましくはメチルにより置換されてい
てもよい）を表し、又は R¹がフェニル-C_1-4-アルキル、好ましくはベンジル、フェニル-C_2-6-アルケニ
ル又はフェニル-C_2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要によりC_1-4-アルキル
、-CO-C_1-4-アルキル、C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、O-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、C_1-4-ア
ルキル-OH、C_1-4-アルキル=NOH、-COOH、-COO-C_1-4-アルキル、-COO-フェニル、
-COO-ベンジル、-CONR⁷R⁸、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、NR⁷R⁸、ヒドロキシ、C_{1- 4} -アルキルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、-OCO-C_1-4-アルキル、-O
CO-フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C_2-4-アルケニル又はハロゲ
ン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は R¹が必要により直接又はC_1-4-アルキレンブリッジを介してＣ結合又はＮ結合
されていてもよい５員又は６員複素環（これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から
選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジ
ル又はC_1-4-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、

【００２６】 R²又はR³がC_1-8-アルキル（これは必要により-NR⁷R⁸、OH、C_1-4-アルキルオキ
シ、C_3-6-シクロアルキル又はCOOHにより置換されていてもよい）、C_2-8-アルケ
ニル、フェニル-C_1-4-アルキル、好ましくはベンジル、フェニル-C_2-6-アルケニ
ル又はフェニル-C_2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要によりヒドロキシ、C_{1 -4} -アルキル、C_1-4-アルキルオキシ、-NR⁷R⁸又はハロゲン、好ましくは塩素もし
くはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は

【００２７】 R²又はR³が必要により直接又はC_1-4-アルキレンブリッジを介してＣ結合又は
Ｎ結合されていてもよい５員又は６員複素環（これは窒素、酸素又は硫黄を含む
群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要により
ベンジル又はC_1-4-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し
、 R⁴又はR⁶が水素、C_1-4-アルキル（これは必要により-NR⁷R⁸により置換されて
いてもよい）、又はベンジルを表し、 R⁵が水素、C_1-8-アルキル、好ましくはC_1-6-アルキル（これは必要によりハロ
ゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は R⁵がフェニル（これは必要によりC_1-4-アルキル、C_1-4-アルキルオキシ、ヒド
ロキシ、-NR⁷R⁸又はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されて
いてもよい）を表し、又は R⁵がフェニル-C_1-6-アルキル、好ましくはベンジル（そのフェニル環は必要に
よりC_1-4-アルキル、C_1-4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-NR⁷R⁸又はハロゲン、
好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は R⁵が式-NR⁷R⁸のアミンを表し、又は

【００２８】 R⁵が必要により直接又はC_1-4-アルキレンブリッジを介してＣ結合又はＮ結合
されていてもよい５員又は６員複素環（これは窒素又は酸素を含む群から選ばれ
た１個以上のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル又はC_1-4-アル
キルにより置換されていてもよい）を表し、又は R⁵がC_3-6-シクロアルキル（これは必要により=O、ヒドロキシ、C_1-4-アルキル
又はC_1-4-アルキルオキシにより置換されていてもよい）を表し、又は R⁵がノルボルナン基、ノルボルネン基、アダマンタン基又はノルアダマンタン
基（これらは必要によりC_1-4-アルキル、好ましくはメチルにより置換されてい
てもよい）を表し、

【００２９】 R⁷が水素、分岐又は非分岐C_1-4-アルキル基を表し、又は R⁷がＣ結合５員又は６員複素環（これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ば
れた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル、
C_1-4-アルキル、C_1-4-アルキルオキシ、ハロゲン、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH又は=O
により置換されていてもよい）を表し、 R⁸が水素、分岐又は非分岐C_1-4-アルキル基を表し、又は R⁸がＣ結合５員又は６員複素環（これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ば
れた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル、
C_1-4-アルキル、C_1-4-アルキルオキシ、ハロゲン、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH又は=O
により置換されていてもよい）を表し、又は R⁷及びR⁸が窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和５員環又は６員環（これら
は更なるヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよく、その複素環は１〜４個
の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基、好ましくはメチル又は-(CH₂)_{1- 4} -フェニル基、好ましくはベンジルにより置換されていてもよい）を形成する化
合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマ
ー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形
態であってもよい）である。

【００３０】 また、 R¹が水素、C_1-6-アルキル、好ましくはC_1-4-アルキル（これは必要により-COO
-C_1-4-アルキル、-CHO、-COOH、COO-C_1-4-アルキル、COO-フェニル、-COO-ベン
ジル、-CONR⁷R⁸、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHCO-C_1-4-アルキル、-N
HCO-フェニル、ヒドロキシ、=O、C_1-4-アルコキシ、フェニルオキシ、O-フェニ
ル-O-C_1-4-アルキルオキシ、ベンジルオキシ、O-ベンジル-O-C_1-4-アルキルオキ
シ、-OCO-C_1-4-アルキル、-OCO-フェニル、-OCO-ピリジル、-OCO-ベンジル、-O-
C_2-4-アルケニル又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は R¹がフェニル（そのフェニル環は必要によりC_1-4-アルキル、ヒドロキシ、C_{1- 4} -アルキルオキシ、NR⁷R⁸、ハロゲン、好ましくはフッ素もしくは塩素により置
換されていてもよい）を表し、又は

【００３１】 R¹がフェニル-C_1-3-アルキル、好ましくはベンジル（そのフェニル環は必要に
よりC_1-4-アルキル、-CO-C_1-4-アルキル、-O-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、C_1-4-アル
キル-NR⁷R⁸、C_1-4-アルキル-OH、-COOH、-COO-C_1-4-アルキル、-COO-フェニル、
-COO-ベンジル、-CONR⁷R⁸、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、NR⁷R⁸、ヒドロキシ、C_{1- 4} -アルキルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、-OCO-C_1-4-アルキル、-O
CO-フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C_2-4-アルケニル又はハロゲ
ン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は R¹が単結合を介して、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を介して
結合されたシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタノン、シクロヘキサ
ノン、ヒドロキシシクロペンタン又はヒドロキシシクロヘキサンを表し、 R¹が-CHO、-COOH、-COO-C_1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CO
-NH-C_1-4-アルキル、-CO-N(C_1-4-アルキル)₂又は-CO-NH-フェニルを表し、又は

【００３２】 R¹が一般式NR⁷R⁸のアミンを表し、又は R¹が単結合を介して、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を介して
結合されたフラン、テトラヒドロフラン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン
、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロ
ール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダ
ゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、
ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、モルホリン、チオモルホリン
、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、チアゾール、イソチアゾール
、チアジアゾール、オキサジアゾール又はピラゾリジンを表し、 R²又はR³がC_1-7-アルキル、好ましくはC_1-5-アルキル（これは必要により-NR⁷ R⁸、OH、C_1-4-アルキルオキシ、C_3-6-シクロアルキル、好ましくはシクロプロピ
ル、又はCOOHにより置換されていてもよい）、C_2-5-アルケニル、C_2-5-アルキニ
ル、フェニル-C_1-3-アルキル、好ましくはベンジル（そのフェニル環はC_1-4-ア
ルキル、NR⁷R⁸、ヒドロキシ、C_1-4-アルキルオキシ又はハロゲン、好ましくは塩
素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は

【００３３】 R²又はR³が単結合を介して、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を
介して結合されたフラン、テトラヒドロフラン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキ
ソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、チオラン、ジチオラン
、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、
イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダ
ジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、モルホリン、チオモル
ホリン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、チアゾール、イソチア
ゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール又はピラゾリジンを表し、 R⁴又はR⁶が水素、C_1-4-アルキル、好ましくはC_1-3-アルキル、C_1-4-アルキル-
NR⁷R⁸又はベンジルを表し、 R⁵が水素、C_1-6-アルキル、好ましくはC_1-4-アルキル（これは必要によりハロ
ゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は

【００３４】 R⁵がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタノン、シクロヘキサノン
、ヒドロキシシクロペンタン又はヒドロキシシクロヘキサンを表し、又は R⁵がピリジル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、フリル
基又は必要によりC_1-4-アルキル又はベンジルにより置換されていてもよいモル
ホリン基、ピペリジン基もしくはピペラジン基を表し、又は R⁵がフェニル（これは必要によりC_1-4-アルキル、ハロゲン又はヒドロキシに
より置換されていてもよい）を表し、又は R⁵がフェニル-C_1-3-アルキル、好ましくはベンジル（そのフェニル環は必要に
よりC_1-4-アルキル、-NR⁷R⁸、ヒドロキシ、C_1-4-アルキルオキシ又はハロゲン、
好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は R⁵が式-NR⁷R⁸のアミンを表し、又は R⁵がノルボルネン基、ノルボルナン基、アダマンタン基又はノルアダマンタン
基（これらは必要によりC_1-4-アルキル、好ましくはメチルにより置換されてい
てもよい）を表し、 R⁷が水素、分岐又は非分岐C_1-4-アルキル基を表し、又は

【００３５】 R⁷が必要によりC_1-4-アルキル、-NO₂、-NH₂、ヒドロキシ、C_1-4-アルキルオキ
シ、塩素又は臭素により置換されていてもよいＣ結合されたピロール、ピロリジ
ン、ピラゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピ
ペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゾール、イ
ソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール又はチアジアゾールを表し、 R⁸が水素、分岐又は非分岐C_1-4-アルキル基を表し、又は

【００３６】 R⁸が必要によりC_1-4-アルキル、-NO₂、-NH₂、ヒドロキシ、C_1-4-アルキルオキ
シ、塩素又は臭素により置換されていてもよいＣ結合されたピロール、ピロリジ
ン、ピラゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピ
ペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゾール、イ
ソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール又はチアジアゾールを表し、又は R⁷及びR⁸が窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和５員環又は６員環（これら
は更なるヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよく、その複素環は１〜４個
の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基、好ましくはメチル又は-(CH₂)_{1- 4} -フェニル基、好ましくはベンジルにより置換されていてもよい）を形成する一
般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジ
アステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される
酸付加塩の形態であってもよい）が好ましい。

