DERIVADOS 3-HETEROARIL-3,5-DIHIDRO-4-OXO-4H-PIRIDACINO[4,5- B]INDOLA-1 -ACETAMIDA, PREPARACIÓN Y USO DE LOS MISMOS EN MEDICAMENTOS
La invención se refiere a compuestos derivados 3-heteroaril- 3, 5-dihidro-4-oxo-4H-piridacino[4,5-b] indola-1 -acetamida. Ya son conocidos ios compuestos derivados de 3,5-dihidropiridacino [4,5-b] indola, descritos en el documento WO-A-0044384, los cuales tienen afinidad in vitro para receptores periféricos de benzodiacepinas (RBP o lugares p). Todavía existe una necesidad de encontrar y desarrollar productos que muestren una buena actividad in vivo. La invención responde a este objetivo de suministrar nuevos compuestos que muestren afinidad in vitro e in vivo, para receptores periféricos de benzodiacepinas. Primero, la invención proporciona los compuestos de la fórmula general (I) de abajo. La invención también proporciona procesos para preparar compuestos de fórmula general (I). Además, la invención proporciona compuestos que se pueden utilizar en particular como intermediarios síntesis de compuestos de fórmula general (I). De forma adicional, la invención proporciona usos de los compuestos de fórmula general (I), particularmente en productos medicinales o en composiciones farmacéuticas. Los compuestos de la invención son de la fórmula general (I): en la cual X representa un átomo de hidrógeno o halógeno , Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C,- C4), R2 y R3 cada u no independiente uno de otro, representan un átomo de h idrógeno o un grupo alquilo (C1 -C4) , o si no R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un grupo pirrolidinilo, piperid inilo, morfolinilo o 4-(Ci-C4)-alquilpiperacinilo, y Het representa un grupo heteroaromático de tipo pirid i nilo, quinolinilo , isoquinolinilo, pirimidinilo, piracinilo o piridacinilo, el cual puede llevar uno o más átomos de halógeno y/o uno o más grupos alquilo (d-C/,) y/o alcoxi (C-C4) . Los compuestos de la invención pueden existir en la forma de bases o sales de adición con ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención. Estas sales ventajosamente se preparan con ácidos farmacéuticamente aceptables, aunque las sales u otros ácidos útiles, por ejemplo, para purificar o aislar compuestos de fórmula (I), del mismo modo forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en la forma de hidratos o solvatos; es decir, en la forma de asociaciones o combinaciones con una o más moléculas de agua o con un solvente. Tales hidratos y solvatos, del mismo modo, forman parte de la invención . En el contexto de la presente invención - un átomo de halógeno representa un flúor, cloro, bromo o yodo; - un grupo alquilo (C1-C4) representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. A manera de ejemplo, se puede hacer mención de grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y tert-butilo. - un grupo alcoxi (C1-C4) representa un radical oxígeno que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, el cual se sustituye por un grupo alquilo como se definió arriba. Entre los compuestos de fórmula (I) que proporciona la invención, los compuestos preferentes son los compuestos para los cuales X representa un átomo de halógeno; y/o Ri representa un alquilo (C1 -C4); y/o R2 y R3, cada uno independiente uno de otro, representan un grupo alquilo (C1 -C4) , o si no R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno que los lleva , forman un grupo pirrolidinilo o 4-(C1-C4) alquilpiperacinilo; y/o Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, el cual puede llevar uno o más átomos de halógeno y/o uno o más grupos alquilo (C1-C4) y/o alcoxi (C1-C4). Los compuestos para los cuales X, 1 , R2, 3 y Het son todos como se define arriba en los subgrupos o compuestos preferentes, son particularmente preferidos, y más específicamente, entre estos, los compuestos para los cuales: X representa un átomo de cloro, Rt representa un grupo metilo. Entre los compuestos de fórmula (I) proporcionados por la invención, a manera de ejemplo, los compuestos de la invención son los que siguen: 1 : 