JP2008536901A

JP2008536901A - １Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール誘導体、これらの調製及び治療的使用

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Publication number: JP2008536901A
Application number: JP2008507123A
Authority: JP
Inventors: フロワサン，ジヤツク; マルゲ，フランク; オリビエ−バンデイニ，アンヌ; ピユエク，フレデリク
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2005-04-20
Filing date: 2006-04-18
Publication date: 2008-09-11
Also published as: FR2884824B1; US20080125410A1; FR2884824A1; US20090215741A1; ATE512149T1; US7547706B2; WO2006111648A1; EP1874777A1; EP1874777B1

Abstract

本発明は、塩基又は酸付加塩形及び水和物又は溶媒和物形での、一般式（Ｉ）［式中、ｎは、０又は１を表し、Ｘは、水素又はハロゲン原子を表し、Ｙは、ＯＲ_３基又はＮＲ_４Ｒ_５基を表し、Ｒ_１は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、Ｒ_２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル又は単環式若しくは二環式複素環基を表し、該フェニル又は複素環基は、１個以上のハロゲン原子及び／又は１個以上の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）ジアルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を有することができ、Ｒ_３は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はベンジル基を表し、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ、お互いに独立して、水素原子若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し又はＲ_４及びＲ_５は、これらを有する窒素原子と共に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル若しくは複素環によって場合により置換された、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成する］の化合物に関する。本発明は、また、この化合物の調製方法及びこれらの治療的使用に関する。

Description

本発明の一つの主題は、１Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール誘導体である。

本発明の第一主題は、下記の一般式（Ｉ）に相当する化合物に関する。

本発明の他の主題は、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。

本発明の他の主題は、特に、一般式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として使用することができる化合物に関する。

本発明の他の主題は、特に、薬物療法に於ける又は医薬組成物に於ける、一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：

［式中、ｎは、数字０又は１を表し、
Ｘは、水素又はハロゲン原子を表し、
Ｙは、ＯＲ_３基又はＮＲ_４Ｒ_５基を表し、
Ｒ_１は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
Ｒ_２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、フェニル又は単環式若しくは二環式複素環を表し、前記フェニル又は複素環基は、可能であれば、１個以上のハロゲン原子及び／又は１個以上の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）ジアルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を有し、
Ｒ_３は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はベンジルを表し、並びに
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ、お互いに独立して、水素原子若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し又はＲ_４及びＲ_５は、これらが有する窒素原子と共に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル若しくは複素環によって場合により置換された、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成する］
に相当する。

式（Ｉ）の化合物には、１個以上の不斉炭素原子が含まれてもよい。従って、これらは、エナンチオマー又はジアステレオ異性体の形で存在する。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びまたラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。

式（Ｉ）の化合物は、塩基又は酸付加塩形で存在してよい。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。これらの塩は、有利には、医薬的に許容される酸によって調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製又は単離するために有用である他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。

式（Ｉ）の化合物は、また、水和物又は溶媒和物、即ち、１個以上の水分子又は溶媒との会合又は組合せの形で存在してもよい。このような水和物及び溶媒和物も、本発明の一部を形成する。

本発明の範囲内で、下記の通りである。
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。
−（Ｃ_ｔ−Ｃ_ｚ）（但し、ｔ及びｚは、１から６の値を取り得る）は、１から６個の炭素原子を有してよい炭素系鎖を表す。
−アルキル基は、１個以上のハロゲン原子によって場合により置換された、飽和、直鎖、分枝鎖若しくは環式又はこれらの組合せの脂肪族基を表す。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオロメチル又はトリフルオロメチル基を挙げることができる。
−アルコキシル基は、アルキル基（但し、アルキル基は前記定義された通りである）によって置換された酸素原子を表す。例えば、メトキシル基を挙げることができる。
−アルキルアミノ基は、アルキル基（但し、アルキル基は前記定義された通りである）によって置換されたアミンを表す。例えば、メチルアミノ基を挙げることができる。
−アルキルアミノアルキル基は、アルキルアミノ基によって置換されたアルキル基を表す。例えば、（メチルアミノ）メチル基を挙げることができる。
−ジアルキルアミノ基は、２個のアルキル基（但し、それぞれのアルキル基は前記定義された通りである）によって置換されたアミンを表す。例えば、ジメチルアミノ基を挙げることができる。
−ジアルキルアミノアルキル基は、ジアルキルアミノ基によって置換されたアルキル基を表す。例えば、（ジメチルアミノ）メチル基を挙げることができる。
−アルコキシアルキル基は、アルコキシル基によって置換されたアルキル基を表す。例えば、メトキシメチル、エトキシメチル又はメトキシエチル基を挙げることができる。
−複素環は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される少なくとも１種の原子を有する、４から１２個の鎖員を有する、飽和、部分的飽和又は芳香族環を表す。単環式複素環の例として、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル又はテトラヒドロピラニル基を挙げることができる。二環式複素環の例として、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キノアゾリニル、フタラジニル、シノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル又はベンゾチオフェニル基を挙げることができる。

一般式（Ｉ）の化合物の第一サブグループは、式中、
ｎが、数字０又は１を表し、
Ｘが、水素又はハロゲン原子を表し、
Ｙが、ＯＲ_３基又はＮＲ_４Ｒ_５基を表し、
Ｒ_１が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
Ｒ_２が、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピリダジニル型の複素環を表し、フェニル又は複素環基が、可能であれば、１個以上のハロゲン原子及び／又は１個以上の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル基を有し、
Ｒ_３が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はベンジルを表し、並びに
Ｒ_４及びＲ_５が、それぞれ、お互いに独立して、水素原子若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し又はＲ_４及びＲ_５が、これらが有する窒素原子と共に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル又はアゼチジニルによって場合により置換された、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニル基を形成する、
化合物から構成される。

一般式（Ｉ）の化合物の第二サブグループは、式中、
ｎが、数字０又は１を表し、並びに／又は
Ｘが、水素又はハロゲン原子、更に特に、塩素若しくはフッ素を表し、並びに／又は
Ｙが、ＯＲ_３基又はＮＲ_４Ｒ_５基を表し、並びに／又は
Ｒ_１が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、更に特に、メチルを表し、並びに／又は
Ｒ_２が、フェニル又はピリジニル若しくはピラジニル型の複素環を表し、フェニル又は複素環基が、可能であれば、１個以上の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、更に特に、メチル基若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル基、更に特に、メトキシを有し、並びに／又は
Ｒ_３が、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、更に特に、メチル若しくはエチルを表し、並びに／又は
Ｒ_４及びＲ_５が、それぞれ、お互いに独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、更に特に、メチル若しくはエチルを表し又はＲ_４及びＲ_５が、これらが有する窒素原子と共に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、更に特に、メチル若しくはアゼチジニルによって場合により置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル若しくはピペラジニル基を形成する、
化合物から構成される。

一般式（Ｉ）の化合物の第三サブグループは、式中、
ｎが、数字０又は１を表し、
Ｘが、水素又はフッ素若しくは塩素原子を表し、
Ｙが、ヒドロキシ、ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、（Ｎ−アゼチジニル）ピペリジニル又はＮ−メチルピペラジニル基を表し、
Ｒ_１が、水素原子、メチル又はイソブチル基を表し、及び
Ｒ_２が、フェニル、メチル、イソプロピル若しくはシクロプロピル基又はピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラヒドロキノリニル若しくはテトラヒドロピラニル型の複素環を表し、フェニル及び複素環基は、可能であれば、１個以上のハロゲン基及び／又は１個以上の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ジアルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ジアルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基によって場合により置換されている、
化合物から構成される。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、下記の化合物を特に挙げることができる。
１．Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
２．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
３．７−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
４．６−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
５．７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
６．７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７．７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール；
８．７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール；
９．７−クロロ−９−メチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール；
１０．４−［（４−アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イルカルボニル］−７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール；
１１．７−クロロ−９−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール；
１２．６−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１３．７−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１４．７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール；
１５．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１６．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−３−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１７．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−２−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１８．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピラジン−２−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
１９．２−（７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２０．２−（６−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２１．２−（７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２２．２−（７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−３−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２３．Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
２４．エチル７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキシラート；
２５．メチル７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキシラート；
２６．７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボン酸；
２７．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
２８．７−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
２９．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
３０．７−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
３１．７−クロロ−９−イソブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
３２．７−クロロ−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
３３．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，２，９−テトラメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
３４．７−クロロ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
３５．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
３６．７−クロロ−２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
３７．７−クロロ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
３８．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−［６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
３９．７−クロロ−２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
４０．７−クロロ−２−（６−エチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
４１．７−クロロ−２−（５−エチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
４２．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
４３．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリミジン−５−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
４４．７−クロロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
４５．７−クロロ−２−［６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
４６．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
４７．７−クロロ−２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
４８．７−クロロ−２−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
４９．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
５０．７−クロロ−２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド。

一般式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームによって示される方法によって調製することができる。

表現「離脱基」は、下記の点で、電子対の離脱による不均一結合の開裂によって、分子から容易に分離できる基を意味すると理解される。従って、この基は、例えば、置換反応の間に、他の基によって容易に置換させることができる。このような離脱基は、例えば、ハロゲン又は活性化ヒドロキシ基、例えば、メシル、トシル、トリフラート、アセチルなどである。離脱基の例及びまたこれらの調製のための文献は、「ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版、ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ｐ．３１０−３１６に記載されている。

