KR20040094904A

KR20040094904A - 3-헤테로아릴-3,5-디히드로-4-옥소-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체, 그의 제조 방법 및의약에서의 그의 용도

Info

Publication number: KR20040094904A
Application number: KR10-2004-7015629A
Authority: KR
Inventors: 자끄 프롸상; 브느와 마라부; 프랑 마르구; 프레데릭 뿌슈
Original assignee: 사노피-신델라보
Priority date: 2002-04-03
Filing date: 2003-04-02
Publication date: 2004-11-10
Also published as: IS2483B; DE60304327D1; ME00081B; FR2838124A1; NO20044153L; CN100406459C; JP5277208B2; US20070219202A1; WO2003082874A2; NO329426B1; JP2010248221A; JP2005527566A; US20080255129A1; HRP20040911B1; EP1492792B1; NZ535741A; CA2481460A1; HK1102371A1; UA77273C2; CN1656099A

Abstract

본 발명은 염기, 산 부가염, 용매화물 또는 수화물인 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 그를 포함하는 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 그의 합성 중간체에 관한 것이다.

<화학식 Ⅰ>

식 중,

X는 H 또는 할로겐을 나타내고,

R₁은 H 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내고,

R₂및 R₃은 독립적으로 H 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내거나, 또는 R₂및 R₃은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-(C₁-C₄)알킬피페라지닐기를 형성하고,

Het는 하나 이상의 할로겐 원자, 및(또는) 하나 이상의 (C₁-C₄)알킬 및(또는) (C₁-C₄)알콕시기를 치환체로서 임의로 갖는, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 기인 헤테로방향족기를 나타낸다.

Description

3-헤테로아릴-3,5-디히드로-4-옥소-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체, 그의 제조 방법 및 의약에서의 그의 용도 {3-Heteroaryl-3,5-Dihydro-4-Oxo-4H-Pyridazino[4,5-b]Indole-1-Acetamide Derivatives, Preparation and Use Thereof in Medicaments}

본 발명은 3-헤테로아릴-3,5-디히드로-4-옥소-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드 유도체 화합물에 관한 것이다.

문헌 WO-A-0044384에 개시되어 있으며, 말초 벤조디아제핀 수용체 (PBR 또는 p 부위)에 대해 시험관내 친화도를 갖는 3,5-디히드로피리다지노[4,5-b]인돌 유도체 화합물은 이미 공지되어 있다. 생체내 활성이 우수한 생성물을 발견하고 개발할 필요성이 여전히 존재한다. 본 발명은 말초 벤조디아제핀 수용체에 대해 시험관내 및 생체내 친화도를 나타내는 신규한 화합물을 제공함으로써 상기 목표에 부합한다.

본 발명은 첫째 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 합성 중간체로서 특히 사용될 수 있는 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 특히 의약품 또는 제약 조성물에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.

식 중,

X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,

R₁은 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내고,

R₂및 R₃은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내거나, 또는 R₂및 R₃은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-(C₁-C₄)-알킬피페라지닐기를 형성하고,

Het는 하나 이상의 할로겐 원자, 및(또는) 하나 이상의 (C₁-C₄)알킬 및(또는) (C₁-C₄)알콕시기를 가질 수 있는, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타낸다.

본 발명의 화합물은 염기 또는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다. 상기 염들은 유리하게는 제약상 허용되는 산으로 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염도 마찬가지로 본 발명의 일부를 형성한다.

화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1 분자 이상의물 또는 용매와 함께 결합되거나 조합된 형태로 존재할 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물도 마찬가지로 본 발명의 일부를 형성한다.

본 발명의 명세서에서,

- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다;

- (C₁-C₄)알킬기는 탄소 원자수 1 내지 4의 선형 또는 분지형 포화 지방족기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸기가 언급될 수 있다;

- (C₁-C₄)알콕시기는 상기 정의한 알킬기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 산소 라디칼을 나타낸다.

본 발명에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 중에서 바람직한 화합물은,

X가 할로겐 원자를 나타내고(거나);

R₁이 (C₁-C₄)알킬을 나타내고(거나);

R₂및 R₃이 각각 서로에 대해 독립적으로 (C₁-C₄)알킬기를 나타내거나, 또는 R₂및 R₃이 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 4-(C₁-C₄)알킬피페라지닐기를 형성하고(거나);

Het가 하나 이상의 할로겐 원자, 및(또는) 하나 이상의 (C₁-C₄)알킬 및(또는) (C₁-C₄)알콕시기를 가질 수 있는, 피리디닐형의 헤테로방향족기를 나타내는 화합물이다.