7-fluoro-/V,A/,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridacino[4, 5-£]indola-1 -acetamida 2: clorhidrato de 7-fluoro-A/, A ,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihtdro-4H-piridacino[4,5-fc]indola-1 -acetamida (1 :1 ) 3: clorhidrato de 7-fluoro-W, /V, 5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dih¡dro-4H-piridacino[4,5-/)]indola-1 -acetamida (1 : 1 ) 4: 7-cloro-W,W,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridacino[4,5-b]indola-1 -acetamida 5: 7-cloro-A/,A 15-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4 y-piridacino[4,5-bl¡ndola-1 -acetamida 6: clorhidrato de 7-cloro-/S/,/S/,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridacino[4,5-í>]¡ndola-1 -acetamida (1 : 1 ) 7: clorhidrato de 7-cloro-A/, y/,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridacino[4, 5-b]indola-1 -acetamida (1 : 1) 8: 7-cloro-/S/,/V,5-trimetil-4-oxo-3-(6-metilpiridin-3-il)-3 ,5-dihidro-4H-piridacino[4,5-fc]indola-1 -acetamida 9: 7-cloro-/V, /,5-dietil-5-metil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridacino[4, 5-Í3]indola-1 -acetamida 10: clorhidrato de 4-metil-1 -[2-l7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-tl)-4-oxo-3,5-dih¡dro-4W-piridacino[4,5-b]indol-1 -il]acet-1 -¡l]piperacina (1 : 1 ) 11 : 1 -[2-[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridacino[4,5-b]indol-1 -il]acet-1 -iljpirrolidina 12: clorhidrato de 1 -[2-[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3, 5-dihidro-4H-piridac¡no[4,5-b]indol-1 -il]acet-1 -il]pirrolidina (1 : 1 ) Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar a través de los procesos que se ilustran más abajo. En todo el resto de la descripción, los compuestos intermediarios (II), (III), (IV) y (V) son aquellos que se muestran en el esquema de abajo. Esquema
Un compuesto de fórmula general (II), en el cual X y R, , son como se define arriba, y R' representa un grupo alquilo (C1-C4), se trata con un oxopropanoato de fórmula general CICOCH2C02R ", en la cual R" representa un g rupo alquilo (C -C ), en un solvente, tal como dicloroetano a temperatura ambiente en la presencia de un ácido Lewis, por ejemplo tetracloruro de titanio, para dar el diéster de fórmula general (III). La función éster aceto del diéster de fórmula general (III) se convierte en amida aceto, para dar el compuesto de fórmula general (IV), por medio de la acción de un amino de fórmula general HNR2R3, en la cual R2 y 3 son como se define arriba, en la presencia de un catalizador, tal como piridina 4-(dimetilamio). De acuerdo a la primera forma de preparación, el compuesto de fórmula general (IV) se trata en un solvente polar en la presencia de un ácido con un heteroarilhidracina, para dar una amida de fórmula general (I). De acuerdo a la segunda forma de preparación , el compuesto de fórmula general (IV) se trata con hidracina con calor, en un solvente, tal como tolueno en la presencia de una cantidad catalítica de ácido, para dar un piridacinoindola de fórmula general (V). Finalmente se lleva a cabo una reacción /v-arilación sobre el piridacinoindola de fórmula general (V), en la presencia de un halido heteroarilo, o si no de un derivado ácido heteroariloborónico y una sal metal, tal como sal de cobre, conduciendo a un compuesto de fórmula general (I). Los reactivos utilizados arriba están disponibles comercialmente o se describen en la literatura, o si no, se pueden preparar a través de los métodos q ue se describen aqu í o los q ue son cocidos por los trabajadores expertos. Más particularmente , los derivados de ácido borónico que llevan un gru po heteroaromático se pueden preparar a través de métodos análogos a aquellos conocidos en la literatura (Synth. Commun. 1 996 , 26, 3543 y WO9803484). La preparación de los compuestos iniciales de fórmula general (I I) se describe en el docu mento WO-A-0044751 en el caso donde X es un átomo de cloro . En el caso donde X es u n átomo de flúor, el compuesto de fórmula general (I I) se prepara inicialmente de forma aná loga de metilo 6-fluoroindola-2-carboxilato, que se describe en la literatura (J. Meó. C e . 2000, 43, 4701 ) . La invención también proporciona los compuestos de fórmula general (III) ,