カルボキサミド（ｎ＝０、Ｙ＝ＮＲ_４Ｒ_５）のための合成経路
スキーム１に示されるように、一般式（ＩＩ）（式中、Ｘ及びＲ_１は、前記定義された通りである）の２−オキシインドールを、最初に、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で塩化オキサリルの作用により、次いで、一般式ＨＮＲ_４Ｒ_５（式中、Ｒ_４及びＲ_５は、前記定義された通りである）のアミンの作用により、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_４及びＲ_５は、前記定義された通りである）の２−クロロインドールに転化させる。一般式（ＩＩＩ）の２−クロロインドールを、一般式Ｒ_２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２（式中、Ｒ_２は、前記定義された通りである）の、アルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールアミジンの存在下で、非極性又は極性溶媒、例えば、キシレン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で加熱することによって環化して、一般式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_５は、前記定義された通りである）の化合物にする。

式中、Ｒ_１＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである化合物（Ｉｂ）は、式中、Ｒ_１＝Ｈである化合物（Ｉａ）から、例えば、１，１−ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシトリメチルアミンを使用して、熱トルエンのような溶媒中でのアルキル化反応を経て得ることができる。

式中、Ｒ_１＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである化合物（ＩＩｂ）は、式中、Ｒ_１＝Ｈである化合物（ＩＩａ）から、例えば、硫酸ジアルキルを使用して、文献（Ｇ．Ｗ．Ｒｅｗｃａｓｔｌｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４），３７，２０３３）に記載された手順と同様にしてアルキル化を経て得ることができる。

一般式（ＩＩａ）の２−オキシインドールは、文献で公知であり、市販されている。

カルボン酸エステル（ｎ＝０；Ｙ＝ＯＲ_３）のための合成経路
スキーム２に示されるように、一般式（ＩＶ）（式中、Ｘ及びＲ_１は、前記定義された通りである）の２−クロロインドールを、塩化チオニルで処理し、次いで一般式Ｒ_２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２（式中、Ｒ_２は、前記定義された通りである）の、アルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールアミジンを添加し、最後に、高沸点溶媒、例えば、ジフェニルエーテル中で加熱することによって、ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オン（Ｖ）に転化させる。ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オン（Ｖ）は、また、一般式（ＶＩ）（式中、Ｘ及びＲ_１は、前記定義された通りであり、Ｒは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである）の２−アミノインドールから、これを、一般式Ｒ_２ＣＮ（式中、Ｒ_２は、前記定義された通りである）のシアノアリール又はシアノヘテロアリール誘導体と、塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、極性非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、熱時に反応させることによって得ることができる。

次いで、一般式（Ｖ）（式中、Ｘ、Ｒ_１及びＲ_２は、前記定義された通りである）のピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オンを、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物の存在下で、一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｘ、Ｒ_１及びＲ_２は、前記定義された通りであり、ＯＴｆは、トリフラート基である）のトリフラートに転化させる。最後に、一般式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、前記定義された通りである）のエステルが、例えば、触媒、例えば、酢酸パラジウム、一酸化炭素、ホスフィン型のリガンド、例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン及び一般式Ｒ_３ＯＨ（式中、Ｒ_３は、前記定義された通りである）のアルコールの存在下で、一般式（ＶＩＩ）のトリフラートのカルボニル化反応によって得られる。

一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝０；Ｙ＝ＯＲ_３、Ｒ_１＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｘ、Ｒ_２及びＲ_３は、前記定義された通りである）のエステルは、また、一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝０；Ｙ＝ＮＲ_４Ｒ_５、Ｒ_１＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｘ、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_５は、前記定義された通りである）の対応するアミドから、例えば、Ｒ_４及びＲ_５が、お互いから独立してメチルを表すとき、一般式Ｒ_３ＯＨ（式中、Ｒ_３は前記定義された通りである）のアルコール中で、高温度で、酸、例えば、硫酸の作用により得ることができる。

一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝０；Ｙ＝ＮＲ_４Ｒ_５、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_５は、前記定義された通りである）のアミドは、また、一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝０；Ｙ＝ＯＲ_３、Ｒ_３＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｘ、Ｒ_１及びＲ_２は、前記定義された通りである）のエステルから、例えば、トルエンのような溶媒中で、トリアルキルアルミニウム誘導体の存在下で、一般式ＨＮＲ_４Ｒ_５（式中、Ｒ_４及びＲ_５は、前記定義された通りである）のアミンの作用により得ることができる。

一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝０；Ｙ＝ＯＲ_３、Ｒ_３＝Ｈ、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２は、前記定義された通りである）の酸は、また、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合物中で、塩基、例えば、水酸化リチウム一水和物の存在下で、Ｒ_３＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである対応するエステルの鹸化により得ることができる。

一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝０；Ｙ＝ＮＲ_４Ｒ_５、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_５は、前記定義された通りである）のアミドは、また、当業者に公知の方法に従った、一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝０；Ｙ＝ＯＲ_３及びＲ_３＝Ｈ）の対応する酸と、前記定義された通りの一般式ＨＮＲ_４Ｒ_５のアミンとのカップリングにより得ることができる。

アセトアミド（ｎ＝１、Ｙ＝ＮＲ_４Ｒ_５）のための合成経路
スキーム３に従って、前記定義された通りの一般式（Ｖ）のピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オン誘導体を、高温度で、極性非プロトン溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でハロゲン化剤、例えば、塩化オキサリルを使用することにより、一般式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｘ、Ｒ_１及びＲ_２は、前記定義された通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子である）の４−ハロピリミド［４，５−ｂ］インドールに転化させる。次いで、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、塩基及び金属塩、例えば、銅塩の存在下で、一般式Ｒ’Ｏ（ＣＯ）ＣＨ_２（ＣＯ）ＮＲ_４Ｒ_５（式中、Ｒ_４及びＲ_５は、前記定義された通りであり、Ｒ’は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである）のマロナートと縮合させて、一般式（ＩＸ）（式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ’は、前記定義された通りである）の化合物にすることができる。

最後に、一般構造式（ＩＸ）の誘導体を、メタノール、水及びエーテル性溶媒の混合物中で、例えば、水酸化リチウムを使用することによって鹸化及び脱カルボキシル化して、一般式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_５は、前記定義された通りである）のアミドにすることができる。

酢酸エステル（ｎ＝１；Ｙ＝ＯＲ_３）のための合成経路
一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝１；Ｙ＝ＯＲ_３、Ｒ_１＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ_２及びＲ_３は、前記定義された通りである）のエステルは、一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝１；Ｙ＝ＮＲ_４Ｒ_５、Ｒ_１＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_５は、前記定義された通りである）の対応するアミドから、例えば、Ｒ_４及びＲ_５が、お互いから独立してメチルであるとき、熱アルコール系溶媒中で、酸、例えば、硫酸の作用により得ることができる。

一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝１；Ｙ＝ＯＲ_３、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_１、Ｒ_２は、前記定義された通りである）の酸は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合物中で、塩基、例えば、水酸化リチウム一水和物の存在下で、Ｒ_３＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである対応するエステルから得ることができる。

一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＶ）及び（ＶＩ）の出発物質は、これらの調製方法が記載されていないとき、市販されているか若しくは文献に記載されており又はこの中に記載されている方法若しくは当業者に公知の方法に従って製造することができる。

一般式（ＩＶ）（式中、Ｘ＝Ｈ）の２−クロロインドールは、文献（例えば、Ｈ．Ｄ．Ｈ．Ｓｈｏｗａｌｔｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），４０，４１３；Ｐ．Ｋｕｔｓｃｈｙｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００２），５８，９０２９を挙げることができる）に記載されている。式中、ＸがＨ以外である一般式（ＩＶ）の２−クロロインドールは、一般式（ＩＩｂ）の２−オキシインドールから、フィルスマイヤー型反応条件下で文献（例えば、Ｌ．Ｓｕｎｅｔａｌ．，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．（１９９７），３４，１３９９を挙げることができる）に記載されている方法と同様にし、次いで得られるアルデヒドの酸化によって得ることができる。

一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ_１＝Ｈ）の２−アミノインドールは、文献（例えば、Ａ．Ｓｕｇａｅｔａｌ．，ＪＰ２００２１５５０８３、Ａ．Ｓｕｇａｅｔａｌ．，ＷＯ０１７４８１７；Ｋ．Ｌ．Ｍｕｎｓｈｉｅｔａｌ．，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．（１９７７），１４，１１４５；Ｃ．Ａ．Ｇｒｏｂｅｔａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，（１９６１），４４，１７４８；Ｉ．Ｔ．Ｆｏｒｂｅｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，（１９９２），２７５を挙げることができる）に記載されているか又は文献で公知の方法によって調製される。一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ_１はＨ以外である）のアミノインドールは、式中、Ｘ＝Ｈ及びＲ_１＝Ｍｅの場合で記載されている（Ｒ．Ａ．Ｇｌｅｎｎｏｎｅｔａｌ．，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．（１９７５），１２，１３５）。一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ_１はＨ以外である）のアミノインドールは、一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ_１＝Ｈ）の２−アミノインドールから、文献（例えば、Ｉ．Ｔ．Ｆｏｒｂｅｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，（１９９２），２７５；Ｒ．Ａ．Ｇｌｅｎｎｏｎｅｔａｌ．，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．（１９７５），１２，１３５を挙げることができる）に記載された方法と同様にしてアルキル化反応によって得ることができる。

カルボキサミジンは、文献中で公知であり又はこの中に記載されている方法若しくは当業者に公知の方法、例えば、ニトリルからのカルボキサミジンの製造に従って調製することができる。例えば、Ｊ．Ｋ．Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉｅｔａｌ．，ＥＰ４５５３５６に記載されている、ピラジン−２−カルボキサミジンを挙げることができる。