【００３７】 本発明の好ましい化合物は R¹が水素、C_1-4-アルキル（これは必要により-NHCO-C_1-4-アルキル、-NR⁷R⁸、
ヒドロキシ、C_1-4-アルキルオキシ、フッ素、塩素又は臭素により置換されてい
てもよい）、-CHO、-COOH、-COO-C_1-4-アルキル、フェニル、フェニル-C_1-3-ア
ルキル、好ましくはベンジル（これは必要によりC_1-4-アルキル、C_1-4-アルキル
オキシ、-O-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はフッ素によ
り置換されていてもよい）、フェニルオキシ-C_1-3-アルキル、好ましくはフェニ
ルオキシメチル（これは必要によりメトキシにより置換されていてもよい）、ベ
ンジル-C_1-3-アルキル、好ましくはベンジルオキシメチル（これは必要によりメ
トキシにより置換されていてもよい）、ベンゾイルオキシメチル、ピリジルカル
ボニルオキシメチル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチル、ピロリルメチル
、モルホリノメチル、シクロペンチル又はフリルを表し、

【００３８】 R²又はR³がC_1-5-アルキル（これは必要によりヒドロキシ、メトキシ又はシク
ロプロピルにより置換されていてもよい）、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル
又はベンジルを表し、 R⁴又はR⁶が水素、C_1-3-アルキル、C_1-3-アルキル-NR⁷R⁸、N-モルホリノエチル
又はベンジルを表し、 R⁵が水素、C_1-4-アルキル（必要によりフッ素置換されていてもよい）、ピリ
ジル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、
フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、NR⁷R⁸、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ノルボルニル、ノルボ
ルネニル、フェニル又はベンジル（そのフェニル環は必要によりフッ素により置
換されていてもよい）を表し、 R⁷が水素、C_1-4-アルキル又はピリジルを表し、 R⁸が水素、C_1-4-アルキル又はピリジルを表す一般式(I)の化合物（必要により
それらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混
合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい
）である。

【００３９】 また、本発明によれば、 R¹が水素、メチル（これは必要により-NH₂、-NHMe、-NMe₂、-N(i-プロピル)₂
、-NHアセチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェニルオキシ、メトキシ
フェニルオキシ、メトキシベンジルオキシ、モルホリン、ベンゾイルオキシ、ピ
リジルカルボニルオキシ、ピリジン、ピリジルアミノ、メチルピペラジン又はピ
ロールにより置換されていてもよい）；エチル（これは必要により-NH₂又はヒド
ロキシにより置換されていてもよい）、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、
tert.ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル（これは必要
によりヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ-C_1-3-アルキル、好ましくはベン
ジルオキシメチル、ジメチルアミノエトキシ、N-モルホリノエトキシ又はフッ素
により置換されていてもよい）、フェニル、フェニルエチル、-COOH、-COOメチ
ル、-COOプロピル、-COOブチル又はフランを表し、

【００４０】 R²又はR³がメチル（これは必要によりシクロプロピルにより置換されていても
よい）、エチル（これは必要によりヒドロキシ又はメトキシにより置換されてい
てもよい）、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert.ブチル
、ブテニル、n-ペンチル、アリル又はプロパルギルを表し、 R⁴又はR⁶が水素、メチル又はエチル（これは必要によりモルホリンにより置換
されていてもよい）を表し、 R⁵が水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert.ブ
チル、フェニル、ベンジル、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、
4-ベンジルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-NMe ₂ 、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ノル
ボルナニル又はノルボルネニルを表す一般式(I)の化合物（必要によりそれらの
ラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、ま
た必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が好ま
しい。

【００４１】 また、本発明によれば、 R¹がメチル（これは必要により-NH₂、-NHMe、-N(i-プロピル)₂、-NHアセチル
、ヒドロキシ、フェニルオキシ、メチルピペラジン又はピロールにより置換され
ていてもよい）；エチル（これは必要により-NH₂又はヒドロキシにより置換され
ていてもよい）、シクロペンチル、ベンジル（これは必要によりヒドロキシ、メ
トキシ、ベンジルオキシ、ジメチルアミノエトキシ、N-モルホリノエトキシ又は
フッ素により置換されていてもよい）、フェニルエチル、-COOH、-COOプロピル
、-COOブチル又はフランを表し、 R²又はR³がメチル（これは必要によりシクロプロピルにより置換されていても
よい）、エチル（これは必要によりヒドロキシ又はメトキシにより置換されてい
てもよい）、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ブテニル、n-
ペンチル、アリル又はプロパルギルを表し、 R⁴又はR⁶が水素、メチル又はエチル（これは必要によりモルホリンにより置換
されていてもよい）を表し、 R⁵がメチル、エチル、n-プロピル、tert.ブチル、シクロペンチル又はノルボ
ルネニルを表す一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡
像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの
薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が特に好ましい。

【００４２】 本発明によれば、 R¹がメチル（これは必要によりフェニルオキシ又はピロールにより置換されて
いてもよい）；ベンジル（これは必要によりヒドロキシ、メトキシ、ジメチルア
ミノエトキシ又はフッ素により置換されていてもよい）、シクロペンチル、フラ
ン又はフェニルエチルを表し、 R²又はR³がエチル、n-プロピル、アリル又はプロパルギルを表し、 R⁴又はR⁶が水素を表し、 R⁵がメチル、エチル、n-プロピル、tert.ブチル、シクロペンチル又はノルボ
ルネニルを表す一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡
像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの
薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が特に好ましい。 一般式(I)の化合物は下記の異性体：

【００４３】

【化７】

【００４４】 を形成し、一般式(Ia)及び(Ib)の異性体、特にR⁴又はR⁶が水素又はC_1-4-アルキ
ルである異性体が特に好ましい。R⁴及びR⁶が水素を表す一般式(Ia)及び(Ib)の化
合物が特に好ましい。この場合、異性体(Ia)及び(Ib)は互変異性体である。本発
明によれば、特に好ましい化合物は異性体(Ia)、特に２位、４位及び７位に置換
基を有する異性体である。 下記の化合物が本発明によれば特に重要である。 2-シクロペンチル-4,7-ジ-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a
〕ピリミジン-5-オン、 2-ベンジル-7-メチル-4-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕
ピリミジン-5-オン、 4-エチル-7-メチル-2-(2-フェニルエチル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1
.5-a〕ピリミジン-5-オン、

【００４５】 4-エチル-2-(2-フェニルエチル)-7-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾ
ロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、 7-t-ブチル-4-エチル-2-(4-ヒドロキシベンジル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリア
ゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、 7-t-ブチル-4-エチル-2-(4-メトキシベンジル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾ
ロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、 7-シクロペンチル-4-エチル-2-フェニルオキシメチル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-ト
リアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、 7-シクロペンチル-4-エチル-2-(N-ピロリルメチル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリ
アゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、 2-(2-フラニル)-7-メチル-4-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5
-a〕ピリミジン-5-オン、 2-(2-フラニル)-4,7-ジ-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕
ピリミジン-5-オン、 2-シクロペンチル-7-エチル-4-(1-プロペン-3-イル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリ
アゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン 2-シクロペンチル-7-エチル-4-(1-プロピン-3-イル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリ
アゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン

【００４６】 所望により、一般式(I)の化合物は無機酸又は有機酸とのそれらの塩、更に特
別には、医薬上の使用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。好
適な酸として、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、
メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられ
る。上記酸の混合物がまた使用し得る。

【００４７】 好適なアルキル基（その他の基の成分であるものを含む）は１〜８個の炭素原
子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル
基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチ
ル、sec.ブチル、tert.ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル
及びオクチルである。或る場合には、略号Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-
Bu等が上記の基について使用される。 好適なアルケニル基（その他の基の成分であるものを含む）は２〜８個の炭素
原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アル
ケニル基（但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする
）、並びに上記アルキル基（但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有する
ことを条件とする）、例えば、ビニル（但し、不安定なエナミン又はエノールエ
ーテルが生成されないことを条件とする）、プロペニル、イソプロペニル、ブテ
ニル、ペンテニル及びヘキセニルである。

【００４８】 好適なアルキニル基（その他の基の成分であるものを含む）は２〜８個の炭素
原子を有するアルキニル基（但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有する
ことを条件とする）、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル
及びヘキシニルである。 ３〜６個の炭素原子を有する好適なシクロアルキル基として、例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられ、これ
らはまた１〜４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル、ヒドロキシ、及
び／又はハロゲンにより置換されていてもよく、又は先に定義されたとおりであ
ってもよい。ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。 一般式NR⁷R⁸のＮ結合環式基の例として、ピロール、ピロリン、ピロリジン、
ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミ
ダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、好ましくはモルホリン、
ピペラジン及びピペリジンが挙げられ、上記複素環はまたベンジル、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチルにより置換されていてもよく、又
は定義に特定されたとおりであってもよい。

【００４９】 Ｃ結合５員又は６員複素環（これらはヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を
含んでいてもよい）の例として、例えば、フラン、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロフラノン、ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テト
ラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジ
チオラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダ
ゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジ
ン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン
、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾール、イソオイキサゾー
ル、オキサジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾ
ール又はピラゾリジンが挙げられ、その複素環は定義に特定されたように置換さ
れていてもよい。 =Oは二重結合を介して結合された酸素原子を表す。 本発明の化合物は従来技術(Tenorら, Chem. Ber. 97巻(1964) 1373-1382頁)（
ここに参考とされる）に記載されたようにして調製し得る（ダイヤグラム１）。

【００５０】

【化８】

【００５１】ダイヤグラム１： 従来技術に既に開示された上記合成方法が本発明の一般式(I)の化合物（式中
、基R²又はR³及びR⁴又はR⁶が水素を表す）を調製するのに使用し得る。この場合
、一般式(I)の化合物は互変異性体であり、その一つの互変異性体形態がダイヤ
グラム１中で式(4)により表される。ダイヤグラム１中で化合物(1)と称されるト
リアゾロピリミドンはシアノ酢酸エステル誘導体を背景技術にTenorらにより記
載されたように適当に置換された3-アミノ-1,2,4-トリアゾールと反応させるこ
とにより調製し得る。後者の化合物は文献(J. Org. Chem. 1926, p. 1729; Org.
Synthesis 26, p. 11; J. Chem. Soc. 1929, p. 816)により知られている方法
により得られる。 一般式(I)の化合物（式中、基R⁴又はR⁶及びR²又はR³が水素以外の基を表す）
を得るために、下記の操作に従ってもよい。従来技術に記載され、またダイヤグ
ラム１に示された反応順序の前に、化合物(1)がダイヤグラム２に従って誘導体
化されてもよい。本発明によれば、アルキル化又はベンジル化が誘導体化として
好ましい。