en la cual X representa un átomo de hidrógeno o halógeno, R1 representa un átomo hidrógeno o un grupo alquilo (C1 -C4),
R ' y R " , cada uno independiente uno de otro, representan un grupo alquilo (Ci los cuales son útiles como intermediarios de síntesis para preparar compuestos de fórmula general (I). Adicionalmente, la invención proporciona los compuestos de fórmula general (IV),
en la cual X representa un átomo de h id rógeno o halógeno, Ri representa un átomo de hidrógeno o u n grupo alquilo (Ci- C4), R' representa un grupo alquilo (Ci-C4), R2 y 3 cada uno independiente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C 1 -C4) , o si no R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un grupo pirrolidinilo, piperidi nilo, morfolinilo o 4-(C1-C4)alquilopiperacinilo, los cuales son útiles como intermediarios de síntesis para preparar compuestos de fórmu la general (I). La invención además proporciona los compuestos de fórmula general (V)
en la cual X representa un átomo de hidrógeno o halógeno, representa un átomo de h idrógeno o un grupo alquilo (C - C4), R2 Y R3, cada uno independiente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 -C4), o si no R2 y Rs, junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-(C1-C4)alquilopipiperacinilo, los . cuales son útiles como intermediarios síntesis para preparar compuestos de fórmula general (I). Los ejemplos acerca de que siguen, ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Estos ejemplos no son limitativos y únicamente ilustran la invención. El número de los compuestos ejemplificados empatan con aquellos dados en la tabla que sigue, la cual ilustra las estructuras químicas de acuerdo con la invención. El microanálisis elemental y el IR y los espectros NMR, confirman las estructuras de los compuestos obtenidos. Ejemplo 1 (Compuesto 1 ). 7-fluoro-/N ) A/,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piriciacino[4 , 5-b]indo!a-1 -acetamida 1 .1 Metilo 6-fluoro-1 -metil-1 H-indola-2-carboxilato U na suspensión al 60% de 7.9 g (197 mmol) de hidruro de sodio (lavado con éter de petróleo) y 36.1 g (176 mmol) de metilo 6-fluoro-1 H-indola-2-carboxilato (que contiene de 10 a 20% de etilo 6-fluoro-1 H-indola-2-carboxilato) en 250 mi de ?/, /V-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente por 2 h. Luego se añaden 12 mi (193 mmol) de yodometano en 50 mi de V. /V-dimetilformamida, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 2 h.
Los contenidos se vierten en una mezcla de hielo/agua. Se añade díclorometano y la fase acuosa se neutraliza con ácido clorh ídrico (1 N). La fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por medio de cromatografía sobre una columna de gel de sílice en una mezcla de solventes (ciclohexano/diclorometano: 50/50 a 0/100, luego acetato diclorometano/etilo: 100/0 a 70/30). Se aislan 32.7 g (1 70 mmol) de compuesto blanco de metilo 6-fluoro-1 -metil-1 H-indola-2-carboxilato que contiene de 1 0 a 20% de etilo 6-fluoro-1 -metil-1 H-indola-2-carboxilato. 1 .2 metilo 3-[6-fluoro-2-(metox¡carbonil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-3-oxo-propanoato En porciones, se añaden 6.5 mi (60 mmol) de metilo 3-cloro-3-oxo-propanoato a una solución de 6.6 mi (60 mmol) de tetracloruro de titanio en 80ml de etano 1 ,2-dicloro. Se agita la- mezcla a temperatura ambiente por 30 minutos. Se añade una solución de 5 g (24.1 mmol) de metilo 6-fluoro-1 -metil-1 H-indola-2-carboxilato (que contiene de 1 0 a 20% de etilo 6-fluoro-1 -metil-1 H-indola-2-carboxilato), obtenido en el paso 1 .1 , y la mezcla se agita a 40°C por 20 h. La mezcla se vierte dentro de agua de hielo y se extrae con díclorometano. La fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca en sulfato de sodio, se filtra y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/diclorometano: 90/10 a 0/100 luego acetato diclorometano/etilo 100/0 a 50/50). Esto da 13 g de sólido pastoso que contiene principalmente el compuesto. Esto se utiliza como es en el resto de la síntesis.