一般式Ｒ’Ｏ（ＣＯ）ＣＨ_２（ＣＯ）ＮＲ_４Ｒ_５のマロナートは、文献中で公知であり、この中に記載されている方法に従って調製することができる。例えば、Ｗ．Ｓｕｃｒｏｗｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９６８），１０１（１２），４２３０を挙げることができる。

一般式ＨＮＲ_４Ｒ_５のアミンは、市販されているか又は文献中に記載されている。例えば、式中、Ｒ_４及びＲ_５が、アゼチジニル基によって置換されたピペリジニル環を形成するアミンは、文献（Ｐ．Ｃ．Ｔｉｎｇｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００１），１１，４９１）中に記載された方法と同様にして調製することができる。

これらの態様の他のものに従って、本発明の他の主題は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として有用である。

下記の実施例は、本発明の幾つかの化合物の調製を例示する。これらの実施例は、本発明を限定せず、例示するのみである。例示された化合物の番号は、本発明に従った幾つかの化合物の化学構造及び物理的特性を示す、下記の表に示したものを反映する。元素ミクロ分析並びにＩＲ及びＮＭＲスペクトルは、得られた化合物の構造を立証する。

（化合物番号１６）
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−３−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド

１．１．６−クロロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン２０ｇ（０．１１９モル）を、水６００ｍＬの中に導入した。次に、硫酸ジメチル１７ｍＬ（０．１８０モル）及び水酸化ナトリウムペレット７．２ｇ（０．１８０モル）を添加した。この混合物を１００℃で２０分間加熱した。この熱混合物を濾過した。出発オキシインドールを含有する不溶性部分が残った。濾液を氷浴で冷却し、次いでこれを濾過した。白色固体を回収し、これを水で洗浄した。最初の濾過で得られた不溶性部分を、濾液に添加し、次いで硫酸ジメチル１７ｍＬ（０．１８０モル）及び水酸化ナトリウムペレット７．２ｇ（０．１８０モル）を添加した。この混合物を、２０分間１００℃にした。この熱混合物を濾過した。不溶性部分が残った。濾液を氷浴で冷却し、次いでこれを濾過した。白色固体を回収し、これを水で洗浄した。次いで、このサイクルを３回繰り返した。最後に、種々の濾過から得られた固体を一緒にし、これらを、五酸化リンの存在下で真空下で乾燥した。この固体を、溶媒の混合物（石油エーテル／ジクロロメタン：２０／８０）で、中性アルミナゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。

６−クロロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン９．８ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：１１６−１１７℃。

１．２．２−（２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド
塩化オキサリル５．４ｍＬ（６３ミリモル）を、窒素下で、ジクロロメタン１００ｍＬの中に導入した。ジクロロメタン３０ｍＬ中の、工程１．１で得られた６−クロロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン５．０ｇ（２７．５ミリモル）の溶液を、ゆっくり添加した。この混合物を、還流下で４時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで減圧下で濃縮した。窒素下で、残渣をジクロロメタン２００ｍＬ中に溶解し、次いで、この混合物を０℃に冷却した。反応媒体を、ガス状ジメチルアミンで、塩基性ｐＨが得られるまで飽和させた。１５分間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／メタノール：１００／０→９９／１）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。化合物５．０ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：１４６−１４８℃。

１．３．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−３−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
ナトリウム０．３ｇ（１３ミリモル）を、窒素下で、無水エタノール１００ｍＬの中に溶解した。次に、ピリジン−３−カルボキサミジン塩酸塩１．０ｇ（６．３４ミリモル）を添加した。２時間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、これを濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。残渣に、キシレン１００ｍＬ、次いで工程１．２で得られた２−（２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド０．３４ｇ（１．１３ミリモル）を添加した。この混合物を、還流下で１８時間加熱した。次いで、これを冷却し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン、水及び水酸化ナトリウムの（１Ｍ）水溶液を添加した。有機相をデカンテーションし、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：８０／２０→０／１００）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物中で再結晶し、これを濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−３−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド０．１８ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２８３−２８４℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３６６。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：９．８（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｍ，１Ｈ）；８．７（ｍ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．３−７．５（ｍ，３Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；３．５（ｓ，３Ｈ）；３．１（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号１５）
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド

２．１．ピリジン−４−カルボキサミジン
ナトリウム０．４４ｇ（１９ミリモル）を、窒素下で、メタノール１００ｍＬ中に溶解した。次に、メタノール５０ｍＬ中に溶解した、ピリジン−４−カルボキサミジン塩酸塩３．０ｇ（１９ミリモル）を添加した。３０分間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。クロロホルム１５０ｍＬを、この残渣に添加し、混合物を還流下で加熱した。次いで、これをＣｅｌｉｔｅ（商標）上で濾過した。濾液を冷却し、減圧下で濃縮した。
ピリジン−４−カルボキサミジン２．２５ｇが、白色固体の形で得られた。
Ｍ．Ｐ．：１３６−１４０℃。

２．２．７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬ及び１，４−ジオキサン１０ｍＬ中の、実施例１から、工程１．２．に従って得られた、２−（２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド２．７５ｇ（９．４ミリモル）及び工程２．１．に従って得られたピリジン−４−カルボキサミジン４．２ｇ（３４．６ミリモル）の溶液を、１３０℃で６時間加熱した。環境温度に戻した後、化合物が沈殿した。これを濾過によって単離し、酢酸エチルで洗浄した。この固体を、酢酸エチル／メタノール混合物中で再結晶した。次いで、これを、溶媒の混合物（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。白色固体が回収され、これを酢酸エチル／メタノール混合物中で再結晶し、次いで濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド１．１ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２６８−２６９℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３６６。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：８．８（ｄ，２Ｈ）；８．５（ｄ，２Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ）；３．１（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号１８）
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピラジン−２−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド

ナトリウム０．６ｇ（２６ミリモル）を、窒素下で、無水エタノール１５０ｍＬ中に溶解した。次に、ピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩１．２ｇ（７．６ミリモル）を添加した。１時間３０分間攪拌した後、残留する不溶性部分を濾過によって単離し、濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン１５０ｍＬを添加し、この混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣に、キシレン１００ｍＬ、次いで実施例１から、工程１．２．に従って得られた、２−（２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド０．２４ｇ（０．８０ミリモル）を添加した。この混合物を還流下で１８時間加熱した。次いで、これを冷却し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン、水及び水酸化ナトリウムの（１Ｍ）水溶液を添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：８０／２０→０／１００、次いで酢酸エチル／メタノール：１００／０→９５／５）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物を、酢酸エチル／メタノール混合物中で再結晶し、これを濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピラジン−２−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド０．０７０ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２７２−２７３℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３６７。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：９．９（ｓ，ｌＨ）；８．９（ｄ，１Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄｄ，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ）；３．１（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号１４）
７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール

４．１．１−（２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエタノン
塩化オキサリル５．０ｍＬ（５８．２ミリモル）を、窒素下で、ジクロロメタン１２０ｍＬの中に導入した。次に、ジクロロメタン３０ｍＬ中の、実施例１から、工程１．１．に従って得られた、６−クロロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン３．０ｇ（１６．５ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。この混合物を還流下で４時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。窒素下で、残渣をジクロロメタン１５０ｍＬ中に溶解し、この混合物を０℃に冷却した。次に、ピロリジン２．８ｍＬ（３３．８ミリモル）をゆっくり添加した。約１５分間撹拌した後、塩酸の１Ｍ水溶液を、３−４のｐＨにまで添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：９５／５→７０／３０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物中で再結晶し、これを濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
１−（２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエタノン３．３ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：１７４−１７５℃。

４．２．７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール
キシレン６０ｍＬ中の、工程４．１．で得られた１−（２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエタノン１．０ｇ（３．０７ミリモル）及び実施例２から工程２．１．で得られたピリジン−４−カルボキサミジン１．３ｇ（１０．６ミリモル）の溶液を、還流下で５時間加熱した。環境温度に戻した後、この混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン２００ｍＬを添加し、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：９０／１０→０／１００）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。白色固体を回収し、これを、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物中で再結晶し、次いで濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール０．４０ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２５６−２５８℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３９２。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，３００ＭＨｚ）：８．８（ｍ，２Ｈ）；８．５（ｍ，２Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，ｌＨ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；３．９（ｔ，２Ｈ）；３．８（ｔ，２Ｈ）；２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）。

（化合物番号５）
７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド

５．１．２−（２，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド
窒素下で、塩化オキサリル８ｍＬ（９１．７ミリモル）を、ジクロロメタン１５０ｍＬの中に導入した。次に、６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン５．０ｇ（２９．８ミリモル）を少しずつ添加した。この混合物を、環境温度で２時間、次いで還流下で４時間攪拌した。この混合物を冷却し、次いで減圧下で濃縮した。窒素下で、残渣をジクロロメタン１５０ｍＬ中に溶解し、この混合物を０℃に冷却した。この反応媒体を、ガス状ジメチルアミンで、塩基性ｐＨが得られるまで飽和させた。１５分間撹拌した後、塩酸の１Ｍ水溶液を、２−３のｐＨにまで添加した。次に、ジクロロメタン３００ｍＬ及び水１００ｍＬを添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：９０／１０→５０／５０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
２−（２，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド３．２ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２２３−２２４℃。