바람직한 화합물의 아군에서 X, R₁, R₂, R₃및 Het 모두가 상기 정의된 바와 같은 화합물이 특히 바람직하고, 보다 구체적으로는 이들 중에서 X가 염소 원자를 나타내고, R₁이 메틸기를 나타내는 화합물이 바람직하다.

본 발명에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물 중에서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기와 같다.

1:7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-2-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드

2:7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1)

3:7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1)

4:7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-2-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드

5:7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드

6:7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1)

7:7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-4-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드 히드로클로라이드 (1:1)

8:7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(6-메틸피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드

9:7-클로로-N,N-디메틸-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드

10:4-메틸-1-[2-[7-클로로-5-메틸-3-(피리딘-3-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]아세트-1-일]피페라진 히드로클로라이드 (1:1)

11:1-[2-[7-클로로-5-메틸-3-(피리딘-3-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]아세트-1-일]피롤리딘

12:1-[2-[7-클로로-5-메틸-3-(피리딘-4-일)-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]아세트-1-일]피롤리딘 히드로클로라이드 (1:1)

화학식 I의 화합물은 하기에서 예시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.

명세서의 이하 전체에서, 중간체 화합물 II, III, IV 및 Ⅴ는 하기 반응식에 나타낸 것들이다.

X 및 R₁이 상기 정의한 바와 같고, R'이 (C₁-C₄)알킬기를 나타내는 화학식 II의 화합물을, 사염화티탄과 같은 루이스산 존재하에 주위 온도에서 디클로로에탄과 같은 용매 중에서 R"이 (C₁-C₄)알킬기를 나타내는 화학식 ClCOCH₂CO₂R"의 3-클로로-3-옥소프로파노에이트로 처리하여 화학식 III의 디에스테르를 수득한다. 화학식 III의 디에스테르의 케토 에스테르 관능기는 케토 아미드로 전환되어 4-(디메틸아미노)피리딘과 같은 촉매의 존재하에 R₂및 R₃이 상기 정의한 바와 같은 화학식 HNR₂R₃의 아민의 작용에 의해 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 제1 제조 경로에 따라, 화학식 IV의 화합물을 산의 존재하에 극성 용매 중에서 헤테로아릴히드라진으로 처리하여 화학식 I의 아미드를 수득한다. 제2 제조 경로에 따라, 화학식 IV의 화합물을 촉매량의 산의 존재하에 톨루엔과 같은 용매 중에서 가열하면서 히드라진으로 처리하여 화학식 V의 피리다지노인돌을 수득한다. 최종적으로 N-아릴화 반응을 헤테로아릴 할라이드, 또는 헤테로보론산 유도체 및 구리염과 같은 금속염의 존재하에 화학식 V의 피리다지노인돌에 수행하여 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 상기에서 사용된 반응물은 시판되거나, 문헌에 개시되어 있거나, 또는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 보다 특히, 헤테로방향족기를 갖는 보론산 유도체는 문헌 [Synth. Commun.,1996, 26, 3543] 및 WO9803484에 공지된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.

화학식 Ⅱ의 출발 화합물의 제조는 X가 염소 원자인 경우에 문헌 WO-A-0044751에 기재되어 있다. X가 불소 원자인 경우에는, 화학식 Ⅱ의 화합물을 메틸 6-플루오로인돌-2-카르복실레이트로부터 출발하여 유사하게 제조하며, 이는 문헌 [J. Med. Chem.2000, 43, 4701]에 기재되어 있다.

또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 합성 중간체로서 유용한 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 제공한다.

식 중,

X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,

R₁은 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내고,

R'및 R"은 각각 서로에 대해 독립적으로 (C₁-C₄)알킬기를 나타낸다.

또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 합성 중간체로서 유용한 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 제공한다.

식 중,

X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,

R₁은 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내고,

R'은 (C₁-C₄)알킬기를 나타내고,

R₂및 R₃은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내거나, 또는 R₂및 R₃은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-(C₁-C₄)알킬피페라지닐기를 형성한다.

또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 합성 중간체로서 유용한 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 제공한다.

식 중,

X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,

R₁은 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내고,

하기 실시예는 본 발명의 몇몇 화합물의 제법을 예시한다. 이들 실시예는 제한적이지 않으며 본 발명을 예시할 뿐이다. 예시된 화합물의 번호는 이후 표에기재된 번호와 연결되며, 표에는 본 발명에 따른 화합물의 화학적 구조 및 물리적 성질이 예시된다. 원소 미량분석 및 IR과 NMR 스펙트럼에 의해 얻어진 화합물의 구조를 확인한다.