【００５２】

【化９】

【００５３】ダイヤグラム２： 行われるアルキル化又はベンジル化は化合物(5)をもたらす。異性体のアルキ
ル化生成物(5')がおそらく同様に得られるかもしれない。得られた生成物(5)及
び(5')の混合物が当業者に知られている精製方法、例えば、分別結晶化又はクロ
マトグラフィーを使用して純粋なアルキル化生成物(5)及び(5')に分離し得る。 次いで化合物(5)及び(5')がダイヤグラム３に化合物(5)の反応について図示さ
れるようにTenorらにより記載された反応順序にかけられる。

【００５４】

【化１０】

【００５５】ダイヤグラム３： 従来技術と同様にして行い得る上記操作が本発明の一般式(I)の化合物（式中
、基R⁴又はR⁶が水素を表す）を調製するのに使用し得る。この場合、一般式(I)
の化合物は互変異性体であり、その一つの互変異性体形態がダイヤグラム３中で
式(8)により表される。 アルキル化生成物(5')から出発して、化合物(8')が適当に得られる（ダイヤグ
ラム４）。

【００５６】

【化１１】

【００５７】ダイヤグラム４： 従来技術と同様にして行い得る上記合成方法が本発明の一般式(I)の化合物（
式中、R⁴又はR⁶が水素を表す）を調製するのに使用し得る。この場合、一般式(I
)の化合物は互変異性体であり、その一つの互変異性体形態がダイヤグラム４中
で式(8')により表される。 化合物(Ia)及び(Ib)は化合物(8)の再アルキル化により得られる（ダイヤグラ
ム５）。

【００５８】

【化１２】

【００５９】ダイヤグラム５： 主として、化合物(Ia)は主生成物として単離される。 同様に、誘導体(8')の反応は化合物(Ic)及び(Id)をもたらす（ダイヤグラム６
）。

【００６０】

【化１３】

【００６１】ダイヤグラム６： 主として、化合物(Ic)は主生成物として単離される。置換パターンに応じて、
化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)（式中、基R¹〜R⁶は先のように定義し得る）は
文献により知られている方法を使用して更に官能化し得る。これらの官能化は当
業者に良く知られている方法、即ち、酸化、還元、エーテル開裂、アシル化、ア
ルキル化等を含む。更に、普通の保護基、特に普通のヒドロキシル保護基及びア
ミノ保護基の使用が必要であるかもしれない。例えば、アミノ保護基としてのベ
ンジル基と一緒に、ヒドロキシル官能基の保護基としてp-メトキシベンジル基を
使用することが特に好ましい。 本発明の操作と従来技術により知られている方法の主たる相違が重要な主要段
階により下記の実験部分に更に詳しく説明される。下記の実施例は本発明を説明
するのに利用でき、本発明の範囲を限定するものではない。

【００６２】 （実施例）合成実施例Ｉ：7-シクロペンチル-4-エチル-2-フェニルオキシメチル)-イミダゾ
〔4,5-e〕-s-トリアゾロ〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 予備段階： アニスアルコール及びクロロ酢酸で開始して、4-メトキシベンジルオキシ酢酸
をアルカリ性反応条件下で得る。この方法でエーテルを合成する実験操作は当業
界で知られており、詳しい実験研究を必要としない。文献(J. Org. Chem. 1926,
p. 1729; Org. Synthesis 26, p. 11; J. Chem. Soc. 1929, p. 816)により知
られている方法を使用して、アミノグアニジンと反応させることにより、適当に
置換された3-アミノトリアゾール誘導体をそれから得、次いでTenorら（上記を
参照のこと）により開示された方法により7-アミノ-2-〔(4-メトキシベンジルオ
キシ)メチル〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オンに変換する。7-アミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-s-トリアゾロ-〔 1,5-a〕-ピリミジン-5-オン： 7-アミノ-2-〔(4-メトキシベンジル-オキシ)メチル〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a
〕-ピリミジン-5-オン145.6gをジメチルホルムアミド1500mlに溶解し、炭酸カリ
ウム76.8gと混合する。ヨウ化エチル45.2mlの添加後に、その混合物を周囲温度
で約1.5日にわたって撹拌する。処理のために、ジメチルホルムアミドを真空で
蒸留して除き、残っている残渣を水（蒸留した）500ml、飽和NaCl溶液500ml及び
ジクロロメタン1000mlに吸収させる。有機相の分離後に、残っている水相をジク
ロロメタン200mlでもう３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、次いで溶媒を除く。固体約180gが残り、これを更に精製しないで次の工
程に使用する。

【００６３】7-アミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジル-オキシ)メチル〕-6-ニトロソ-s-
トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 前駆体（7-アミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-s-ト
リアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン）3.7gをジメチルホルムアミド17mlに溶
解し、イソアミルニトリト2.69mlを氷で冷却しながら添加する。反応が完結した
後（約３時間）、水34mlを5-10℃で添加する。得られた固体を分離し、水及びジ
エチルエーテルで洗浄し、エタノール80mlで再結晶する。7-アミノ-4-エチル-2-
〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-6-ニトロソ-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-
ピリミジン-5-オン2.0gが残される。6,7-ジアミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-s-トリアゾ
ロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 周囲温度で、7-アミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-6
-ニトロソ-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン1.5gをアンモニア水溶液
(25％)64ml及びエタノール13mlに添加し、その中に溶解する。30-35℃で、水30m
l中のNa₂S₂O₄ 3.3gの溶液を滴下して添加する。得られる混合物を、反応が完結
するまで（約3-4時間）周囲温度で撹拌する。氷浴中で冷却した後、得られた結
晶を吸引濾過し、乾燥させる。6,7-ジアミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジ
ルオキシ)メチル〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン1.2gを得、これ
を更に精製しないで次の工程に使用する。

【００６４】7-アミノ-6-シクロペンチルカルボニルアミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジ
ルオキシ)メチル〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 6,7-ジアミノ-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-s-トリア
ゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン1.1gをジメチルホルムアミド19mlに吸収させ
、ジメチルアミノピリジン(DMAP)0.7gを添加する。3-5℃で、シクロペンタンカ
ルボン酸クロリド0.5ml（ジメチルホルムアミド2mlに溶解した）を撹拌しながら
添加する。得られる混合物を一定温度で２時間撹拌する。その混合物を、反応が
完結するまで（約12-16時間）撹拌しながら周囲温度に保つ。処理のために、ジ
メチルホルムアミドを真空で蒸留して除き、残っている残渣を水20ml及びジエチ
ルエーテル20mlに吸収させる。沈殿した固体を分離し、水及びジエチルエーテル
で洗浄する。得られた結晶(1.27g)を乾燥させた後、こうして得られたアシル化
生成物を更に精製しないで次の工程に使用する。7-シクロペンチル-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-イミダ
ゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 先に合成したアシル化生成物1.25gを水15ml及びエタノール7mlに吸収させ、次
いで水酸化ナトリウム水溶液(50％)3.5ml及び水酸化カルシウム0.95gを連続して
添加する。こうして得られた混合物を、反応が完結するまで（約６時間）高温（
約95℃）で撹拌する。処理のために、それを冷却し（氷で）、4N HCl水溶液約20
mlと混合する。沈殿した固体を分離し、乾燥させる。7-シクロペンチル-4-エチ
ル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ
-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン1.1gを得、これは下記の反応に充分に純粋である
。

【００６５】6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)-メチ
ル〕-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 7-シク
ロペンチル-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)メチル〕-イミダゾ〔4,5
-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン2.11g及び炭酸カリウム0.76g
をジメチルホルムアミド50mlに吸収させる。臭化ベンジル0.65mlを冷却し、撹拌
しながら滴下して添加する。次いで得られた溶液を周囲温度で２〜３日間撹拌す
る。処理のために、ジメチルホルムアミドを真空で蒸留して除き、残っている残
渣をジクロロメタン20mlに吸収させ、水20mlで洗浄する。有機相を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸留して除いた後、残っている残渣をジエチ
ルエーテル20ml中で撹拌する。沈殿した固体を分離し、乾燥させる。6-ベンジル
-7-シクロペンチル-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)-メチル〕-イミ
ダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン2.6gを得る。更なる
精製を行わない。

【００６６】6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-ヒドロキシメチル-イミダゾ〔4,5-e
〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-〔(4-メトキシベンジルオキシ)-メ
チル〕-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン(1.03g)
をジクロロメタン20mlに溶解し、水1.2mlを添加する。周囲温度で、2,3-ジクロ
ロ-5,6-ジシアノベンゾキノン（DDQ、0.68g）を撹拌しながら添加し、その混合
物を更に４時間撹拌する。沈殿した2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノンを
分離した後、残っている溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸留して除き、残
っている残渣をジエチルエーテルで結晶化する。6-ベンジル-7-シクロペンチル-
4-エチル-2-ヒドロキシメチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピ
リミジン-5-オン0.74gをわずかに赤味を帯びた結晶の形態で得、これを更に精製
しないで次の工程に使用し得る。

【００６７】6-ベンジル-2-ブロモメチル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s- トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-ヒドロキシメチル-イミダゾ〔4,5-
e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.6gをジクロロメタン7mlに吸
収させ、トリエチルアミン0.25mlを撹拌しながら周囲温度で添加する。次いで臭
化チオニル0.15mlを添加する。一定温度で２時間撹拌した後、反応が完結する。
処理のために、混合物をジクロロメタン20mlで希釈し、水15ml及び塩化ナトリウ
ム水溶液15mlで連続して洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒
を真空で蒸留して除く。残っている残渣をジエチルエーテルで再結晶する。標題
化合物0.45gが残り、これはその後の反応に使用するのに充分に純粋である。