５．２．７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
窒素下で、ナトリウム０．２ｇ（８．３ミリモル）を、無水エタノール１００ｍＬ中に溶解した。次に、ベンズアミジン塩酸塩１．０ｇ（６．３８ミリモル）を添加した。３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、この混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。この残渣に、トルエン１２０ｍＬ、次いで実施例５から工程５．１．で得られた２−（２，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド０．３０ｇ（１．２ミリモル）を添加した。この混合物を還流下で１８時間加熱した。次いで、これを冷却し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及び水を添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：９５／５→５０／５０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物中で再結晶し、濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド０．０９ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２３２−２３３℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３５１。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ＭＨｚ）：１２．７（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｍ，２Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；７．５−７，６（ｍ，４Ｈ）；７．４（ｄｄ，１Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；３．０（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号４）
６−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド

６．１．５−クロロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１３．３ｇ（０．７９５モル）を、水２００ｍＬの中に導入した。次に、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液１２０ｍＬ及び硫酸ジメチル１１．３ｍＬ（０．１２０モル）を添加した。この混合物を、１２０℃に３０分間加熱した。これを冷却するまで放置し、次いで、水酸化ナトリウム４．８１ｇ（１２０ミリモル）及び硫酸ジメチル１１．３ｍＬ（０．１２０モル）を添加した。この混合物を、１２０℃に３０分間加熱した。これを冷却するまで放置し、この操作をもう一度繰り返した。次に、この反応混合物を濾過し、沈殿を水で洗浄し、五酸化リンの存在下で真空下で乾燥した。ジクロロメタン２５０ｍＬを、濾液に添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。沈殿を、得られた残渣に添加し、集合物を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：９８／２→５０／５０）で、中性アルミナゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。
５−クロロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン３．９ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：１１８−１１９℃。

６．２．２−（２，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド
窒素下で、塩化オキサリル８．１ｍＬ（９２．８ミリモル）を、ジクロロメタン１５０ｍＬの中に導入した。次に、実施例６から工程６．１．で得られた、５−クロロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン３．９ｇ（３０．７ミリモル）を少しずつ添加した。この混合物を、還流下で４時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、窒素下で、ジクロロメタン１２０ｍＬ中に溶解し、この混合物を０℃に冷却した。この反応媒体を、ガス状ジメチルアミンで、塩基性ｐＨが得られるまで飽和させた。１５分間撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。下記のもの、即ち、ジクロロメタン２５０ｍＬ、水１００ｍＬ及び３−４のｐＨにまで塩酸の１Ｍ水溶液を添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：９５／５→５０／５０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。
２−（２，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド１．４５ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２０５−２０６℃。

６．３．６−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
窒素下で、ナトリウム０．３４（１４．８ミリモル）を、無水エタノール１２０ｍＬ中に溶解した。次に、ベンズアミジン塩酸塩２．０ｇ（１２．８ミリモル）を添加した。３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、この混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。この残渣に、キシレン６０ｍＬ、次いで実施例６から工程６．２．で得られた２−（２，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド０．９０ｇ（３ミリモル）を添加した。この混合物を還流下で３時間加熱した。次いで、これを冷却し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及び水を添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：９５／５→５０／５０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物中で再結晶し、濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
６−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド０．５３ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２２２−２２４℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３６５。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：８．７（ｍ，２Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．６−７．５（ｍ，４Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．４（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号２３）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド

７．１２−（２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド
窒素下で、塩化オキサリル７．９ｍＬ（９０．５ミリモル）を、ジクロロメタン１５０ｍＬの中に導入した。次に、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン６．０ｇ（４５ミリモル）を少しずつ添加した。この混合物を、環境温度で４時間攪拌した。次に、固体を濾過し、ジクロロメタン１５０ｍＬ中に溶解した。この混合物を０℃に冷却した。この反応媒体を、ガス状ジメチルアミンで、塩基性ｐＨが得られるまで飽和させた。５分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：９５／５→５０／５０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。
２−（２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド２．４６ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：１９７−１９８℃。

７．２．Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
窒素下で、ナトリウム０．４０ｇ（１７．４ミリモル）を、メタノール１００ｍＬ中に溶解した。次に、ベンズアミジン塩酸塩２．７２ｇ（１７．４ミリモル）を添加した。３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、この混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。この残渣に、キシレン１００ｍＬ、次いで実施例７から工程７．１．で得られた２−（２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド１．５２ｇ（６．１ミリモル）を添加した。この混合物を還流下で５時間加熱した。次いで、これを冷却し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及び水を添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：９０／１０→７０／３０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を含有する画分を、沈殿が出現するまで、減圧下で濃縮した。これを濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド１．３６ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２１８−２１９℃。
ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３１７。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ＭＨｚ）：１２．６（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｍ，２Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；７．６−７．５（ｍ，５Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；２．９（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号１）
Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド

窒素下で、トルエン１２０ｍＬ中の、実施例７から工程７．２で得られたＮ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド０．４０ｇ（１．３ミリモル）及び１，１−ジメトキシトリメチルアミン１ｍＬ（７．５ミリモル）を、還流下で６時間加熱した。次に、この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：１００／０→５０／５０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物を含有する画分を一緒にし、減圧下で濃縮した。この化合物を、酢酸エチル中で再結晶し、濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド０．３３ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：１９３−１９５℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３３１。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：８．７（ｍ，２Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．６−７．５（ｍ，５Ｈ）；７．４（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．４（ｓ，３Ｈ）；３．１（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号３）
７−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド

９．１．６−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１０．０ｇ（６６．５ミリモル）を、水２００ｍＬの中に導入した。次に、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液１２０ｍＬ及び硫酸ジメチル１１．３ｍＬ（１２０ミリモル）を添加した。この混合物を１２０℃に４０分間加熱した。環境温度に戻した後、ジクロロメタン１５０ｍＬ及び水を添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：９８／２→８０／２０）で、中性アルミナゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物を、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
６−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン５．１ｇが、黄色みを帯びた化合物の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：１００−１０１℃。

９．２．２−（２−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド
窒素下で、塩化オキサリル５．０ｍＬ（５８．２ミリモル）を、ジクロロメタン１２０ｍＬの中に導入した。次に、実施例９から工程９．１で得られた、６−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン４．２ｇ（２５．４ミリモル）の溶液を少しずつゆっくり添加した。この混合物を、還流下で４時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで減圧下で濃縮した。窒素下で、残渣をジクロロメタン１２０ｍＬ中に溶解し、この混合物を０℃に冷却した。この反応媒体を、ガス状ジメチルアミンで、塩基性ｐＨが得られるまで飽和させた。１５分間撹拌した後、塩酸の１Ｍ水溶液を、３−４のｐＨにまで添加した。次に、ジクロロメタン１００ｍＬを添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：９５／５→５０／５０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を含有する画分を、沈殿が出現するまで、減圧下で濃縮した。これを濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
２−（２−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド３．５ｇが、白色化合物の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：１７５−１７７℃。

９．３．７−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
窒素下で、ナトリウム０．２８ｇ（１２．１７ミリモル）を、メタノール１２０ｍＬ中に溶解した。次に、ベンズアミジン塩酸塩１．８９ｇ（１２．０７ミリモル）を添加した。３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、この混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。この残渣に、キシレン５０ｍＬ、次いで実施例９から工程９．２．で得られた２−（２−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド０．８０ｇ（２．８ミリモル）を添加した。この混合物を還流下で６時間加熱した。次いで、これを冷却し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及び水を添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：９８／２→９０／１０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を含有する画分を、沈殿が出現するまで、減圧下で濃縮した。これを濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた化合物を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物中で再結晶し、濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
７−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド０．４０ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２２９−２３１℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３４９。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ＭＨｚ）：８．６（ｍ，２Ｈ）；７．９（ｄｄ，１Ｈ）；７．７（ｄｄ，１Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；３．０（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号２４）
エチル７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキシラート

無水エタノール８０ｍＬ中の、実施例１６に従って得られた、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド１．６ｇ（４．４ミリモル）及び硫酸２．５ｍＬの溶液を、還流下で４８時間加熱した。この混合物を環境温度まで冷却し、減圧下で部分的に濃縮した。次に、砕いた氷及びジクロロメタンを添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：１００／０→８０／２０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を含有する画分を、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサンによって溶解し、濾過によって回収し、ペンタンで洗浄した。
エチル７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキシラート０．４６ｇが、白色化合物の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：１３９−１４０℃。
ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３６６。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：８．８（ｄ，１Ｈ）；８．６（ｍ，２Ｈ）；７．６−７，５（ｍ，４Ｈ）；７．３（ｄｄ，１Ｈ）；４．７（ｑ，２Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；１．６（ｔ，３Ｈ）。

（化合物番号１１）
７−クロロ−９−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール

トルエン３０ｍＬに、トリメチルアルミニウムの溶液（トルエン中２Ｍ）４ｍＬ（８ミリモル）を、アルゴン下で添加した。この溶液を０℃に冷却し、次いで、４−メチルピペラジン０．８０ｇ（８ミリモル）を、少しずつ添加した。撹拌を、環境温度で１時間続けた。次に、実施例１０で得られたエチル７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキシラート０．４６ｇ（１．２０ミリモル）を添加した。反応媒体を還流下で３時間加熱した。この溶液を約０℃に冷却し、次いで、水を滴下により添加した。次に、ジクロロメタン、次いで水酸化ナトリウムの濃厚溶液を添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：５０／５０、次いで純粋な酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール：９５／５）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を含有する画分を、減圧下で濃縮した。白色化合物０．５４ｇが単離された。この化合物に、ジクロロメタン及びプロパン−２−オール中の塩酸の０．１Ｎ溶液１３ｍＬを添加した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール中で再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた化合物に、ジクロロメタン次いで水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液を添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／メタノール：９８／２→９０／１０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を含有する画分を、減圧下で濃縮した。得られた化合物を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物中で再結晶し、これを濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
７−クロロ−９−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール０．４３ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２３６−２３８℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝４２０。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：８．８（ｍ，２Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．６−７．５（ｍ，４Ｈ）；７．３（ｄｄ，１Ｈ）；４．１（ｍ，２Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）；２．７（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号２１）
２−（７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド

１２．１．エチル２−アミノ−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
窒素下で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％で）２．５ｇ（６２．５ミリモル）を、テトラヒドロフラン２００ｍＬの中に導入した。この混合物を０℃に冷却し、エチル２−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート１４．８９ｇ（６２．３８ミリモル）を、少しずつ添加した。０℃で１時間撹拌した後、ヨードメタン３．９ｍＬ（６２．６ミリモル）を添加し、この混合物を環境温度で１２時間撹拌した。無水エタノール３ｍＬを添加し、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：９８／２→８０／２０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を含有する画分を、減圧下で濃縮した。
エチル２−アミノ−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート５．９ｇが、固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：１５５−１５７℃。

１２．２．７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−３，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オン
窒素下で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％で）０．３２ｇ（８ミリモル）を、テトラヒドロフラン１００ｍＬの中に導入した。この混合物を０℃に冷却し、実施例１２から工程１２．１．で得られた、エチル２−アミノ−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート２．０ｇ（７．９１ミリモル）を添加した。０℃で４０分間撹拌した後、冷却浴を取り除き、４−シアノピリジン２ｇ（１９．２ミリモル）を添加した。次に、この混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この混合物を環境温度に冷却し、次いでこれを減圧下で濃縮した。残渣に、ジクロロメタン、水及び水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液を添加した。この混合物を２時間攪拌した。不溶性画分を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で及び五酸化リンの存在下でオーブン内で乾燥した。
７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−３，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オン１．５５ｇが、固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：＞３００℃。

１２．３．４，７−ジクロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール
窒素下で０℃で、塩化オキサリル１４ｍＬ（１６０ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍＬにゆっくり添加した。３０分間撹拌した後、実施例１２の工程１２．２．で得られた、７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−３，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オン１．５５ｇ（５ミリモル）を、０℃で添加した。冷却浴を取り除き、この混合物を８０℃に１８時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、砕いた氷の上に注いだ。次に、ジクロロメタン及び水酸化ナトリウムの３０％水溶液を添加した。撹拌した後、有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中に部分的に溶解した。不溶性画分を濾過によって分離し、濾液を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：８０／２０→５０／５０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を含有する画分を、不溶性画分と一緒にし、次いでこれらを減圧下で部分的に濃縮した。沈殿を濾過によって回収し、次いでこれをジエチルエーテルで洗浄した。
４，７−ジクロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール０．８３ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２７２−２７４℃。

１２．４．エチル２−（７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパノアート
窒素下で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％で）０．５５ｇ（１３．７ミリモル）を、１，４−ジオキサン１５０ｍＬの中に導入した。この混合物を０℃に冷却し、エチル３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパノアート２．２ｇ（１３．８ミリモル）をゆっくり添加した。０℃で４０分間撹拌した後、実施例１２から工程１２．３．で得られた、４，７−ジクロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール０．８３ｇ（２．５２ミリモル）を添加し、次いで、冷却浴を取り除いた。次に、ヨウ化銅２．５ｇ（１３．１ミリモル）を添加し、この混合物を還流下で６時間加熱した。この混合物を環境温度に冷却し、減圧下で濃縮した。次に、ジクロロメタン、水及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加した。撹拌した後、有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（酢酸エチル／メタノール：１００／０→９０／１０、次いで２％アンモニアの添加）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を含有する画分を、減圧下で部分的に濃縮した。沈殿を濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
エチル２−（７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパノアート０．７９ｇが、黄色みを帯びた固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２２４−２２６℃。

１２．５．２−（７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
５０℃で４時間かけて、工程１２．４で得られた、エチル２−（７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパノアート０．７９ｇ（１．８５ミリモル）の溶液を、水１０ｍＬ、テトラヒドロフラン５０ｍＬ及びメタノール５０ｍＬの混合物中で、水酸化リチウム一水和物１．４ｇ（３３．３ミリモル）と共に撹拌した。この混合物を環境温度に冷却し、減圧下で濃縮した。水中の３５％塩酸の溶液をゆっくり添加し、５分間撹拌した。次に、３０％水酸化ナトリウム水溶液を、塩基性ｐＨにまでゆっくり添加した。ジクロロメタンを添加した。有機相をデカンテーションした。水性相をジクロロメタンで抽出した。有機相を一緒にし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（酢酸エチル／メタノール：１００／０→９０／１０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を含有する画分を、減圧下で濃縮した。この固体を、酢酸エチル／メタノール混合物中で再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄した。
２−（７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．１９ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２３１−２３２℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３８０。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６，２００ＭＨｚ）：８．８（ｍ，２Ｈ）；８．４（ｍ，２Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７，４（ｄｄ，１Ｈ）；４．５（ｓ，２Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；２．９（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号１９）
２−（７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド

１３．１．２，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド
窒素下で、オキシ塩化リン２７ｍＬ（２９２ミリモル）を、０℃で、ジクロロメタン１９０ｍＬ中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８ｍＬ（３６６ミリモル）に、滴下により添加した。この混合物を環境温度で２時間撹拌した。これを０℃に冷却し、６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン２４．５ｇ（１４６ミリモル）を、少しずつ添加した。この混合物を、環境温度で４時間攪拌した。これを０℃に冷却し、塩化オキサリル１２．７ｍＬ（１４６ミリモル）を添加した。次に、これを環境温度で１２時間攪拌した。この混合物を冷却し、水２５０ｍＬを添加した。有機相をデカンテーションし、水で（３回）洗浄した。固体が、有機相から沈殿した。これを濾過によって回収し、減圧下で五酸化リンの存在下で乾燥した。水性相を一緒にし、約７時間攪拌した。固体が、水性相から沈殿した。これを濾過によって回収し、これをまた、減圧下で五酸化リンの存在下で乾燥した。２個の沈殿を一緒にし、２，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド１６ｇが、白色／ベージュ色固体の形で得られた。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６，２００ＭＨｚ）：９．９（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）。
１３．２．２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド
工程１３．１で得られた２，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド１１ｇ（５２ミリモル）、硫酸ジメチル１４．７ｍＬ（１５５ミリモル）、硫酸水素テトラメチルアンモニウム０．６２ｇ（１．８ミリモル）、ジクロロメタン７７０ｍＬ及び水１２０ｍＬ中の炭酸カリウム２７．４ｇ（２５８ミリモル）の溶液を、還流下で２時間攪拌した。この混合物を環境温度に冷却した。有機相をデカンテーションした。水性相をジクロロメタンで抽出した。有機相を一緒にし、水で、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル中で滴定した。これを濾過によって回収し、少量のメタノールを含有するジクロロメタン中に溶解した。不溶性画分を濾過によって分離した。濾液を部分的に濃縮した。固体が沈殿し、濾過によって回収した。不溶性画分及び固体を一緒にした。
２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド８．５ｇが、薄ベージュ色固体の形で得られた。
Ｍ．Ｐ．：１６６−１６８℃。

１３．３．２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
実施例１３から工程１３．２．に従って得られた、２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド１０．５ｇ（４６ミリモル）を、ジオキサン１８０ｍＬ及び２−メチル−２−ブテン４５ｍＬの中に導入した。水１２０ｍＬ中の、塩化ナトリウム２０ｇ（２２１ミリモル）及びリン酸一ナトリウム２０ｇ（１４５ミリモル）の溶液を、ゆっくり添加した。この混合物を２時間攪拌し、次いで、水３０ｍＬ中の、塩化ナトリウム５ｇ（５５ミリモル）及びリン酸一ナトリウム５ｇ（３６ミリモル）の溶液を添加した。この混合物を２時間攪拌し、次いで、水２０ｍＬ中の、塩化ナトリウム３ｇ（３３ミリモル）及びリン酸一ナトリウム３ｇ（２２ミリモル）の溶液を添加した。この混合物を３時間攪拌した。酢酸エチル２００ｍＬを添加し、これを一晩撹拌した。不溶性画分を濾過によって回収し、水で洗浄した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、１Ｍ水酸化ナトリウムで抽出した。水性相を冷却し、次いで６Ｎ塩酸によって、２−３のｐＨにまで酸性にした。固体が沈殿した。これを濾過によって回収し、水で洗浄した。これを不溶性画分と一緒にし、これらを減圧下で五酸化リンの存在下で乾燥した。
２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸８．７ｇが、黄色みを帯びた白色固体の形で得られた。
Ｍ．Ｐ．：２４３−２４５℃。

１３．４．７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−３，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オン
実施例１３から工程１３．３．に従って得られた、２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸１２ｇ（４９ミリモル）を、ジオキサン１７０ｍＬの中に導入した。塩化チオニル５８ｍＬ（７９０ミリモル）をゆっくり添加し、この混合物を７０℃に５時間加熱した。これを環境温度に冷却し、この混合物を減圧下で濃縮した。トルエンを添加し、次いでこの混合物を減圧下で濃縮した（２回）。次に、ジオキサン３００ｍＬを添加し、この混合物を０℃に冷却し、ジオキサン２００ｍＬ中のベンズアミジン２５ｇ（２０８ミリモル）の溶液を、急速に添加した。この混合物を環境温度で１２時間攪拌した。水５０ｍＬ及びジクロロメタン３００ｍＬを添加した。有機相をデカンテーションし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。橙色油３０ｇが得られた。この油１５ｇを取り、ジフェニルエーテル３００ｍＬに添加した。この混合物を２００℃で４時間加熱した。これを冷却し、不溶性画分を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。これをジオキサン４００ｍＬの中に注ぎ、還流下で加熱した。固体を、熱時濾過によって回収し、ジオキサンで洗浄した。これを、減圧下で五酸化リンの存在下で乾燥した。
７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−３，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オン６．５ｇが得られた。
Ｍ．Ｐ．：＞３００℃。