실시예 1(화합물 1)

7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-2-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드

1.1. 메틸 6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 250 ml 중의 수소화나트륨 (미리 석유 에테르로 세척하였음) 7.9 g (197 mmol) 및 메틸 6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (에틸 6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트를 10 내지 20% 함유함) 36.1 g (176 mmol)의 60% 현탁액을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그 후, N,N-디메틸포름아미드 50 ml 중의 요오도메탄 12 ml (193 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다.

상기 내용물을 얼음/물 혼합물에 부었다. 디클로로메탄을 첨가하고 수성상을 염산 (1 N)으로 중화하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 용매 혼합물 (시클로헥산/디클로로메탄: 50/50 내지 0/100, 이후 디클로로메탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 70/30)로 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.

에틸 6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트를 10 내지 20% 함유하는메틸 6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 백색 화합물 32.7 g (170 mmol)을 단리하였다.

1.2. 메틸 3-[6-플루오로-2-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-3-옥소프로파노에이트

메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 6.5 ml (60 mmol)를 1,2-디클로로에탄 80 ml 중의 사염화티탄 6.6 ml (60 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 주위 온도에서 교반하였다. 1.1 단계에서 얻어진 메틸 6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 용액 (에틸 6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트를 10 내지 20% 함유함) 5 g (24.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 시클로헥산/디클로로메탄: 90/10 내지 0/100, 이후 디클로로메탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 50/50).

부제 화합물을 주로 함유하는 페이스트형 고형물 13 g을 얻었다. 이를 다음 합성 단계에서 그대로 사용하였다.

1.3. N,N-디메틸-3-[6-플루오로-2-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-3-옥소프로판아미드

톨루엔 80 ml 중의 1.2 단계에서 얻어진 메틸 3-[6-플루오로-2-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-3-옥소프로파노에이트 13 g (44.4 mmol)과 4-(N,N-디메틸)아미노피리딘 0.2 g (1.63 mmol)의 혼합물로 디메틸아민의 기체상 스트림을 통과시켰다. 즉시 풍선형 플라스크 위에 응축기를 장착하고, 용액을 20 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 디클로로메탄 200 ml, 물 및 염산 (1 N)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 시클로헥산/디클로로메탄: 50/50, 이후 디클로로메탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 0/100).

황색 고형물 4.6 g (14 mmol)을 단리하고, 이를 다음 합성 단계에서 그대로 사용하였다.

1.4. 7-플루오로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리드-2-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미트

무수 에탄올 40 ml 중의 1.3 단계에서 얻어진 N,N-디메틸-3-[6-플루오로-2-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-3-옥소프로판아미드 1.4 g (4.1 mmol)의 용액을 빙초산 몇 방울 및 2-피리딜히드라진 1.4 g (12.8 mmol)과 함께 22 시간 동안 환류 가열하였다.

혼합물을 냉각하고 감압하에 농축하였다. 물 및 디클로로메탄 200 ml를 첨가하였다. pH가 10을 초과하도록 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 용매 혼합물 (디클로로메탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 0/100, 이후 에틸 아세테이트/메탄올: 100/0 내지 90/10)로 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 얻어진 생성물을 용매 혼합물 (디클로로메탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 0/100, 이후 에틸 아세테이트/메탄올: 100/0 내지 90/10)로 중성 알루미나 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 얻어진 고형물을 디에틸 에테르로 세정하였다.

화합물 0.25 g (0.66 mmol)을 백색 고형물의 형태로 단리하였다.

융점: 222-223 ℃; M+H⁺: 380.

실시예 2(화합물 6)

7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드 히드로클로라이드

2.1. 에틸 3-[6-클로로-2-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-3-옥소프로파노에이트

1,2-디클로로에탄 70 ml 중의 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 6.2 ml (48.4 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 사염화티탄 5.3 ml (48.3 mmol)을 소량으로 나누어 첨가하고 혼합물을 30 분간 0 ℃에서 교반하였다. 1,2-디클로로에탄 35 ml 중의 메틸 6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 4.3 g (19.2 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 12 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이를 얼음물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 90/10내지 80/20). 얻어진 황색 고형물을 헵탄으로 처리한 후 디이소프로필 에테르로 처리하였다.

화합물 2.84 g (8.4 mmol)을 크림색 고형물 형태로 회수하였다.