1 .3 /V/, S/-dimetil-3-[6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-3-oxopropanamida Una corriente de dimetilamino gaseoso se pasa dentro de una mezcla de 1 3 g (44.4 mmol) de metilo 3-[6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-3-oxo-propanoato, obtenido en el paso 1 .2. , y 0.2 g (1 .63 mmol) de 4-(/V, /V-dimetilo)aminopiridina en 80 mi de tolueno. Inmediatamente se coloca un condensador, coronado por un matraz redondo, y la solución se agita a 100°C por 20 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. Se añaden 200 mi de diclorometano, agua y ácido clorhídrico (1 N). La fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/diclorometano: 50/50, luego acetato diclorometano/etilo 1 00/0 a 0/100). Se aislan 4.6 g (14 mmol) de sólido amarillo, el cual se utiliza como es en el resto de la síntesis. 1 .4 7-fluoro-/V, /V,5-trimetil-4-oxo-3-(pirido-2-il)-3,5-dihidro-4 V-piridacino[4,5-/>]indola-1 -acetamida Una solución de 1 .4 g (4.1 mmol) de A/,W,5-dimetil-3-(6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-3-oxopropanamida, obtenida en el paso 1 .3. , en 40 mi de etanol absoluto se calienta en reflujo por 22 h con unas pocas gotas de ácido acético glacial y 1 .4 g (12.8 mmot) de 2-piridilhidracina. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. Se añaden agua y 200 mi de diclorometano. Se añade solución de hidróxido de sodio a un pH > 10. La fase orgán ica se separa , se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice en una mezcla de solventes (acetato diclorometano/etilo 100/0 a 0/100, luego etilo acetato/metanol: 100/0 a 90/10). El producto obtenido es subsecuentemente cromatografiado sobre una columna de alúmina neutral en una mezcla de solventes (acetato diclorometano/etilo: 100/0 a 0/100, luego acetato/metanol etilo: 100/0 a 90/10). Esto da un sólido, el cual se enjuaga con éter dietilo. Se aislan 0.25 g (0.66 mmol) de compuesto en la forma de sólido blanco. El punto de derretimiento: 222-223°C; M+H+: 380. Ejemplo 2 (Compuesto 6). Clorhidrato de 7-cloro-A ,/\/,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridacino[4,5-o]indola-1 -acetamida 2.1 etilo 3-[6-cloro-2-(metoxicarbonil)-1-metil-1 H-indol-3-il]-3-oxopropanoato Una solución de 6.2 mi (48 4 mmol) de etilo 3-cloro-3-oxopropanoato en 70 mi de 1 ,2-dicloroetano se enfría a 0°C. En partes pequeñas, se añaden 5.3 mi (48.3 mmol) de tetracioruro de titanio y la mezcla se agita a 0°C por 30 minutos. Se añade una solución de 4.3 g (1 9.2 mmol) de 6-cloro-1 -metil-1 W-indola-2-carboxilato en 35 mi de 1 ,2-dicloroetano, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 12 h . Se vierte dentro de agua de hielo y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca en sulfato de sodio, se filtra y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente: acetato ciclohexano/etilo: 90/10 a 80/20). Esto da un sólido amarillo, el cual se tritura en heptano, y luego en éter diisopropilo. Se recuperan 2.84 g (8.4 mmol) de compuesto, en la forma de un sólido de color crema . 2.2 3-[6-cloro-2-(metoxicarbonil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-/V,A/-dimetil-3-oxopropanamida Una corriente de dimetilamino gaseoso se pasa dentro de una mezcla de 15 g (44.4 mmol) de etilo 3-[6-cloro-2-(metoxicarbonil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-3-oxo-propanoato, obtenido en el paso 2.1 . , y 0.2 g (1 .63 mmol) de 4-(/V, /V-dimetilo)aminopiridina en 100 mi de tolueno. Inmediatamente se coloca un condensador, coronado por un matraz redondo, y la solución se agita a 100°C en presión baja por 20 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida y el residuo es cromatografiado sobre una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/diclorometano: 50/50, luego acetato diclorometano/etilo 100/0 a 0/100). Esto da 3.8 g de un sólido amarillo, el cual se recristaliza de una mezcla acetato diclorometano/etilo. Se aislan 1 .8 g /5.3 mmol) de un sólido blanco amarillo-blanco.