１３．５．４−ブロモ−７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール
アセトニトリル１５０ｍＬ中の、工程１３．４．で得られた、７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−３，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オン１．５ｇ（４．８ミリモル）の溶液を、オキシ臭化リン４．０ｇ（１３．９ミリモル）及び炭酸カリウム２．０ｇ（１４．５ミリモル）の存在下で、還流下に１８時間加熱した。この混合物を環境温度に冷却し、溶液を砕いた氷の上に注いだ。ジクロロメタン及び炭酸カリウムの飽和水溶液を添加した。有機相を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）上で濾過し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（シクロヘキサン／ジクロロメタン：１００／０→５０／５０）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を含有する画分を、減圧下で濃縮した。
４−ブロモ−７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール１．１ｇが、ピンク色を帯びた白色固体の形で単離された。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：８．５−８．４（ｍ，２Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；７．５−７．２（ｍ，５Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）。

１３．６．エチル２−（７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパノアート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％で）０．４ｇ（１０ミリモル）を、ペンタンで洗浄し、次いで、１，４−ジオキサン５０ｍＬを窒素下で添加した。この混合物を０℃に冷却し、エチル３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパノアート１．５ｇ（９．４ミリモル）を滴下により添加した。この混合物を環境温度で３０分間撹拌した後、工程１３．５．で得られた、４−ブロモ−７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール０．８０ｇ（２．１５ミリモル）及びヨウ化銅０．８０ｇ（４．２ミリモル）を逐次的に添加した。この溶液を２０時間還流させた。これを環境温度に冷却し、ジクロロメタン及び水を添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：１００／０→９５／５）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を含有する画分を、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを含有するジクロロメタン中に溶解した。この混合物を、沈殿が出現するまで部分的に濃縮した。これを濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。
少量の２−（７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含有する、エチル２−（７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパノアート１．０３ｇが、固体の形で単離された。

１３．７．２−（７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
テトラヒドロフラン３０ｍＬ、メタノール３０ｍＬ及び水５ｍＬの混合物中の、工程１３．６で得られたエチル２−（７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパノアート１．０３ｇ（２．３ミリモル）、水酸化リチウム０．８０ｇ（１９ミリモル）の溶液を、５０℃で２時間加熱した。この混合物を環境温度に冷却し、次いでこれを減圧下で濃縮した。ジクロロメタン、水及び塩酸の１Ｍ水溶液を添加した。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：１００／０→９５／５）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を含有する画分を、減圧下で濃縮した。この残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物中で再結晶し、これを濾過によって回収し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で五酸化リンの存在下で乾燥した。
２−（７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．４８ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：１８５−１８７℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３７９。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：８．６（ｍ，２Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｍ，４Ｈ）；７．４（ｍ，１Ｈ）；４．４（ｓ，２Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；３．３（ｓ，３Ｈ）；３．０（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号２５）
メチル７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキシラート

１４．１．７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
窒素下で及び０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物２．５ｍＬ（１４．５６ミリモル）を、ジクロロメタン１００ｍＬ中の、実施例１３から工程１３．４．で得られた、７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−３，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オン３．０ｇ（９．７ミリモル）及びピリジン４．３ｍＬ（３８．８ミリモル）の溶液に、滴下により添加した。この混合物を、０℃で１５分間、次いで環境温度で４時間撹拌した。ジクロロメタン、水及び０．１Ｎ塩酸溶液を添加した。有機相をデカンテーションし、水性相をジクロロメタンで抽出した。有機相を一緒にした。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート３．９ｇが、黄色みを帯びた白色固体の形で得られ、これをこのまま次の工程で使用した。

１４．２．メチル７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍＬ及びメタノール１９ｍＬ中の、実施例１４から工程１４．１．で得られた、７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート２．５ｇ（５．７ミリモル）、トリエチルアミン２．２ｍＬ（１４．８ミリモル）、酢酸パラジウム３０ｍｇ（０．１３ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン９０ｍｇ（０．２２ミリモル）の溶液を、一酸化炭素雰囲気下で７０℃で加熱した。この溶液を冷却し、不溶性画分を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、次いで、これを減圧下でトルエンと共に共蒸発させた。この残渣に、ジクロロメタン及び水を添加した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（シクロヘキサン／ジクロロメタン：５０／５０→０／１００）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を含有する画分を、減圧下で濃縮した。
７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキシラート０．５８ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：１９２−１９３℃。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：８．７（ｄ，１Ｈ）；８．６（ｍ，２Ｈ）；７．５−７．４（ｍ，４Ｈ）；７．３（ｄｄ，ｌＨ）；４．１（ｓ，３Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号２６）
７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボン酸

テトラヒドロフラン５０ｍＬ、メタノール２０ｍＬ及び水１０ｍＬの混合物中の、実施例１４から工程１４．２で得られた７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキシラート０．５７ｇ（１．６２ミリモル）及び水酸化リチウム一水和物３００ｍｇ（７．１ミリモル）の溶液を、環境温度で１２時間撹拌した。１Ｎ塩酸の溶液を、約１のｐＨにまで添加した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた沈殿を濾過によって回収した。これを水次いでジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で五酸化リンの存在下で乾燥した。
７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボン酸０．５ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２０８−２０９℃。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６，２００ＭＨｚ）：８．６−８．４（ｍ，３Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．５−７．４（ｍ，３Ｈ）；７．３（ｄｄ，１Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号２）
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド

テトラヒドロフラン１００ｍＬ中の、実施例１５に従って得られた、７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボン酸０．６０ｇ（１．８ミリモル）及びカルボニルジイミダゾール０．４５ｇ（２．７ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下で７０℃で３時間加熱した。この混合物を環境温度に冷却し、反応媒体を、ガス状ジメチルアミンで、塩基性ｐＨが得られるまで飽和させ、次いでこれを環境温度で１２時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。次に、ジクロロメタン及び０．５Ｎ塩酸溶液を添加した。有機相を、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／メタノール：１００／０→９５／５）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を含有する画分を、減圧下で濃縮した。この固体を酢酸エチル中で再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄した。
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド０．３３ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２１１−２１３℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３６５。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：８．７（ｍ，２Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；８．６−８．５（ｍ，４Ｈ）；７．３（ｄｄ，１Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；３．４（ｓ，３Ｈ）；３．１（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号２８）
７−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍＬ中の、６−メトキシピリジン−３−カルボキサミジン４９０ｍｇ（３．２４ミリモル）及び実施例１から、工程１．２．で得られた、２−（２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド３００ｍｇ（１．０ミリモル）の溶液を、１３０℃で２時間加熱した。この溶液を冷却した。沈殿を濾過によって回収し、これを１，４−ジオキサンで洗浄し、減圧下で乾燥した。これを、溶媒の混合物（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物を酢酸エチル／メタノール混合物中で再結晶し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
７−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド０．２２ｇが、白色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２６７−２６８℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３９６。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：９．４５（ｄ，１Ｈ）；８，７５（ｄｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．１（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号４１）
７−クロロ−２−（５−エチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬ中の、５−エチルピリジン−３−カルボキサミジン８２０ｍｇ（５．５０ミリモル）及び実施例１から、工程１．２．で得られた、２−（２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド４００ｍｇ（１．３４ミリモル）の溶液を、１３０℃で３時間加熱した。この溶液を冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、これを水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：９０／１０→８０／２０、次いで酢酸エチル／メタノール：１００／０→９５／５）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物をジクロロメタン／酢酸エチル混合物中で再結晶し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
７−クロロ−２−（５−エチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド０．１８ｇが、薄黄色固体の形で単離された。
Ｍ．Ｐ．：２１８−２１９℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３９４。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：９．４５（ｄ，１Ｈ）；８．６０（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）：７．４（ｄｄ，１Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｑ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。

（化合物番号４８）
５−（７−クロロ−４−ジメチルカルバモイル−９−メチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）−２，３−ジメチル−ピリジニウムクロリド

ｏ−キシレン５０ｍＬ中の、５，６−ジメチルピリジン−３−カルボキサミジン９３０ｍｇ（６．２３ミリモル）及び実施例１から、工程１．２．で得られた、２−（２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド６００ｍｇ（２．０１ミリモル）の溶液を、還流下で５時間加熱した。この溶液を冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：８０／２０→０／１００、次いで酢酸エチル／メタノール：１００／０→９５／５）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させた後、白色固体３４０ｍｇ（０．８６ミリモル）を回収した。これをジクロロメタン中に溶解し、イソプロパノール中の５−６Ｎ塩酸溶液０．３５ｍＬ（１．７３ミリモル）を添加した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を無水エタノール中で再結晶した。これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
５−（７−クロロ−４−ジメチルカルバモイル−９−メチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）−２，３−ジメチル−ピリジニウムクロリド０．３０ｇが単離された。
Ｍ．Ｐ．：２８５−２８９℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３９４。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：９．４（ｓ，１Ｈ）；９．０５（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号４９）
３−（７−クロロ−４−ジメチルカルバモイル−９−メチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリニウムクロリド

ｏ−キシレン７０ｍＬ中の、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキサミジン２．４０ｇ（１３．７ミリモル）及び実施例１から、工程１．２．で得られた、２−（２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド８００ｍｇ（２．６７ミリモル）の溶液を、還流下で５時間加熱した。この溶液を冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：９０／１００→０／１００）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させた後、白色固体８７０ｍｇ（２．０７ミリモル）を回収した。これをジクロロメタン中に溶解し、イソプロパノール中の５−６Ｎ塩酸溶液０．８３ｍＬ（４．１４ミリモル）を添加した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を無水エタノール中で再結晶した。これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
３−（７−クロロ−４−ジメチルカルバモイル−９−メチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリニウムクロリド０．７５ｇが単離された。
Ｍ．Ｐ．：２８９−２９１℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝４２０。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：９．３５（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；２．９５−２．８０（ｍ，７Ｈ）；１．９５−１．６５（ｍ，４Ｈ）。

（化合物番号５０）
４−（７−クロロ−４−ジメチルカルバモイル−９−メチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）−２，６−ジメチルピリジニウムクロリド

ｏ−キシレン３０ｍＬ中の、２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキサミジン０．７８ｇ（５．２３ミリモル）及び実施例１から、工程１．２．で得られた、２−（２，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド７００ｍｇ（２．３４ミリモル）の溶液を、還流下で５時間加熱した。この溶液を冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及び水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液を添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶媒の混合物（ジクロロメタン／酢酸エチル：８０／２０→０／１００、次いで酢酸エチル／メタノール：１００／０→９５／５）で、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させた後、白色固体５４０ｍｇ（１．３７ミリモル）を回収した。これをジクロロメタン中に溶解し、イソプロパノール中の５，６Ｎ塩酸溶液０．５５ｍＬ（２．７４ミリモル）を添加した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を無水エタノール中で再結晶した。これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
４−（７−クロロ−４−ジメチルカルバモイル−９−メチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）−２，６−ジメチル−ピリジニウムクロリド０．６９ｇが単離された。
Ｍ．Ｐ．：２８８−２９２℃。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ^＋Ｈ＝３９４。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，２００ＭＨｚ）：８．５０（ｓ，２Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｓ，６Ｈ）。

下記の表１に、本発明の幾つかの化合物の化学構造及び物理的特性を示す。

この表の「塩」欄に於いて、「−」は、遊離塩基形での化合物を表し、一方、「ＨＣｌ」は、塩酸塩形での化合物を表し、括弧内の比は酸／塩基比である。

本発明の化合物を、薬理学的試験に付した。これにより、治療的活性を有する物質としてのこれらの利点が示された。

末梢ベンゾジアゼピン受容体（ｐ又はＰＢＲサイト）への［^３Ｈ］Ｒｏ５−４８６４の結合の研究
ｐ又はＰＢＲサイト（ベンゾジアゼピンへの末梢型結合のサイト）のための本発明の化合物の親和性を決定した。

ｐサイト受容体は、［^３Ｈ］Ｒｏ５−４８６４の存在下でインキュベーションしたラット腎臓膜中で選択的に標識することができる。本発明の化合物は、これらの受容体のためのこれらの親和性に関するインビトロ研究の主題であった。

使用した動物は、体重１８０から３００ｍｇの雄スプレーグ−ドーリーラット（ＩｆｆａＣｒｅｄｏ）であった。断頭した後、腎臓を取り出し、この組織を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）ホモジナイザーを使用して２分間、最大速度の６／１０で、５０ｍＭＮａ２ＨＰＯ４リン酸緩衝液３５体積中で、ＮａＨ_２ＰＯ_４によって７．５に調節したｐＨで、４℃で均質化した。この膜ホモジネートを、ガーゼの上で濾過し、緩衝液で１０倍に希釈した。

［^３Ｈ］Ｒｏ５−４８６４（比活性：７０−９０Ｃｉ／ミリモル；ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）を、０．５ｎＭの濃度で、この膜ホモジネート１００μＬの存在下で、試験すべき化合物を含有する緩衝液１ｍＬの最終体積中でインキュベーションした。

０℃で３時間のインキュベーションの後、膜を、冷（０℃）インキュベーション緩衝液４．５ｍＬで２回洗浄したＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂ（商標）フィルター上で濾過することによって回収した。フィルターによって保持された放射能の量を、液体シンチグラフィーによって測定した。

研究したそれぞれの化合物濃度について、［^３Ｈ］Ｒｏ５−４８６４の結合の阻害パーセンテージ、次いでＩＣ_５０濃度、即ち、特異結合の５０％を阻害する濃度を決定した。

本発明の最も活性の化合物のＩＣ_５０は、１ｎＭから２００ｎＭの範囲内の値を有していた。

下記の表２に、本発明に従った幾つかの化合物のＩＣ_５０値を示す。

従って、本発明の化合物は、末梢型ベンゾジアゼピン受容体のための親和性を有するリガンドであった。

４日齢ラットに於ける顔面神経を切開した後の運動ニューロンの生存の神経栄養性活性試験の研究
未熟ラットに於ける顔面神経の損傷の後、顔面核の運動ニューロンは、断片化によるニューロン死を受けた。神経生存率を、組織学的方法及びニューロンカウントを使用して評価した。

４日齢未熟ラットに、ペンタバルビタールによって（ｉ．ｐ．経路により３ｍｇ／ｋｇ）麻酔をかけた。右顔面神経を露出し、茎乳突孔からこの出口で切断した。目覚めた後、若いラットをこれらの母親に戻し、口又は腹腔内経路を経て、１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量で、１日１から２回投薬で７日間治療した。

損傷から７日後に、動物を断頭し、脳をイソペンタン中で−４０℃で凍結させた。全部の顔面神経をクリオスタット（ｃｒｙｏｓｔａｔ）で１０μｍ区画に切断した。運動ニューロンをクレシルバイオレットで着色し、Ｈｉｓｔｏ（商標）ソフトウエア（Ｂｉｏｃｏｍ（商標））を使用してカウントした。

このモデルに於いて、本発明の最も活性の化合物は、ニューロン生存率を約１０から４０％ほど増加させた。

下記の表３に、このモデルに於ける、本発明に従った幾つかの化合物についての結果を示す。

この試験の結果は、本発明の最も活性の化合物が、神経再生を促進することを示している。

従って、本発明の化合物は、末梢型ベンゾジアゼピン受容体が含まれる病状を予防又は治療することを意図した医薬を製造するために使用することができる。

これらの医薬は、治療に於いて、特に、種々の型の末梢性ニューロパシー、例えば、外傷性又は虚血性ニューロパシー、糖尿病性、感染性、アルコール性、医薬性又は遺伝性ニューロパシー並びにまた運動ニューロン疾患、例えば、脊椎筋萎縮症及び筋萎縮性側索硬化症の治療及び／又は予防に於いて、これらの適用を見出す。これらの医薬は、また、急性型、例えば、脳血管発作並びに頭蓋及び骨髄外傷の又は慢性型、例えば、自己免疫疾患（多発硬化症）、アルツハイマー病、パーキンソン病及び神経栄養性因子の投与が治療的効果を有する全ての他の疾患の、中枢神経系の神経変性疾患の治療に於いて適用を見出す。

本発明の化合物は、また、不安、てんかん又は睡眠障害の予防及び／又は治療用を意図している医薬を製造するために使用することができる。これは、ｐ又はＰＢＲサイトのリガンドが、ミトコンドリア膜の外側から内側へのコレステロールの移動を促進することによって、ニューロステロイド（ｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄ）、例えば、プレグネノロン、デヒドロエピアンドロステロン及び３−α−ヒドロキシ−５−α−プレグナン−２０−オンの産生を刺激するためである。これらのニューロステロイドは、ＧＡＢＡ_Ａ−クロリドチャンネルマクロ分子錯体の活性を変調し、そうして不安解消性、抗痙攣性及び鎮静性活性をもたらし得る。

本発明の化合物は、また、急性又は慢性腎不全、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、心臓虚血及び心不全、心筋梗塞、下肢の虚血、冠状血管痙攣、アンギナポイトリニアス（ａｎｇｉｎａｐｏｉｔｒｉｎｅｏｕｓ）、心臓弁に付随する病状、炎症性心臓疾患、心臓毒性投薬に起因する又は心臓手術の結果としての二次的影響、アテローム硬化症及びこの血栓塞栓合併症、再狭窄、移植拒絶、平滑筋細胞の不正増殖又は移動に関する状態のための治療に於いて使用することができる。

更に、文献からの最近のデータは、末梢型ベンゾジアゼピン受容体が、細胞増殖及び癌化プロセスの調節に於いて基本的役割を演じることができたことを示している。一般的に、正常組織との比較に於いて、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の増加した密度が、種々の型の腫瘍及び癌に於いて観察されている。

ヒト星状細胞腫に於いて、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の発現レベルは、腫瘍の悪性度、増殖指数及び患者の生存率と相関している。ヒト脳腫瘍に於いて、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の数の増加は、医学画像形成に於ける診断指標として並びに末梢型ベンゾジアゼピン受容体のリガンドから及び細胞増殖抑制性医薬から形成される結合体のための治療標的として使用される。末梢型ベンゾジアゼピン受容体の高い密度は、また、卵巣癌及び乳癌に於いて観察される。後者に関して、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の発現レベルが、腫瘍の攻撃潜在力に結びついていること、更に、末梢型ベンゾジアゼピン受容体作用薬の存在が、乳癌腺（ｍａｍｍａｒｙｃａｎｃｅｒｌｉｎｅ）の成長を刺激することが示された。

癌化プロセスに於ける末梢型ベンゾジアゼピン受容体の有害な機能を示唆する、これらの結果の組合せは、これらの影響を阻止することができる、末梢型ベンゾジアゼピン受容体について特異的な合成リガンドについての研究のための関連原理を構成する。