2.2. 3-[6-클로로-2-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-N,N-디메틸-3-옥소프로판아미드

톨루엔 100 ml 중의 2.1 단계에서 얻어진 에틸 3-[6-클로로-2-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-3-옥소프로파노에이트 15 g (44.4 mmol)과 4-(N,N-디메틸)아미노피리딘 0.2 g (1.63 mmol)의 혼합물로 디메틸아민의 기체상 스트림을 통과시켰다. 즉시 풍선형 플라스크로 위에 응축기를 장착하고, 용액을 20 시간 동안 100 ℃에서 저압하에 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 시클로헥산/디클로로메탄: 50/50, 이후 디클로로메탄/에틸 아세테이트: 100/0 내지 0/100). 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정화한 황색 고형물 3.8 g을 얻었다.

황백색 고형물 1.8 g (5.3 mmol)을 단리하였다.

2.3. 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드

톨루엔 150 ml 중의 2.2 단계에서 얻어진 3-[6-클로로-2-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-N,N-디메틸-3-옥소프로판아미드 1.7 g (5.2 mmol)의 용액을 히드라진 일수화물 1.8 ml (36.8 mmol) 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산 존재하에 24시간 동안 90 ℃에서 가열하였다.

혼합물을 냉각하고, 불용성 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세척한 후, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하였다.

화합물 1.70 g (5.2 mmol)을 백색 고형물의 형태로 단리하였다.

융점: > 300 ℃.

2.4. 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드 히드로클로라이드

2.3 단계에서 얻어진 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드 0.2 g (0.63 mmol)을 N-메틸피롤리돈 15 ml에 용해시켰다. 주위 온도 및 아르곤 대기하에 피리딘 0.11 ml (1.4 mmol), 트리에틸아민 0.19 ml (1.4 mmol), 분자체 1 g, 구리(II) 아세테이트 0.24 g (1.3 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사보리난 0.22 g (1.4 mmol)을 투입하였다. 24 시간 반응 후 불용성 분획물을 여과로 제거하고, 이 용액을 피리딘 0.11 ml (1.4 mmol), 트리에틸아민 0.19 ml (1.4 mmol), 분자체 1 g, 구리(II) 아세테이트 0.24 g (1.3 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사보리난 0.22 g (1.4 mmol)과 혼합하였다. 반응물을 추가 24 시간 동안 교반하였다. 불용성 분획물을 여과로 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고 물로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄, 이후 에틸 아세테이트/메탄올: 100/0 내지 80/20). 얻어진 고형물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물에 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 일부 농축하였다. 고형물을 여과로 단리하고 에탄올과 디클로로메탄의 혼합물로부터 재결정화하였다. 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드 (화합물 5) 110 mg을 백색 고형물의 형태로 회수하였다.

융점: 255-256 ℃.

상기 단리된 고형물을 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물에 용해시키고 프로판-2-올 중의 5 N 염산 용액을 첨가하여 염산염을 형성하였다. 에탄올로부터 재결정화한 후, 화합물 0.09 g (0.20 mmol)을 백색 고형물의 형태로 단리하였다.

융점: 250-252 ℃; M+H⁺: 396.

실시예 3(화합물 10)

4-메틸-1-[2-[7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]아세트-1-일]피페라진 히드로클로라이드 (1:1)

3.1. [3-(6-클로로-2-메톡시카르보닐-1-메틸-1H-인돌-3-일]-3-옥소프로피온-1-일]-4-메틸피페라진

톨루엔 160 ml 중의 실시예 2의 2.1 단계에서 얻어진 에틸 3-[6-클로로-2-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-3-옥소프로파노에이트 2.84 g (8.4 mmol)의 용액을 N-메틸피페라진 3.7 ml (34 mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 110 mg (0.9 mmol)의 존재하에 12 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 디클로로메탄 100 ml, 물 80 ml 및 20% 암모니아수 10 ml를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고 (100 ml씩 2회), 유기상을 합하였다. 이를 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올: 100/0 내지 90/10). 황색 오일 1.68 g (4.3 mmol)을 얻었다.

3.2. 4-메틸-1-[2-[7-클로로-5-메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일]아세트-1-일]피페라진

톨루엔 80 ml 중의 3.1 단계에서 얻어진 [3-[6-클로로-2-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-3-옥소프로피온-1-일]-4-메틸피페라진 1.68 g (4.3 mmol)의 용액을 히드라진 일수화물 1.7 ml (35 mmol) 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산 존재하에 24 시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 불용성 분획을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후에 디이소프로필 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.