【００６８】6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-フェニルオキシメチル-イミダゾ〔4,
5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 水素化ナトリウム（鉱油中66％）66mgをジメチルホルムアミド15ml中のフェノ
ール0.16gの溶液に添加する。周囲温度で30分間撹拌した後、6-ベンジル-2-ブロ
モメチル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-
a〕-ピリミジン-5-オン0.68gを添加する。反応が完結するまで（約８時間）、そ
の混合物を高温（約100℃）で撹拌する。処理のために、若干の水を添加し、次
いで溶媒を真空で蒸留して除く。残っている残渣をジクロロメタン20ml及び水20
mlに吸収させる。1NのHCl水溶液で酸性にした後、有機相を分離し、水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸留して除き、残っている残渣をジエチル
エーテルで再結晶する。標題化合物0.6gが残り、これはその後の反応に使用する
のに充分に純粋である。

【００６９】7-シクロペンチル-4-エチル-2-フェニルオキシメチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-ト
リアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-フェニルオキシメチル-イミダゾ〔
4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.6gをメタノール30ml中で
パールマン触媒0.1gで水素化する（60℃、５バール）。触媒の分離後に、残渣を
蒸発、乾燥させる。標題化合物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン：メタノール99:1）により精製する。上記方法を使用して、標題化合物
0.2gを得た（融点229℃）。

【００７０】合成実施例II：7-シクロペンチル-4-エチル-2-(メチルアミノメチル)-イミダゾ
〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-ホルミル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリ
アゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-ヒドロキシメチル-イミダゾ〔4,5-
e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン（調製について、合成実施例Ｉ
を参照のこと）0.3gをジクロロメタン1.1mlに溶解し、ピリジニウムジクロメー
ト0.45gを添加する。得られた褐色の懸濁液を周囲温度で約24時間撹拌する。溶
媒を蒸留して除き、残っている残渣を酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（2:1.
5ml）とともに撹拌する。透明な淡黄色の上澄み溶液をシリカゲルで濾過する。
溶媒を蒸留して除いた後、標題化合物0.15gが無色の樹脂の形態で残される。

【００７１】6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-(メチルアミノメチル)-イミダゾ〔4,
5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-ホルミル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-ト
リアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.5gをメチルアミン0.1gと一緒にメタノ
ール30ml中で10％のパラジウム／木炭50mgで水素化する（５バール、20℃、３時
間）。処理のために、触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸留して除く。生成物をシリ
カゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5）により精
製し、無色の油の形態の標題化合物0.42gを得る。7-シクロペンチル-4-エチル-2-(メチルアミノメチル)-イミダゾ〔4,5-e〕-s-ト
リアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 2-アミノメチル-6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-
s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.37gを氷酢酸30ml中でパラジウム
／木炭（10％）50mgで水素化する（５バール、20℃、19時間）。処理のために、
触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸留して除く。粗生成物をシリカゲルによるクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン：メタノール90:10）により精製し、無色の結晶
の形態の標題化合物0.18gを得る（融点：172-175℃）。

【００７２】合成実施例III：2-(N-アセチルアミノメチル)-7-シクロペンチル-4-エチル-イミ
ダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 6-ベンジル-2-(N-アセチルアミノメチル)-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ
〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 2-アミノメチル-6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-
s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン（調製について、合成実施例IIを参
照のこと）0.5gをジクロロメタン10ml及びピリジン0.2mlに溶解し、塩化アセチ
ル0.1mlを冷却しながら滴下して添加する。一定温度で２時間撹拌した後、その
混合物を処理のためにジクロロメタン10mlで希釈し、希塩酸水溶液で２回洗浄す
る。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除く
。標題化合物0.7gが無定形の無色の固体の形態で残される。2-(N-アセチルアミノメチル)-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s
-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 6-ベンジル-2-(N-アセチルアミノメチル)-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダ
ゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.7gを氷酢酸30ml中で
パールマン触媒50mgで水素化する（５バール、60℃、5.3時間）。処理のために
、触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸留して除く。粗生成物をシリカゲルによるクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5）により精製し、無色の結晶
の形態の標題化合物0.3gを得る（融点：269-271℃）。

【００７３】合成実施例IV：2-アミノメチル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕 -s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 2-アミノメチル-6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s- トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-ホルミル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-ト
リアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン（調製について、合成実施例IIを参照の
こと）2gをアンモニア1gと一緒にメタノール30ml中でパラジウム／木炭（10％）
0.2gで水素化する（５バール、20℃、2.3時間）。処理のために、触媒を濾別し
、溶媒を真空で蒸留して除く。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー
（ジクロロメタン：メタノール95:5）により精製し、標題化合物0.65gを無色の
無定形の固体の形態で得る。2-アミノメチル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ- 〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 2-アミノメチル-6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-
s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.56gを氷酢酸30ml中でパラジウム
／木炭（10％）1gで水素化する（５バール、60℃、6.4時間）。処理のために、
触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸留して除く。粗生成物をシリカゲルによるクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン：メタノール90:10）により精製し、標題化合物0
.18gを無色の結晶の形態で得る（融点：240-245℃）。

【００７４】合成実施例Ｖ：7-シクロペンチル-4-エチル-2-(N-ピロリルメチル)-イミダゾ〔4
,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-(N-ピロリルメチル)-イミダゾ〔4,5-
e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 水素化ナトリウム（鉱油中60％）48mgをジメチルホルムアミド10ml中のピロー
ル0.8gの溶液に添加する。周囲温度で30分間撹拌した後、6-ベンジル-2-ブロモ
メチル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a
〕-ピリミジン-5-オン0.46gを得る（調製について、合成実施例１を参照のこと
）。反応が完結するまで（約６時間）、その混合物を高温（約60℃）で撹拌する
。処理のために、若干の水を添加し、次いで溶媒を真空で蒸留して除く。残って
いる残渣をジクロロメタン15ml及び水10mlに吸収させる。1NのHCl水溶液で酸性
にした後、有機相を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸
留して除き、残っている残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：シクロヘキサン1:1）により精製する。標題化合物0.2gを無色の固体の形態
で得る。7-シクロペンチル-4-エチル-2-(N-ピロリルメチル)-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリ
アゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 6-ベンジル-7-シクロペンチル-4-エチル-2-(N-ピロリルメチル)-イミダゾ〔4,
5-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン1gをメタノール100ml中でパ
ールマン触媒0.1gで水素化する（60℃、５バール、4.5時間）。触媒を分離した
後、残渣を蒸発、乾燥させる。標題化合物をシリカゲルによるクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：メタノール97:3）により精製する。 上記方法を使用して、標題化合物（融点：282-283℃）0.67gを得た。

【００７５】合成実施例VI：2-(2-アミノエチル)-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5
-e〕-s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 6-ベンジル-2-シアノ-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリア
ゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 6-ベンジル-2-ブロモメチル-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-
s-トリアゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン（調製について、合成実施例１を参
照のこと）0.46gを水0.7ml及びエタノール2.4ml中のKCN0.72gの溶液に添加し、
沸騰まで加熱する。反応が完結するまで、その混合物を更に30分間沸騰させる。
処理のため、その混合物を水10mlで希釈し、ジクロロメタン15mlで抽出する。有
機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。溶媒を蒸留して除き、残っている残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：メタノール99:1）により精製する。標題化合物0.3gを無色
の固体の形態で得る。2-(2-アミノエチル)-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリア
ゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン 6-ベンジル-2-シアノ-7-シクロペンチル-4-エチル-イミダゾ〔4,5-e〕-s-トリ
アゾロ-〔1,5-a〕-ピリミジン-5-オン0.26gをメタノール30ml及び濃塩酸（32％
）1ml中でパラジウム触媒（10％）50mgで水素化する（60℃、５バール、3.3時間
）。触媒を分離した後、残渣を蒸発、乾燥させる。標題化合物をメタノールによ
る結晶化により精製する。上記方法を使用して、標題化合物0.23gを得た（融点
：272-275℃）。 上記方法を使用して、又は同様の方法を採用することにより、表１にリストさ
れる一般式(I)の化合物を調製した。

【００７６】

【化１４】

【００７７】

【表１】

【００７８】

【表２】

【００７９】

【表３】

【００８０】

【表４】

【００８１】

【表５】

【００８２】

【表６】

【００８３】 以下に記載される受容体結合値をEnsingerら著“Cloning and functional cha
racterisation of human A₁ adenosine Receptor Biochemical and Biophysica
l Communications, 187巻, 2号, 919-926, 1992”と同様にして測定した。 下記の表はKiA₁（ヒト）受容体結合値を含む。

【００８４】

【表７】 表２

【００８５】 以下に示されるA₃受容体結合値をSalvatoreら“Molecular cloning and chara
cterization of the human A₃-adenosine receptor”(Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 90, 10365-10369, 1993)と同様にして測定した。 表３はKiA₃（ヒト）受容体結合値を含む。

【００８６】

【表８】 表３

【００８７】 一般式(Ia)〜(Id)の新規化合物は経口投与、経皮投与、吸入による投与又は非
経口投与されてもよい。本発明の化合物は通常の製剤、例えば、実質的に不活性
医薬担体及び有効投薬量の活性物質からなる組成物、例えば、単純錠剤又は被覆
錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、座
薬、経皮系等中に活性成分として生じる。本発明の化合物の有効投薬量は経口投
与について投薬量当り１〜100mg、好ましくは１〜50mg、更に特別には５〜30mg
、また静脈内使用又は筋肉内使用について投薬量当り0.001〜50mg、好ましくは0
.1〜10mgである。吸入について、本発明によれば、活性物質0.01〜1.0％、好ま
しくは0.1〜0.5％を含む溶液を使用することが適当である。吸入による投与につ
いて、粉末を使用することが好ましい。また、本発明の化合物を注入用の溶液と
して、好ましくは生理食塩液又は栄養食塩中で使用することが可能である。

【００８８】 一般式(I)の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は必要によりその他
の薬理学上活性な物質と一緒に本発明のその他の活性物質と一緒に使用されても
よい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、エリキシル剤
、エマルション又は分散性粉末が挙げられる。好適な錠剤は、例えば、一種以上
の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアル
ギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸
マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延する薬剤、例えば、カルボキシメ
チルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合
することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。 被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアを錠剤被覆物に通常使用される物
質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又
は糖で被覆することにより適当に調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防
止するために、コアはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は
、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾
つかの層からなってもよい。