従って、この化合物は腫瘍及び癌を治療するために使用することができる。

末梢型ベンゾジアゼピン受容体は、また、皮膚内に存在し、これに関して、本発明に従って使用することができる化合物は、皮膚ストレスの予防又は治療のために使用することができる。

用語「皮膚ストレス」は、このストレスを起こす試薬に無関係に、特に、表皮に対して損傷を起こし得る種々の状態を意味すると理解される。この試薬は、身体に対して内部的及び／又は外部的であってよく、例えば、化学的若しくはラジカル的試薬又は紫外線のように外部的であってよい。

従って、本発明に従って使用することができる化合物は、皮膚刺激、乾燥斑、紅斑、知覚不全感覚、熱感覚、皮膚及び／若しくは粘液膜の痒み又は加齢を予防し、これらと闘うことを意図しており、また、皮膚障害、例えば、乾癬、痒疹疾患、ヘルペス、光線皮膚症、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、苔癬、痒疹、痒疹症、昆虫刺傷に於いて、コラーゲン成熟の線維症及びその他の障害に於いて又は湿疹のような皮膚科学的状態に於いて使用することができる。

本発明の化合物は、また、慢性炎症性疾患、特に、関節リウマチ及び肺炎症性疾患、特に、喘息、急性呼吸窮迫症（ＡＲＤＳ）並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、気管支肺疾患、肺疾患及び肺線維症を予防及び治療するために使用することができる。

この態様の一つに従って、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物又はこの医薬的に許容される酸付加塩、その他水和物若しくは溶媒和物を含有する医薬である。

この態様の他のものに従って、本発明は、有効成分として、本発明に従った化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物には、有効用量の少なくとも１種の本発明に従った化合物又は該化合物の１種の医薬的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物及び少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤が含有されている。

該賦形剤は、医薬剤形及び所望される投薬方法に従って、当業者に公知である一般的な賦形剤の中から選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管支内、鼻腔内、経皮又は直腸投薬のための、本発明の医薬組成物に於いて、前記の式（Ｉ）の活性成分又はこの可能性のある塩、溶媒和物若しくは水和物は、一般的な医薬賦形剤と混合することによって、単位投薬剤形で、前記の障害又は疾患の予防又は治療のために、動物及びヒトに投薬することができる。

適切な単位投薬剤形には、口経路による剤形、例えば、錠剤、軟質又は硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤及び経口水剤又は懸濁剤、吸入による、舌下、頬側、気管支内、眼球内又は鼻腔内投薬剤形、局所、経皮、皮下、筋肉内又は静脈内投薬剤形、直腸投薬剤形並びに移植が含まれる。局所適用のために、本発明に従った化合物を、クリーム、ジェル、ポマード又はローション中に使用することが可能である。

例えば、錠剤の剤形での、本発明に従った化合物の単位投薬剤形には、下記の成分が含有されていてよい。

本発明に従った化合物５０．０ｍｇ
マンニトール２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロス６．０ｍｇ
（ｓｏｄｉｕｍｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）
トウモロコシデンプン１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇ
該単位剤形は、医薬剤形に依存して、体重１ｋｇ当たり活性成分０．００１から２０ｍｇの一日投薬が可能になるように投与される。

より高い又はより低い用量が適切である特別の場合があり、このような用量は、本発明の範囲外ではない。一般的な実施に従って、それぞれの患者についての適切な用量は、投薬の様式、該患者の体重及び応答に依存して、医師によって決定される。

本発明は、この態様の他のものに従って、また、前記の病状の治療方法であって、患者への、有効用量の本発明に従った化合物又はこの医薬的に許容される塩若しくは水和物若しくは溶媒和物の投薬を含む方法に関する。

Claims

塩基又は酸付加塩形及びまた水和物又は溶媒和物形での、式（Ｉ）：

［式中、ｎは、数字０又は１を表し、
Ｘは、水素又はハロゲン原子を表し、
Ｙは、ＯＲ_３基又はＮＲ_４Ｒ_５基を表し、
Ｒ_１は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
Ｒ_２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、フェニル又は単環式若しくは二環式複素環を表し、前記フェニル又は複素環基は、可能であれば、１個以上のハロゲン原子及び／又は１個以上の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）ジアルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を有し、
Ｒ_３は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はベンジルを表し、並びに
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ、お互いに独立して、水素原子若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し又はＲ_４及びＲ_５は、これらが有する窒素原子と共に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル若しくは複素環によって場合により置換された、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成する］
に相当する化合物。
塩基又は酸付加塩形及びまた水和物又は溶媒和物形での、
ｎが、数字０又は１を表し、
Ｘが、水素又はハロゲン原子を表し、
Ｙが、ＯＲ_３基又はＮＲ_４Ｒ_５基を表し、
Ｒ_１が、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
Ｒ_２が、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピリダジニル型の複素環を表し、フェニル又は複素環基が、可能であれば、１個以上のハロゲン原子及び／又は１個以上の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル基を有し、
Ｒ_３が、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はベンジルを表し、並びに
Ｒ_４及びＲ_５が、それぞれ、お互いに独立して、水素原子若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し又はＲ_４及びＲ_５が、これらが有する窒素原子と共に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル又はアゼチジニルによって場合により置換された、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニル基を形成する
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
塩基又は酸付加塩形及びまた水和物又は溶媒和物形での、
ｎが、数字０又は１を表し、
Ｘが、水素又はフッ素若しくは塩素原子を表し、
Ｙが、ヒドロキシ、ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、（Ｎ−アゼチジニル）ピペリジニル又はＮ−メチルピペラジニル基を表し、
Ｒ_１が、水素原子、メチル又はイソブチル基を表し、
Ｒ_２が、フェニル、メチル、イソプロピル若しくはシクロプロピル基又はピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、テトラヒドロキノリニル若しくはテトラヒドロピラニル型の複素環を表し、フェニル及び複素環基は、可能であれば、１個以上のハロゲン基及び／又は１個以上の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ジアルキルアミノ若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）ジアルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基によって場合により置換されている
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
塩基又は酸付加塩形及びまた水和物又は溶媒和物形での、
Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール；
７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール；
７−クロロ−９−メチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール；
４−［（４−アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イルカルボニル］−７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール；
７−クロロ−９−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール；
６−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−フルオロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−３−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリジン−２−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピラジン−２−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
２−（７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（６−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（７−クロロ−９−メチル−２−ピリジン−３−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
エチル７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキシラート；
メチル７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキシラート；
７−クロロ−９−メチル−２−フェニル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボン酸；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−９−イソブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジン−４−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，２，９−テトラメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−２−（６−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−２−（６−エチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−２−（５−エチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−ピリミジン−５−イル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−２−［６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−２−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−２−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド；
７−クロロ−２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
から選択される、請求項１又は３に記載の式（Ｉ）の化合物。
一般式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_４及びＲ_５は、請求項１に記載の式（Ｉ）に於いて定義された通りである）
化合物を、一般式Ｒ_２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２（式中、Ｒ_２は、請求項１に記載の式（Ｉ）に於いて定義された通りである）の、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールアミジンの存在下で、非極性又は極性溶媒、例えば、キシレン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で加熱することによって環化して、一般式（Ｉ）（式中、ｎは０に等しく、ＹはＮＲ_４Ｒ_５基を表す）の化合物にすることからなる工程を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
一般式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｘ、Ｒ_１及びＲ_２は、請求項１に記載の式（Ｉ）に於いて定義された通りであり、ＯＴｆは、トリフラート基を表す）の化合物上で、例えば、触媒、例えば、酢酸パラジウム、一酸化炭素、ホスフィン型のリガンド、例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン及び一般式Ｒ_３ＯＨ（式中、Ｒ_３は、前記定義された通りである）のアルコールの存在下で、カルボニル化反応を実施して、一般式（Ｉ）（式中、ｎは０に等しく、ＹはＯＲ_３基を表す）の化合物を得ることからなる工程を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
一般式（ＩＸ）：

（式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_５は、請求項１に記載の式（Ｉ）に於いて定義された通りであり、Ｒ’は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す）
の化合物を、メタノール、水及びエーテル性溶媒の混合物中で、例えば、水酸化リチウムを使用することによって鹸化次いで脱カルボキシル化して、一般式（Ｉ）（式中、ｎは１に等しく、ＹはＮＲ_４Ｒ_５基を表す）の化合物を得ることからなる工程を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
一般式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_４及びＲ_５は、請求項１に於いて定義された通りである）
の化合物。
一般式（ＶＩＩ）：

（式中、ＯＴｆは、トリフラート基を表し、及びＸ、Ｒ_１及びＲ_２は、請求項１に於いて定義された通りである）
の化合物。
一般式（ＩＸ）：

（式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_５は、請求項１に於いて定義された通りであり、及びＲ’は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す）
の化合物。
これが、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はこの化合物の医薬的に許容される酸付加塩、この他式（Ｉ）の化合物の水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
これが、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物及びまた少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
末梢性ニューロパシー、運動ニューロン疾患、中枢神経系の神経変性疾患、不安、てんかん、睡眠障害、急性又は慢性腎不全、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、心臓虚血及び心不全、心筋梗塞、下肢の虚血、冠状血管痙攣、アンギナポイトリニアス、心臓弁に付随する病状、炎症性心臓疾患、心臓毒性投薬に起因する又は心臓手術の結果としての二次的影響、アテローム硬化症及びこの血栓塞栓合併症、再狭窄、移植拒絶、平滑筋細胞の不正増殖又は移動に関する状態、腫瘍及び癌、皮膚ストレス、慢性炎症性疾患、特に、関節リウマチ及び肺炎症性疾患を予防又は治療することを意図する医薬を調製するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。