백색 고형물의 화합물 1.43 g (3.8 mmol)을 단리하였다.

융점: > 300 ℃.

3.3 4-메틸-1-[2-[7-클로로-5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일)아세트-1-일]피페라진 히드로클로라이드 (1:1)

3.2 단계에서 얻어진 4-메틸-1-[2-[7-클로로-5-메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-일)아세트-1-일]피페라진 0.45 g (1.2 mmol)을 N-메틸피롤리돈 30 ml에 용해시켰다. 피리딘 0.2 ml (2.4 mmol), 트리에틸아민 0.34 ml (2.4 mmol), 분자체 0.30 g, 구리 아세테이트 0.44 g (2.4 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사보리난 0.39 g (2.4 mmol)을 주위 온도에서 아르곤 대기하에 투입하였다. 24 시간 동안 반응시킨 후에, 불용성 분획을 여과에 의해 제거하고, 피리딘 0.2 ml (2.4 mmol), 트리에틸아민 0.34 ml (2.4 mmol), 분자체 0.30 g, 구리 아세테이트 0.44 g (2.4 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사보리난 0.39 g (2.4 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 24 시간 더 교반하였다. 불용성 분획을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올: 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하였다.

백색 고형물을 회수하고, 이를 프로판-2-올 및 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 프로판-2-올 중의 염산염의 0.1 N 용액을 첨가함으로써 히드로클로라이드를 형성하였다. 프로판-2-올 및 메탄올의 혼합물로부터 재결정화시킨 후, 백색 고형물의 화합물 0.34 g (0.70 mmol)을 단리하였다.

융점: 287 ℃ (분해); M+H⁺: 451.

실시예 4 (화합물 8)

7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3-(6-메틸피리딘-3-일)-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드

실시예 2의 2.3 단계에서 얻어진 7-클로로-N,N,5-트리메틸-4-옥소-3,5-디히드로-4H-피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드 0.4 g (1.25 mmol)을 N-메틸피롤리돈 45 ml에 용해시켰다. 피리딘 0.2 ml (2.5 mmol), 트리에틸아민 0.35 ml (2.5 mmol), 분자체 0.40 g, 구리 아세테이트 0.45 g (2.5 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사보롤란 0.80 g (3.6 mmol)을 주위 온도에서 아르곤 대기하에 투입하였다. 24 시간 동안 반응시킨 후에, 피리딘 0.2 ml (2.5 mmol), 트리에틸아민 0.35 ml (2.5 mmol), 분자체 0.40 g, 구리 아세테이트 0.45 g (2.5 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사보롤란 0.80 g (3.6 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 24 시간 더 교반하였다. 불용성 분획을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 용매를 제거하였다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올: 100/0 내지 80/20)에 의해 정제하였다. 고형물을 수득하였고, 이를 이소프로판올/메탄올 혼합물로부터 재결정화시켰다.

백색 고형물의 화합물 0.12 g (0.29 mmol)을 단리하였다.

융점: 253-255 ℃ (분해); M+H⁺: 410.

본 발명의 일부 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 하기 표 1에 제시하였다.

이 표의 "염"이라는 종렬에서, "HCl"은 히드로클로라이드를 나타내고, "-"는 염기 형태의 화합물을 나타낸다. 산:염기의 몰비는 상반되게 나타난다. 약어 dec.는 고형물이 분해된 상태로 얻어지는 온도를 나타낸다.

본 발명의 화합물에 대해 치료상 활성을 갖는 물질로서의 이들의 이점을 입증하는 약리 검사를 실시하였다.

본 발명의 화합물은 또한 생체내 활성을 효과적으로 증진시키는 수용해성을 나타낸다.

말초 벤조디아제핀 수용체 (PBR 또는 p 부위)에 대한 [ ³ H]Ro5-4864 결합의 연구

PBR 또는 p 부위 (벤조디아제핀에 대한 말초형 결합 부위)에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하였다.

p 부위 수용체를 [³H]Ro5-4864의 존재하에서 배양된 래트 신장 막에서 선택적으로 표지할 수 있었다. 본 발명의 화합물에 대해 이러한 수용체에 대한 그들의 친화도와 관련하여 시험관내 연구를 수행하였다.