【００８９】 本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は
更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味
増進剤、例えば、香料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。
それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生
成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。 注射用の溶液は通常の方法で、例えば、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾ
エート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を
添加して調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。 一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活
性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトースと混合し、それらを
ゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。 好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしく
はポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられて
もよい。 毎日の治療有効投薬量は成人当り１〜800mg、好ましくは10〜300mgである。 下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。

【００９０】医薬製剤の実施例 A) 錠剤 錠剤当り 活性物質 100mg ラクトース 140mg トウモロコシ澱粉 240mg ポリビニルピロリドン 15mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 500mg 微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混
合する。その混合物を篩分けし、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿
らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。グラニュール、残りのトウモロコシ澱
粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分けし、一緒に混合する。その混合物を圧
縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。

【００９１】 B) 錠剤 錠剤当り 活性物質 80mg トウモロコシ澱粉 190mg ラクトース 55mg 微結晶性セルロース 35mg ポリビニルピロリドン 15mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 400mg 微細に粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セ
ルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分けし、残
りのトウモロコシ澱粉及び水で処理してグラニュレートを形成し、これを乾燥さ
せ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウム
を添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。

【００９２】 C) 被覆錠剤 被覆錠剤当り 活性物質 5mg トウモロコシ澱粉 41.5mg ラクトース 30mg ポリビニルピロリドン 3mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 80mg 活性物質、トウモロコシ澱粉、ラクトース及びポリビニルピロリドンを充分に
混合し、水で湿らせる。湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩中に押しや
り、約45℃で乾燥させ、次いでグラニュールを同篩に通す。ステアリン酸マグネ
シウムを混合した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアを錠剤製造機中で圧縮す
る。こうして製造された錠剤コアを既知の方法で実質的に糖及びタルクからなる
被覆物で被覆する。仕上げ被覆錠剤をワックスで磨く。

【００９３】 D) カプセル カプセル当り 活性物質 50mg トウモロコシ澱粉 268.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 320mg その物質及びトウモロコシ澱粉を混合し、水で湿らせる。湿った塊を篩分けし
、乾燥させる。乾燥グラニュールを篩分けし、ステアリン酸マグネシウムと混合
する。仕上げ混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。 E) アンプル溶液 活性物質 50mg 塩化ナトリウム 50mg 注射用の水 5ml 活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH 5.5-6.5で溶解し、塩化ナトリ
ウムを添加してそれを等張にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾
液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールす
る。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。

【００９４】 F) 座薬 活性物質 50mg 固形脂肪 1650mg 1700mg 硬質脂肪を融解する。40℃で、粉砕した活性物質を均一に分散させる。それを
38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。 G) 経口懸濁液 活性物質 50mg ヒドロキシエチルセルロース 50mg ソルビン酸 5mg ソルビトール（70％） 600mg グリセロール 200mg 香料 15mg 水 5mlまで添加 蒸留水を70℃に加熱する。ヒドロキシエチルセルロースを撹拌しながらその中
に溶解する。ソルビトール溶液及びグリセロールの添加後に、混合物を周囲温度
に冷却する。周囲温度で、ソルビン酸、香料及び物質を添加する。空気を排除す
るために、懸濁液を撹拌しながら脱気する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ガイダ ヴォルフラム ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル ハイム ゼルツタールシュトラーセ 77ベ ー (72)発明者 ホッフマン マーティアス ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル ハイム シュティーゲルガッセ 19 (72)発明者 クエフネル ミュエール ウルリケ ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル ハイム シュロッスベルクシュトラーセ ８ (72)発明者 メーデ クリストファー ジョン モンタ ギュー ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲン ブルクシュトラーセ 104 (72)発明者 ポール ゲラルト ドイツ連邦共和国 デー55435 ガウ ア ルゲスハイム イム ヴェイヘル ８ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 DD01 EE06 FF02 FF03 FF04 HH01 HH02 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA59 ZC02