2.3 7-cloro-/V,/y/,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridacino[4,5-6]indola-1 -acetamida Una solución de 1 .7 g (5.2 mmol) de 3-[6-cloro-2-(metoxicarbonil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-A/, A/-dimetil-3-oxopropanamida, obtenida en el paso 2.2. , en 1 50 mi de tolueno, se calienta a 90°C por 24 h , en presencia de 1 .8 mi (36.8 mmol) de monohidrato hidracina y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico. Se enfría la mezcla, se recoge un producto insoluble a través de filtración y se lava con agua y luego con éter diisopropilo y se seca bajo presión reducida. Se aislan 1 .70 g (5.2 mmol) de compuesto, en la forma de un sólido blanco . Punto de derretimiento: > 300°C. 2.4 Clorhidrato de 7-cloro-/V,/V,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-¡l)-3,5-dihidro-4H-piridacino[4, 5-6]indola-1 -acetamida Se disuelven 0.2 g (0.63 mmol) de 7-cloro-/V, A/,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridacino[4,5-/j]indola-1 -acetamida, obtenida en el paso 2.3. , en 1 5 mi de /v-metilpirrolidona . A temperatura ambiente y bajo una atmósfera argón, se introducen 0. 1 1 mi (1 .4 mmol) de piridina, 0. 19 mi (1 .4 mmol) de trietilamino, .1 g de cedazo molecular, 0.24 g (1 .3 mmol) de acetato cúprico y 0.22 g (1 .4 mmol) de 2-(piridin-3-il)-1 ,3,2-dioxaborinano. Después de 24 h de reacción, se eliminan las fracciones insolubles a través de filtración, y la solución se mezcla con 0.1 1 mi (1 .4 mmol) de piridina, 0.1 9 mi (1 .4 mmol) o trietilamino, 1 g de cedazo molecular, 0.24 g (1 .3 mmol) de acetato cúprico y 0.22 g (1 . 4 mmol) de 2-(piridin-3-il)-1 ,3,2-dioxaborinano . La reacción se agita por otras 24 h. Las fracciones insolubles se eliminan por medio de filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se añaden diclorometano y agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con agua. Estas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente diclorometano, luego etilo acetato/metanol: 100/0 a 80/20). Se obtiene un sólido, el cual se disuelve en una mezcla diclorometano/metanol . Se añade acetato etilo, y la mezcla es parcialmente concentrada. Se aisla un sólido a través de filtración y se recristaliza de una mezcla de etanol y diclorometano . Se recuperan 1 10 mg de 7-cloro-/V,rV,5-trimetil-4-oxo-3l (piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridacinot4,5--j]indola-1 -acetamida, en la forma de un sólido blanco. Punto de derretimiento: 255-256°C. Se forma el clorhidrato disolviendo el sólido aislado arriba en la mezcla de metanol y diclorometano y añadiendo una solución 5N de ácido clorhídrico en propan-2-ol. Después de la recristalización del etanol, se aislan 0.09 g (0.20 mmol) del compuesto, en la forma de un sólido blanco. Punto de derretimiento: 250-252°C: +H+: 396. Ejemplo 3 (Compuesto 10). Clorhidrato de 4-metil-1 -[2-[7-cloro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridacino[4,5-6]indol-1 -il]acet-1 -il]piperacina (1 : 1 ) 3.1 [3-(6-cloro-2-metoxicarbonil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-3-oxopropion-1 -il]-4-metilpiperacino Una solución de 2.84 g (8.4 mmol) de etilo 3-[6-cloro-2- (metoxicarbonil)-1 -metil-1 /V-indol-3-il]-3-oxopropanoato, obtenido en el paso 2.1 . del ejemplo 2 , en 160 mi de tolueno, se calienta en reflujo por 12 h en la presencia de 3.7 mi (34 mmol) de /V-metilpiperacino y 1 10 mg (0.9 mi) de 4-(/V, A -deimetilamino)piridina. La mezcla se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 1 00 mi de diclorometano, 80 mi de agua y 10 mi de amoníaco acuoso al 20% . La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae con diclorometano (2 veces 1 00 mi) y las fases orgánicas se combinan. Estas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran bajo presión reducida y el residuo se purifica a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente: dicloro-metano/metanol: 100/0 a 90/10). Esto da 1 .68 g (4.3 mmol) de un aceite amarillo. 3.2 4-metil-1 -[2-[7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridacino[4 , 5-6]indol-1 -il]acet-1 -il]piperacina Una solución de 1 .68 g (4.3 mmol) de [3-[6-cloro-2-(metoxicarbonil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-3-oxopropion-1 -il]-4-metilpiperacino, obtenida en el paso 3.1 . , en 80 mi de tolueno, se calienta a 90°C por 24 h en la presencia de 1 .7 mi (35 mmol) de monohirato hidracina y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla se enfría, y la fracción insolubte se recoge a través de filtración y se lava con agua, y luego con éter diisopropiio y se seca bajo presión reducida . Se aislan 1 .43 g (3.8 mmol) del compuesto, en la forma de un sólido blanco. Punto de derretimiento: > 300°C. 3.3 Clorhidrato de 4-metil-1 -[2-í7-cloro-5-metil-4-oxo-3-(pir¡din-3-il)-3 ,5-dihidro-4H-piridacino[4,5--3lindol-1 -il]acet-1 -il]piperacina (1 : 1 ) 0.45 g (1.2 mmol) de 4-metil-1 -[2-[7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5- dihidro-4H-piridacino[4,5-b]indol-1 -il]acet-1 -il]piperacina, obtenida en al paso 3.2. , se disuelve en 30 mi de N-metilpirrolidona. A temperatura ambiente y bajo una atmósfera argón se introducen 0.2 mi (2.4 mmol) de piridina, 0.34 mi (2.4 mmol) de trietilamino, 0.30 g de cedazo molecular, 0.44 g (2.4 mmol) de acetato cúprico y 0.39 (2.4 mmol) de 2-(piridin-3-il)-1 ,3,2-dioxaborinano. Después de 24 h de reacción las fracciones insolubles se eliminan a través de filtración y se añaden a la solución 0.2 mi (2.4 mmol) de piridina, 0.34 mi (2.4 mmol) o trietilamino, 0.30 g de cedazo molecular, 0.44 g (2. 