사용된 동물은 체중 180 내지 300 mg의 수컷 스프라그-돌리 래트 (이파 크레도 (Iffa Credo))이었다. 참수한 후에, 신장을 제거하고, NaH₂PO₄로 조정된 pH 7.5의 50 mM Na₂HPO₄인산염 완충액 35 배 부피 내에서 폴리트론 (Polytron (상표명)) 균질기를 최대 속도 6/10에서 2 분 동안 사용하여 4 ℃에서 조직을 균질화하였다. 막 균질화액을 거즈로 여과하고 완충액으로 10 배 희석시켰다.

0.5 nM 농도의 [³H]Ro5-4864 (특이적 활성: 70-90 Ci/mmol; 뉴 잉글랜드 뉴클리어 (New England Nuclear))를 시험 화합물을 포함하는 최종 부피 1 ml의 완충액에서 막 균질화액 100 ㎕의 존재하에 배양하였다.

0 ℃에서 3 시간 동안 배양한 후에, 차가운 (0 ℃) 배양 완충액 4.5 ml로 2회 세척한 와트만 GF/B (Whatman GF/B (상표명)) 여과기로 막을 여과하여 회수하였다. 여과기에 남아 있는 방사능의 양을 액체 섬광 촬영술로 측정하였다.

조사된 화합물의 각각의 농도에 대해, [³H]Ro5-4864의 결합 억제율을 측정하고, 이후 특이적 결합의 50%를 저해하는 농도인 IC₅₀농도를 측정하였다.

본 발명에서 가장 활성이 높은 화합물의 IC₅₀값은 1 nM 내지 200 nM 범위의 값으로 나타났다.

따라서, 본 발명의 화합물들은 말초 벤조디아제핀 수용체에 대해 친화도를 갖는 리간드이다.

신경영양 활성의 연구

4 일령 래트에서 안면 신경 절개 후 운동 뉴론의 생존 테스트

미성숙 래트에게서 안면 신경의 손상 후, 안면 신경핵의 운동 뉴론은 아포프토시스에 의한 신경의 사멸을 경험한다. 뉴론의 생존을 조직학 및 뉴론 계수 방법에 의해 평가하였다.

4 일령 미성숙 래트를 펜토바르비탈 (3 mg/kg 복강내 투여)로 마취시켰다. 오른쪽 안면 신경을 노출시키고 경유 돌공으로부터 이것의 출구에서 절개하였다. 마취에서 깨어난 후, 어린 래트를 어미에게 돌려보내고, 1 내지 10 mg/kg 범위의 투여량을 1 내지 2일 구강 또는 복강내 경로로 투여하면서 7 일 동안 치료하였다.

손상 7일 후, 동물을 참수시키고, 뇌를 이소펜탄 중에서 -40 ℃에서 동결시켰다. 전 안면 신경을 냉동미세절단기로 10 ㎛ 단면으로 절개하였다. 운동 뉴론을 크레실 바이올렛으로 염색하고 히스토 (Histo (상표명)) 소프트웨어 (비콤 (Biocom (상표명))를 이용하여 계수하였다.

이 모델에서, 본 발명의 화합물은 뉴론 생존율을 약 10 내지 30%까지 증가시켰다.

테스트 결과, 본 발명의 화합물이 신경 재생을 증진시키는 것으로 나타났다.

따라서, 본 발명의 화합물은 의약품 제조에 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 측면에 따라 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 산에 의한 그의 부가염, 또는 그의 수화물 및 용매화물을 포함하는 의약품을 제공한다.

이들 의약품은 치료 분야, 특히 다양한 유형의 말초 신경병증 (예컨대, 외상성 또는 허혈성 신경병증, 감염성, 알콜성, 약물성 또는 유전성 신경병증) 및 운동 뉴론성 증상 (예컨대, 척수 근위축증 및 근위축성 측삭 경화증)의 예방 및(또는) 치료에 유용하다. 이들 의약품은 또한 중추 신경계의 급성 신경퇴행성 질환 (예컨대, 뇌혈관 장애, 두개골 외상 및 수질 외상) 또는 만성 신경퇴행성 질환 (예컨대, 자가면역질환 (다발성 경화증), 알츠하이머병, 파킨슨병), 및 신경영양 인자의 투여가 치료 효과를 나타낼 것으로 여겨지는 임의의 기타 질환을 치료하는 데 유용할 것이다.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 급성 또는 만성 신부전, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 심장 허혈증 및 심부전, 심근경색증, 하지 허혈증, 관상동맥 경축, 협심증, 심판막과 관련한 병리 증상, 염증성 심장질환, 심장독성 의약 또는 심장 수술에 따른 부작용, 아테롬성 동맥경화증 및 그의 혈전색전성 합병증, 혈관 재협착, 이식 거부 반응, 또는 평활근 세포의 부정확한 증식 또는 부정확한 이동과 관련한 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.