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 の化合物であり、必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジア
   ステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸
   付加塩の形態であってもよい該化合物。 （式中、 上記一般式Ｉの窒素原子の間の点線は二つの可能な位置の一つにおける二重結
   合の存在を示し、その結果、基R⁴とR⁶及びR³とR²は同時に存在する必要がなく、
   かつ R¹は水素、C_1-8-アルキル基、C_2-8-アルケニル基又はC_2-8-アルキニル基（こ
   れらは必要により-CN、-CH₂NR⁷R⁸、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸、-CHO、-COR¹⁰、-CH(OH)R ¹⁰ 、-CH(OR⁹)₂、-CH=CH-R¹¹、-CH=NOH、-CH=NOR⁹、-NR⁷R⁸、-NHCOR⁹、-NHCONR⁷R ⁸ 、-NHCOOR⁹、-NHCONHフェニル、-OR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-O
   CH₂-CONR⁷R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、OCONR⁷R⁸、ハ
   ロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオ
   キサンにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、又は R¹は-CHO、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸又はNR⁷R⁸を表し、又は R¹はC_3-7-シクロアルキル、好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル（
   これらは必要により=O、-OR⁹、OCOR⁹又は-OCOピリジルにより置換されていても
   よい）を表し、又は R¹はフェニル（これは必要によりC_1-4-アルキル、好ましくはメチル、-CN、-C
   OOR⁹、NR⁷R⁸、-OR⁹、-OCH₂COOR⁹、-OCH₂CONR⁷R⁸、-SO₃H又はハロゲンにより置換
   されていてもよい）を表し、又は R¹はフェニル-C_1-6-アルキル、好ましくはフェニル-C_1-4-アルキル、フェニル
   -C_2-6-アルケニル又はフェニル-C_2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要により
   基C_1-3-アルキル、-CN、-CH₂OCOR⁹、-COOR⁹、-CF₃、-CONR⁷R⁸、-CH₂OR⁹、-CHO、
   -CH=NOR⁹、-COR¹⁰、-CH(OH)R¹⁰、-CH(OR⁹)₂、-CH=CH-R¹¹、-CH₂-O-CONR⁷R⁸、-CH ₂ -CH₂-O-CONR⁷R⁸、-CO-R⁹、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、NR⁷R⁸、-NO₂、-NHCOR⁹、
   -NHCONR⁷R⁸、-NHCOOR⁹、-OR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-OCH₂-CONR ⁷ R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、-OCONR⁷R⁸、ハロゲン、
   必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンの
   一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを介し
   て置換されていてもよい）を表し、又は R¹はC_3-7-シクロアルキル-C_1-6-アルキル、C_3-7-シクロアルキル-C_2-6-アルケ
   ニル、C_3-7-シクロアルキル-C_2-6-アルキニル（そのシクロアルキル基は必要に
   より基C_1-3-アルキル、-CN、-CH₂OCOR⁹、-COOR⁹、-CF₃、-CONR⁷R⁸、-CH₂OR⁹、-C
   HO、-CH=NOR⁹、-COR¹⁰、-CH(OH)R¹⁰、-CH(OR⁹)₂、-CH=CH-R¹¹、-CH₂-O-CONR⁷R⁸
   、-CH₂-CH₂-O-CONR⁷R⁸、-CO-R⁹、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、NR⁷R⁸、-NO₂、-NHC
   OR⁹、-NHCONR⁷R⁸、-NHCOOR⁹、-OR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-OCH₂ -CONR⁷R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、-OCONR⁷R⁸、ハロ
   ゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキ
   サンの一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジ
   を介して置換されていてもよい）を表し、又は R¹はノルボルナン基、ノルボルネン基、C_3-6-ジシクロアルキルメチル基、好
   ましくはジシクロプロピルメチル基、アダマンタン基又はノルアダマンタン基（
   これらは必要によりC_1-4-アルキル、好ましくはメチルにより置換されていても
   よい）を表し、又は R¹は式A-C_1-6-アルキル、A-CONH-C_1-6-アルキル、A-CONH-C_2-6-アルケニル、A
   -CONH-C_2-6-アルキニル、A-NH-CO-C_1-6-アルキル、A-NH-CO-C_2-6-アルケニル、A
   -NH-CO-C_2-6-アルキニル、A-C_2-6-アルケニル、A-C_2-6-アルキニル又はA-（式中
   、ＡはＣ結合又はＮ結合５員、６員又は７員複素環であり、これは窒素、酸素又
   は硫黄を含む群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を含み、必要によりベンジル
   、必要によりメトキシ置換されていてもよいベンジル、C_1-4-アルキル、-CN、-C
   H₂NR⁷R⁸、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸、-COR¹⁰、-NO₂、-NH₂、-OR⁹、=O、ケタール、エチ
   レンケタール、-SO₃H、-SO₂-R⁹又はハロゲンにより一置換又は多置換、好ましく
   は一置換されていてもよい）の基を表し、 R²又はR³はC_1-8-アルキル基、C_2-8-アルケニル基又はC_2-8-アルキニル基（こ
   れらは必要により-CN、-CH₂NR⁷R⁸、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸、-CHO、-COR¹⁰、-CH(OH)R ¹⁰ 、-CH(OR⁹)₂、-CH=CH-R¹¹、-CH=NOH、-CH=NOR⁹、-NR⁷R⁸、-NHCOR⁹、-NHCONR⁷R ⁸ 、-NHCOOR⁹、-NHCONHフェニル、-OR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-O
   CH₂-CONR⁷R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、OCONR⁷R⁸、ハ
   ロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオ
   キサンにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、又は R²又はR³はフェニル-C_1-6-アルキル、好ましくはフェニル-C_1-4-アルキル、フ
   ェニル-C_2-6-アルケニル又はフェニル-C_2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要
   により基C_1-3-アルキル、-CN、-CH₂OCOR⁹、-COOR⁹、-CF₃、-CONR⁷R⁸、-CH₂OR⁹、
   -CHO、-CH=NOR⁹、-COR¹⁰、-CH(OH)R¹⁰、-CH(OR⁹)₂、-CH=CH-R¹¹、-CH₂-O-CONR⁷R ⁸ 、-CH₂-CH₂-O-CONR⁷R⁸、-CO-R⁹、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、NR⁷R⁸、-NO₂、-NH
   COR⁹、-NHCONR⁷R⁸、-NHCOOR⁹、-OR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-OCH ₂ -CONR⁷R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、-OCONR⁷R⁸、ハロ
   ゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキ
   サンの一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジ
   を介して置換されていてもよい）を表し、又は R²又はR³は式A-C_1-6-アルキル、A-CONH-C_1-6-アルキル、A-CONH-C_2-6-アルケ
   ニル、A-CONH-C_2-6-アルキニル、A-NH-CO-C_1-6-アルキル、A-NH-CO-C_2-6-アルケ
   ニル、A-NH-CO-C_2-6-アルキニル、A-C_2-6-アルケニル、A-C_2-6-アルキニル又はA
   -（式中、ＡはＣ結合又はＮ結合５員、６員又は７員複素環であり、これは窒素
   、酸素又は硫黄を含む群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を含み、必要により
   ベンジル、必要によりメトキシ置換されていてもよいベンジル、C_1-4-アルキル
   、-CN、-CH₂NR⁷R⁸、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸、-COR¹⁰、-NO₂、-NH₂、-OR⁹、=O、ケター
   ル、エチレンケタール、-SO₃H、-SO₂-R⁹又はハロゲンにより一置換又は多置換、
   好ましくは一置換されていてもよい）の基を表し、 R⁴又はR⁶は水素、C_1-4-アルキル（これは必要により-NR⁷R⁸により置換されて
   いてもよい）、ベンジル、好ましくは水素を表し、 R⁵は水素、C_1-8-アルキル基、C_2-8-アルケニル基又はC_2-8-アルキニル基（こ
   れらは必要により-CN、-CH₂NR⁷R⁸、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸、-CHO、-COR¹⁰、-CH(OH)R ¹⁰ 、-CH(OR⁹)₂、-CH=CH-R¹¹、-CH=NOH、-CH=NOR⁹、-NR⁷R⁸、-NHCOR⁹、-NHCONR⁷R ⁸ 、-NHCOOR⁹、-NHCONHフェニル、-OR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-O
   CH₂-CONR⁷R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、OCONR⁷R⁸、ハ
   ロゲン、必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオ
   キサンにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、又は R⁵はC_3-7-シクロアルキル、好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル（
   これらは必要により=O、-OR⁹、OCOR⁹又は-OCOピリジルにより置換されていても
   よい）を表し、又は R⁵はフェニル（これは必要により-OH、ハロゲン、-OR⁹、C_1-4-アルキル、好ま
   しくはCH₃、NH₂、COOH、-SO₃H、-COOR⁹、-OCH₂COOR⁹、-CN又は-OCH₂CONR⁷R⁸によ
   り置換されていてもよい）を表し、又は R⁵はフェニル-C_1-6-アルキル、好ましくはフェニル-C_1-4-アルキル、フェニル
   -C_2-6-アルケニル又はフェニル-C_2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要により
   基C_1-3-アルキル、-CN、-CH₂OCOR⁹、-COOR⁹、-CF₃、-CONR⁷R⁸、-CH₂OR⁹、-CHO、
   -CH=NOR⁹、-COR¹⁰、-CH(OH)R¹⁰、-CH(OR⁹)₂、-CH=CH-R¹¹、-CH₂-O-CONR⁷R⁸、-CH ₂ -CH₂-O-CONR⁷R⁸、-CO-R⁹、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、NR⁷R⁸、-NO₂、-NHCOR⁹、
   -NHCONR⁷R⁸、-NHCOOR⁹、-OR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-OCH₂-CONR ⁷ R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、-OCONR⁷R⁸、ハロゲン、
   必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンの
   一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを介し
   て置換されていてもよい）を表し、又は R⁵はノルボルナン基、ノルボルネン基、C_3-6-ジシクロアルキルメチル基、好
   ましくはジシクロプロピルメチル基、アダマンタン基又はノルアダマンタン基（
   これらは必要によりC_1-4-アルキル、好ましくはメチルにより置換されていても
   よい）を表し、又は R⁵は-CHO、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸又はNR⁷R⁸を表し、又は R⁵はC_3-7-シクロアルキル-C_1-6-アルキル、C_3-7-シクロアルキル-C_2-6-アルケ
   ニル、C_3-7-シクロアルキル-C_2-6-アルキニル（そのシクロアルキル基は必要に
   より基C_1-3-アルキル、-CN、-CH₂OCOR⁹、-COOR⁹、-CF₃、-CONR⁷R⁸、-CH₂OR⁹、-C
   HO、-CH=NOR⁹、-COR¹⁰、-CH(OH)R¹⁰、-CH(OR⁹)₂、-CH=CH-R¹¹、-CH₂-O-CONR⁷R⁸
   、-CH₂-CH₂-O-CONR⁷R⁸、-CO-R⁹、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、NR⁷R⁸、-NO₂、-NHC
   OR⁹、-NHCONR⁷R⁸、-NHCOOR⁹、-OCOR⁹、-OCOピリジル、-OCH₂COOR⁹、-OCH₂-CONR⁷ R⁸、-OCH₂-CH₂-NR⁷R⁸、-OCH₂CH₂OR⁹、-OCH₂-CH₂OCOR⁹、-OCONR⁷R⁸、ハロゲン、
   必要によりメチル置換されていてもよい1,3-ジオキソラン又は1,3-ジオキサンの
   一つ以上により直接又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレンブリッジを介し
   て置換されていてもよい）を表し、又は R⁵は式A-C_1-6-アルキル、A-CONH-C_1-6-アルキル、A-CONH-C_2-6-アルケニル、A
   -CONH-C_2-6-アルキニル、A-NH-CO-C_1-6-アルキル、A-NH-CO-C_2-6-アルケニル、A
   -NH-CO-C_2-6-アルキニル、A-C_2-6-アルケニレン、A-C_2-6-アルキニレン又はA-（
   式中、ＡはＣ結合又はＮ結合５員、６員又は７員複素環であり、これは窒素、酸
   素又は硫黄を含む群から選ばれた一つ以上のヘテロ原子を含み、必要によりベン
   ジル、必要によりメトキシ置換されていてもよいベンジル、C_1-4-アルキル、-CN
   、-CH₂NR⁷R⁸、-COOR⁹、-CONR⁷R⁸、-COR¹⁰、-NO₂、-NH₂、-OR⁹、=O、ケタール、
   エチレンケタール、-SO₃H、-SO₂-R⁹又はハロゲンにより一置換又は多置換、好ま
   しくは一置換されていてもよい）の基を表し、 R⁷は水素、C_1-8-アルキル、好ましくはC_1-4-アルキル（これは必要により-COO
   R⁹、-COR¹⁰、-OR⁹、OCOR⁹、アミノ、フェニル、メトキシ置換フェニル又はアミ
   ノにより置換されていてもよい）、又はC_3-6-シクロアルキルを表し、又は R⁷は直接又はC_1-4-アルキル鎖によりＣ結合された５員、６員又は７員複素環
   （これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ
   原子を含み、これは必要によりベンジル、メトキシ置換ベンジル、C_1-4-アルキ
   ル、ハロゲン、-OR⁹、-CN、-NO₂、-NH₂、=O、SO₃H又は-COOR⁹により一置換又は
   多置換、好ましくは一置換されていてもよい）を表し、 R⁸は水素、C_1-8-アルキル、好ましくはC_1-4-アルキル（これは必要により-COO