4 mmol) de acetato cúprico y 0.39 g (2.4 mmol) de 2-(piridin-3-il)-1 ,3,2-dioxaborinano. La reacción se agita por otras 24 h. Las fracciones insolubles se concentran bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se añaden diclorometano y agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con agua. Estas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 100/0 a 90/10). Se recupera un sólido blanco, cuyo clorhidrato se forma disolviendo este en una mezcla de propan-2-ol y metanol y añadiendo una solución 0.1 N de ácido clorhídrico en propan-2-ol. Después de la recristalización de una mezcla de propan-2-ol y metanol, 0,34 g (0.70 mmol) de compuesto se aisla, en la forma de un sólido blanco. Punto de derretimiento: 287°C (descomposición); +H+: 451 . Ejemplo 4 (Compuesto 8). 7-cloro-Ay,/y , 5-trimetil-4-oxo-3-(6-metilpiridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridacino[4,5-6]indola-1 -acetam¡da 0.4 g (1 .25 mmol) de 7-cloro-N,/V,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridacinoa[4,5-6]indola-1 -acetamida , obtenidos en el paso 2.3. del ejemplo 2, se disuelven en 45 mi de N-metilpirrolidona. A temperatura ambiente y bajo una atmósfera argón se introducen, 0.2 mi (2.5 mmol) de piridina, 0.35 mi (2.5 mmol) de trietilamino, 0.40 g de cedazo molecular, 0.45 g (2. 5 mmol) de acetato cúprico y 0.80 (3.6 mmol) de 4,4,5,5-tetrametil-2-(6-metilpiridin-3-il)-1 ,3,2-dioxoborolano. Después de 24 h de reacción , se añaden a la solución 0.2 mi (2.5 mmol) de piridina, 0.35 mi (2.5 mmol) de trietilamino, 0.40 g de cedazo molecular, 0.45 g (2.5 mmol) de acetato cúprico y 0.80 (3.6 mmol) de 4,4,5,5-tetrametil-2-(6-metilpiridin-3-il)-1 ,3,2-dioxaborolano. La reacción se agita por otras 24 h. Las fracciones insolubles se eliminan a través de filtración, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se añaden diclorometano y agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con agua. Estas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por medio de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 1 00/0 a 80/20). Esto da un sólido, el cual se recristaliza de una mezcla isopropanol/metanol. Se aislan 0.12 g (0.29 mmol) de compuesto, en la forma de un sólido blanco. Punto de derretimiento: 253-255°C; M+H+: 410. La tabla de abajo ilustra las estructuras químicas y propiedades físicas de algunos compuestos de la invención. En la columna de "Sal" de estas tablas, "HCI" denota un clorhidrato , "-" denota un compuesto en forma de base. El ácido : las proporciones molares de base son indicadas opuestas. La abreviación dec , significa que en la temperatura dada, el sólido está en el estado de descomposición. Tabla
Los compuestos de la invención constituyeron el objetivo de las pruebas farmacológicas, los cuales demostraron sus ventajas como sustancias con actividades terapéuticas. Los compuestos de la invención también muestran características de solubilidad en agua, lo cual estimula eficacia en la actividad in vivo. Estudio de f3H!Ro5-4864 unido a receptores benzo-diacepina periféricos (RBD o lugares p) Se determinó la afinidad de los compuestos de la invención para RBP o lugares p (del tipo periférico que unen lugares sobre benzodiacepinas). Los receptores de lugar p, se pueden marcar selectivamente en membranas de riñon de rata, en la presencia de [3H]Ro5-4864. Los compuestos de la invención constituyeron el objetivo de un estudió en tubo de ensayo con respecto a su afinidad por estos receptores. Los animales utilizados son ratas Sprague-Dawley masculinas (Iffa Credo), que pesan entre 180 a 300 mg. Después de la decapitación , se quita el riñon y el tejido se homogeneiza a 4°C, utilizando un homogenizador Polytron™ por 2 min a 6/10 de la máxima velocidad en 35 volúmenes de regulador fosfato 50 n Na2HP04 en un pH ajustado a 7.5 con Na2HP04. La membrana homogenizada se filtra por medio de gasa y se diluye 10 veces con el regulador. [3H]Ro5-4864 (actividad específica: 70-90 Ci/mmol; Nuclear Nueva Inglaterra) en una concentración de 0.5 nM, se incuba en la presencia de 1 00 µ? de membrana homogénea en un volumen final de 1 mi de regulador que contiene el compuesto prueba. Después de la incubación a 0°C por 3 h, las membranas se recuperan por medio de filtración en filtros Whatman GF/B™, se lavan con 2 veces de 4.5 mi de regulador de incubación frío (0°C). La cantidad de radioactividad retenida por el filtro se mide a través de centigrafía líquida.