또한, 최근 문헌상의 데이타에는 말초 벤조디아제핀 수용체가 세포 증식 및 발암 과정의 조절에 있어 중요한 역할을 할 수 있음이 나타나 있다. 일반적으로, 정상 조직과 비교한 말초 벤조디아제핀 수용체의 밀도 증가는 다양한 유형의 종양 및 암에서 관찰된다.

인간 성상세포종에서, 말초 벤조디아제핀 수용체의 발현 정도는 종양의 악성 정도, 증식 지수 및 환자의 생존율과 관련성이 있다. 인간 뇌종양에서, 말초 벤조디아제핀 수용체 수의 증가는 의학 영상화에 있어서의 진단 지표로서, 그리고 말초 벤조디아제핀 수용체의 리간드 및 세포 증식 억제 약물로부터 형성된 접합체에 대한 치료 표적으로서 사용된다. 고밀도의 말초 벤조디아제핀 수용체는 난소암종 및 유방암에서도 관찰된다. 유방암과 관련하여, 말초 벤조디아제핀 수용체의 발현 정도는 종양의 공격 잠재성과 관련된 것으로 입증되었으며, 더욱이 말초 벤조디아제핀 수용체 아고니스트가 존재하면 유방암 세포주의 증식을 자극하는 것으로 입증되었다.

발암 과정에서 말초 벤조디아제핀 수용체의 유해한 기능을 시사하는 상기 결과들을 종합하여, 말초 벤조디아제핀 수용체의 효과를 차단할 수 있는 상기 수용체 특이적 합성 리간드에 대한 연구의 적절한 기초가 구성된다.

따라서, 상기 화합물은 종양 및 암의 치료에 사용할 수 있다.

또한, 말초 벤조디아제핀 수용체는 피부에도 존재하며, 이와 관련하여 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물은 피부 스트레스의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.

"피부 스트레스"는 이 스트레스를 유발하는 원인물질에 상관없이 손상 (특히, 표피에 손상)을 유발할 수 있는 다양한 상황을 의미한다. 상기 원인물질은 신체에 대해 내인성 및(또는) 외인성인 것 (예컨대, 화학물질 또는 유리-라디칼 제제), 또는 다른 외인성인 것 (예컨대, 자외선)일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물은 피부 자극, 건성반, 홍반, 이상 감각, 열감, 피부 및(또는) 점막층 가려움, 또는 노화를 예방하고 없애기 위한 것이며, 또한 예를 들어 건선, 양진, 허피스, 광피부병, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 태선, 양진, 곤충자상과 같은 피부 질환에서, 섬유증 및 콜라겐 성숙 관련 질환에서, 면역학적 질환에서, 또는 습진과 같은 피부계 질환에서 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 만성 염증 질환, 특히 류마티스성 관절염의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 측면에 따라, 본 발명은 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이 제약 조성물은 염기, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 형태인 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물을, 임의로는 제약상 허용되는 1종 이상의 부형제와 함께 포함한다. 상기 부형제는 당업자에게 공지된 통상적인 부형제들 중에서, 제약 형태 및 바람직한 투여 방법에 따라 선택된다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관지내, 비강내, 경피, 직장 또는 안내 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에 있어서, 활성 성분인 상기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물은 경우에 따라, 상기 장애 및 질환을 예방 또는 치료하고자 하는 동물 및 인간에게, 단위 투여 형태로 1종 이상의 통상적인 제약 부형제와의 혼합물로서 투여될 수 있다.

단위 투여 형태는, 예를 들어 정제; 겔 캡슐제; 과립제; 산제; 경구용 또는 주사용 액제 또는 현탁액제; 경피 패치제; 설하, 구강, 기관지내, 안내, 비강내, 흡입, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태; 직장 투여 형태; 또는 이식체일 수 있다. 국소 투여의 경우에는 크림제, 겔제, 연고제, 로션제 또는 안약제가 고려될 수 있다. 이들 제약 형태는 당해 분야에 통상적인 방법에 따라 제조된다.

상기 단위 형태는 제약 형태에 따라, 일일 투여량이 체중 1 kg 당 활성 성분 0.001 내지 20 mg이 되도록 투여한다.