   R⁹、-COR¹⁰、-OR⁹、OCOR⁹、アミノ、フェニル、メトキシ置換フェニル又はアミ
   ノにより置換されていてもよい）、又はC_3-6-シクロアルキルを表し、又は R⁸は直接又はC_1-4-アルキル鎖によりＣ結合された５員、６員又は７員複素環
   （これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ
   原子を含み、これは必要によりベンジル、メトキシ置換ベンジル、C_1-4-アルキ
   ル、ハロゲン、-OR⁹、-CN、-NO₂、-NH₂、=O、SO₃H又は-COOR⁹により一置換又は
   多置換、好ましくは一置換されていてもよい）を表し、又は R⁷及びR⁸は窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和５員環又は６員環（これは
   更なるヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含んでもよく、その複素環は１〜
   ４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基、好ましくはメチルにより置
   換されていてもよく、又は基-CN、-COOR⁹、-CONH₂、-NO₂、-NH₂、-OR⁹、-SO₃H、
   -SO₂-R⁹、ハロゲン又は-(CH₂)_n-フェニル、-(CH₂)_n-NH₂、=O、-OCH₂-CH₂-O、-OC
   H₂-CH₂-CH₂-O、-(CH₂)_n-NH-C_1-4-アルキル、-(CH₂)_n-N(C_1-4-アルキル)₂、-(CH₂ )_n-NHCOOR⁹（式中、n=１、２、３又は４）の一つを有してもよい）を形成し、 R⁹は水素、C_1-4-アルキル基、C_2-4-アルケニル基、C_2-4-アルキニル基；ベン
   ジル基又はフェニル基（これらは必要により-OCH₃により一置換又は多置換され
   ていてもよい）を表し、 R¹⁰はC_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、必要によりメトキ
   シ置換されていてもよいフェニル、必要によりメトキシ置換されていてもよいベ
   ンジル、C_3-6-シクロアルキルを表し、 R¹¹は水素、C_1-3-アルキル、-COOR⁹、-CH₂OR⁹、-CH₂NR⁷R⁸、-CONR⁷R⁸又は必要
   によりメトキシ置換されていてもよいフェニルを表す）
2. 【請求項２】 R¹が水素、C_1-8-アルキル（これは必要により-COOH、-COO-C_1-4-アルキル、-C
   OO-フェニル、-COO-ベンジル、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、-CO-C_1-4-アルキル、
   -CHO、-NR⁷R⁸、=NOH、-NHCO-C_1-4-アルキル、-NHCO-フェニル、ヒドロキシ、=O
   、C_1-4-アルコキシ、フェニルオキシ、O-フェニル-C_1-4-アルキルオキシ、ベン
   ジルオキシ、O-ベンジル-O-C_1-4-アルキルオキシ、-OCO-C_1-4-アルキル、-OCO-
   フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C_2-4-アルケニル又はハロゲンに
   より置換されていてもよい）を表し、又は R¹が-CHO、-COOH、-COO-C_1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CO
   NR⁷R⁸又は一般式NR⁷R⁸のアミンを表し、又は R¹がフェニル（これは必要によりC_1-4-アルキル、-CO-C_1-4-アルキル、C_1-4-
   アルキル-NR⁷R⁸、C_1-4-アルキル-OH、C_1-4-アルキル=NOH、-COOH、-COO-C_1-4-ア
   ルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CONR⁷R⁸、-CO-C_1-4-アルキル-NH₂、N
   R⁷R⁸、ヒドロキシ、C_1-4-アルキルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、-
   OCO-C_1-4-アルキル、-OCO-フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C_2-4-
   アルケニル又はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていて
   もよい）を表し、又は R¹がC_3-6-シクロアルキル基又はC_3-6-シクロアルキル-C_1-4-アルキル基（これ
   らは必要により=O、ヒドロキシ、C_1-4-アルキル又はC_1-4-アルキルオキシにより
   置換されていてもよい）を表し、又は R¹がノルボルナン基、ノルボルネン基、アダマンタン基又はノルアダマンタン
   基（これらは必要によりC_1-4-アルキル、好ましくはメチルにより置換されてい
   てもよい）を表し、又は R¹がフェニル-C_1-4-アルキル、好ましくはベンジル、フェニル-C_2-6-アルケニ
   ル又はフェニル-C_2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要によりC_1-4-アルキル
   、-CO-C_1-4-アルキル、C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、O-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、C_1-4-ア
   ルキル-OH、C_1-4-アルキル=NOH、-COOH、-COO-C_1-4-アルキル、-COO-フェニル、
   -COO-ベンジル、-CONR⁷R⁸、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、NR⁷R⁸、ヒドロキシ、C_{1- 4} -アルキルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、-OCO-C_1-4-アルキル、-O
   CO-フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C_2-4-アルケニル又はハロゲ
   ン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は R¹が必要により直接又はC_1-4-アルキレンブリッジを介してＣ結合又はＮ結合
   されていてもよい５員又は６員複素環（これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から
   選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジ
   ル又はC_1-4-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、 R²又はR³がC_1-8-アルキル（これは必要により-NR⁷R⁸、OH、C_1-4-アルキルオキ
   シ、C_3-6-シクロアルキル又はCOOHにより置換されていてもよい）、C_2-8-アルケ
   ニル、フェニル-C_1-4-アルキル、好ましくはベンジル、フェニル-C_2-6-アルケニ
   ル又はフェニル-C_2-6-アルキニル（そのフェニル環は必要によりヒドロキシ、C_{1 -4} -アルキル、C_1-4-アルキルオキシ、-NR⁷R⁸又はハロゲン、好ましくは塩素もし
   くはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は R²又はR³が必要により直接又はC_1-4-アルキレンブリッジを介してＣ結合又は
   Ｎ結合されていてもよい５員又は６員複素環（これは窒素、酸素又は硫黄を含む
   群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要により
   ベンジル又はC_1-4-アルキルにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し
   、 R⁴又はR⁶が水素、C_1-4-アルキル（これは必要により-NR⁷R⁸により置換されて
   いてもよい）、又はベンジルを表し、 R⁵が水素、C_1-8-アルキル、好ましくはC_1-6-アルキル（これは必要によりハロ
   ゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は R⁵がフェニル（これは必要によりC_1-4-アルキル、C_1-4-アルキルオキシ、ヒド
   ロキシ、-NR⁷R⁸又はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されて
   いてもよい）を表し、又は R⁵がフェニル-C_1-6-アルキル、好ましくはベンジル（そのフェニル環は必要に
   よりC_1-4-アルキル、C_1-4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-NR⁷R⁸又はハロゲン、
   好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は R⁵が式-NR⁷R⁸のアミンを表し、又は R⁵が必要により直接又はC_1-4-アルキレンブリッジを介してＣ結合又はＮ結合
   されていてもよい５員又は６員複素環（これは窒素又は酸素を含む群から選ばれ
   た１個以上のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル又はC_1-4-アル
   キルにより置換されていてもよい）を表し、又は R⁵がC_3-6-シクロアルキル（これは必要により=O、ヒドロキシ、C_1-4-アルキル
   又はC_1-4-アルキルオキシにより置換されていてもよい）を表し、又は R⁵がノルボルナン基、ノルボルネン基、アダマンタン基又はノルアダマンタン
   基（これらは必要によりC_1-4-アルキル、好ましくはメチルにより置換されてい
   てもよい）を表し、 R⁷が水素、分岐又は非分岐C_1-4-アルキル基を表し、又は R⁷がＣ結合５員又は６員複素環（これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ば
   れた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル、
   C_1-4-アルキル、C_1-4-アルキルオキシ、ハロゲン、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH又は=O
   により置換されていてもよい）を表し、 R⁸が水素、分岐又は非分岐C_1-4-アルキル基を表し、又は R⁸がＣ結合５員又は６員複素環（これは窒素、酸素又は硫黄を含む群から選ば
   れた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりベンジル、
   C_1-4-アルキル、C_1-4-アルキルオキシ、ハロゲン、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH又は=O
   により置換されていてもよい）を表し、又は R⁷及びR⁸が窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和５員環又は６員環（これら
   は更なるヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよく、その複素環は１〜４個
   の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基、好ましくはメチル又は-(CH₂)_{1- 4} -フェニル基、好ましくはベンジルにより置換されていてもよい）を形成する請
   求範囲第１項記載の一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それら
   の鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれ
   らの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。
3. 【請求項３】 R¹が水素、C_1-6-アルキル、好ましくはC_1-4-アルキル（これは必要により-COO
   -C_1-4-アルキル、-CHO、-COOH、COO-C_1-4-アルキル、COO-フェニル、-COO-ベン
   ジル、-CONR⁷R⁸、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、-NR⁷R⁸、-NHCO-C_1-4-アルキル、-N
   HCO-フェニル、ヒドロキシ、=O、C_1-4-アルコキシ、フェニルオキシ、O-フェニ
   ル-O-C_1-4-アルキルオキシ、ベンジルオキシ、O-ベンジル-O-C_1-4-アルキルオキ
   シ、-OCO-C_1-4-アルキル、-OCO-フェニル、-OCO-ピリジル、-OCO-ベンジル、-O-
   C_2-4-アルケニル又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は R¹がフェニル（そのフェニル環は必要によりC_1-4-アルキル、ヒドロキシ、C_{1- 4} -アルキルオキシ、NR⁷R⁸、ハロゲン、好ましくはフッ素もしくは塩素により置
   換されていてもよい）を表し、又は R¹がフェニル-C_1-3-アルキル、好ましくはベンジル（そのフェニル環は必要に
   よりC_1-4-アルキル、-CO-C_1-4-アルキル、-O-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、C_1-4-アル
   キル-NR⁷R⁸、C_1-4-アルキル-OH、-COOH、-COO-C_1-4-アルキル、-COO-フェニル、
   -COO-ベンジル、-CONR⁷R⁸、-CO-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、NR⁷R⁸、ヒドロキシ、C_{1- 4} -アルキルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、-OCO-C_1-4-アルキル、-O
   CO-フェニル、-OCO-ベンジル、-OCO-ピリジル、-O-C_2-4-アルケニル又はハロゲ
   ン、好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は R¹が単結合を介して、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を介して
   結合されたシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタノン、シクロヘキサ
   ノン、ヒドロキシシクロペンタン又はヒドロキシシクロヘキサンを表し、 R¹が-CHO、-COOH、-COO-C_1-4-アルキル、-COO-フェニル、-COO-ベンジル、-CO
   -NH-C_1-4-アルキル、-CO-N(C_1-4-アルキル)₂又は-CO-NH-フェニルを表し、又は R¹が一般式NR⁷R⁸のアミンを表し、又は R¹が単結合を介して、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を介して
   結合されたフラン、テトラヒドロフラン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン
   、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロ
   ール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダ
   ゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、
   ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、モルホリン、チオモルホリン
   、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、チアゾール、イソチアゾール
   、チアジアゾール、オキサジアゾール又はピラゾリジンを表し、 R²又はR³がC_1-7-アルキル、好ましくはC_1-5-アルキル（これは必要により-NR⁷ R⁸、OH、C_1-4-アルキルオキシ、C_3-6-シクロアルキル、好ましくはシクロプロピ
   ル、又はCOOHにより置換されていてもよい）、C_2-5-アルケニル、C_2-5-アルキニ
   ル、フェニル-C_1-3-アルキル、好ましくはベンジル（そのフェニル環はC_1-4-ア
   ルキル、NR⁷R⁸、ヒドロキシ、C_1-4-アルキルオキシ又はハロゲン、好ましくは塩
   素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は R²又はR³が単結合を介して、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖を
   介して結合されたフラン、テトラヒドロフラン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキ
   ソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、チオラン、ジチオラン