Para cada concentración de compuesto estudiado, se determinó el porcentaje de inhibición de la unión de [3H]Ro5-4864, y luego la concentración IC50, la concentración que inhibe 50% de la unión específica. Los valores IC5o de los mejores compuestos de la invención están en el rango de 1 nM a 200 nM. Por consiguiente, los compuestos de la invención son ligandos con la afinidad para los receptores periféricos de benzodiacepinas. Estudio de la actividad neurotrópica Pruebas de supervivencia de neuronas motor que siguen al corte del nervio facial en ratas de 4 días de edad Después de la lesión del nervio facial en la rata no madura, las neuronas motor del núcleo facial, sufre muerte neurona! por medio de apoptosis. La supervivencia neuronal se evalúa por medio de métodos de conteo histológico y neuronal. Las ratas inmaduras de 4 días de edad se anestesian con pentobarbital (3mg/kg i. p.). El nervio facial derecho es expone y secciona, en su salida del foramen estilomastoideo. Después de despertar, las ratas se regresan a su madre y se tratan por 7 días, con una o más administraciones diarias, oral o intraperitonealmente, en dosis que están en el rango de 1 a 10 mg/kg. 7 días después de la lesión, los animales se decapitan y los cerebros se congelan en isopentano a -40°C. El núcleo facial se corta con un criostato secciones de 10 µ??, en su totalidad. Las neuronas motor se tiñen con violeta cresilo y se cuentan utilizando el software Histo™ (Biocom™). En este modelo, los compuestos de la invención incrementaron la supervivencia neurona! por aproximadamente 1 0 a 30% . Los resultados de las pruebas muestran que (os compuestos de la invención promueven la regeneración de nervio. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar para preparar productos medicinales. Por consiguiente, de acuerdo a otro de sus aspectos, la invención proporciona productos medicinales, los cuales comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal adición del mismo, con un ácido farmacéuticamente aceptable o, si no, un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). Estos productos medicinales encuentran su aplicación en terapéutica, particularmente para la prevención y/o tratamiento de neuropatías periféricas de diferentes tipos, tal como neuropatías traumáticas o isquémicas, neuropatías infecciosas, alcohólicas, medicinales o genéticas, y condiciones neurona motor, tal como amiotroftas espinales y esclerosis lateral amiotróficas Estos productos medicinales también encontrarán aplicación en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central, ya sea de tipo agudo, tal como accidentes vasculares cerebrales y craneales y traumas medulares, o de tipo crónico, tal como enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y cualquier otras enfermedad en la cual la administración de factores neurotróficos está supuesta para tener un efecto terapéutico. Los compuestos de acuerdo a la invención , también se pueden utilizar en el tratamiento de insuficiencia renal aguda o crónica, glomerulonefritis, nefropatía diabética, isquemia cardiaca e insuficiencia cardiaca, infarto miocardiai, isquemia de los miembros inferiores, vasopasmo coronario, angina de pecho, patologías asociadas con las válvulas del corazón , enfermedades del corazón inflamatorias, efectos laterales debido a medicamentos cardiotóxicos o lo que sigue a cirugía cardiaca, aterosclerosis y sus complicaciones tromboembólicas, restenosis, rechazo de injertos, o malestares relacionados a la proliferación incorrecta o migración incorrecta de las células del músculo suave. Además, datos recientes en la literatura , indican que el receptor benzodiacepina periférico puede jugar un papel fundamental en la regulación de la proliferación celular y procesos de cancerización. En general, y en comparación con tejidos normales, se observa una densidad incrementada de receptores periféricos de benzodiacepinas en diferentes tipos de tumores y cánceres. En astocitomas humanos el grado de expresión del receptor benzodiacepina periférico está relacionado con el grado de malignidad del tumor, el índice de proliferación y la supervivencia de los pacientes. En tumores cerebrales humanos el incremento en el número de receptores periféricos de benzodiacepinas se utiliza como una indicación de diagnóstico en la representación medica y como un objetivo terapéutico para congéneres formados de un ligando del receptor benzodiacepina periférico y una medicina citostática. También se observa una densidad alta de receptores periféricos de benzodiacepinas en carcinomas de ovario y