보다 많거나 보다 적은 투여량이 적당한 특이한 경우가 있을 수 있으며, 그러한 투여량도 본 발명의 범위를 벗어나는 것은 아니다. 통상적인 실시에 따라, 각 환자에게 적당한 투여량은 투여 방법, 및 환자의 체중과 반응에 따라 임상의에 의해 결정된다.

본 발명의 다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 언급한 병리 증상을 치료하는 방법도 제공하며, 이 방법은 유효 투여량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

Claims

염기, 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태인 하기 화학식 Ⅰ의 화합물.

<화학식 Ⅰ>

식 중,

X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,

R₁은 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내고,

R₂및 R₃은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내거나, 또는 R₂및 R₃은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-(C₁-C₄)알킬피페라지닐기를 형성하고,

Het는 하나 이상의 할로겐 원자, 및(또는) 하나 이상의 (C₁-C₄)알킬 및(또는) (C₁-C₄)알콕시기를 가질 수 있는, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타낸다.
제1항에 있어서, X가 할로겐 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₁이 (C₁-C₄)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R₂및 R₃이 각각 서로에 대해 독립적으로 (C₁-C₄)알킬기를 나타내거나, 또는 R₂및 R₃이 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 4-(C₁-C₄)알킬피페라지닐기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Het가 하나 이상의 할로겐 원자, 및(또는) 하나 이상의 (C₁-C₄)알킬 및(또는) (C₁-C₄)알콕시기를 가질 수 있는 피리디닐형의 헤테로방향족기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 염소 원자를 나타내고, R₁이 메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 산의 존재하에 극성 용매 중에서 헤테로아릴히드라진과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.

<화학식 Ⅰ>

<화학식 Ⅳ>

식 중,

X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,

R₁은 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내고,

R₂및 R₃은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내거나, 또는 R₂및 R₃은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-(C₁-C₄)알킬피페라지닐기를 형성하고,

Het는 하나 이상의 할로겐 원자, 및(또는) 하나 이상의 (C₁-C₄)알킬 및(또는) (C₁-C₄)알콕시기를 가질 수 있는, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타내고,

R'은 (C₁-C₄)알킬기를 나타낸다.
제7항에 있어서, 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 4-(디메틸아미노)피리딘과 같은 촉매의 존재하에 화학식 HNR₂R₃(여기서, R₂및 R₃은 제7항에 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시킴으로써 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.

<화학식 Ⅲ>

<화학식 Ⅳ>

식 중,

X, R₁, R₂, R₃및 R'은 제7항에 정의된 바와 같고,

R"은 (C₁-C₄)알킬기를 나타낸다.
하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 헤테로아릴 할라이드 또는 헤테로아릴보론산 유도체 및 구리염과 같은 금속염의 존재하에서 N-헤테로아릴화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.

<화학식 Ⅰ>

<화학식 Ⅴ>

식 중,

X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,

R₁은 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내고,

R₂및 R₃은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내거나, 또는 R₂및 R₃은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐,모르폴리닐 또는 4-(C₁-C₄)알킬피페라지닐기를 형성하고,

Het는 하나 이상의 할로겐 원자, 및(또는) 하나 이상의 (C₁-C₄)알킬 및(또는) (C₁-C₄)알콕시기를 가질 수 있는, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐형의 헤테로방향족기를 나타낸다.
제9항에 있어서, 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 촉매량의 산의 존재하에 톨루엔과 같은 용매 중에서 가열하면서 히드라진과 반응시켜 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.

<화학식 Ⅳ>

<화학식 Ⅴ>

식 중,

X, R₁, R₂및 R₃은 제9항에 정의된 바와 같고,

R'은 (C₁-C₄)알킬기를 나타낸다.
하기 화학식 Ⅲ의 화합물.

<화학식 Ⅲ>

식 중,

X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,

R₁은 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내고,

R'및 R"은 각각 서로에 대해 독립적으로 (C₁-C₄)알킬기를 나타낸다.
하기 화학식 Ⅳ의 화합물.

<화학식 Ⅳ>

식 중,

X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,

R₁은 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내고,

R'은 (C₁-C₄)알킬기를 나타내고,

R₂및 R₃은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내거나, 또는 R₂및 R₃은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-(C₁-C₄)알킬피페라지닐기를 형성한다.
하기 화학식 Ⅴ의 화합물.

<화학식 Ⅴ>

식 중,

X는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,

R₁은 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내고,

R₂및 R₃은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기를 나타내거나, 또는 R₂및 R₃은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-(C₁-C₄)알킬피페라지닐기를 형성한다.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그들의 수화물 또는 용매화물.
하나 이상의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.