   、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、
   イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダ
   ジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、モルホリン、チオモル
   ホリン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、チアゾール、イソチア
   ゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール又はピラゾリジンを表し、 R⁴又はR⁶が水素、C_1-4-アルキル、好ましくはC_1-3-アルキル、C_1-4-アルキル-
   NR⁷R⁸又はベンジルを表し、 R⁵が水素、C_1-6-アルキル、好ましくはC_1-4-アルキル（これは必要によりハロ
   ゲンにより置換されていてもよい）を表し、又は R⁵がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタノン、シクロヘキサノン
   、ヒドロキシシクロペンタン又はヒドロキシシクロヘキサンを表し、又は R⁵がピリジル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、フリル
   基又は必要によりC_1-4-アルキル又はベンジルにより置換されていてもよいモル
   ホリン基、ピペリジン基もしくはピペラジン基を表し、又は R⁵がフェニル（これは必要によりC_1-4-アルキル、ハロゲン又はヒドロキシに
   より置換されていてもよい）を表し、又は R⁵がフェニル-C_1-3-アルキル、好ましくはベンジル（そのフェニル環は必要に
   よりC_1-4-アルキル、-NR⁷R⁸、ヒドロキシ、C_1-4-アルキルオキシ又はハロゲン、
   好ましくは塩素もしくはフッ素により置換されていてもよい）を表し、又は R⁵が式-NR⁷R⁸のアミンを表し、又は R⁵がノルボルネン基、ノルボルナン基、アダマンタン基又はノルアダマンタン
   基（これらは必要によりC_1-4-アルキル、好ましくはメチルにより置換されてい
   てもよい）を表し、 R⁷が水素、分岐又は非分岐C_1-4-アルキル基を表し、又は R⁷が必要によりC_1-4-アルキル、-NO₂、-NH₂、ヒドロキシ、C_1-4-アルキルオキ
   シ、塩素又は臭素により置換されていてもよいＣ結合されたピロール、ピロリジ
   ン、ピラゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピ
   ペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゾール、イ
   ソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール又はチアジアゾールを表し、 R⁸が水素、分岐又は非分岐C_1-4-アルキル基を表し、又は R⁸が必要によりC_1-4-アルキル、-NO₂、-NH₂、ヒドロキシ、C_1-4-アルキルオキ
   シ、塩素又は臭素により置換されていてもよいＣ結合されたピロール、ピロリジ
   ン、ピラゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、トリアゾール、ピリジン、ピ
   ペリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゾール、イ
   ソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール又はチアジアゾールを表し、又は R⁷及びR⁸が窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和５員環又は６員環（これら
   は更なるヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよく、その複素環は１〜４個
   の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基、好ましくはメチル又は-(CH₂)_{1- 4} -フェニル基、好ましくはベンジルにより置換されていてもよい）を形成する請
   求範囲第１項又は第２項記載の一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ
   体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要
   によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。
4. 【請求項４】 R¹が水素、C_1-4-アルキル（これは必要により-NHCO-C_1-4-アルキル、-NR⁷R⁸、
   ヒドロキシ、C_1-4-アルキルオキシ、フッ素、塩素又は臭素により置換されてい
   てもよい）、-CHO、-COOH、-COO-C_1-4-アルキル、フェニル、フェニル-C_1-3-ア
   ルキル、好ましくはベンジル（これは必要によりC_1-4-アルキル、C_1-4-アルキル
   オキシ、-O-C_1-4-アルキル-NR⁷R⁸、ヒドロキシ、ベンジルオキシ又はフッ素によ
   り置換されていてもよい）、フェニルオキシ-C_1-3-アルキル、好ましくはフェニ
   ルオキシメチル（これは必要によりメトキシにより置換されていてもよい）、ベ
   ンジルオキシメチル（これは必要によりメトキシにより置換されていてもよい）
   、ベンゾイルオキシメチル、ピリジルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシル
   メチル、ピリジルメチル、ピロリルメチル、モルホリノメチル、シクロペンチル
   又はフリルを表し、 R²又はR³がC_1-5-アルキル（これは必要によりヒドロキシ、メトキシ又はシク
   ロプロピルにより置換されていてもよい）、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル
   又はベンジルを表し、 R⁴又はR⁶が水素、C_1-3-アルキル、C_1-3-アルキル-NR⁷R⁸、N-モルホリノエチル
   又はベンジルを表し、 R⁵が水素、C_1-4-アルキル（必要によりフッ素置換されていてもよい）、ピリ
   ジル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、
   フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、NR⁷R⁸、シクロペンチ
   ル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ノルボルニル、ノルボ
   ルネニル、ベンジル又はフェニル（そのフェニル環は必要によりフッ素により置
   換されていてもよい）を表し、 R⁷が水素、C_1-4-アルキル又はピリジルを表し
   、 R⁸が水素、C_1-4-アルキル又はピリジルを表す請求の範囲第１項〜第３項の一
   項記載の一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、
   それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学
   上許される酸付加塩の形態であってもよい）。
5. 【請求項５】 R¹が水素、メチル（これは必要により-NH₂、-NHMe、-NMe₂、-N(i-プロピル)₂
   、-NHアセチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェニルオキシ、メトキシ
   フェニルオキシ、メトキシベンジルオキシ、モルホリン、ベンゾイルオキシ、ピ
   リジルカルボニルオキシ、ピリジン、ピリジルアミノ、メチルピペラジン又はピ
   ロールにより置換されていてもよい）；エチル（これは必要により-NH₂又はヒド
   ロキシにより置換されていてもよい）、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、
   tert.ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル（これは必要
   によりヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、ジメチルアミノエトキシ、N-モ
   ルホリノエトキシ又はフッ素により置換されていてもよい）、フェニル、フェニ
   ルエチル、-COOH、-COOメチル、-COOプロピル、-COOブチル又はフランを表し、 R²又はR³がメチル（これは必要によりシクロプロピルにより置換されていても
   よい）、エチル（これは必要によりヒドロキシ又はメトキシにより置換されてい
   てもよい）、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert.ブチル
   、ブテニル、n-ペンチル、アリル又はプロパルギルを表し、 R⁴又はR⁶が水素、メチル又はエチル（これは必要によりモルホリンにより置換
   されていてもよい）を表し、 R⁵が水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert.ブ
   チル、フェニル、ベンジル、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、
   4-ベンジルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-NMe ₂ 、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ノル
   ボルナニル又はノルボルネニルを表す請求の範囲第１項〜第４項の一項記載の一
   般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジ
   アステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される
   酸付加塩の形態であってもよい）。
6. 【請求項６】 R¹がメチル（これは必要により-NH₂、-NHMe、-N(i-プロピル)₂、-NHアセチル
   、ヒドロキシ、フェニルオキシ、メチルピペラジン又はピロールにより置換され
   ていてもよい）；エチル（これは必要により-NH₂又はヒドロキシにより置換され
   ていてもよい）、シクロペンチル、ベンジル（これは必要によりヒドロキシ、メ
   トキシ、ベンジルオキシ、ジメチルアミノエトキシ、N-モルホリノエトキシ又は
   フッ素により置換されていてもよい）、フェニルエチル、-COOH、-COOプロピル
   、-COOブチル又はフランを表し、 R²又はR³がメチル（これは必要によりシクロプロピルにより置換されていても
   よい）、エチル（これは必要によりヒドロキシ又はメトキシにより置換されてい
   てもよい）、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ブテニル、n-
   ペンチル、アリル又はプロパルギルを表し、 R⁴又はR⁶が水素、メチル又はエチル（これは必要によりモルホリンにより置換
   されていてもよい）を表し、 R⁵がメチル、エチル、n-プロピル、tert.ブチル、シクロペンチル又はノルボ
   ルネニルを表す請求の範囲第１項〜第５項の一項記載の一般式(I)の化合物（必
   要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこ
   れらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であっ
   てもよい）。
7. 【請求項７】 R¹がメチル（これは必要によりフェニルオキシ又はピロールにより置換されて
   いてもよい）；ベンジル（これは必要によりヒドロキシ、メトキシ、ジメチルア
   ミノエトキシ又はフッ素により置換されていてもよい）、シクロペンチル、フラ
   ン又はフェニルエチルを表し、 R²又はR³がエチル、n-プロピル、アリル又はプロパルギルを表し、 R⁴又はR⁶が水素を表し、 R⁵がメチル、エチル、n-プロピル、tert.ブチル、シクロペンチル又はノルボ
   ルネニルを表す請求の範囲第１項〜第６項の一項記載の一般式(I)の化合物（必
   要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこ
   れらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であっ
   てもよい）。
8. 【請求項８】 化合物が式(Ia)又は(Ib) 【化２】 の異性体として生じることを特徴とする請求の範囲第１項〜第７項の一項記載の
   一般式(I)の化合物。
9. 【請求項９】 化合物が式(Ib) 【化３】 の異性体として生じることを特徴とする請求の範囲第１項〜第８項の一項記載の
   一般式(I)の化合物。
10. 【請求項１０】 化合物が式(Ia) 【化４】 の異性体として生じることを特徴とする請求の範囲第１項〜第８項の一項記載の
    一般式(I)の化合物。
11. 【請求項１１】 2-シクロペンチル-4,7-ジ-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a
    〕ピリミジン-5-オン、 2-ベンジル-7-メチル-4-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕
    ピリミジン-5-オン、 4-エチル-7-メチル-2-(2-フェニルエチル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1
    .5-a〕ピリミジン-5-オン、 4-エチル-2-(2-フェニルエチル)-7-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾ
    ロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、 7-t-ブチル-4-エチル-2-(4-ヒドロキシベンジル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリア
    ゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、 7-t-ブチル-4-エチル-2-(4-メトキシベンジル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾ
    ロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、 7-シクロペンチル-4-エチル-2-フェニルオキシメチル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-ト
    リアゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、 7-シクロペンチル-4-エチル-2-(N-ピロリルメチル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリ
    アゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン、 2-(2-フラニル)-7-メチル-4-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5
    -a〕ピリミジン-5-オン、 2-(2-フラニル)-4,7-ジ-n-プロピル-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリアゾロ〔1.5-a〕
    ピリミジン-5-オン、 2-シクロペンチル-7-エチル-4-(1-プロペン-3-イル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリ
    アゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン又は 2-シクロペンチル-7-エチル-4-(1-プロピン-3-イル)-イミダゾ〔4.5-e〕-s-トリ
    アゾロ〔1.5-a〕ピリミジン-5-オン を含む群から選ばれた請求の範囲第１項〜第７項の一項記載の一般式(I)の化合
    物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー
    及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態
    であってもよい）。
12. 【請求項１２】 医薬組成物としての請求の範囲第１項〜第１１項の一項記
    載の化合物の使用。
13. 【請求項１３】 アデノシン拮抗活性を有する医薬組成物としての請求の範
    囲第１項〜第１１項の一項記載の化合物の使用。
14. 【請求項１４】 アデノシン拮抗活性を有する医薬組成物を調製するための
    請求の範囲第１項〜第１１項の一項記載の化合物の使用。
15. 【請求項１５】 通常の賦形剤及び／又は担体と一緒に請求の範囲第１項〜
    第１１項の一項記載の一種以上の化合物又はその生理学上許される酸付加塩を活
    性物質として含むことを特徴とする医薬製剤。