cánceres de pecho. Con respecto a lo último, se ha demostrado que el grado de expresión de los receptores benxodiacepina periféricos está relacionado al potencial de agresión del tumor; además, la presencia de un agonista receptor benzodiacepina periférico estimula el crecimiento de una familia de cáncer mamario. La totalidad de estos resultados, la cual sugiere una función deletérea del receptor benzodiacepina periférico en los procesos de cancerización , constituye una base relevante para la búsqueda de ligandos sintéticos específicos para el receptor benzoacepina periférico, el cual es capaz de bloquear estos efectos. Por lo tanto, los compuestos se pueden utilizar para tratamiento de tumores y cánceres. Los receptores periféricos de benzodiacepinas también están presentes en la piel , y a este respecto, los compuestos que se pueden utilizar de acuerdo a la invención, se pueden utilizar para la profilaxis o tratamientos de tensiones cutáneas. Por tensiones cutáneas se entiende las diferentes situaciones que podrían causar daño, en particular a la epidermis, sin tomar en cuenta el agente que origina esta tensión. Ese agente puede ser interno y/o externo al cuerpo, tal como un agente químico o radical libre, o también externo, tal como radiación ultravioleta. Por consiguiente, los compuestos que se pueden utilizar de acuerdo a la invención tienen la intención de prevenir y combatir la irritación de la piel, partes secas, eritemas, sensaciones disestesias, sensaciones de calor, pruritos de la piel y/o de la mucosa, o envejecimiento, y también se pueden utilizar en desórdenes de la piel , tal como, por ejemplo, soriasis, enfermedades prurigineas, herpes, fotodermatosis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, liqúenes, prurigos, herida de insecto, en fibrosis y otros desordenes de maduración de colágeno, en desordenes inmunológicos o, si no, en condiciones dermatológicas, tal como eczema. Los compuestos de la invención , también se pueden utilizar para prevenir y tratar enfermedades inflamatorias crónicas, específicamente artritis reumatoide. De acuerdo a otro de sus aspectos, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo al menos un compuesto de fórmula general (I). Estas composiciones farmacéuticas comprenden una dosis eficaz de al menos un compuesto de la invención, en la forma de la base, una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato o un hidrato, y opcionalmente, en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se eligen de acuerdo a la forma farmacéutica y al método deseado de administración de entre los excipientes acostumbrados, que son conocidos por los trabajadores expertos. En las composiciones farmacéuticas de la invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdermal, rectal o intraocular, el principio activo de fórmula general (I) de arriba, o su sal, solvato o hidrato donde es apropiado, se puede administrar en forma de administración unitaria, como una mezcla con al menos un excipiente farmacéutico convencional, a animales y seres humanos para la profilaxis o tratamiento de los desordenes y enfermedades de arriba. Las formas de administración unitaria pueden ser, por ejemplo, tabletas, cápsulas de gel, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones orales o inyectables, parches transdérmicos, formas para administración sublingual, bucal, intratraquea!, infraocular, intranasal, o por inhalación, formas de administración tópica, transdermal, subcutánea, intramuscular o intravenosa, formas de administración rectal o implantes. Para administración tópica, se pueden considerar cremas, geles, pomadas, lociones y lavadores de ojo. Estas formas farmacéuticas se preparan de acuerdo con los métodos acostumbrados en los campos en cuestión. Dichas formas de unidad se dosifican para permitir administración diaria de 0.001 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, dependiendo de la forma farmacéutica. Pueden existir casos específicos en los cuales son apropiadas dosis mayores o menores; tal dosificación no está fuera del ámbito de la invención . De acuerdo con la práctica común, la dosificación apropiada para cada paciente se determina a través del clínico, de acuerdo con el método de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente. La presente invención de acuerdo a otro de sus aspectos también proporciona un método para tratar las patologías indicadas arriba, el cual comprende administrar a un paciente una dosis eficaz de un compuesto, de acuerdo a la invención a uno de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.